專利名稱：作為黑皮質(zhì)素－4受體激動劑的雙環(huán)哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙環(huán)哌啶衍生物、它們的合成方法以及它們作為黑皮質(zhì)素(melanocortin)受體(MC-R)激動劑的用途。更具體地說，本發(fā)明化合物是黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的選擇性激動劑，因此可用于治療對MC-4R激活易感的病癥例如肥胖、糖尿病、雄性性功能障礙以及雌性性功能障礙。
背景技術(shù)：
肥胖可定義為超過理想體重20％以上的體重，它是西方社會主要的健康問題。據(jù)估計，在美國約有9千7百萬成年人超重或肥胖。由于熱量攝取與能量消耗的比率增加的緣固，因此肥胖是能量正平衡的結(jié)果。流行病學(xué)研究表明超重和肥胖增加的程度是期望壽命減少的重要的指示。肥胖導(dǎo)致或使許多健康問題惡化，二者互不相關(guān)但都與其它疾病相關(guān)。與肥胖相關(guān)的醫(yī)學(xué)問題可能是嚴(yán)重和危及生命的，它包括高血壓；2型糖尿病；高血胰島素濃度；胰島素抵抗；異常脂血癥；高脂血癥；子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌；骨關(guān)節(jié)炎；呼吸并發(fā)癥例如阻塞性睡眠呼吸暫停；膽石??；膽結(jié)石；動脈硬化；心臟??；異常心律；以及心律失常(Kopelman，P.G.，Nature404，635-643(2000))。肥胖還與早產(chǎn)死亡有關(guān)、與中風(fēng)、心肌梗死、充血性心衰、冠心病以及猝死的死亡率和發(fā)病率顯著有關(guān)。
在絕大多數(shù)肥胖個體中，過度肥胖的原因并非直接明了。目前認(rèn)可的指導(dǎo)性假設(shè)為肥胖是對環(huán)境刺激例如無限制地利用低成本/高能量食物和久坐產(chǎn)生反應(yīng)的先天性代謝適應(yīng)不良(maladaptation)的結(jié)果(Hill等，Science 1998；2801371)。對自由生活人的能量攝取的研究僅取得有限的成績，缺乏明確的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明攝食過度造成大多數(shù)人的肥胖。隨著瘦素(leptin)的發(fā)現(xiàn)，對食物攝取的神經(jīng)激素調(diào)節(jié)的興趣又重新恢復(fù)。雖然在嚙齒類動物和其它動物種類中已獲得許多有關(guān)食物攝取調(diào)節(jié)的知識，但是對人攝取食物行為的神經(jīng)生理學(xué)的了解仍知之甚少。
已知前阿黑皮素原(POMC)衍生的肽影響食物攝取。幾條證據(jù)支持如下主張，與黑皮質(zhì)素受體(MC-R)家族的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)是涉及控制食物攝取和代謝的POMC衍生肽的靶標(biāo)，其中幾種受體在腦中表達(dá)。尚未發(fā)現(xiàn)可能成為控制肥胖的靶標(biāo)的特異性單一的MC-R，盡管有證據(jù)顯示MC-4R信號傳導(dǎo)在調(diào)節(jié)攝食行為中很重要(S.Q.Giraudo等，″Feeding effects of hypothalamic injection ofmelanocortin-4 receptor ligands″(下丘腦注射黑皮質(zhì)素-4受體配體產(chǎn)生的攝食作用)，Brain Research.80302-306(1998))。
與肥胖的MC-R’s的有關(guān)證據(jù)包括i)異位表達(dá)MC-1R、MC-3R及-4R拮抗劑的刺豚鼠(Avy)是肥胖的，表明阻斷這三種MC-R’s的作用可導(dǎo)致攝食過度和代謝紊亂；ii)MC-4R剔除的小鼠(D.Huszar等，Cell，88131-141(1997))重點(diǎn)闡述了顯型刺豚鼠，這些鼠均是肥胖的；iii)給嚙齒類動物腦室內(nèi)(ICV)注射環(huán)庚肽MT-II(非選擇性MC-1R、-3R、-4R及-5R激動劑)可減少幾種動物攝食模型的食物攝取(NPY，ob/ob，刺豚鼠，禁食)，而ICV注射SHU-9119(MC-3R和4R拮抗劑；MC-1R和-5R激動劑)使該效果逆轉(zhuǎn)并引起攝食過度；iv)據(jù)報道長期腹膜內(nèi)給予α-NDP-MSH衍生物(HP228)處理Zucker肥胖大鼠可激活MC-1R、-3R、-4R及-5R，從而在12周內(nèi)減少食物攝取和體重的增加(I.Corcos等，″HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fattyrats″(HP228是強(qiáng)效黑皮質(zhì)素受體-4激動劑，顯著減輕Zucker肥胖大鼠的肥胖和糖尿病)，Society for Neuroscience Abstracts，23673(1997))。
迄今為止，已發(fā)現(xiàn)了5個截然不同的MC-R’s，而這些在不同的組織中表達(dá)。MC-1R起初是通過控制酪氨酸酶控制褐色素(phaeomelanin)轉(zhuǎn)化為真黑色素(eumelanin)，通過顯著增加擴(kuò)延基因座上的突變功能以影響外層顏色來鑒定的。MC-1R主要在黑色素細(xì)胞中表達(dá)。MC-2R在腎上腺中表達(dá)并代表ACTH受體。MC-3R在腦、腸和胎盤中表達(dá)，并可能涉及控制食物的攝取和生熱作用。MC-4R只在腦中表達(dá)，已證實(shí)將其滅活可導(dǎo)致肥胖(A.Kask等，″Selectiveantagonist for the melanocortin-4 receptor(HS014)increases food intakein free-feeding rats″(黑皮質(zhì)素-4受體選擇性拮抗劑增加自由攝食大鼠的食物攝取)，Biochem.Biophys.Res.Commun.，24590-93(1998))。MC-5R在許多組織包括白脂肪(white fat)、胎盤和外分泌腺體中表達(dá)。在腦中還發(fā)現(xiàn)低水平表達(dá)。MC-5R剔除的小鼠顯示減少的皮質(zhì)腺脂質(zhì)生成(Chen等，Cell，91789-798(1997))。
目前用于治療肥胖的減肥藥效能有限，并有明顯的副作用。對減肥藥奧利司他(Davidson，M.H.等(1999)JAMA 281235-42)、右芬氟拉明(Guy Grand，B.等(1989)Lancet 21142-5)、西布曲明(Bray，G.A.等(1999)Obes.Res.&189-98)和芬特明(Douglas，A.等(1983)Int.J.Obes.7591-5)的研究表明與安慰劑相比藥物減輕體重僅限于約5％-10％體重。這些藥物和減肥藥的副作用還限制其使用。因?yàn)閼岩尚陌昴げ?，右芬氟拉明已從市場上撤出；奧利司他受到胃腸道副作用的限制；托吡酯的使用受到神經(jīng)系統(tǒng)影響的限制；而西布曲明的使用受到其導(dǎo)致死亡報道的心血管副作用的限制，該藥在意大利已從市場上撤出。
需要效能加強(qiáng)而不必要的副作用較少的減肥治療。本發(fā)明通過提供用于治療和預(yù)防肥胖以及與肥胖有關(guān)的病癥包括糖尿病的黑皮質(zhì)素受體(MC-R)激動劑，特別是黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的選擇性激動劑有針對性地解決這個問題。
還有報道稱黑皮質(zhì)素受體與雄性和雌性性功能障礙有關(guān)。
勃起功能障礙是指沒有能力完成充分的陰莖勃起使性交成功的醫(yī)學(xué)病癥。術(shù)語“陽萎″時常用于表達(dá)這種普遍病癥。全世界約有1億4千萬男性患陽萎或勃起功能障礙，而根據(jù)國立衛(wèi)生研究機(jī)構(gòu)的研究，約有三千萬美國男性患陽萎或勃起功能障礙。據(jù)估計，到2000年后者的數(shù)目可能上升至4千7百萬。器質(zhì)性或心理性的原因可導(dǎo)致勃起功能障礙，這種病例中的約20％屬于純心理原因。勃起功能障礙從40歲的40％增加至75歲的67％，75％以上發(fā)生在50歲以上的男性中。盡管這種病癥經(jīng)常發(fā)生，但只有少數(shù)患者接受治療，因?yàn)楝F(xiàn)有的治療選擇例如注射療法、陰莖修復(fù)移植術(shù)以及真空泵無一例外令人難以接受[有關(guān)論述，見″ABC of sexual health-erectiledysfunction″(性健康A(chǔ)BC-勃起功能障礙)，Brit.Med.J.318387-390(1999)]。直到最近，才出現(xiàn)了可行的治療用藥程式(modalities)，具體地說是口服活性藥物例如Pfizer上市的商品名為Viagra(偉哥)的枸櫞酸西地那非(見″Emerging pharmacological therapies for erectiledysfunction″(新出現(xiàn)的治療勃起功能障礙的藥物療法)，Exp.Opin.Ther.Patents 91689-1696(1999))。西地那非是V型磷酸二酯酶(PDE-V)選擇性抑制劑，V型磷酸二酯酶是一種環(huán)GMP特異性磷酸二酯酶同功酶[見R.B.Moreland等，″SildenafilA Novel Inhibitor ofPhosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavemosum Smooth MuscleCells″(西地那非一種新的人海綿體平滑肌細(xì)胞的5型磷酸二酯酶抑制劑)，Life Sci.，62309-318(1998)]。在Viagra進(jìn)入市場前，不到10％的患有勃起功能障礙的患者接受治療。臨床上也評估了西地那非用于治療女性性功能障礙的效果。
行政批準(zhǔn)Viagra用于口服治療勃起功能障礙鼓舞了尋找治療勃起功能障礙的更有效方法。幾種其它的選擇性PDE-V抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。UK-114542是Pfizer為西地那非準(zhǔn)備的據(jù)認(rèn)為是性質(zhì)改善的備選藥物。據(jù)稱Tadalafil或IC-351(ICOS公司)在對PDE-V的選擇性大于PDE-VI方面比西地那非更好。其它PDE-V抑制劑包括Bayer的伐地那非、Mochida制藥公司的M-54033和M-54018以及Eisai有限公司的E-4010。
其它治療勃起功能障礙的藥物方法已有描述[見例如″LatestFindings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction″(診斷和治療勃起功能障礙的最新發(fā)現(xiàn))，Drug News&Perspectives，9572-575(1996)；″Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction″(勃起功能障礙的口服藥物療法)，Current Opinion in Urology，7349-353(1997)]。正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的Zonagen開發(fā)的一個產(chǎn)品是商品名為Vasomax的α-腎上腺素受體拮抗劑甲磺酸酚妥拉明制劑。也評估了Vasomax治療女性性功能障礙的效果。
治療勃起功能障礙的藥物作用要么是外周的，要么是中樞的。也將它們按照對在前的刺激是“起動”性反應(yīng)還是“促進(jìn)”性反應(yīng)分類[有關(guān)論述見″A Therapeutic Taxonomy of Treatments for ErectileDysfunctionAn Evolutionary imperative″(治療勃起功能障礙的治療分類學(xué)進(jìn)化法則)，Int.J.Impotence Res.，9115-121(1997)]。雖然西地那非和酚氟拉明的作用是外周性的，它們被看作是對性愛刺激性響應(yīng)的“增強(qiáng)劑”或“促進(jìn)劑”，但西地那非似乎對中等器質(zhì)性和心理性勃起功能障礙都有效。西地那非在口服給藥30-60分鐘后起效，療效持續(xù)約4小時，而酚氟拉明需要5-30分鐘起效，療效持續(xù)2小時。盡管西地那非對大多數(shù)患者有效，但該化合物需要相對長的時間產(chǎn)生所需的療效。較塊起效的酚氟拉明似乎療效較弱，并且作用持續(xù)時間比西地那非短。約70％男性口服西地那非有效，而只在35-40％患者中觀測到酚氟拉明的適當(dāng)反應(yīng)。兩種藥物均需要性愛刺激發(fā)揮療效。因?yàn)槲鞯啬欠峭ㄟ^強(qiáng)化一氧化氮的平滑肌松馳作用間接增加全身性循環(huán)中的血液流動，所以它對患有不穩(wěn)定性心臟病或心血管疾病的患者，尤其是使用硝酸酯例如硝酸甘油治療心絞痛的患者是禁用的。其它與西地那非臨床應(yīng)用有關(guān)的副作用包括頭痛、潮紅、消化不良以及“異常視覺”，后者是抑制一種集中在視網(wǎng)膜的環(huán)GMP特異性磷酸二酯酶VI型磷酸二酯酶同工酶(PDE-VI)的結(jié)果?！爱惓Ｒ曈X”定義為中等和一過性“帶藍(lán)色的”色調(diào)視覺，而且光敏感性增加或視覺模糊不清。
已證實(shí)合成的黑皮質(zhì)素受體激動劑(促黑素激素肽)起動患有心理性勃起功能障礙男性的勃起[見H.Wessells等，″Synthetic MelanotropicPeptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile DysfunctionDouble-Blind，Placebo Controlled Crossover Study″(合成的促黑素激素肽起動患有心理性勃起功能障礙男性的勃起雙盲、安慰劑對照交叉研究)，J.Urol.，160389-393(1998)；Fifteenth American PeptideSymposium，June 14-19，1997(Nashville TN)]。激活腦中黑皮質(zhì)素受體似乎導(dǎo)致對性覺醒的正常刺激。在以上研究中，當(dāng)給患有心理性勃起功能障礙男性肌肉內(nèi)或皮下注射時，中樞性作用的刺激α-黑素細(xì)胞刺激激素類似物促黑素-II(MT-II)表現(xiàn)出75％的應(yīng)答率，與使用阿撲嗎啡得到的結(jié)果相似。MT-II是合成的環(huán)庚肽Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2，它含有4-10個通常與α-MSH和促腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)合的黑皮質(zhì)素受體結(jié)合區(qū)域，但以內(nèi)酰胺橋結(jié)合。它是非選擇性MC-1R、-3R、-4R以及-5R激動劑(Dorr等，Life Sciences，第58卷，1777-1784，1996)。MT-II(又稱為PT-14)(Erectide))是目前Palatin Technologies公司和TheraTech公司開發(fā)的處于臨床試驗(yàn)階段的非陰莖皮下注射劑。據(jù)認(rèn)為它是性響應(yīng)的“起動劑”。該藥物開始勃起的時間相對較短(10-20分鐘)，作用時間約2.5小時。使用MT-II發(fā)現(xiàn)的副作用包括惡心、潮紅、缺乏食欲、緊張(stretching)和打呵欠，可能是激活MC-1R、MC-2R、MC-3R和/或MC-5R的結(jié)果。MT-II必須經(jīng)腸胃外給藥例如通過皮下、靜脈或肌肉內(nèi)途徑給藥，因?yàn)楫?dāng)它通過口服途徑給藥時，它不被吸收而進(jìn)入全身循環(huán)。
MT-II勃起的性質(zhì)顯然不限于患有心理性勃起功能障礙的病例，在具有多種器質(zhì)性風(fēng)險因素男性中，在皮下注射該藥物后產(chǎn)生陰莖勃起；此外，MT-II給藥后的性欲水平明顯比給予空白劑高[見H.Wessells，″Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analogon Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic ErectileDysfunction″(α-黑素細(xì)胞刺激激素類似物對患有器質(zhì)性勃起功能障礙的男性陰莖勃起和性欲的影響)，Urology，56641-646(2000)]。
治療心理性勃起功能障礙的促黑素激素肽的組合物和方法在授權(quán)予Competitive Technologies的美國專利號5,576,290中公開。使用促黑素激素肽刺激女性性響應(yīng)的方法已在美國專利號6,051,555中公開。
作為黑皮質(zhì)素受體激動劑，尤其是作為MC-4R受體選擇性激動劑的螺哌啶、哌啶和哌嗪衍生物已在下列專利文獻(xiàn)中公開WO99/64002(1999年12月16日)；WO 00/74679(2000年12月14日)；WO01/70708(2001年9月27日)；WO 01/70337(2001年9月27日)；WO01/91752(2001年12月6日)；WO 02/059095(2002年8月1日)；WO02/059107(2002年8月1日)；WO 02/059108(2002年8月1日)；WO02/059117(2002年8月1日)；WO 02/068387(2002年9月6日)；WO02/068388(2002年9月6日)；WO 03/007949(2003年1月30日)以及WO 03/009847(2003年2月6日)，因此可用于治療疾病和病癥例如肥胖、糖尿病以及性功能障礙包括勃起功能障礙和女性性功能障礙。
由于上述公開的各種藥物未解決的缺陷，所以在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域仍然需要改進(jìn)的方法和治療患有心理性和/或器質(zhì)性性功能障礙個體的組合物。此類方法與現(xiàn)有藥物相比應(yīng)該具有更廣泛的適用性，增加的便利性、易依從性、起效時間快、合理長的作用時間以及幾乎沒有禁忌癥的最小副作用。
因此本發(fā)明的一個目的是提供雙環(huán)哌啶衍生物，它是黑皮質(zhì)素受體激動劑，因而可用于治療肥胖、糖尿病、雄性性功能障礙以及雌性性功能障礙。
本發(fā)明的另一個目的是提供為黑皮質(zhì)素-4(MC-4R)受體選擇性激動劑的雙環(huán)哌啶衍生物。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有本發(fā)明的黑皮質(zhì)素受體激動劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明的另一個目的是在有此需要的哺乳動物中通過給予本發(fā)明的化合物和藥用組合物提供治療或預(yù)防對激活黑皮質(zhì)素-4受體有反應(yīng)的障礙、疾病或病癥的方法。
本發(fā)明的另一個目的是通過給予有此需要的哺乳動物本發(fā)明的化合物和藥用組合物提供治療或預(yù)防肥胖、糖尿病、雄性性功能障礙以及雌性性功能障礙的方法。
本發(fā)明的另一個目的是通過給予有此需要的哺乳動物本發(fā)明的化合物和藥用組合物提供治療勃起功能障礙的方法。
這些和其它目的在以下的詳細(xì)的說明書中將是顯而易見的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的結(jié)構(gòu)式I的雙環(huán)N-酰替哌啶 這些雙環(huán)哌啶衍生物是有效的黑皮質(zhì)素受體激動劑，尤其是有效的選擇性黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)激動劑。因此，它們可用于治療和/或預(yù)防對激活MC-4R有反應(yīng)的病癥例如肥胖、糖尿病以及雄性和雌性性功能障礙，尤其是雄性勃起功能障礙。
本發(fā)明還涉及含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及在有此需要的哺乳動物中通過給予本發(fā)明化合物和藥用組合物治療和預(yù)防對激活黑皮質(zhì)素-4受體有反應(yīng)的障礙、疾病或病癥的方法。
本發(fā)明還涉及通過給予本發(fā)明化合物和藥用組合物治療和預(yù)防肥胖、糖尿病、雄性性功能障礙以及雌性性功能障礙的方法。
本發(fā)明還涉及通過給予本發(fā)明化合物和藥用組合物治療勃起功能障礙的方法。
本發(fā)明還涉及通過給予本發(fā)明化合物與治療有效量的另一種已知用于治療該病癥的藥物聯(lián)合治療勃起功能障礙的方法。
本發(fā)明還涉及通過給予本發(fā)明化合物與治療有效量的另一種已知用于預(yù)防或治療該病癥的藥物聯(lián)合治療肥胖的方法。
本發(fā)明還涉及通過給予本發(fā)明化合物與治療有效量的另一種已知用于預(yù)防或治療該病癥的藥物聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用作黑皮質(zhì)素受體激動劑，特別是用作選擇性MC-4R激動劑的雙環(huán)N-酰替哌啶衍生物。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由結(jié)構(gòu)式I表述 其中X和Y獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)C2-6鏈烯基、(4)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、(5)-(CH2)n-苯基、(6)-(CH2)n-萘基、(7)-(CH2)n-雜芳基、(8)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基、
(9)-(CH2)nC≡N、(10)-(CH2)nCON(R5)2、(11)-(CH2)nCO2R5、(12)-(CH2)nCOR5、(13)-(CH2)nNR5C(O)R5、(14)-(CH2)nNR5CO2R5、(15)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、(16)-(CH2)nNR5SO2R5、(17)-(CH2)nS(O)pR5、(18)-(CH2)nSO2N(R5)2、(19)-(CH2)nOR5、(20)-(CH2)nOC(O)R5、(21)-(CH2)nOC(O)OR5、(22)-(CH2)nOC(O)N(R5)2、(23)-(CH2)nN(R5)2和(24)-(CH2)nNR5SO2N(R5)2，其中鏈烯基、苯基、萘基以及雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基以及(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；R1選自(1)氫、(2)脒基、(3)C1-4烷基亞氨?；?iminoyl)、(4)C1-10烷基、(5)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基、(6)-(CH2)n-苯基、(7)-(CH2)n-萘基和(8)-(CH2)n-雜芳基，
其中苯基、萘基以及雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基和環(huán)烷基未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；R2選自(1)C1-6烷基、(2)苯基、(3)萘基和(4)雜芳基，其中苯基、萘基以及雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；每個R3獨(dú)立選自(1)C1-8烷基、(2)-(CH2)n-苯基、(3)-(CH2)n-萘基、(4)-(CH2)n-雜芳基、(5)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基、(6)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基、(7)鹵素、(8)OR4、(9)-(CH2)nN(R4)2、(10)-(CH2)nC≡N、(11)-(CH2)nCO2R4、(12)NO2、(13)-(CH2)nNR4SO2R4、(14)-(CH2)nSO2N(R4)2、(15)-(CH2)nS(O)pR4、(16)-(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(17)-(CH2)nC(O)N(R4)2、(18)-(CH2)nNR4C(O)R4、(19)-(CH2)nR4CO2R4、(20)-(CH2)nNR4C(O)-雜芳基、(21)-(CH2)nC(O)NR4N(R4)2、(22)-(CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4、(23)O(CH2)nC(O)N(R4)2、(24)CF3、(25)-CH2CF3、(26)OCF3和(27)OCH2CF3，其中苯基、萘基以及雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基以及C1-4烷氧基，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基以及(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基以及C1-4烷氧基，或其中在同一個碳原子上的兩個R3取代基與該碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)丙基；每個R4獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-6烷基、(3)-(CH2)n-苯基、(4)-(CH2)n-雜芳基、(5)-(CH2)n-萘基、(6)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基、(7)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基和(8)-(CH2)nC3-7雙環(huán)烷基；其中烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基以及(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、羥基以及C1-4烷氧基，或兩個R4基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選含有選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的另外雜原子的4元至8元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系；每個R5獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)-(CH2)n-苯基、(4)-(CH2)n-萘基(5)-(CH2)n-雜芳基和(6)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基；其中苯基、萘基以及雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、(CH2)和環(huán)烷基未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代，或其中兩個R5基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選含有選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的5元至8元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系；R6和R7各自獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)-(CH2)nC3-6環(huán)烷基、(4)-(CH2)n-芳基、(5)羥基、(6)鹵素和(7)氨基；r是1或2；s是0、1或2；t是1、2或3；n是0、1或2；和p是0、1或2。
在結(jié)構(gòu)式I化合物的一個實(shí)施方案中，R1選自氫、C1-6烷基、-(CH2)0-1C3-6環(huán)烷基以及-(CH2)0-1-苯基，其中苯基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。
在結(jié)構(gòu)式I化合物的第二個實(shí)施方案中，R2是苯基或任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代的噻吩基。在該實(shí)施方案的一個組中，R2是任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代的苯基。
在結(jié)構(gòu)式I化合物的第三個實(shí)施方案中，R3獨(dú)立選自(1)C1-8烷基、(2)-(CH2)n-苯基、(3)-(CH2)n-萘基、(4)-(CH2)n-雜芳基、(5)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基、(6)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基、(7)鹵素，其中苯基、萘基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基以及C1-4烷氧基，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基以及(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基以及C1-4烷氧基，或其中在同一個碳原子上的兩個R3取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基。
在結(jié)構(gòu)式I化合物的第四個實(shí)施方案中，X選自(1)氫、(2)-(CH2)n-苯基、(3)-(CH2)n-萘基、(4)-(CH2)n-雜芳基、(5)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基和(6)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基，其中苯基、萘基和雜芳基任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案的一個組中，X選自氫、-(CH2)0-1-苯基、-(CH2)0-1-雜芳基、-(CH2)0-1C2-8雜環(huán)烷基以及-(CH2)0-1C3-8環(huán)烷基，其中苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和CH2任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。在該組的一個亞組中，X選自氫和-(CH2)0-1-C3-8環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。在該組的一個亞組中，X選自氫和環(huán)己基，其中環(huán)己基任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。
在結(jié)構(gòu)式I化合物的第五個實(shí)施方案中，Y選自C1-6烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2)n-C3-8環(huán)烷基、-(CH2)nC2- 8雜環(huán)烷基、-(CH2)nC(O)N(R5)2、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nS(O)pR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nNR5C(O)R5和-(CH2)nNR5SO2R5，其中苯基、萘基和雜芳基任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案的一個組中，Y選自C1-6烷基、-(CH2)0-1-苯基、-(CH2)0-1-雜芳基、-(CH2)n-C3-8環(huán)烷基、-(CH2)0-1C2-8-雜環(huán)烷基、-(CH2)0-1NHC(O)R5、-(CH2)0-1CO2R5、-(CH2)0-1C(O)N(R5)2以及-(CH2)0-1S(O)pR5，其中苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。在該組的-個亞組中，Y選自-(CH2)0-1-苯基、-(CH2)0-1NHC(O)R5、-(CH2)0-1C(O)N(R5)2以及-(CH2)0-1S(O)pR5，其中(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。
在結(jié)構(gòu)式I化合物的另外一個實(shí)施方案中，r是1。在一組該實(shí)施方案的一個中，r是1，而s是1。
在結(jié)構(gòu)式I化合物的另外一個實(shí)施方案中，r是2。在一組該實(shí)施方案的一個中，r是2，而s是1。
在結(jié)構(gòu)式I化合物的另一個實(shí)施方案中，t是2。
在本發(fā)明化合物的又一個實(shí)施方案中，提供具有反式取向的R2和橋接的哌啶羰基取代基的標(biāo)明相對立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式IIa或IIb化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽； 或 其中X選自(1)氫、(2)-(CH2)n-苯基、(3)-(CH2)n-萘基、(4)-(CH2)n-雜芳基、(5)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基，和(6)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基，其中-苯基、萘基和雜芳基任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；Y選自



和 其中苯基和雜芳基為未取代的或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)為未取代的或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；R1是氫、脒基、C1-4烷基亞氨?；?、C1-6烷基、C5-6環(huán)烷基、-(CH2)0-1苯基、-(CH2)0-1雜芳基，其中苯基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基，環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；R2是任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代的苯基或噻吩基；每個R3獨(dú)立選自(1)C1-8烷基、(2)-(CH2)n-雜芳基、(3)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基、(4)鹵素、(5)OR4、(6)-(CH2)nN(R4)2、(7)-(CH2)nC≡N、(8)-(CH2)nCO2R4、(9)-(CH2)nNR4SO2R4、(10)-(CH2)nSO2N(R4)2、(11)-(CH2)nS(O)pR4、(12)-(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(13)-(CH2)nC(O)N(R4)2、(14)-(CH2)nNR4C(O)R4、(15)-(CH2)nNR4CO2R4、(16)-(CH2)nNR4C(O)-雜芳基、(17)-(CH2)nC(O)NR4N(R4)2、(18)-(CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4、(19)O(CH2)nC(O)N(R4)2、(20)CF3、(21)CH2CF3、(22)OCF3和(23)OCH2CF3；其中苯基萘基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基三氟甲基和C1-4烷氧基，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基，或其中在同一個碳原子上的兩個R3取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基；每個R4獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)苯基、(4)雜芳基、(5)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基和(6)C3-6環(huán)烷基；其中烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基，或兩個R4基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選含有選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的另外雜原子的4元至8元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系；每個R5獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)-(CH2)n-苯基、(4)-(CH2)n-萘基、(5)-(CH2)n-雜芳基和(6)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基；其中苯基、萘基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、(CH2)和環(huán)烷基未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代，或其中兩個R5基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選含有選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的另外雜原子的5元至8元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系；R6和R7各自獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)-(CH2)nC3-6環(huán)烷基、(4)-(CH2)n-芳基、(5)羥基、(6)鹵素和(7)氨基；r是1或2；s是0、1或2；t是1、2或3；n是0、1或2；以及p是0、1或2。
在另一個實(shí)施方案中，Y選自
和 其中苯基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。
在本發(fā)明化合物的又一個實(shí)施方案中，提供具有反式取向的苯基和哌啶羰基取代基的標(biāo)明相對立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式IIIa或IIIb化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中X選自(1)氫、(2)-(CH2)0-1-苯基、(3)-(CH2)0-1-萘基、(4)-(CH2)0-1-雜芳基、(5)-(CH2)0-1C3-8環(huán)烷基和(6)-(CH2)0-1C2-8雜環(huán)烷基，
其中苯基、萘基和雜芳基任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；Y選自 和 其中苯基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；R1是氫、C1-4烷基或-(CH2)0-1苯基；每個R3獨(dú)立選自(1)C1-8烷基、(2)-(CH2)0-1-雜芳基、(3)-(CH2)0-1C2-8雜環(huán)烷基、(4)鹵素、(5)OR4、(6)-(CH2)0-1N(R4)2、(7)-(CH2)0-1C≡N、(8)-(CH2)0-1CO2R4、(9)-(CH2)0-1NR4SO2R4、(10)-(CH2)0-1SO2N(R4)2、
(11)-(CH2)0-1S(O)0-3R4、(12)-(CH2)0-1NR4C(O)N(R4)2、(13)-(CH2)0-1C(O)N(R4)2、(14)-(CH2)0-1NR4C(O)R4(15)-(CH2)0-1NR4CO2R4、(16)-(CH2)0-1NR4C(O)-雜芳基、(17)-(CH2)0-1C(O)NR4N(R4)2、(18)-(CH2)0-1C(O)MR4NR4C(O)R4、(19)O(CH2)0-1C(O)N(R4)2、(20)CF3、(21)CH2CF3、(22)OCF3和(23)OCH2CF3；其中苯基、萘基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基，或其中在同一個碳原子上的兩個R3取代基與該碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)丙基；每個R4獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)苯基、(4)雜芳基、(5)-(CH2)0-1C2-8雜環(huán)烷基和(6)C3-6環(huán)烷基；其中烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基，或兩個R4基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選含有另外選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的雜原子的4元至8元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系；每個R5獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)-(CH2)0-1-苯基、(4)-(CH2)0-1-萘基、(5)-(CH2)0-1-雜芳基和(6)-(CH2)0-1C3-7環(huán)烷基；其中苯基、萘基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、(CH2)和環(huán)烷基未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代，或其中兩個R5基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選含有另外選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的雜原子的5元至8元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系；R6和R7各自獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)-(CH2)0-1C3-6環(huán)烷基、(4)-(CH2)0-1-芳基、(5)羥基、(6)鹵素和(7)氨基；t是1、2或3；r是1或2；和s是0、1或2。
用作黑皮質(zhì)素-4受體激動劑的示例性但非限制性的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例如下
和 結(jié)構(gòu)式I化合物是有效的黑皮質(zhì)素受體激動劑，尤其是有效的MC-4R選擇性激動劑。因此它們可用于治療和/或預(yù)防對激活MC-4R有反應(yīng)的病癥例如肥胖、糖尿病以及雄性和/或雌性性功能障礙，特別是勃起功能障礙，而更具體地說是雄性勃起功能障礙。
本發(fā)明的另一方面提供治療或預(yù)防有此需要的哺乳動物的肥胖或糖尿病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物。
本發(fā)明的另一方面提供治療或預(yù)防的雄性或雌性性功能障礙包括勃起功能障礙的方法，該方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物。
本發(fā)明的另一方面提供含有結(jié)構(gòu)式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明的另一方面提供治療或預(yù)防的雄性或雌性性功能障礙包括勃起功能障礙的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物和治療有效量的另一種已知用于治療這些病癥的藥物。
本發(fā)明的另一方面還提供治療或預(yù)防肥胖的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物和治療有效量的另一種已知用于治療該病癥的藥物。
本發(fā)明的另一方面還涉及式I化合物在制備用于在有此需要的哺乳動物中由治療或預(yù)防或抑制黑皮質(zhì)素-4受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面還涉及式I化合物在制備用于在有此需要的哺乳動物中治療或預(yù)防或抑制由黑皮質(zhì)素-4受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，其中所述疾病選自肥胖、糖尿病、雄性性功能障礙和雌性性功能障礙。
本發(fā)明的另一方面還涉及式I化合物在制備用于在有此需要的哺乳動物中治療或預(yù)防或抑制雄性勃起功能障礙的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面還涉及治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和選自以下的治療有效量的藥物胰島素增敏劑、擬胰島素藥物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、5-羥色胺能藥物、β3-腎上腺素受體激動劑、神經(jīng)肽Y1拮抗劑、神經(jīng)肽Y2激動劑、神經(jīng)肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反向激動劑、黑素濃縮激素受體拮抗劑、蛙皮素受體亞型3激動劑以及胃饑餓素(ghrelin)受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在需要這種治療的哺乳動物中治療、控制或預(yù)防糖尿病或肥胖的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面還涉及治療有效量的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯和選自以下的治療有效量的藥物胰島素增敏劑、擬胰島素藥物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、5-羥色胺能藥物、β3-腎上腺素受體激動劑、神經(jīng)肽Y1拮抗劑、神經(jīng)肽Y2激動劑、神經(jīng)肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反向激動劑、黑素濃縮激素受體拮抗劑、蛙皮素受體亞型3激動劑以及胃饑餓素受體拮抗劑及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯在制備用于治療或預(yù)防糖尿病或肥胖的藥物中的用途，該藥物同時或分別含有效量的式I化合物和有效量的上述藥物。
本發(fā)明的另一方面還涉及治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和選自以下的治療有效量的藥物V型環(huán)GMP-選擇性磷酸二酯酶抑制劑、α2-腎上腺素能受體拮抗劑以及多巴胺能藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在有這種治療需要的哺乳動物中治療、控制或預(yù)防勃起功能障礙的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面還涉及治療有效量的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯和選自以下的治療有效量的藥物V型環(huán)GMP-選擇性磷酸二酯酶抑制劑、α2-腎上腺素能受體拮抗劑以及多巴胺能藥物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯在制備用于治療或預(yù)防勃起功能障礙的藥物中的用途，該藥物同時或分別含有有效量的式I化合物和有效量的上述藥物。
可提供藥劑盒形式的黑皮質(zhì)素受體激動劑化合物。這種藥劑盒通常包括用于給藥劑型的活性化合物。劑型中含有足量的活性化合物，以便在規(guī)定時間間隔內(nèi)，例如在1或幾目的療程中每日給予患者1至6次時可獲得有益的效果。優(yōu)選藥劑盒內(nèi)裝有說明書，它指明了減肥劑型(例如治療肥胖或超重)或性功能障礙劑型的使用和在特定時段使用的劑型量。
在本申請全文中，以下術(shù)語具有指定的含義術(shù)語“烷基”以及其它具有″alk″前綴的基團(tuán)例如烷氧基、烷?；硎究梢允侵毙位蚍种Щ蚱浣M合的指定長度的碳鏈。術(shù)語烷基還包括以(CH2)表示的亞甲基。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正-己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正-庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、l-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1，1-二乙基丙基、正-辛基、正-壬基等。
術(shù)語“鏈烯基”表示含有至少一個碳-碳雙鍵并可以是直形或分支或其組合的碳鏈。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
術(shù)語“炔基”表示含有至少一個碳-碳三鍵并可以是直形或分支或其組合的碳鏈。炔基的實(shí)例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“C1-4烷基亞氨酰基”表示C1-3烷基C(＝NH)-。
術(shù)語“芳基”包括只含碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)。
芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。
術(shù)語“雜芳基”包括含1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)。其實(shí)例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，雜芳基選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、氧雜噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。在該實(shí)施方案的一個組中，雜芳基選自吡啶基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基和吡嗪基。雙環(huán)雜芳環(huán)包括但不限于苯并噻二唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并噁唑、異喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、苯并異二唑、三唑并嘧啶以及5，6，7，8-四氫喹啉。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括只含碳原子的單環(huán)或雙環(huán)非芳環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”意欲包括含1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的非芳族雜環(huán)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、吡咯烷、咪唑烷、四氫呋喃、哌嗪、1-硫雜-4-氮雜-環(huán)己烷。在雜環(huán)烷基環(huán)上的取代包括在雜環(huán)烷基環(huán)的碳和/或氮原子上的取代。
某些以上定義的術(shù)語可能在上式中不只一次出現(xiàn)，因此這種現(xiàn)象出現(xiàn)后，每個術(shù)語的定義彼此相互獨(dú)立；因此例如NR4R4可代表NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等。
術(shù)語“患者”表示哺乳動物。術(shù)語“哺乳動物”的一個實(shí)施方案是“人”，所述人是男性或女性。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防貓和犬的肥胖及與肥胖有關(guān)的病癥。同樣，術(shù)語“哺乳動物”包括寵物例如貓和犬。
術(shù)語“有此需要的哺乳動物”是指經(jīng)過研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士(medical doctor)或其他臨床醫(yī)師確認(rèn)需要治療或預(yù)防的哺乳動物。
藥用組合物中的術(shù)語“組合物″包括含活性成分、形成載體的惰性成分的產(chǎn)物以及從任何兩種或更多種所述成分的結(jié)合、絡(luò)合或聚合直接或間接產(chǎn)生的；或從一種或多種所述成分中解離直接或間接產(chǎn)生的；或從一種或多種所述成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用中直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括通過將本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制成的任何組合物。
黑皮質(zhì)素受體“激動劑”是指能夠與黑皮質(zhì)素受體相互作用的、并啟動黑皮質(zhì)素受體藥理反應(yīng)性質(zhì)的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物或化合物。黑皮質(zhì)素受體“拮抗劑”是指對抗通常由另一個生物活性劑誘導(dǎo)的通常與黑皮質(zhì)素受體有關(guān)反應(yīng)的藥物或化合物。在下述的功能測定中測量本發(fā)明化合物的“興奮性”性質(zhì)。該功能測定不對黑皮質(zhì)素受體激動劑和黑皮質(zhì)素受體拮抗劑進(jìn)行區(qū)分。
“結(jié)合親合力”是指化合物/藥物與其生物靶標(biāo)結(jié)合的能力，在本發(fā)明的具體情況下，則為結(jié)構(gòu)式I化合物與黑皮質(zhì)素受體結(jié)合的能力。在下述的結(jié)合測定中測量本發(fā)明化合物的結(jié)合親合力，并以IC50表示。
“效能”描述的是激動劑對其產(chǎn)生的不同反應(yīng)的相對強(qiáng)度，既便是它們以相同親和力占據(jù)相同數(shù)目的受體。效能是使藥物產(chǎn)生應(yīng)答的性質(zhì)?？蓪⒒衔?藥物的性質(zhì)分為兩組，那些導(dǎo)致它們與受體結(jié)合(結(jié)合親和力)為一組，而那些產(chǎn)生刺激(效能)為另一組。術(shù)語“效能”用于形容激動劑引發(fā)的最大反應(yīng)水平。不是所有的受體激動劑都能夠引發(fā)相同的最大反應(yīng)水平。最大反應(yīng)取決于受體偶聯(lián)的效率，即受體偶聯(lián)從事件級聯(lián)中產(chǎn)生，藥物與受體結(jié)合的事件級聯(lián)導(dǎo)致所需的生物效應(yīng)。
在下述功能測定中測量以EC50表示的本發(fā)明化合物在某一特定濃度的功能活性以及“激動劑效能”。
旋光異構(gòu)體-非對映體-幾何異構(gòu)體-互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)式I化合物含一個或多個不對稱中心，因此可產(chǎn)生外消旋體和外消旋體混合物、單獨(dú)的對映體、非對映體混合物以及單獨(dú)的非對映體。本發(fā)明必須包括結(jié)構(gòu)式I化合物的所有此類異構(gòu)形式。
本文中所述的某些化合物含有烯雙鍵，因此除另有說明外，它們意欲包括E和Z幾何異構(gòu)體。
本文中所述的某些化合物可能存在互變異構(gòu)體例如酮-烯醇互變異構(gòu)體。結(jié)構(gòu)式I化合物包括單一的互變異構(gòu)體及其混合物。
通過例如在合適的溶劑例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分級結(jié)晶，或通過使用旋光固定相的手性色譜可將結(jié)構(gòu)式I化合物分離成其單一的非對映體。絕對立體異構(gòu)化學(xué)可通過結(jié)晶產(chǎn)物或衍生的結(jié)晶中間體的X-射線晶體學(xué)測得，如果需要，測定時使用具有非對稱中心的已知絕對構(gòu)型的試劑。
另外，可使用旋光純原料或已知絕對構(gòu)型的試劑通過立體有擇合成得到通式I、IIa、IIb、IIIa和IIIb化合物的任何立體異構(gòu)體。
鹽術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無毒堿或酸，包括無機(jī)或有機(jī)堿以及無機(jī)或有機(jī)酸制備的鹽。從無機(jī)堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽等。
特別優(yōu)選銨、鈣、鋰、鎂、鉀以及鈉鹽。從藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿衍生的鹽包括伯、仲和叔胺(包括天然產(chǎn)生的取代胺、環(huán)胺)鹽；和堿性離子交換樹脂例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本發(fā)明化合物為堿性時，可由藥學(xué)上可接受的無毒酸，包括無機(jī)和有機(jī)酸制備鹽。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三氟乙酸等。具體優(yōu)選檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
應(yīng)該理解，當(dāng)在本文中使用時，有關(guān)式I化合物還打算包括藥學(xué)上可接受的鹽例如鹽酸鹽。
實(shí)用性式I化合物是黑皮質(zhì)素受體激動劑，因此可用于治療、控制或預(yù)防對激活一種或多種黑皮質(zhì)素受體包括但不限于MC-1、MC-2、MC-3、MC-4或MC-5有反應(yīng)的疾病、障礙或病癥。這樣的疾病、障礙或病癥包括但不限于肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌、膽囊病、睡眠呼吸暫停、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、神經(jīng)官能癥、失眠/睡眠障礙、物質(zhì)濫用、疼痛、雄性和雌性性功能障礙、發(fā)熱、炎癥、免疫失調(diào)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚灼傷、痤瘡和其它皮膚疾??；用于神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知及記憶提高包括治療老年癡呆癥。相對于MC-1R、MC-2R、MC-3R和MC-5R而言，包括在式I中某些化合物表現(xiàn)出對黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的高選擇性親和力，這使得它們特別適用于預(yù)防和治療肥胖以及雄性和/或雌性性功能障礙，包括勃起功能障礙。
本發(fā)明的組合物可用于治療或預(yù)防與過度食物攝取有關(guān)的病癥例如肥胖和與肥胖有關(guān)的病癥。本文中的肥胖可能出于各種原因，遺傳性或環(huán)境因素所致。
本文中的與肥胖有關(guān)的病癥是與肥胖有關(guān)的、由肥胖引起的或因肥胖產(chǎn)生的病癥。與肥胖相關(guān)的病癥的實(shí)例包括飲食過度、暴飲暴食和食欲過盛、高血壓、糖尿病、高血胰島素濃度和胰島素抵抗、異常脂血癥、高脂血癥；子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽結(jié)石、心臟病、異常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中風(fēng)、多囊性卵巢病、顱咽管瘤、普-威綜合征(Prader-Willi Syndrome)、弗赫利希氏綜合征(Frohlich’s Syndrome)、GH-缺乏患者、正常矮個變異(normal variant short stature)、特納氏綜合征(Turner’s Syndrome)以及其它出現(xiàn)代謝活動減少或總游離脂肪物質(zhì)靜止能量消耗百分比減少的病理性疾病，例如患有急性成淋巴細(xì)胞性白血病的兒童。其它的與肥胖有關(guān)的病癥的實(shí)例是代謝綜合征、胰島素抵抗綜合征、性和生殖功能障礙例如不育癥、男性性腺功能減退和女性多毛癥、胃腸道蠕動障礙例如與肥胖相關(guān)的胃食管反流；呼吸障礙例如肥胖-通氣不足綜合征(匹克威克綜合征)、心血管病、炎癥例如全身性脈管炎、動脈硬化、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、下背痛(lower back pain)、膽囊病、痛風(fēng)以及腎癌。本發(fā)明的組合物還可用于減少肥胖的繼發(fā)性后果的風(fēng)險，例如減少左心室肥大的風(fēng)險。
在Third Report of the National Cholesterol Education ProgramExpert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High BloodCholesterol in Adults(ATP-III)，E.S.Ford等，JAMA，第287卷(3)，2002年1月16日，第356-359頁中對術(shù)語“代謝綜合征”又稱為X綜合征進(jìn)行了定義。簡單地說，如果一個人具有以下三項(xiàng)或三項(xiàng)以上的癥狀，則這個人可定義為患有代謝綜合征腹部肥胖、高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇、高血壓以及空腹高血糖。這些癥狀的標(biāo)準(zhǔn)的定義見ATP-III。
本文中使用的術(shù)語“糖尿病”包括胰島素依賴性糖尿病(即IDDM，又稱為I型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(即NIDDM，又稱為II型糖尿病)。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病是胰島素絕對不足的結(jié)果，胰島素是調(diào)控葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或胰島素非依賴性糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)通常發(fā)生在正常胰島素水平或甚至高胰島素水平的情況下，似乎是組織無力對胰島素作出適當(dāng)反應(yīng)的結(jié)果。大多數(shù)的II型糖尿病患者也是肥胖患者?？捎帽景l(fā)明的組合物治療I型糖尿病和II型糖尿病。該組合物治療II型糖尿病特別有效。也可用本發(fā)明的化合物或聯(lián)合藥物治療和/或預(yù)防妊娠性糖尿病。
治療糖尿病是指給予本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物治療糖尿病。治療的一個結(jié)果是可降低高葡萄糖水平患者的葡萄糖水平。治療的另一個結(jié)果是可加強(qiáng)對糖尿病的控制。另一個治療結(jié)果是可降低高胰島素水平患者的胰島素水平。另一個治療結(jié)果是可減少高血漿甘油三酯患者的血漿甘油三酯。另一個治療結(jié)果是可降低高LDL膽固醇水平患者的LDL膽固醇。另一個治療結(jié)果是可升高低HDL膽固醇水平患者的HDL膽固醇。另一個治療結(jié)果是可減少有此需要的患者的LDL/HDL比率。另一個治療結(jié)果是可增加胰島素的敏感性。另一個治療結(jié)果是可促進(jìn)患有葡萄糖不耐受的患者對葡萄糖耐受性。另一個治療結(jié)果是可減少高胰島素抵抗或高水平胰島素患者的胰島素抵抗性。另一個治療結(jié)果是可減少高甘油三酯患者的甘油三酯。還有一個結(jié)果是可改善LDL膽固醇、非HDL膽固醇、甘油三酯、HDL膽固醇或其它脂類分析物的分布。
預(yù)防糖尿病是指給予本發(fā)明的化合物或聯(lián)合藥物預(yù)防有糖尿病風(fēng)險的哺乳動物發(fā)生糖尿病。
“肥胖”是一種病態(tài)，在該病態(tài)中，身體內(nèi)存在過多的脂肪。肥胖的可操作的定義根據(jù)身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)而定，按體重除以身高的平方米(kg/m2)計算?！胺逝帧敝敢环N病態(tài)，而健康患者的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2，或在該狀態(tài)下，處于至少一種共存病態(tài)(co-morbidity)患者的BMI大于或等于27kg/m2?！胺逝只颊摺笔侵干眢w質(zhì)量指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2的其它健康患者或BMI大于或等于27kg/m2的處于至少一種共存病態(tài)的患者?！坝蟹逝诛L(fēng)險的患者”是指BMI等于25kg/m2至小于30kg/m2的其它健康患者或BMI為25kg/m2至小于27kg/m2處于至少一種共存病態(tài)的患者。
與肥胖有關(guān)的高風(fēng)險發(fā)生在低身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的亞洲人中。在亞洲國家包括日本，“肥胖”是指一種病態(tài)，在該病態(tài)下處于至少一種由肥胖引起的或與肥胖有關(guān)的共存病態(tài)(其需要減肥或通過減肥可以緩解)的患者的BMI大于或等于25kg/m2。在亞洲國家包括日本，“肥胖患者”是指處于至少一種由肥胖引起的或與肥胖有關(guān)的共存病態(tài)(其需要減肥或通過減肥可以緩解)的患者的BMI大于或等于25kg/m2。在亞太地區(qū)“有肥胖風(fēng)險的患者”是指BMI大于23kg/m2至小于25kg/m2的患者。
本文中使用的術(shù)語“肥胖”意欲包括所有以上的肥胖的定義。
由肥胖引起的或與肥胖相關(guān)的共存病態(tài)包括但不限于糖尿病、非胰島素依賴性-II(2)型糖尿病、葡萄糖耐量減少、空腹葡萄糖異常(impaired fasting glucose)、胰島素抵抗綜合征、異常脂血癥、高血壓、高尿酸血癥、痛風(fēng)、冠狀動脈病、心肌梗死、心絞痛、睡眠呼吸暫停綜合征、匹克威克綜合征(Pickwickian syndrome)、脂肪肝；腦梗死、腦血栓形成、一過性缺血發(fā)作、矯型外科疾病(orthopedic disorders)、關(guān)節(jié)炎畸形、腰痛、月經(jīng)病以及不育癥。具體地說，共存病態(tài)包括高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、葡萄糖不耐受、心血管病、睡眠呼吸暫停、糖尿病以及其它與肥胖相關(guān)的病癥。
肥胖和與肥胖有關(guān)的病癥的治療是指給予本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物，以減輕或維持肥胖患者的體重。與剛剛給予患者本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物前的患者體重相比，治療的一個結(jié)果是可減輕肥胖患者的體重。治療的另一個結(jié)果是可防止先前因節(jié)食、鍛練或藥物療法而減重的體重反彈。治療的另一個結(jié)果是可減少肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生和/或嚴(yán)重性。該治療可適當(dāng)?shù)貙?dǎo)致患者減少食物或熱量攝取，包括減少總食物攝取或減少飲食中特定成分例如碳水化合物或脂肪的攝取；和/或抑制營養(yǎng)吸收；和/或抑制代謝速度的減慢；以及使有此需要的患者減肥。該治療還可改變代謝速度，例如加快代謝速度，甚或除了抑制代謝速度的減慢外同時還加快代謝速度；和/或使通常減肥所致的代謝阻力最小。
預(yù)防肥胖和與肥胖相關(guān)的病癥是指給予本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物，以減輕或維持有肥胖風(fēng)險的患者的體重。與剛剛給予患者本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物前的患者體重相比，預(yù)防的一個結(jié)果是可減輕具有肥胖風(fēng)險的患者的體重。預(yù)防的另一個結(jié)果是可防止先前因節(jié)食、鍛練或藥物療法而減重的體重反彈。如果在有肥胖風(fēng)險的患者發(fā)生肥胖前實(shí)施治療，預(yù)防的另一個結(jié)果是可防止肥胖出現(xiàn)。如果在有肥胖風(fēng)險的患者發(fā)生肥胖前實(shí)施該治療，預(yù)防的另一個結(jié)果是可減少與肥胖有關(guān)的病癥的發(fā)生和/或嚴(yán)重性。此外，如果在已經(jīng)肥胖的患者中開始治療，這種治療可防止肥胖相關(guān)疾病例如但不限于動脈硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢病、心血管病、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病、高血壓、胰島素抵抗、高膽固醇血、高甘油三酯血癥及膽石病的發(fā)生、進(jìn)展或惡化。
“雄性性功能障礙”包括陽萎、性欲喪失和勃起功能障礙。
“勃起功能障礙”是涉及雄性哺乳動物無法完成勃起、射精或二者均無法完成的疾病。勃起功能障礙的癥狀包括不能完成或維持勃起、射精失敗、早泄或無法達(dá)到性高潮。勃起功能障礙和性功能障礙的增加有許多潛在的原因，包括但不限于(1)年老，(b)潛在的生理功能障礙例如創(chuàng)傷、手術(shù)和外周血管病，以及(3)藥物治療的副作用、抑郁癥和其它CNS疾病。
治療雄性性功能障礙是指給予本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物，以治療有此需要的雄性哺乳動物的陽萎和/或性欲喪失，和/或勃起功能障礙。治療的一個結(jié)果是可減少陽萎。治療的另一個結(jié)果是可增加性欲。還有一個治療結(jié)果是可減少勃起功能障礙的數(shù)量或頻率。
治療雄性性功能障礙是指給予本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物治療有此需要的雄性哺乳動物的一種或多種雄性性功能障礙癥狀。治療的一個結(jié)果是可提高完成勃起的能力。治療的另一個結(jié)果是可提高維持勃起的能力。治療的另一個結(jié)果是可減少射精失敗。治療的另一個結(jié)果是可減少早泄。還有一個治療結(jié)果是提高達(dá)到性高潮的能力。
預(yù)防雄性性功能障礙和雄性勃起功能障礙是指給予本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物，以預(yù)防有此風(fēng)險的雄性哺乳動物的性功能障礙和雄性勃起功能障礙的癥狀。
可認(rèn)為“雌性性功能障礙”是多種因素造成的，包括與干擾陰蒂、陰道、尿道周的陰蒂頭以及其它性功能觸發(fā)點(diǎn)有關(guān)的性欲、性覺醒、性感受以及性高潮的功能障礙。尤其是這些觸發(fā)點(diǎn)的解剖學(xué)的和功能性的改變可減少乳腺癌和婦科癌患者的性高潮的潛力。用MC-4受體激動劑治療雌性性功能障礙可導(dǎo)致改善血液流動、改善潤滑、改善感覺、促進(jìn)達(dá)到性高潮、減短性高潮間隔的不應(yīng)期以及提高性覺醒和性欲。按照更廣泛的意義，“雌性性功能障礙”還包括性交疼痛、早產(chǎn)和痛經(jīng)。
術(shù)語“給藥”和或“給予”化合物應(yīng)理解為表示向需要治療的患者提供本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的前體藥物。
為實(shí)施本發(fā)明的治療方法而給予本發(fā)明化合物可通過給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療有效量的所述化合物來進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明方法，通過應(yīng)用眾所周知的風(fēng)險因素確定預(yù)防性給藥需求。
本文中的術(shù)語“治療有效量”表示引起組織、系統(tǒng)、患者、哺乳動物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物的量，該量正是研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)師所要探尋的，所述生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)包括緩解所治療的病癥的癥狀。本發(fā)明治療的新方法用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的病癥。
本文中的術(shù)語“預(yù)防有效量”表示引起組織、系統(tǒng)、患者、哺乳動物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)以防止有罹患肥胖或所述病癥風(fēng)險的患者的病癥發(fā)作的活性化合物的量，該量正是研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)師所要探尋的。
單獨(dú)化合物的治療或預(yù)防有效量或劑量通過負(fù)責(zé)該病例的醫(yī)師在最后的分析中確定，但取決于因素例如治療的具體疾病、疾病的嚴(yán)重程度以及患者罹患的其它疾病或病癥、選擇的給藥途徑、患者同時所需的其它藥物和治療，以及按照醫(yī)師判斷的其它因素。
給藥和劑量范圍可使用任何合適的給藥途徑給哺乳動物尤其是人提供有效量或劑量的本發(fā)明化合物。例如，可采用口服、直腸、局部、腸胃外、眼、肺、鼻等途徑。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊劑、霜劑、軟膏劑、氣霧劑等。優(yōu)選式I化合物經(jīng)口服或局部給藥。
單獨(dú)治療肥胖，或與糖尿病和/或高血糖癥一起治療時，當(dāng)本發(fā)明化合物以日劑量約0.001mg至約100mg/kg動物體重給藥時，通常可以獲得滿意的效果，優(yōu)選以單劑量或一日2至6次分劑量給或用緩釋劑型給藥。在70kg成年人病例中，總?cè)談┝客ǔ榧s0.07mg至約3500mg。可調(diào)整該給藥方案以提供最佳的治療響應(yīng)。在某些病例中，可能必須使用這些限度之外的劑量。
當(dāng)周式I化合物治療糖尿病和/或高血糖癥以及其它疾病或病癥時，當(dāng)本發(fā)明化合物以日劑量約0.001mg至約100mg/kg動物體重給藥時，通?？梢垣@得滿意的效果，優(yōu)選以單劑量或一日2至6次分劑量給或用緩釋劑型給藥。在70kg成年人病例中，總?cè)談┝客ǔ榧s0.07mg至約350mg?？烧{(diào)整該給藥方案以提供最佳的治療反應(yīng)。在某些病例中，可能必須使用這些限度之外的劑量。
為治療性功能障礙，本發(fā)明化合物以0.001mg至約100mg/kg體重的劑量范圍給藥，優(yōu)選以單劑量口服或鼻噴霧給藥。
在使用口服組合物的情況下，式I化合物的合適的劑量范圍是例如約0.01mg至約1500mg/日，優(yōu)選約0.1mg至約10mg/日。用于口服給藥時，優(yōu)選給接受治療的患者提供含0.01至1,000mg，優(yōu)選0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750、1000、1250或1500mg活性成分的片劑形式的組合物，根據(jù)癥狀調(diào)整劑量。
在使用鼻內(nèi)給藥組合物時，在可接受的鼻內(nèi)給藥制劑中，可使用含0.001-10％重量的式I化合物溶液或混懸液的用于鼻內(nèi)給藥的鼻內(nèi)制劑。
在使用靜脈給藥組合物時，式I化合物的合適的劑量范圍是約0.001mg至約100mg/kg體重/日(優(yōu)選0.01mg至約50mg，更優(yōu)選0.1mg至10mg/kg體重/日)?？烧{(diào)整該給藥方案以提供最佳治療反應(yīng)。在某些病例中，可能必須使用這些限度之外的劑量。
為治療眼疾，在可接受眼用制劑中，可使用含0.001-1％重量的式I化合物溶液或混懸液的用于眼部給藥的眼用制劑。
本發(fā)明化合物的預(yù)防或治療劑量的大小當(dāng)然要根據(jù)使用的具體化合物、給藥模式、治療的病癥和治療病癥的嚴(yán)重程度而定。還要根據(jù)具體患者的年齡、重量和反應(yīng)而定。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定這種劑量。
聯(lián)合療法式I化合物可與用于治療/預(yù)防/抑制或緩解給予式I化合物有用的疾病或病癥的其它藥物聯(lián)合使用。這類其它藥物可通過其常用的途徑和常用的量與式I化合物同時或序貫給藥。當(dāng)式I化合物和一種或多種其它藥物同時使用時，優(yōu)選含式I化合物和此類其它藥物的藥用組合物。因此，本發(fā)明的藥用組合物除包含式I化合物外，還含有一種或多種其它活性成分的那些組合物。
可與式I化合物聯(lián)合用于治療或預(yù)防肥胖和/或糖尿病的其它活性成分(分開給藥，或在相同藥用組合物中)的實(shí)例包括，但不限于(a)胰島素增敏劑，包括(i)PPARγ拮抗劑例如格列酮類(glitazones)(例如環(huán)格列酮；達(dá)格列酮；恩格列酮；伊格列酮(isaglitazone)(MCC-555)；吡格列酮；羅西格列酮；曲格列酮；tularik；BRL49653；CLX-0921；5-BTZD)、GW-0207、LG-100641及LY-300512等)以及在WO 97/10813、97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公開的化合物；(ii)雙胍類例如二甲雙胍和苯乙雙胍；(b)胰島素或擬胰島素藥物，例如biota、LP-100、novarapid、地特胰島素、賴脯人胰島素、甘精胰島素、胰島素鋅混懸液(結(jié)晶胰島素鋅混懸液和長效胰島素)；賴脯人胰島素(Lys-Pro胰島素)、GLP-1(73-7)(insulintropin)；以及GLP-1(7-36)-NH2)；(c)磺酰脲，例如醋磺己脲；氯磺丙脲；特泌胰；格列苯脲；格列吡嗪；格列苯脲；格列美脲；格列齊特；格列戊脲；格列喹酮；格列索脲；妥拉磺脲；及甲苯磺丁脲；(d)α-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、adiposine；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普拉米星-Q；salbostatin；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945及MOR 14等；(e)降膽固醇藥，例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、羅蘇伐他汀、辛伐他汀及其它他汀類)，(ii)膽汁酸吸收劑/螯合劑，例如考來烯胺、考來替泊、交聯(lián)右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid；LoCholest等，(ii)煙醇、煙酸或其鹽，(iii)增殖劑-活化劑α受體激動劑，例如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特(benzafibrate))，(iv)膽固醇吸收抑制劑，例如stanol酯、β-谷甾醇、甾醇苷例如替奎安；以及氮雜環(huán)丁烷酮(azetidinones)，例如依澤替米貝等以及(?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT))抑制劑例如阿伐麥布和亞油甲芐胺，(v)抗氧劑例如普羅布考，(vi)維生素E以及(vii)擬甲狀腺素(thyromimetics)；(f)PPARα激動劑例如芐氯貝特(beclofibrate)、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特和吉非貝齊；及其它fibric酸衍生物例如Atromid；Lopid；和Tricor等以及Glaxo的WO 97/36579中描述的PPARα激動劑；(g)PPARδ激動劑例如在WO 97/28149中公開的那些；以及(h)減肥藥，例如(1)生長激素促分泌素；生長激素促分泌素受體激動劑/拮抗劑例如NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255以及例如在美國專利號5,536,716和6,358,951、美國專利號2002/049196和2002/022637和PCT申請?zhí)朩O 01/56592和WO 02/32888中公開的那些；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(3)大麻素受體配體例如大麻素CB1受體拮抗劑或反向激動劑例如利莫那班(Sanofi Synthelabo)和SR-147778(Sanofi Synthelabo)以及在美國專利號5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、PCT申請?zhí)朩O 96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869和EPO中請?zhí)朎P-658546中公開的那些；(4)5-羥色胺能減肥藥，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；(5)β3-腎上腺素受體激動劑，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、曲卡君、Zeneca D7114、SR 59119A和例如在美國專利申請?zhí)?,705,515和US5,451,677及PCT專利公布號WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526和WO98/32753、WO01/74782及WO02/32897中公開的那些；(6)胰脂肪酶抑制劑，例如奧利司他(Xenical)、TritonWR1339、RHC80267、一制胰脂菌素、四氫一制胰脂菌素、茶皂草苷、磷酸二乙基傘形酮酯(diethylumbelliferyl phosphate)和在PCT申請?zhí)朩O 01/77094中公開的那些；(7)神經(jīng)肽Y1拮抗劑，例如BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A和在美國專利號6,001,836及PCT專利公開號WO96/14307、WO 01/23387、WO99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173及WO 01/89528中公開的那些；(8)神經(jīng)肽Y5拮抗劑，例如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104，及在美國專利號6,140,354、6,191,160、6,313,298、6,337332、6,329,395、6,326,375、6,335,345和6,340,683；歐洲專利號EP-01010691和EP-01044970以及在PCT專利公開號WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/64880、WO00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/14376、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/22592、WO 0248152和WO 02/49648中公開的那些；(9)黑素-濃縮激素(MCH)受體拮抗劑，例如在WO 01/21577和WO 01/21169中公開的那些；(10)黑素-濃縮(concentrating)激素1受體(MCH1R)拮抗劑，例如T-226296(Takeda)和在PCT專利申請?zhí)朩O 01/82925、WO 01/87834、WO 02/06245、WO 02/04433和WO02/51809以及在日本專利申請?zhí)朖P 13226269中公開的那些；(11)黑素-濃縮激素2受體(MCH2R)激動劑/拮抗劑；(12)orexin-1受體拮抗劑，例如SB-334867-A和在PCT專利申請?zhí)朩O 01/96302、WO01/68609、WO 02/51232和WO 02/51838中公開的那些；(13)5-羥色胺重攝取抑制劑例如氟西汀、帕羅西汀和舍曲林，及在關(guān)國專利申請?zhí)?,365,633、PCT專利申請?zhí)朩O 01/27060和WO 01/162341中公開的那些；(14)黑皮質(zhì)素激動劑，例如Melanotan II或在WO99/64002和WO 00/74679中公開的那些；(15)其它Mc4r(黑皮質(zhì)素4受體)激動劑，例如CHIR86036(Chiron)、ME-10142和ME-10145(Melacure)，以及在PCT申請?zhí)朩O 01/991752、WO 01/74844、WO02/12166、WO 02/11715和WO 02/12178中公開的那些；(16)5HT-2激動劑；(17)5HT2C(5-羥色胺受體2C)激動劑，例如BVT933、DPCA37215、WAY161503、R-1065和在美國專利號3,914,250、PCT申請?zhí)朩O 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO 01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456和WO 02/40457中公開的那些；(18)galanin拮抗劑；(19)CCK激動劑；(20)CCK-A(縮膽囊素-A)激動劑，例如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131以及在美國專利號5,739,106中公開的那些；(21)GLP-1激動劑；(22)促皮質(zhì)釋放激素激動劑；(23)組胺受體-3(H3)調(diào)節(jié)劑；(24)組胺受體-3(H3)拮抗劑/反向激動劑，例如hioperamide、N-(4-戊烯基)氨基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)以及在PCT申請?zhí)朩O 02/15905中公開的那些和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie，55349-55(2000))、含哌啶組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska，D.等，Pharmazie，56927-32(2001)、二苯酮衍生物和相關(guān)化合物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，5583-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem..433335-43(2000))；(25)β-羥基類固醇脫氫酶-1抑制劑(β-HSD-1)；26)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如茶堿、己酮可可豆堿、扎普司特、西地那非、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、西洛酰胺、咯力普蘭和西洛司特；(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑；(28)NE(去甲腎上腺素)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，例如GW320659、despiramine、他舒普侖和諾米芬辛；(29)胃饑餓素拮抗劑，例如在PCT申請?zhí)朩O 01/87335和WO 02/08250中公開的那些；(30)瘦素，包括重組人瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重組甲二磺?；耸菟?Amgen)；(31)瘦素衍生物，例如在美國專利號5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283和PCT國際公布號WO 96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO96/23518、WO 96/23519及WO 96/23520中公開的那些；(32)BRS3(蛙皮素受體亞型3)激動劑；(33)CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292及PD149164(Pfizer)；(34)CNTF衍生物例如axokine(Regeneron)和在PCT申請?zhí)朩O 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813中公開的那些；(35)單胺重攝取抑制劑，例如在PCT申請?zhí)朩O 01/27068和WO 01/62341中公開的那些；(36)UCP-1(解偶聯(lián)蛋白-1)、2或3活化劑，例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、維甲酸和在PCT專利申請?zhí)朩O99/00123公開的那些；(37)甲狀腺激素β激動劑，例如KB-2611(KaroBioBMS)和在PCT申請?zhí)朩O 02/15845和在日本專利申請?zhí)朖P 2000256190中公開的那些；(38)FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑，例如淺藍(lán)菌素和C75；(39)DGAT1(二?；视王；D(zhuǎn)移酶1)抑制劑；(40)DGAT2(二?；视王；D(zhuǎn)移酶2)抑制劑；(41)ACC2(乙酰-CoA羧化酶-2)抑制劑；(42)糖皮質(zhì)激素拮抗劑；(43)?；?雌激素，例如油?；?雌酮，公開于del Mar-Grasa，M.等，Obesity Research，9202-9(2001)中；(44)二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase)IV(DP-IV)抑制劑，例如DPP-728、P3298、TSL 225、纈氨酸pyrrolidide、TMC-2A/2B/2C、CD-26抑制劑、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、NVPLAF237、DPP4、SDZ274-444；和在EP 1258476、EP 1258480和WO 03/000180中公開的化合物；(45)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(46)二羧酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(47)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(48)磷酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(49)甲福明(Glucophage)；以及(50)托吡酯(Topimax)；和(50)肽YY、PYY3-36、肽YY類似物和PYY激動劑例如在WO 03/026591、WO 03/057235和WO 03/027637中公開的那些；和(51)環(huán)-加氧酶-2抑制劑，例如羅非考昔、塞來考昔和arcoxia。
可與式I化合物聯(lián)合使用的其它減肥藥的實(shí)例在″Patent focus onnew anti-obesity agents″(針對新減肥藥物的專利)，Exp.Opin.Ther.Patents，10819-831(2000)；″Novel anti-obesity drugs″(新的減肥藥)，Exp.Opin.Invest.Drugs，91317-1326(2000)；和″Recent advances infeeding suppressing agentspotential therapeutic strategy for the treatmentof obesity(抑制飲食藥物的最新進(jìn)展治療肥胖的有效治療策略)，Exp.Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)中公開。在Exp.Opin.Invest.Drugs，91327-1346(2000)中論述了神經(jīng)肽Y在肥胖中的作用。在Exp.Opin.Invest.Drugs，91553-1571(2000)中論述了大麻素受體配體。
可與式I化合物聯(lián)合用于治療或預(yù)防雄性或雌性性功能障礙、尤其是雄性勃起功能障礙的其它的活性成分(單獨(dú)給藥或在相同藥用組合物中)的實(shí)例包括但不限于(a)環(huán)GMP-特異性磷酸二酯酶(PDE-V)V型抑制劑，包括西地那非和(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；(b)α-腎上腺素能受體拮抗劑，包括酚氟拉明和育亨賓或其藥學(xué)上可接受的鹽；(c)多巴胺受體激動劑，例如阿撲嗎啡或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(d)一氧化氮(NO)供體。
本發(fā)明還包括給予含有與第二種活性成分組合的MC-4R激動劑的單一藥物劑型，以及用每個活性藥物各自的單獨(dú)藥用劑型給藥。當(dāng)使用分開的劑型時，該組合物中的各個成分基本上可同時給藥，即同時發(fā)生；或錯開時間分別給藥，即在該組合物的其它成分給藥前或給藥后序貫給藥。因此，要知道本發(fā)明包括所有這樣的同時或輪流治療方案，因此術(shù)語“給藥”和“給予”要作相應(yīng)的解釋。只要在患者中基本上同時實(shí)現(xiàn)MC-4R激動劑和第二種活性成分聯(lián)合的有益藥效，這些各種給藥方法就適用于本發(fā)明組合物。當(dāng)在基本相同時間內(nèi)保持各種活性成分的目標(biāo)血濃度水平時，優(yōu)選達(dá)到這種有益的效果。優(yōu)選MC-4R激動劑和第二種活性成分的聯(lián)合用藥按每天一次的給藥計劃同時給藥；但是變化的給藥計劃例如MC-4R激動劑每天一次給藥，而第二種活性成分每天一次、兩次或多次給藥也包括在本文中。優(yōu)選含MC-4R激動劑和第二種活性成分的單一口服劑型。單一劑型為患者提供便利，它是特別為需要多種藥物的糖尿病患者或肥胖患者作出重要的安排。
在本發(fā)明聯(lián)合療法中的化合物可分別給藥，因此本發(fā)明還涉及將分開的各藥用組合物裝在一個藥劑盒中。根據(jù)本發(fā)明，該藥劑盒包含兩個獨(dú)立的藥用組合物第一個單位劑型包含預(yù)防或治療有效量的黑皮質(zhì)素-4受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和在第一個單位劑型中的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，而第二個單位劑型包含預(yù)防或治療有效量的第二種活性成分或藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和在第二個單位劑型中的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
在一個實(shí)施方案中，該藥劑盒還包含一個容器。此類藥劑盒特別適用于輸送固體口服劑型例如片劑或膠囊劑。優(yōu)選這種藥劑盒包含多個單位劑量。這種藥劑盒可包含一張指明劑量的卡片，以便說明它們的預(yù)定用法。這種藥劑盒的一個實(shí)例是“泡罩包裝”。泡罩包裝(blisterpack)在包裝工業(yè)領(lǐng)域是眾所周知的，并廣泛用于包裝藥物單位劑型。如果需要，可提供例如以數(shù)字、字母或其它標(biāo)識形式的記憶輔助物或日歷插頁，指明治療計劃中的可給予劑量的日期和時間。
藥用組合物本發(fā)明的另一個方面提供含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明藥用組合物包含作為活性成分的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，也可含有藥學(xué)上可接受的載體以及任選的其它治療成分。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指用藥學(xué)上可接受的無毒堿或酸包括無機(jī)堿或酸和有機(jī)堿或酸制備的鹽。
盡管在任何具體的情況下，大多數(shù)合適的途徑取決于所治療病癥的性質(zhì)、嚴(yán)重程度及活性成分的性質(zhì)，但該組合物包括適用于口服、直腸、局部、腸胃外(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))、眼睛(眼科)、肺部(鼻或口腔吸入)或經(jīng)鼻給藥的組合物。可便利地提供它們的單位劑型，并可通過制藥領(lǐng)域中眾所周知的方法制備這些劑型。
在實(shí)際應(yīng)用中，按照制藥的常規(guī)混合技術(shù)，可使作為活性成分的式I化合物與藥用載體在緊密的混合物中混合。可采用多種形式的載體，取決于所需的給藥的制劑形式例如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))給藥。在制備口服劑型的組合物時，可使用任何普通藥用介質(zhì)，在口服液體制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑的情況下，可使用例如水、甘油、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等；或在口服固體制劑例如散劑、硬和軟膠囊劑和片劑的情況下，可使用載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，在固體、液體口服兩類制劑中，優(yōu)選固體口服制劑。
因?yàn)槠瑒┖湍z囊劑便于給藥，它們代表典型的口服單位劑型，在這種情況下，通常使用固體藥物載體。如果需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)的水或非水技術(shù)給片劑包衣。這類組合物和制劑應(yīng)該含有至少0.1％活性化合物。在這些組合物中的活性化合物的百分比當(dāng)然可以改變，可以方便地在約2％至約60％重量單位之間。這種有效治療組合物中的活性化合物的量就是能夠獲得的有效劑量。所述活性化合物也可以例如液體滴劑或噴霧劑鼻內(nèi)給藥。
片劑、丸劑、膠囊劑等也可含有粘合劑例如黃芪膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦型劑例如磷酸氫二鈣；崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸；潤滑劑例如硬脂酸鎂；和甜味劑例如蔗糖、乳糖或糖精。當(dāng)單位劑型是膠囊劑時，除了以上種類的材料外，它還可含有液體載體例如脂肪油。
可提供各種其它材料用于包衣或修飾劑量單位的物理形式。例如，片劑可用蟲膠、糖或這兩種材料一起包衣。糖漿或酏劑除活性成分外還可含作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的尼泊金甲酯和丙酯、染料和香精例如草莓或橙香精。
式I化合物也可腸胃外給藥。這些活性化合物的溶液或混懸液可用適宜與表面活性劑例如羥丙基纖維素混合的水制備。分散液也可用甘油、聚乙二醇液體及其在油中的混合物制備。在普通的儲存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適用于注射使用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液和用于臨時配制無菌注射液或分散液的無菌粉針劑。在所有的情況下，該劑型必須無菌，而且流動程度必須達(dá)到注射器易于使用。它必須在生產(chǎn)和儲存條件下穩(wěn)定，而且必須防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇液體)、其合適的混合物和植物油的分散介質(zhì)。
制備本發(fā)明化合物本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I化合物可按照以下流程和實(shí)施例的方法，用適當(dāng)?shù)脑现苽?，并通過以下的具體實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明。
此外，通過利用在PCT國際申請公開WO 02/068387(2002年9月6日)、WO 02/068388(2002年9月6日)、WO 02/067869(2002年9月6日)和WO 03/007949(2003年1月30日)中詳細(xì)闡述的方法(這些參考文獻(xiàn)通過引用全文結(jié)合到本文中)并結(jié)合包含在本文中公開的方法，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠容易地制備本文要求保護(hù)的其它的本發(fā)明化合物。但在實(shí)施例中闡述的化合物絕不能視為是本發(fā)明的唯一一組化合物。這些實(shí)施例進(jìn)一步闡述制備本發(fā)明化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會容易理解以下制備方法的條件和工藝的已知改變可用于制備這些化合物。本發(fā)明化合物通常分離為其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，例如上文前述的那些。對應(yīng)于分離的鹽的游離胺堿可通過用適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀水溶液中和，然后將釋放出的胺游離堿萃取到有機(jī)溶劑中，隨后蒸發(fā)生成。通過用有機(jī)溶劑溶解，隨后加入合適的酸，然后蒸發(fā)、沉淀或結(jié)晶，可將用這種方法分離的胺游離堿進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為另一種藥學(xué)上可接受的鹽。除另有所指外，所有的溫度都是攝氏度。質(zhì)譜(MS)通過電噴霧離子-質(zhì)量光譜測量。
短語“標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)反應(yīng)條件”表示在惰性溶劑例如二氯甲烷中、在催化劑例如HOBT存在下，用酸活化劑例如EDC、DCC和BOP使羧酸和胺偶合。滿足所需的反應(yīng)并使不需要的反應(yīng)最小化的胺和羧酸官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)的用法已有充分記載。除去保護(hù)基團(tuán)的必要條件可在標(biāo)準(zhǔn)教科書例如Greene，T和Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991中查找。CBZ和BOC在有機(jī)合成中通常用作保護(hù)基團(tuán)，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知除去它們的條件。例如在貴金屬或其氧化物例如披鈀活性碳的存在下、在質(zhì)子溶劑例如甲醇或乙醇中，可通過催化氫化除去CBZ。由于存在其它潛在活性官能團(tuán)而禁用催化氫化情況下，也可通過用溴化氫的乙酸溶液處理或用TFA和甲硫醚的混合物處理，完成除去CBZ基團(tuán)。在溶劑例如二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯中，用強(qiáng)酸例如三氟乙酸、鹽酸或氯化氫氣體除去BOC保護(hù)基團(tuán)。
在制備本發(fā)明化合物說明書中使用的縮寫AIBN 偶氮二異丁腈BOC(boc) 叔-丁氧基羰基BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽
Bu 丁基calc. 計算值celite CeliteTM硅藻土CBZ(Cbz)芐氧基羰基CH2Cl2二氯甲烷CH3OH甲醇DCM 4-(二氰基亞甲基)-2-甲基-6-(4-二甲基氨基苯乙烯基)-4H-吡喃DIEA二異丙基乙胺DMAP二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DPPA二苯基磷?；B氮化物(diphenylphosphoryl azide)dppf1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HClEt3N 三乙胺ESI-MS 電噴霧離子-質(zhì)量光譜Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯h 小時HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HOAt1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBt1-羥基苯并三唑水合物MC-xR 黑皮質(zhì)素受體(x是數(shù)字)Me 甲基MS 質(zhì)譜Ms 甲磺酰基NMM N-甲基嗎啉
Otf(OTf)三氟甲磺?；鵓G 保護(hù)基團(tuán)Ph 苯基Pr 丙基PyBrop 溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽r.t.室溫t-bu叔丁基TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層層析反應(yīng)流程A說明合成結(jié)構(gòu)式(I)化合物中所用的通用方法。如反應(yīng)流程A所示，通過使4-取代的通式1橋接哌啶中間體與通式2的酸偶聯(lián)生成結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
在流程1和2中提供具體的通式1的橋接哌啶中間體的制備方法。在流程E-1中提供制備下示的通式2的酸包括吡咯烷酸2A、哌啶酸2B和2C的方法。
除另有說明外，流程中的所有取代基定義同上。
如流程A中所述，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇├缍谆柞０?DMF)、二氯甲烷等中進(jìn)行形成式(I)化合物的酰胺鍵偶聯(lián)反應(yīng)(amide bondcoupling)，并可用多種適用于酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的試劑例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)流程A中所示的酰胺鍵偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)選的條件對有機(jī)合成技術(shù)人員而言是已知的。這種修飾可包括但不限于使用堿性試劑例如三乙胺(TEA)或N-甲基嗎啉(NMM)，或加入添加劑例如1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)或1-羥基苯并三唑(HOBt)。另外，4-取代的式1橋接哌啶可用活性酯或從通式2的羧酸衍生的酰氯處理，通式2羧酸也能提供結(jié)構(gòu)式(I)化合物。反應(yīng)流程A中所示酰胺鍵偶聯(lián)通常在0℃至室溫之間的溫度下，有時也在高溫下進(jìn)行，而該偶聯(lián)反應(yīng)是在酸性條件下的合成和脫保護(hù)反應(yīng)，例如在室溫下，使用在溶劑如二氯甲烷中的三氟乙酸或在溶劑例如乙酸乙酯中的氯化氫。
流程A 反應(yīng)流程B-J說明合成通式A和B羧酸的方法，其應(yīng)用了反應(yīng)流程A中所的示酰胺鍵偶聯(lián)反應(yīng)。
反應(yīng)流程B說明合成通式2B化合物的優(yōu)選方法，其中r是2，而s是1，如此得到的雜環(huán)是3-芳基-4-哌啶羧酸衍生物10。合成10從市售獲得的β-酮基酯例如3開始。通常首先進(jìn)行N-BOC基團(tuán)對N-芐基的保護(hù)基團(tuán)交換。因此在氫氣氛下、在溶劑系統(tǒng)例如乙醇-水1∶1中，用披鈀碳催化劑氫解，使式3的β-酮基酯經(jīng)歷脫芐基化作用。然后在堿和合適的溶劑中，用BOC酐將得到的哌啶酮4保護(hù)為其氨基甲酸叔丁基酯。例如該過程可按所示在氯仿和碳酸氫鈉水溶液的兩相混合物中完成。然后用兩步反應(yīng)結(jié)合3-芳基取代基。首先，在質(zhì)子惰性溶劑例如二氯甲烷中，用三氟甲磺酸酐和有機(jī)堿如N，N-二異丙基乙胺將β-酮基酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸乙烯基酯6。然后用鈀(II)催化劑例如[1，1′-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II)使得到的三氟甲磺酸乙烯基酯6和芳基硼酸(7)一起經(jīng)歷鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)的優(yōu)選的條件是在高溫例如50-100℃下使用甲苯-乙醇-碳酸鈉水溶液溶劑系統(tǒng)，保持2-24小時。用多種已知技術(shù)可將得到的芳基取代的四氫吡啶衍生物8還原為哌啶例如9，所選的方法決定產(chǎn)物的立體化學(xué)歸宿。例如在溶劑例如乙醇中，用披鈀碳催化劑氫化8可提供通式9的順式-3，4-二取代的哌啶。另外，用金屬例如鎂的甲醇溶液溶解金屬還原來還原8的雙鍵，生成式9的順式和反式3，4-二取代的哌啶的混合物?？蓪游龇蛛x得到的順式和反式非對映體混合物，或隨后用堿如甲醇鈉的甲醇溶液處理該混合物可使其差向異構(gòu)化，得到9的純反式異構(gòu)體。最后，使順式或反式3-芳基-4-哌啶羧酸酯9水解，提供相應(yīng)的通式2B酸，通式10的順式或反式3-芳基-4-哌啶羧酸，其中r是2，而s是1。通過已知的有機(jī)合成方法制備通式10的順式或反式羧酸外消旋體，然后可兩種外消旋體中的任一種進(jìn)行拆分，提供對映體純化合物。優(yōu)選的方法包括通過結(jié)晶從酸10和手性胺堿衍生的非對映體鹽或使用手性固定相液體色譜柱拆分。
流程B或 10(反式)10(順式)反應(yīng)流程C說明合成通式2C化合物的優(yōu)選方法，其中r是1，而s是2，如此得到的雜環(huán)是4-芳基-3-哌啶-羧酸衍生物17。合成17與反應(yīng)流程B中所示的一個方法相似，可從市售獲得的β-酮基酯11或12開始。按所示將這些原料之一轉(zhuǎn)化為N-BOC-保護(hù)的哌啶13，然后使得到的β-酮基酯經(jīng)歷前述的兩步芳化反應(yīng)，得到15。用適合得到順或反式17的條件還原15的雙鍵，隨后水解酯，得到通式17的順式或反式4-芳基-3-哌啶-羧酸，所述酸對應(yīng)于通式2C的酸，其中r是1，而s是2。通過已知的有機(jī)合成方法制備通式17的順式或反式羧酸外消旋體，然后拆分順式或反式羧酸外消旋體，提供對映體純化合物。優(yōu)選的方法包括通過結(jié)晶從酸17和手性胺堿衍生的非對映體鹽或使用手性固定相液體色譜柱拆分。
流程C或17[反式] 17(順式)在反應(yīng)流程B和C中說明的N-BOC保護(hù)的通式10和17的羧酸合成方法可用于制備具有上述多種R1取代基的結(jié)構(gòu)式I的標(biāo)題化合物。為合成某些結(jié)構(gòu)式I的標(biāo)題化合物，例如當(dāng)需要R1是叔丁基時，優(yōu)選在合成的初期階段加入R1取代基。1-取代的-3-酮基哌啶-4-羧酸酯(21)的合成見反應(yīng)流程D。在高溫下，無需溶劑使具有需要的R1取代基如叔丁基的伯胺18與4-溴丁酸乙酯反應(yīng)，得到N-取代的4-氨基丁酸乙酯19。然后在高沸點(diǎn)惰性溶劑例如甲苯中，在堿例如碳酸鉀粉末存在下用溴代乙酸乙酯使氨基酯19第二次烷基化。然后用分子內(nèi)Dieckmann反應(yīng)使得到的通式20的氨基二酯環(huán)合，得到哌啶例如21。在室溫至溶劑沸點(diǎn)的溫度下、在質(zhì)子惰性溶劑例如THF中，用強(qiáng)堿例如叔丁醇鉀等進(jìn)行Dieckmann反應(yīng)。得到的1-取代的-3-酮基哌啶-4-羧酸酯21對應(yīng)于反應(yīng)流程B中所示通式5化合物，其中BOC基團(tuán)用需要的R1取代基置換。然后用反應(yīng)流程B中所述反應(yīng)順序可將通式21化合物轉(zhuǎn)化為通式2化合物，其中R1取代基置換BOG基團(tuán)。
流程D 當(dāng)需要合成其中BOC基團(tuán)被R1取代基置換的通式17化合物時，可按反應(yīng)流程E所示，采用與反應(yīng)流程C中闡述的一個相似的反應(yīng)順序。在溶劑例如THF或乙醇的存在下，使具有需要的R1取代基的胺18和過量的丙烯酸乙酯首先經(jīng)歷Michael加成反應(yīng)。然后在與反應(yīng)流程C中所述類似條件下，用分子內(nèi)Dieckmann反應(yīng)使得到的二酯22轉(zhuǎn)化為1取代的-4-酮基哌啶-3-羧酸酯23。取代的哌啶23對應(yīng)于反應(yīng)流程C中所示的通式13化合物，其中BOC基團(tuán)被需要的R1取代基置換。然后用反應(yīng)流程C中所述方法將通式23化合物轉(zhuǎn)化為通式2化合物，其中R1取代基置換BOG基團(tuán)。
流程E 反應(yīng)流程F說明當(dāng)選擇r和s的值以使得到的雜環(huán)是3-芳基-4-吡咯烷羧酸衍生物(29)時，合成通式2A化合物的策略。優(yōu)選的合成通式29化合物的方法涉及通式25的甲亞胺內(nèi)鎓鹽前體和取代的肉桂酯24的甲亞胺內(nèi)鎓鹽3+2環(huán)加成反應(yīng)。24和25的甲亞胺環(huán)加成反應(yīng)提供3，4-二取代的吡咯烷26，而新形成的吡咯烷環(huán)上的取代基的立體化學(xué)關(guān)系取決于肉桂酯24雙鍵的立體化學(xué)。因此反式酯24提供式26所示的反式3，4-二取代的吡咯烷。相應(yīng)的順式肉桂酯提供通式26的順式3，4-二取代的吡咯烷。用方法例如通過使從26衍生的非對映體鹽結(jié)晶和使用手性羧酸拆分，或直接通過使用手性固定相液體色譜柱可拆分通式26的順式或反式3-芳基吡咯烷-4-羧酸酯，提供對映體純的化合物。反應(yīng)流程F說明其中將反式肉桂酯24轉(zhuǎn)化為反式3，4-二取代的吡咯烷26，隨后將其拆分，提供對映體純的反式吡咯烷酯27和28的事例。最后，將通式26的酯(或其純對映體27和28)水解為相應(yīng)的如反應(yīng)流程F底部所示的通式29的氨基酸鹽酸鹽。
通式29的氨基酸為兩性離子。因此在某些情況下，在水溶液反應(yīng)或后續(xù)處理中完成有效分離和純化這些化合物很困難。在這些情況下，優(yōu)選用試劑例如三甲基硅醇酸鉀(potassium trimethylsilanolate)在乙醚中進(jìn)行水解。在這些條件下，生成所述羧酸的鉀鹽，該鉀鹽為在乙醚中容易分離的沉淀。然后用過量的氯化氫，在合適的溶劑例如乙酸乙酯中，將得到的鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基酸鹽酸鹽?；蛘撸谒嵝运鈼l件下，可將酯例如26直接轉(zhuǎn)化為氨基酸鹽酸鹽29。在高溫下，通過用濃鹽酸進(jìn)行長時間反應(yīng)，可完成酯26水解。例如，該反應(yīng)可在8M鹽酸中回流過夜進(jìn)行。然后冷卻反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)，得到氨基酸鹽酸鹽29。通式29的氨基酸鹽酸鹽對應(yīng)于其中r和s均為1的通式2A的氨基酸鹽酸鹽，其可直接用于反應(yīng)流程A中所述的酰胺鍵偶聯(lián)步驟，生成本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I化合物。
流程F 和 反應(yīng)流程G說明合成對映體純的3-芳基吡咯烷-4-羧酸衍生物的另一個優(yōu)選的方法。在該合成方法中，先用手性助劑例如(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮(30)衍生出取代的通式29的肉桂酸。通過起始活化酸，用式29的肉桂酸使手性助劑30酰化，提供混合酐。通常，在堿例如三乙胺的存在下、在合適的質(zhì)子惰性溶劑例如THF中，使通式29酸與酰氯例如新戊酰氯反應(yīng)。在氯化鋰、胺堿例如三乙胺存在下、在溶劑例如THF中，通過與噁唑烷酮30應(yīng)，將中間體肉桂酰-新戊酰酐轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物31，反應(yīng)在-20℃至室溫的溫度下進(jìn)行1-24小時?；蛘?，在低溫例如-78℃下，可用強(qiáng)堿例如正丁基鋰在THF中使噁唑烷酮30脫質(zhì)子(deprotonated)，然后與從酸29和酰氯如上述新戊酰氯得到的混合酐反應(yīng)。然后按與反應(yīng)流程F中所述類似的方法，使用這些方法中的任一方法制備的通式31肉桂酰噁唑烷酮與甲亞胺內(nèi)鎓鹽前體25反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物是通式33和34所示的取代的吡咯烷。產(chǎn)物33和34是彼此的非對映體，因此可通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如重結(jié)晶或通過固體載體例如硅膠上的液體層析分離。如以上論述的那樣，如果在反應(yīng)流程G的第一個步驟中使用通式29的肉桂酸反式異構(gòu)體，那么生成取代的肉桂酰噁唑烷酮31的反式異構(gòu)體。如果然后使這種反式肉桂酰噁唑烷酮與式25的甲亞胺內(nèi)鎓鹽前體經(jīng)歷甲亞胺內(nèi)鎓鹽環(huán)加成反應(yīng)，則產(chǎn)物為與33和34有關(guān)的非對映反式二取代的吡咯烷。
流程G 和
反應(yīng)流程F和G所示的甲亞胺內(nèi)鎓鹽環(huán)加成反應(yīng)通常用市售獲得的甲亞胺內(nèi)鎓鹽前體N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)-芐胺(25，R1＝-CH2Ph)進(jìn)行。當(dāng)欲選擇結(jié)構(gòu)式I的標(biāo)題化合物的R1取代基為非芐基基團(tuán)時，通常優(yōu)選從該點(diǎn)上的取代的吡咯烷化合物除去芐基，然后用更容易除去的保護(hù)基團(tuán)例如N-BOC基團(tuán)置換。反應(yīng)流程H說明使用通用式32的3，4-二取代的吡咯烷的方法。除去通式32化合物的N-芐基的優(yōu)選方法取決于R3取代基的特性。如果這些取代基不受氫化條件的影響，那么在溶劑例如乙醇中、在氫氣或授氫體例如甲酸的存在下，可用披鈀碳催化劑氫解除去N-芐基。有時可以優(yōu)選取代基R3中的一個為鹵素或在氫化條件下有活性的、以上定義的另一個取代基。在這些情況下，在室溫至110℃的溫度下、在惰性溶劑例如甲苯中，使通式32化合物與氯代甲酸1-氯乙基酯反應(yīng)(Olafson，R.A.等J.Org.Chem.1984，49，2081)。然后除去甲苯，在甲醇中加熱殘余物15-60分鐘，產(chǎn)物是脫芐基的通式35的吡咯烷。然后在堿和合適的溶劑的存在下，用BOC酐將得到的吡咯烷35保護(hù)為其氨基甲酸叔丁基酯(36)。例如該反應(yīng)可如反應(yīng)流程H所示，在氯仿和碳酸氫鈉水溶液的兩相混合物中完成。
下一步從反應(yīng)流程H底部所示的通式36的吡咯烷中水解噁唑烷酮手性助劑。用從氫氧化鋰和30％過氧化氫水溶液原位生成的氫過氧化鋰完成該水解反應(yīng)。該反應(yīng)通常在溶劑系統(tǒng)例如THF水溶液中進(jìn)行，反應(yīng)在0℃至室溫的溫度下進(jìn)行1-6小時。得到的通式37的羧酸對應(yīng)于其中r和s均為1的通式2的羧酸。用反應(yīng)流程A中提供的方法，然后使通式37化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I的化合物。
流程H 如先前在反應(yīng)流程D論述中指出的那樣，有時在合成的初期階段，優(yōu)選將R1取代基加入到取代的通式37的吡咯烷上，例如當(dāng)需要R1為叔丁基時。在這樣的情況下，在反應(yīng)流程F和G中所述的環(huán)加成反應(yīng)中，使用具有需要的R1取代基的甲亞胺內(nèi)鎓鹽前體(25)是可行的。反應(yīng)流程I說明從通式18的胺開始，制備式25的甲亞胺前體。在高溫下、無需溶劑，式18的胺與氯甲基三甲基硅烷反應(yīng)，得到通式38的N-三甲基甲硅烷基甲基取代的胺。隨后在甲醇和堿例如碳酸鉀的存在下，使38與甲醛水溶液反應(yīng)，提供通用內(nèi)鎓鹽前體25，它可在上述環(huán)加成反應(yīng)使用。
流程I 可按照流程1、2或3，用適當(dāng)?shù)脑现苽淦渲衪＝1或3的通式1化合物。例如，為制備其中t＝3的通式1化合物，可用假石榴堿替代流程1中的化合物1-1。
提供以下中間體和實(shí)施例說明本發(fā)明，但其不以任何方式限制本發(fā)明范圍。
按流程F中所述制備本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I化合物通用方法，按流程J所述制備中間體1-10。
制備中間體1(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸鹽酸鹽(1-10) 步驟A制備N-叔-丁基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺在200℃下、厚壁玻璃管中，加熱叔丁胺(18.0mL，171mmol)和(氯甲基)三甲基硅烷(7.00g，57.1mmol)的混合物過夜。冷卻至環(huán)境溫度后，將反應(yīng)混合物傾入1N NaOH中，然后用乙醚萃取三次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)揮發(fā)物。蒸餾(常壓下；-135℃)殘余物液體，得到無色液體狀標(biāo)題化合物。
步驟B制備N-叔丁基-N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺在0℃(冰冷卻)下、約30分鐘內(nèi)，通過均壓加料漏斗將來自步驟A的N-叔丁基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺(8.47g，53.1mmol)滴加至攪拌的甲醛水溶液(5.98mL 37％(重量)水溶液，79.7mmol)中。45分鐘后，加入甲醇(6.45mL，159.3mmol)，得到的溶液用碳酸鉀飽和。劇烈攪拌約5h后，除去水相。有機(jī)相用碳酸鉀飽和，然后攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入水中，然后用乙醚萃取三次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)揮發(fā)物。蒸餾(高真空下；～70℃)殘余物液體，得到無色液體標(biāo)題化合物。
步驟C制備(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯和(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯在環(huán)境溫度下，將三氟乙酸(116μL，1.51mmol)加入來自步驟B的N-叔丁基-N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺(3.07g，15.1mmol)和(2E)-3-(2，4-二氟苯基)丙-2-烯酸甲酯(2.99g，15.1mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)中。18h后，將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)，真空濃縮。通過正相介質(zhì)加壓硅膠液相色譜(梯度洗脫；0-9％甲醇(含10％v/v氫氧化銨)/二氯甲烷作為洗脫液)純化殘余物，得到無色液體狀外消旋標(biāo)題化合物。用制備手性高效液相色譜CHIRALPAK AD Phase(5％異丙醇/庚烷作為洗脫液)將該外消旋標(biāo)題化合物拆分為其對映體組分，按順序洗脫，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯對映體，隨后得到無色油狀的標(biāo)題化合物(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯對映體。
步驟D制備(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸鹽酸鹽(1-10)在室溫下，攪拌步驟C的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯對映體(1.37g，4.61mmol)和三甲基硅烷醇酸鉀(0.68g，5.30mmol)在乙醚(23mL)中的混合物過夜。然后加入飽和氯化氫的乙酸乙酯溶液，蒸發(fā)揮發(fā)物，在以下詳細(xì)的實(shí)施例制備中，固體殘余物1-10無需進(jìn)一步純化而使用。
或者，(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(1-10)可按流程I的方法制備
流程I 步驟A將(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼雜戊環(huán)(oxazaborolidine)(131mL，1M的甲苯溶液)、硼烷-N，N-二乙基苯胺(46.36L)的MTBE溶液(10L)加熱至38-42℃，然后在10hr內(nèi)，加入2-氯-2′，4′-二氟-苯乙酮I-1(4891g)的MTBE溶液(16L)。在40℃下，攪拌該均相溶液1小時，然后冷卻至18℃，攪拌過夜。在60min內(nèi)，加入甲醇(2.3L)，同時冷卻保持溫度＜20℃。攪拌反應(yīng)混合物30min，然后在30min內(nèi)，加入5.0N HCl水溶液(10L)，同時冷卻保持溫度在22-25℃。攪拌30min后，分離各相，有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌，然后真空濃縮，得到化合物I-2溶液。
步驟B用甲醇(5L)稀釋來自步驟A的化合物I-2的MTBE溶液(5040g，98％重量，25.67mol)，然后加入叔丁胺(25L)。冷卻該混合物至25℃，加入NaOH固體顆粒(1048g)，攪拌得到的反應(yīng)混合物，升溫至回流。回流12-20hr后，真空濃縮混合物至1/3體積，然后加入水(5L)和MTBE(20L)。分離各相，水相用MTBE再萃取(2×2L)。合并的萃取液用飽和NaCl水溶液(1L)洗滌，然后真空濃縮。加入庚烷(40L)，繼續(xù)濃縮至20L體積。加熱混合物至～90℃，以溶解所有的固體，然后冷卻至22℃結(jié)晶4hr。冷卻混合物至0℃，攪拌12-15hr，然后過濾。得到的濾液用冷庚烷(2×5L)洗滌，然后在35℃下真空干燥，得到化合物I-3。
步驟C在氮?dú)夥障?，加熱化合物I-3(5.205kg，99.9％，22.68mol)和丙烯腈(26.9L，408mol)的混合物至回流(～77℃)。加熱20h(～90％轉(zhuǎn)化)后，各加入1當(dāng)量的乙醇(1.32L，22.68mol)和甲酰胺(0.9L，22.68mol)，繼續(xù)加熱12h。冷卻至22℃后，蒸餾(在20-22℃釜溫下，80-90托)濃縮溶液至12L，得到的殘余物用乙酸異丙基酯(22L)稀釋，再濃縮(在22-27℃釜溫下，55-75托)。將該過程重復(fù)一次。殘余物然后用乙酸異丙基酯稀釋至總體積34L，上清液用10-15μm孔隙率濾器過濾。濾餅用乙酸異丙基酯洗滌，濾液用總共24L乙酸異丙基酯稀釋。合并的濾液(～54L)用水(31.2L)、乙酸(52mL，4mol％)和飽和鹽水(3.1L)組成的溶液洗滌，然后用12％NaCl水溶液洗滌(2×34L)。濃縮(15-45托，5-29℃)有機(jī)層至～15L體積，然后用5×6L正庚烷沖洗，在此期間產(chǎn)物結(jié)晶。漿狀物用正庚烷稀釋至23L體積，在0-5℃下，攪拌1-3天直至達(dá)到10g/18L濃度，然后過濾，用冷(5℃)正庚烷(14L)洗滌。在20℃下，濕濾餅在氮?dú)獯祾呦抡婵崭稍铮玫交衔颕-4。
步驟D將化合物I-4(5.73kg，99.9％，20.28mol)的無水THF溶液(31.3L)冷卻至-20℃，然后加入氯代磷酸二乙酯(3.79kg，21.29mol)。在1.5h內(nèi)，緩慢加入LiHMDS(1.35M的THF溶液；31.5L，42.58mol)，同時保持反應(yīng)溫度-15℃。在-15℃下攪拌2h后，反應(yīng)混合物在＜15℃下，用水(50.6L)猝滅，然后在20℃下，用正庚烷(40.5L)萃取。有機(jī)層用10％NaCl水溶液(52L)洗滌，然后用3N HCl溶液萃取(40.6L，121.8mol)，同時冷卻保持溫度＜35℃。用50％NaOH水溶液(6.13L，116.1mol)將水層(58L)調(diào)至pH 11-12，然后用正庚烷(54L)萃取。有機(jī)相用10％NaCl水溶液(26L)洗滌一次，在步驟E中使用得到的含化合物I-5的庚烷溶液。
步驟E將來自步驟D的化合物I-5(4.88kg，18.46mol)的正庚烷(～65L總量)溶液的溶劑轉(zhuǎn)換至(was solvent-switched to)乙醇(～20.6L總量。在2min內(nèi)，邊攪拌，邊向該溶液中加入50％NaOH水溶液(2.7L，51.15mol)。加入NaOH后，將混合物的溫度從16℃升至34℃。然后在氮?dú)庀拢訜峄旌衔镏粱亓?78-80℃)保持5-6h。冷卻至20℃后，溶液用乙醇(25.4L)和甲醇(40.6L)稀釋。然后冷卻溶液至12℃；用96％H2SO4(1.42L，25.6mol)調(diào)節(jié)pH至表觀pH 6.8，同時保持溫度在～20℃。通過Solka-Floc墊(5kg)和無水Na2SO4粉末(4kg)過濾硫酸鈉漿狀物，然后用1∶1EtOH∶MeOH(20L)洗滌。過濾濾液，濃縮，轉(zhuǎn)換溶劑至2-丙醇溶液(～15L體積)。加熱回流(～80℃)得到的漿狀物2h，然后冷卻至16℃。在5h內(nèi)，將MTBE(30.4L，相對于IPA 3體積)加入混合物中。在16-17℃下，攪拌3天，過濾得到的漿狀物，用12L 1∶3 IPA∶MTBE洗滌。在50℃下，在氮?dú)獯祾呦?，真?150托)干燥固體，得到化合物(I-10)。
制備中間體2(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-甲酸(1-12) (3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-甲酸(1-12)也按照所述制備中間體1的通用方法，由合適的原料制備。
或者，(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-甲酸(1-12)可按流程J的方法制備
流程J 步驟A在50℃下，加熱化合物I-3(24g，0.105mol)、4-溴丁腈(42g，0.28mole，2.7當(dāng)量)、K2CO3(22g，0.16mol，1.52當(dāng)量)和DMF(70mL)的混合物64hr。反應(yīng)用水(500mL)猝滅，用乙醚萃取(2×250mL)。醚層用1N HCl(2×125mL)萃取，得到的水層用己烷(2×100mL)萃取。然后水層用5N NaOH變?yōu)閴A性，然后用乙醚(2×250mL)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。層析(硅膠，9/1己烷/THF，然后4∶1己烷/THF)殘余物，得到無色油狀化合物J-1。
步驟B將化合物J-1(50g，0.169mol)溶于THF(500mL)，然后將該溶液冷卻至-15℃。加入氯代磷酸二乙酯(25mL，1.74mol，1.03當(dāng)量)，隨后滴加1M LiHMDS的THF溶液(350mL，2.07當(dāng)量)。在100分鐘內(nèi)，加入LiHMDS，同時保持反應(yīng)溫度在-12℃至-15℃之間。讓反應(yīng)緩慢升溫至室溫，過夜陳化。反應(yīng)用水猝滅，然后用乙醚萃取兩次。醚層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到化合物J-2。
步驟C將化合物J-2溶于乙醇(150mL)，加入50％NaOH(24mL)，然后回流混合物5小時。在其固化的時間點(diǎn)，用12N HCl(60mL)酸化反應(yīng)物。該物質(zhì)用乙醇(50mL)和甲醇(200mL)稀釋，過濾。濾餅用乙醇洗滌，濃縮濾液，然后用異丙醇(500mL)沖洗。加入額外的異丙醇，濃縮混合物至約300mL。過濾漿狀物，得到的濾餅用異丙醇洗滌。合并固體餅，得到化合物J-3。
步驟D將化合物J-3溶于甲醇(1L)，用HCl氣體飽和。回流該溶液72hr，然后濃縮，再在乙醚和飽和NaHCO3溶液之間分配。醚層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到化合物J-4。通過用HCl/MeOH類似處理以上濾液，隨后層析(硅膠90/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到另外一份化合物J-4。
步驟E將化合物J-4溶于6N HCl(300mL)，然后回流該溶液3hr。然后濃縮該溶液，將得到的殘余物溶于水，再濃縮。殘余物然后用異丙醇(2×300mL)和乙酸乙酯(2×500mL)沖洗。在室溫下攪拌得到的漿狀物1hr，然后過濾。得到的固體用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到化合物1-12。
流程1
實(shí)施例1N-(叔丁基)-8-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-環(huán)己基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(1-11)步驟A制備3-(甲氧基亞甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(1-2)在0℃下，向N-乙酯基-4-托品酮(1-1)(8.00g，40.6mmol，Acros)和氯化(甲氧基甲基)三苯膦鎓(16.7g，48.7mmol)的THF溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(48.7mL，48.7mmol，1.0N的THF溶液)。在室溫下攪拌過夜后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑?；旌衔镉蔑柡蚇H4Cl水溶液猝滅，用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到粗殘余物。該粗殘余物通過快速硅膠層析(梯度洗脫；0-20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液)純化，得到無色油狀(1-2)。
步驟B制備3-甲酰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(1-3)在室溫下，將3-(甲氧基亞甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(1-2)(2.31g，10.3mmol)加入HCl水溶液(10.3mL，61.5mmol，6.0N的水溶液)和四氫呋喃(40.0mL)的混合物中。攪拌該混合物3h，然后用水猝滅，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮，得到無色油狀(1-3)。
步驟C制備8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(1-4)用5％NaH2PO4水溶液(35.3mL，14.8mmol，0.42N的水溶液)稀釋3-甲?；?8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(1-3)(1.84g，8.71mmol)的t-BuOH溶液(50.0mL)。在室溫下，邊劇烈攪拌，邊加入1.0M KMnO4水溶液(52.3mL，52.3mmol)。攪拌混合物10分鐘，然后用飽和Na2SO3水溶液猝滅。得到的化合物的pH用冷的稀HCl(0℃)調(diào)至3以溶解膠體MnO2。然后混合物用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮，得到(1-4)白色固體。
步驟D制備8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸3-環(huán)己-2-烯-1-基酯，8-乙基酯(1-5)向8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(1-4)(1.88g，8.27mmol)的二氯甲烷溶液(30.0mL)中加入2-環(huán)己烯-1-醇(0.812g，8.27mmol，Aldrich)、EDC(2.38g，12.4mmol)和DMAP(0.100g)。在室溫下攪拌混合物過夜，用EtOAc(200mL)猝滅。有機(jī)溶液用5％HCl水溶液(100mL)、NaHCO3(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮。粗殘余物通過快速硅膠層析(10％乙酸乙酯/己烷為洗脫液)純化，得到無色油狀(1-5)。
步驟E制備3-環(huán)己-2-烯-1-基-8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(1-6)在0℃下，向二異丙基胺(0.471g，4.65mmol)的無水THF溶液(10.0mL)中加入n-BuLi(2.91mL，4.65mmol，1.6N THF溶液)。在該溫度下攪拌該混合物15分鐘，冷卻至-78℃，隨后加入8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸3-環(huán)己-2-烯-1-基酯，8-乙酯(1-5)(1.30g，4.23mmol)的THF溶液(5.0mL)。在-78℃下攪拌30min，加入TMSCl(0.459g，4.23mmol)，在-78℃下攪拌得到的溶液1h。讓混合物升溫至室溫，然后在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將2N HCl水溶液(10mL)加入混合物中。繼續(xù)攪拌混合物5分鐘，然后在Et2O(50mL)和2N HCl水溶液之間分配。有機(jī)相用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到粗殘余物。該粗殘余物通過通過快速硅膠層析(梯度洗脫；10％-50％乙酸乙酯/己烷為洗脫液)純化，得到(1-6)白色固體。
步驟F制備3-環(huán)己基-8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(1-7)向3-環(huán)己-2-烯-1-基-8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(1-6)(1.86g，6.05mmol)的MeOH溶液(20.0mL)中加入PtO2(68.7mg，0.30mmol)，在氫氣氛(50psi)下，將懸浮液放置在振動器上過夜。濾除固體，用MeOH洗滌；濃縮得到的溶液，得到(1-7)白色固體。
步驟G制備3-[(叔-丁基氨基)羰基]-3-環(huán)己基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(1-8)向3-環(huán)己基-8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(1-7)(1.50g，4.85mmol)的CHCl3溶液(60.0mL)中緩慢加入草酰氯(2.67mL，5.33mmol，2.0N)，隨后加入DMF催化劑(3滴)。發(fā)泡停止后，攪拌混合物30min，然后真空除去溶劑。向該混合物中加入t-BuNH2(5.32g，72.7mmol)，使得到的懸浮液升溫至80℃過夜。真空除去溶劑；用1N HCl猝滅反應(yīng)，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮，得到粗殘余物。該粗殘余物通過通過快速硅膠層析(10％乙酸乙酯/己烷為洗脫液)，得到(1-8)白色固體。
步驟H制備3-[(叔-丁基氨基)羰基]-3-環(huán)己基-8-氮鎓雙環(huán)[3.2.1]辛基碘(1-9)向3-[(叔丁氨基)羰基]-3-環(huán)己基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(1-8)(1.00g，2.74mmol)的DCM溶液(20.0mL)中緩慢加入碘代三甲基硅烷(2.20g，11.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去溶劑，固體用乙醚洗滌(2×5mL)，得到(1-9)黃色固體。
步驟I制備N-(叔丁基)-8-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-環(huán)己基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(1-11)向(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(1-10)(0.150g，0.357mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)中加入3-[(叔丁氨基)羰基]-3-環(huán)己基-8-氮鎓雙環(huán)[3.2.1]辛基碘(1-9)(0.101g，0.357mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU，0.163g，0.428mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT，0.058g，0.428mmol)和NMM(0.108g，1.07mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，濃縮。得到的粗產(chǎn)物通過高效液相色譜(梯度洗脫，15％-95％乙腈/水為洗脫液)純化，隨后加入1N HCl的乙醚溶液，得到(1-11)白色固體(m/s(ES)558(MH+))。
實(shí)施例2氯化(3R，4R)-1-叔丁基-4-({3-[(叔-丁基氨基)羰基]-3-環(huán)己基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}羰基)-3-(2，4-二氟苯基)哌啶鎓(1-13) 步驟A制備氯化(3R，4R)-1-叔丁基-4-({3-[(叔丁基氨基)羰基]-3-環(huán)己基-8-氯雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}羰基)-3-(2，4-二氟苯基)哌啶鎓(1-13)向3-[(叔丁氨基)羰基]-3-環(huán)己基-8-氮鎓雙環(huán)[3.2.1]辛基碘(1-9)(42.0mg，0.100mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)中加入(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-甲酸(1-12)(35.7mg，0.120mmol)、HOBt(16.2mg，0.120mmol)、EDC(23.0mg，0.120mmol)和DIEA(38.8mg，0.300mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，用飽和NaHCO3水溶液猝滅，然后用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮。通過高效液相色譜(梯度洗脫，15％-95％乙腈/水為洗脫液)純化粗產(chǎn)物，然后加入1N HCl的乙醚溶液，得到(1-13)白色固體(m/z(ES)572(MH)+)
流程2
實(shí)施例3(3S，4R)-3-[(3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯莖基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羥基]-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽(2-11)步驟A制備3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸乙酯(2-2)在-78℃下，向N-乙酯基-4-托品酮(2-1)(15.0g，76.1mmol)的150mL無水四氫呋喃溶液中緩慢加入KN(TMS)2(182mL，0.5mL的甲苯溶液)。在-78℃下攪拌該溶液30分鐘，然后加入N-苯基三氟甲磺酰胺(32.6g，91.3mmol)的150mL無水四氫呋喃溶液。在-78℃下攪拌該混合物2h，然后用飽和氯化銨水溶液(150mL)猝滅。真空除去四氫呋喃后，然后水層用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的EtOAc層用1N KOH(150ml)、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮。粗殘余物通過快速硅膠層析(梯度洗脫；0-30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液)純化，得到無色油狀(2-2)。
步驟B制備3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸乙酯(2-3)將劇烈攪拌的3-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸乙酯(2-2)(24.0g，72.8mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(bis(pinacolato)diboron(20.4g，80.2mmol)、乙酸鉀(21.5g，219mmol)和[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(2.98g 1∶1與二氯甲烷的絡(luò)合物，3.64mmol)的二甲亞砜(無水，500mL)懸浮液通過三個真空/氮?dú)膺M(jìn)入循環(huán)脫氣，然后在80℃下加熱約15h。冷卻至環(huán)境溫度后，將反應(yīng)混合物傾入水/鹽水(1∶1)混合物中，然后通過Celite過濾，用乙酸乙酯洗脫。分離濾液，水相用乙酸乙酯再萃取三次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)，過濾，然后真空濃縮。粗產(chǎn)物通過HPLC(梯度洗脫，0-20％乙酸乙酯/己烷為洗脫液)純化，得到(2-3)白色固體。
步驟C制備三氟甲磺酸4-氯-2-丙?；交?2-5)向5′-氯-2′-羥基苯基·乙基酮(2-4)(14.0g，75.8mmol)的二氯甲烷(110mL)溶液中加入二甲氨基吡啶(0.93g，7.58mmol)，然后冷卻該溶液至-78℃。加入三乙胺(12.5mL，89.5mmol)，隨后在30分鐘內(nèi)滴加三氟甲磺酸酐(25.0g，88.7mmol)(保持反應(yīng)溫度低于-70℃，在-78℃下攪拌3h。將混合物傾入冰冷卻的水中，用EtOAc稀釋；分離各層，水層用2×100mL EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，然后濃縮。粗殘余物通過快速硅膠層析(梯度洗脫；0-10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液)純化，得到無色油狀(2-5)。
步驟D制備3-(4-氯-2-丙?；交?-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸乙酯(2-6)向三氟甲磺酸4-氯-2-丙酰基苯基酯(2-5)(21.0g，66.3mmol)、無水乙醇(120mL)、甲苯(120mL)和2M碳酸鈉水溶液(100mL)的混合物中加入3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基(dioxaborolan-2-yl))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸乙酯(2-3)(20.3g，66.3mmol)。將該混合物抽真空，用氮?dú)獬錃馊?。加入?三苯基膦)合鈀(O)(7.69g，6.63mmol)后，在75℃下加熱混合物1h，TLC證實(shí)無三氟甲磺酸酯存在。冷卻至室溫后，將混合物傾入水中，用EtOAc萃取(3×250mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，過濾，然后濃縮。粗殘余物通過快速硅膠層析(10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液)純化，得到無色油狀(2-6)。
步驟E制備3-(4-氯-2-丙?；交?-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(2-7)在1氫氣壓、室溫下，振搖3-(4-氯-2-丙酰苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸乙酯(2-6)(1.50g，4.31mmol)的乙醇10mL和乙酸10mL的溶液和氧化鉑(980mg，0.431mmol，分批加入)60h。通過Celite墊過濾固體，用乙醇沖洗。濃縮乙醇溶液，得到無色油狀(2-7)。
步驟F制備3-[4-氯-2-(1-羥丙基)苯基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(2-8)向(S)(-)-α，α-dephenyl-2-吡咯烷甲醇(0.724g，2.86mmol)的無水四氫呋喃溶液(25mL)中一次性加入硼酸三甲酯(0.446g，4.29mmol)，然后在室溫下攪拌1h。在1h內(nèi)滴加硼烷甲硫醚絡(luò)合物(7.15mL，14.3mmol，2.0M的THF溶液)。然后用冰浴冷卻混合物至0℃，在3h內(nèi)，滴加3-(4-氯-2-丙酰基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(2-7)(5.00g，14.9mmol)的無水四氫呋喃溶液15mL(保持反應(yīng)溫度低于4℃)。使反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，然后攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，邊攪拌，邊將混合物分批加到2N HCl(125mL)和EtOAc(100mL)的混合物中。分離各層，水層用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，然后濃縮。粗殘余物通過快速硅膠層析(5％ethyl acetone/二氯甲烷為洗脫液)純化，得到無色油狀(2-8)。
步驟G制備3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(2-9)向3-[4-氯-2-(1-羥基丙基)苯基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(2-8)(2.25g，6.39mmol)的乙腈溶液(100mL)中加入在50mL乙腈中的濃H2SO4(5.11mL，95.9mmol)。在60℃下攪拌混合物1h，用1NNaOH(200mL)猝滅，然后用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮。粗殘余物通過快速硅膠層析(二氯甲烷∶MeOH∶30％NH4OH的9∶1∶0.1混合物為洗脫液)純化，得到(2-9)白色固體。
步驟H制備3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮鎓雙環(huán)[3.2.1]辛基碘(2-10)向3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(2-9)(0.200g，0.51mmol)的DCM溶液(5.0mL)中緩慢加入碘代三甲基硅烷(0.360mL，2.55mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜。反應(yīng)結(jié)束后，真空除去溶劑，固體用乙醚洗滌(2×5mL)，得到(2-10)黃色固體。
步驟I制備(3S，4R)-3-[(3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽(2-11)向(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(1-10)(0.144g，0.508mmol)的二氯甲烷溶液(10.0mL)中加入3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮鎓雙環(huán)[3.2.1]辛基碘(2-10)(0.228g，0.508mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU，0.232g，0.610mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT，0.083g，0.610mmol)和NMM(0.514g，5.08mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，用飽和NaHCO3水溶液猝滅，然后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，然后濃縮。通過高效液相色譜(15％-95％乙腈/水為洗脫液)純化粗殘余物、分離異構(gòu)體物，得到(2-11)白色固體(m/z(ES)586(MH+))。
實(shí)施例4氯化(3R，4R)-4-[(3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶鎓(2-12)
步驟A制備氯化(3R，4R)-4-[(3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶鎓(2-12)向3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮鎓雙環(huán)[3.2.1]辛基碘(2-10)(46.8mg，0.115mmol)的二氯甲烷溶液(2.0mL)中加入(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-甲酸(1-12)(34.0mg，0.115mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU，52.1mg，0.138mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT，19.0mg，0.138mmol)和NMM(35.0g，0.345mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，用飽和NaHCO3水溶液猝滅，用二氯甲烷萃取(3×20mL)。萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮。通過制備-TLC(用10％甲醇/二氯甲烷流動相展開)純化粗殘余物，通過高效液相色譜(梯度洗脫15％-95％乙腈/水為洗脫液)分離異構(gòu)體，然后加入1N HCl的乙醚溶液，得到(2-12)白色固體(m/z(ES)600(MH+))。
流程3 實(shí)施例5步驟A制備3-羧基-3-環(huán)己基-8-氮鎓雙環(huán)[3.2.1]辛基碘(3-1)向3-環(huán)己基-8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(1-7)(2.50g，8.08mmol)的80mL氯仿溶液中滴加碘代三甲基硅烷(4.75mL，16.8mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，然后升溫至50℃2小時。反應(yīng)結(jié)束后，真空除去揮發(fā)物，得到(3-1)黃色固體。
步驟B制備8-(叔丁氧基羰基)-3-環(huán)己基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(3-2)向3-羧基-3-環(huán)己基-8-氮鎓雙環(huán)[3.2.1]辛基碘(3-1)(2.74g，8.08mmol)的二氧六環(huán)溶液30mL中加入30mL 1.2N NaOH水溶液，隨后加入二碳酸二(叔丁基)酯(3.00g，13.7mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，真空除去揮發(fā)物。殘余物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然后用1N HCl水溶液(40mol)猝滅。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮，得到(3-2)白色固體。
步驟C制備3-環(huán)己基-3-(羥基甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(3-3)在室溫下，向8-(叔丁氧基羰基)-3-環(huán)己基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(3-2)(1.47g，4.35mmol)的50mL無水四氫呋喃溶液中滴加硼烷-甲硫醚復(fù)合物(borane-methyl sulfide complex)(8.70mL，17.4mmol，2.0M的四氫呋喃溶液)。在50℃下攪拌該混合物48小時，然后真空除去揮發(fā)物。粗殘余物通過快速硅膠層析(50％乙酸乙酯/己烷為洗脫液)純化，得到(3-3)白色固體。
步驟D制備3-環(huán)己基-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(3-4)向3-環(huán)己基-3-(羥基甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(3-3)(0.870g，2.69mmol)的二氯甲烷溶液中加入二異丙胺(0.562mL，3.23mmol)、二甲氨基吡啶(32.5mg，0.269mmol)和甲磺酰氯(0.229mL，2.97mmol)。在室溫下攪拌該混合物4小時，然后用二氯甲烷稀釋，用水、飽和NaHCO3水溶液和1N HCl水溶液洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，然后濃縮，得到無色油狀(3-4)。
步驟E制備3-環(huán)己基-3-[(甲硫基)甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(3-5)向3-環(huán)己基-3-{[(甲磺?；?氧基]甲基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(3-4)(1.01g，2.69mmol)的50mLDMF溶液中加入硫代甲醇鈉(sodium thiomethoxide)(0.943g，13.5mmol)。在60℃下攪拌該混合物3天。冷卻至室溫后，加入200mL乙醚。過濾固體，濾液用水洗滌三次。有機(jī)層經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，然后濃縮，得到澄清黃色油狀(3-5)。
步驟F制備3-環(huán)己基-3-[(甲硫基)甲基]-8-氮鎓雙環(huán)[3.2.1]辛基碘(3-6)向4.0N HCl的二氧六環(huán)溶液(20.0mL)中加入3-環(huán)己基-3-[(甲硫基)甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(3-5)(0.870g，2.46mmol)。在室溫下攪拌該混合物3小時，然后真空除去揮發(fā)物，得到(3-6)灰白色固體。
步驟G制備氯化(3R，4R)-1-叔丁基-3-({3-環(huán)己基-3-[(甲硫基)甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓(3-7)向(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(1-10)(0.170g，0.601mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)至加入3-環(huán)己基-3-[(甲硫基)甲基]-8-氮鎓雙環(huán)[3.2.1]辛基碘(3-6)(0.174g，0.601mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，0.173g，0.901mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT，0.082g，0.603mmol)和二異丙基乙胺(0.105mL，0.601mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，用二氯甲烷稀釋，用水和飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，然后濃縮。粗殘余物通過制備TLC(90％二氯甲烷，9％甲醇，1％的40％NH4OH水溶液為洗脫液)純化，隨后加入1當(dāng)量HCl的乙醚溶液，得到(3-7)白色固體(m/z(ES)519(MH+))。
實(shí)施例6 步驟A制備氯化(3R，4R)-1-叔-丁基-3-({3-環(huán)己基-3-[(甲基亞磺?；?甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓(3-8)向氯化(3R，4R)-1-叔丁基-3-({3-環(huán)己基-3-[(甲硫基)甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓(3-7)(0.150g，0.270mmol)的乙醇溶液(6.0mL)中加入NaIO4(0.1714g，0.813mmol)的水溶液6.0mL。在室溫下攪拌該混合物50min。過濾固體，濃縮濾液，然后用二氯甲烷稀釋，用飽和Na2SO3水溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，然后濃縮，隨后加入1當(dāng)量HCl的乙醚溶液，得到(3-8)白色固體(m/z(ES)534(MH+))。
實(shí)施例7
步驟A制備氯化(3R，4R)-1-叔丁基-3-({3-環(huán)己基-3-[(甲磺?；?甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓(3-9)向氯化(3R，4R)-1-叔丁基-3-({3-環(huán)己基-3-[(甲基亞磺?；?甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓(3-8)(50mg，0.090mmol)的乙醇溶液(2.0mL)中加入oxone(276mg，0.451mmol)的2.0mL水溶液。在室溫下攪拌該混合物40min。過濾固體，濃縮濾液，然后用二氯甲烷稀釋，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，然后濃縮，隨后加入1當(dāng)量HCl的乙醚溶液，得到(3-9)白色固體(m/z(ES)551(MH+))。
使用適用于肽偶聯(lián)反應(yīng)的原料和中間體，包括(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(1-10)，按照類似于用于制備化合物2-11(實(shí)施例3)所述的方法，可制備以下化合物8-1和9-1 生物測定A.結(jié)合測定用膜結(jié)合試驗(yàn)鑒定與在小鼠L-或中華倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞表達(dá)的克隆人MCRs結(jié)合的125I-NDP-α-MSH的竟?fàn)幮砸种苿?br> 使表達(dá)黑皮質(zhì)素受體的細(xì)胞系在含以下組合物中的選擇性培養(yǎng)基的T-180瓶中生長含4.5g L-葡萄糖、25mM Hepes、不含丙酮酸鈉、(Gibco/BRI)；100ml 10％加熱失活的胎牛血清(Sigma)；10mL10,000單位/mL青霉素&10,000μg/mL鏈霉素(Gibco/BRI)；10ml 200mM L-谷氨酰胺(Gibco/BRI)；1mg/mL遺傳霉素(G418)(Gibco/BRI)的1L Dulbecco′s改良Eagles培養(yǎng)基(DMEM)。使細(xì)胞在37℃下、CO2中生長，控制濕度直至得到需要的細(xì)胞密度和細(xì)胞數(shù)目。
棄去培養(yǎng)基，按10ml/單層加入無酶分解的培養(yǎng)基(SpecialtyMedia Inc.)。在37℃下培養(yǎng)細(xì)胞10min或直至當(dāng)用手拍打燒瓶時細(xì)胞脫落。
將采集的細(xì)胞放入200mL離心管中，在4℃下，以1000rpm離心10min。棄去上清液，使細(xì)胞重懸浮于含有以下組分的5ml/單層膜緩沖制備液10mM Tris pH 7.2-7.4；4μg/mL亮抑酶肽(Sigma)；10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim)；40μg/mL桿菌肽(Sigma)；5μg/mL抑酶肽(Sigma)；10mM Pefabloc(Boehringer Mannheim)。用電機(jī)驅(qū)動的杜恩斯勻漿機(jī)(Talboy設(shè)置40)將細(xì)胞攪勻，用10沖程(strokes)、在4℃下以6,000rpm離心該勻漿15min。
將粒狀沉淀重懸浮于0.2ml/單層膜緩沖液制劑中，將試樣等份放入管中(500-1000μL//管)，然后用液氮迅速冷凍，然后在-80℃下保存。
將測試化合物或未標(biāo)記的NDP-α-MSH加入100μL膜結(jié)合緩沖液至終濃度1μM。該膜結(jié)合緩沖液含有50mM Tris pH 7.2；2mMCaCl2；1mM MgCl2；5mM KCl；0.2％BSA；4μg/mL亮抑酶肽(Sigma)；10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim)；40μg/mL桿菌肽(Sigma)；5μg/mL抑酶肽(Sigma)；和10mM Pefabloc(Boehringer Mannheim)。加入含10-40μg膜蛋白的100μl膜結(jié)合緩沖液，隨后加入100μM125I-NDP-α-MSH至終濃度100pM。短暫攪拌得到的混合物，在室溫下培養(yǎng)90-120min，同時振搖。
用使用0.1％聚乙烯亞胺制成的Packard Unifilter 96孔GF/C濾器(Sigma)的Packard微量培養(yǎng)板196過濾器過濾混合物。在室溫下，用含有以下組分的濾器洗滌液洗滌(總共10mL/孔，5次)濾器50mMTris-HCl pH 7.2和20mM NaCl。干燥濾器，然后封底(bottom sealed)，隨后向各孔加入50μL Packard Microscint-20。封頂(top was sealed)，用Packard Topcount Microplate Scintillation計數(shù)器進(jìn)行放射性定量。
B.功能測定開發(fā)基于功能細(xì)胞的測定，以便將黑皮質(zhì)素受體激動劑與拮抗劑區(qū)分。
通過用無Ca和Mg的磷酸緩沖鹽水(14190-136，Life Technologies，Gaithersburg，MD)沖洗，使表達(dá)人黑皮質(zhì)素受體的細(xì)胞(例如CHO-或L-細(xì)胞或其它真核細(xì)胞)(見例如Yang-YK；Ollmann-MM；Wilson-BD；Dickinson-C；Yamada-T；Barsh-GS；Gantz-I；Mol-Endocrinol。1997年3月；11(3)274-80)與組織培養(yǎng)瓶分離，在37℃下，用無酶的解離緩沖液(S-014-B，Specialty Media，Lavellette，NJ)培養(yǎng)5min后分離。離心收集細(xì)胞，然后使其重懸浮于Earle′s平衡鹽溶液(14015-069，LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)和10mM HEPES pH 7.5，5mMMgCl2、1mM谷氨酰胺和1mg/ml牛血清白蛋白中。記錄細(xì)胞數(shù)目，然后稀釋至1至5×106/mL。將磷酸二酯酶抑制劑3-異丁基-1-甲基黃嘌呤加入細(xì)胞至0.6mM。
測試化合物用二甲亞砜(DMSO)稀釋(10-5至10-10M)，將0.1體積的化合物溶液加入0.9體積的細(xì)胞懸浮液中；DMSO終濃度為1％。室溫培養(yǎng)45min后，通過在100℃下培養(yǎng)5min釋放累積的cAMP溶解細(xì)胞。
用Amersham(Arlington Heights，IL)cAMP檢測測定(RPA556)測量在細(xì)胞溶出物的等份試樣中的cAMP。將未知化合物導(dǎo)致的cAMP生成量與響應(yīng)α-MSH生成的cAMP的量比較，α-MSH定義為100％激動劑。EC50定義為與其自身最大刺激水平相比，產(chǎn)生半數(shù)最大刺激的化合物濃度。
拮抗劑測定拮抗劑活性定義為化合物阻斷響應(yīng)α-MSH生成cAMP的能力。按上述制備測試化合物溶液和含細(xì)胞的受體懸浮液，并混合；混合物培養(yǎng)15min，然后將EC50劑量(約10nMα-MSH)加入細(xì)胞。45min后終止測定，同上定量cAMP。通過比較測試化合物存在時產(chǎn)生的cAMP量和無測試化合物所產(chǎn)生的cAMP量確定抑制百分率。
C.體內(nèi)食物攝取模式1)超重食物攝取黑暗周期(12小時)開始前1小時，給SpragueDawley大鼠腦室內(nèi)注射測試化合物的50％丙二醇/人工腦脊髓液400nL。用計算機(jī)系統(tǒng)確定食物攝取，在該系統(tǒng)中每只大鼠的食物放在計算機(jī)監(jiān)控的天平上?；衔锝o藥后，測量累積食物攝取16h。
2)食物引起的肥胖小鼠的食物攝取，腹腔給予用高脂肪食物(60％脂肪熱量)從4周齡起持續(xù)飼養(yǎng)6.5個月的雄性C57/B16J小鼠測試化合物。在8天的時間段內(nèi)測量食物攝取和體重。測定與肥胖有關(guān)的生化參數(shù)包括瘦素、胰島素、甘油三酯、游離脂肪酸、膽固醇和血清葡萄糖水平。
D.大鼠交配(Ex Copula)測定使用經(jīng)手術(shù)摘除懸韌帶的性成熟雄性Caesarian系SpragueDawley(CD)大鼠(60日齡以上)防止陰莖在交配評價期間退回陰囊。讓動物任意飲食，并保持正常的光/暗周期。在光照周期中進(jìn)行研究。
1)對仰臥抑制交配反射試驗(yàn)的條件反射該條件反射需要約4天時間。第1天，將動物放入黑暗籠中保持15-30分鐘。第2天，將籠中的動物限制在仰臥位置保持15-30分鐘。第3天，使限制在仰臥位置的動物的陰囊收縮15-30分鐘。第4天，使限制在仰臥位置的動物的陰囊收縮直至出現(xiàn)陰莖反應(yīng)。有些動物在其完全適應(yīng)該過程前需要更多幾天才有條件反射；在下一步的評價中排除沒有反應(yīng)的動物。進(jìn)行任何處理或評價后，處理動物以保證正反射增強(qiáng)。
2)交配反射試驗(yàn)將大鼠輕輕限制在仰臥位置，將其前軀干置于適宜允許頭和爪正常梳理的足夠大小的圓筒中。對于400-500g大鼠，該圓筒的直徑約為8cm。用非粘合材料(vetrap)限制下軀干和后肢。將另外一張有一個陰莖頭可以穿過的洞的vetrap系在動物身上，保持陰囊包皮處于收縮位置。會出現(xiàn)陰莖反應(yīng)，通常稱為交配生殖反射器試驗(yàn)。通常陰囊收縮后幾分鐘內(nèi)就會自發(fā)出現(xiàn)一系列的陰莖勃起。發(fā)生正常反射的勃起反應(yīng)的類型包括伸長、充血、杯狀凹陷(cup)和彈性緊繃(flip)。伸長歸類為陰莖體的延長。充血是陰莖頭膨脹。杯狀凹陷定義為其中陰莖頭遠(yuǎn)側(cè)邊緣即刻張開形成杯狀凹陷的強(qiáng)力勃起。彈性緊繃是指陰莖體背側(cè)屈。
進(jìn)行基線或載體評價以確定如果動物反應(yīng)，會如何反應(yīng)。有些動物在第一次反應(yīng)前具有較長的傳輸延遲時間的，而其它動物完全沒有反應(yīng)。在該基線評價期間，記錄首次反應(yīng)傳輸延遲時間、反應(yīng)次數(shù)和反應(yīng)類型的反應(yīng)時間。試驗(yàn)時間設(shè)計為首次反應(yīng)后15分鐘。
最少間隔1天的評價后，按20mg/kg。給予這些相同動物測試化合物，評價陰莖反射。所有評價都使用錄像方法，以后進(jìn)行評分。收集數(shù)據(jù)，用配對雙側(cè)t-檢驗(yàn)比較基線和/或載體評價與藥物處理的評價，對各動物進(jìn)行分析。用最少4只動物為編組以減少差異。
每項(xiàng)研究都包括陽性參考對照組以確保研究的有效性?？赏ㄟ^多種途徑對動物給藥，這取決于進(jìn)行研究的性質(zhì)。給藥途徑取包括靜脈內(nèi)(IV)、腹膜內(nèi)(IP)、皮下(SC)和腦室內(nèi)(ICV)。
E.雌性性功能障礙模型雌性性感受性有關(guān)的嚙齒類動物測定包括脊柱前凸行為模型和直接觀察交配活動。還有用于測量雄性和雌性大鼠性高潮的橫切麻醉脊柱大鼠的尿道生殖器反射模型。這些和其它已確立的雌性性功能障礙動物模型在McKenna KE等，A Model For The Study of SexualFunction In Anesthetized Male And Female Rats(一種用于麻醉雄性和雌性大鼠性功能研究的模型)，Am.J.Physiol.(Regulatory IntegrativeComp.Physiol 30)R1276-R1285，1991；McKenna KE等，ModulationBy Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In FemaleRats(通過外周5-羥色胺調(diào)節(jié)雌性大鼠性反射閾值).Pharm.Bioch.Behav.，40151-156，1991；和Takahashi LK等，Dual Estradiol Action InThe Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior InFemale Golden Hamsters(雌二醇對雌性金倉鼠中腦的雙向作用和調(diào)控社會群體性行為).Brain Res.，359194-207，1985中有敘述。
測試了本發(fā)明代表性化合物，發(fā)現(xiàn)它們與黑皮質(zhì)素-4受體結(jié)合。發(fā)現(xiàn)這些化合物一般的IC50值小于10μM。還在功能測定中測試了本發(fā)明代表性化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通常激活黑皮質(zhì)素-4受體的EC50小于5μM。
藥物組合物實(shí)施例作為本發(fā)明組合物的口服組合物具體實(shí)施方案，將15mg實(shí)施例3與足量乳糖細(xì)粉一起配制，提供填充O號硬明膠膠囊的580至590mg總量。
作為本發(fā)明化合物的口服組合物的另一個具體實(shí)施方案，將10mg實(shí)施例4與足量乳糖細(xì)粉一起配制，提供填充O號硬明膠膠囊的580至590mg總量。
作為本發(fā)明化合物的口服組合物的另一個具體實(shí)施方案，將15mg實(shí)施例2與足量乳糖細(xì)粉一起配制，提供填充O號硬明膠膠囊的580至590mg總量。
雖然參照其某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述和說明本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到可以在其中進(jìn)行各種改變、修飾和替換，只要不偏離本發(fā)明的精神和范圍。例如由于接受治療的哺乳動物對再吸收所致嚴(yán)重骨病反應(yīng)的改變、或用于上述本發(fā)明化合物其它適應(yīng)癥的緣故，可使用上文中列出的非優(yōu)選的有效劑量。同樣，根據(jù)和取決于選擇的具體活性化合物或是否有藥物載體存在、制劑種類和使用的給藥模式，出現(xiàn)的具體藥物反應(yīng)可不同，結(jié)果中有此類預(yù)期變化和差異在預(yù)料之中，與本發(fā)明的目的和實(shí)踐一致。因此本發(fā)明僅限于隨后的權(quán)利要求的范圍，而且要在合理范圍內(nèi)廣義解釋這樣的權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X和Y獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)C2-6鏈烯基、(4)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、(5)-(CH2)n-苯基、(6)-(CH2)n-萘基、(7)-(CH2)n-雜芳基、(8)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基、(9)-(CH2)nC≡N、(10)-(CH2)nCON(R5)2、(11)-(CH2)nCO2R5、(12)-(CH2)nCOR5、(13)-(CH2)nNR5C(O)R5、(14)-(CH2)nNR5CO2R5、(15)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、(16)-(CH2)nNR5SO2R5、(17)-(CH2)nS(O)pR5、(18)-(CH2)nSO2N(R5)2、(19)-(CH2)nOR5、(20)-(CH2)nOC(O)R5、(21)-(CH2)nOC(O)OR5、(22)-(CH2)nOC(O)N(R5)2、(23)-(CH2)nN(R5)2和(24)-(CH2)nNR5SO2N(R5)2，其中鏈烯基、苯基、萘基以及雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基以及(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；R1選自(1)氫、(2)脒基、(3)C1-4烷基亞氨?；?、(4)C1-10烷基、(5)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基、(6)-(CH2)n-苯基、(7)-(CH2)n-萘基和(8)-(CH2)n-雜芳基，其中苯基、萘基以及雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；R2選自(1)C1-6烷基、(2)苯基、(3)萘基和(4)雜芳基，其中苯基、萘基以及雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；每個R3獨(dú)立選自(1)C1-8烷基、(2)-(CH2)n-苯基、(3)-(CH2)n-萘基、(4)-(CH2)n-雜芳基、(5)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基、(6)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基、(7)鹵素、(8)OR4、(9)-(CH2)nN(R4)2、(10)-(CH2)nC≡N、(11)-(CH2)nCO2R4、(12)NO2、(13)-(CH2)nNR4SO2R4、(14)-(CH2)nSO2N(R4)2、(15)-(CH2)nS(O)pR4、(16)-(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(17)-(CH2)nC(O)N(R4)2、(18)-(CH2)nNR4C(O)R4、(19)-(CH2)nNR4CO2R4、(20)-(CH2)nNR4C(O)-雜芳基、(21)-(CH2)nC(O)NR4N(R4)2、(22)-(CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4、(23)O(CH2)nC(O)N(R4)2、(24)CF3、(25)-CH2CF3、(26)OCF3和(27)OCH2CF3，其中苯基、萘基以及雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基以及C1-4烷氧基，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基以及(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基以及C1-4烷氧基，或其中在同一個碳原子上的兩個R3取代基與該碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)丙基；每個R4獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-6烷基、(3)-(CH2)n-苯基、(4)-(CH2)n-雜芳基、(5)-(CH2)n-萘基、(6)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基、(7)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基和(8)-(CH2)nC3-7雙環(huán)烷基；其中烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基以及(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、羥基以及C1-4烷氧基，或兩個R4基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選含有選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的另外雜原子的4元至8元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系；每個R5獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)-(CH2)n-苯基、(4)-(CH2)n-萘基(5)-(CH2)n-雜芳基和(6)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基；其中苯基、萘基以及雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、(CH2)和環(huán)烷基未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代，或其中兩個R5基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選含有選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的5元至8元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系；R6和R7各自獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)-(CH2)nC3-6環(huán)烷基、(4)-(CH2)n-芳基、(5)羥基、(6)鹵素和(7)氨基；r是1或2；s是0、1或2；t是1、2或3；n是0、1或2；和p是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、C1-6烷基、-(CH2)0-1C3-6環(huán)烷基和-(CH2)0-1-苯基，其中苯基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。
3.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是苯基或噻吩基，它們?nèi)芜x被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代。
4.權(quán)利要求3的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代的苯基。
5.權(quán)利要求3的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X選自(1)氫、(2)-(CH2)n-苯基、(3)-(CH2)n-萘基、(4)-(CH2)n-雜芳基、(5)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基和(6)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基，其中苯基、萘基和雜芳基任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。
6.權(quán)利要求5的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X選自(1)氫、(2)-(CH2)0-1-苯基、(3)-(CH2)0-1-雜芳基、(4)-(CH2)0-1-C2-8雜環(huán)烷基和(5)-(CH2)0-1-C3-8環(huán)烷基，其中苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。
7.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y選自(1)C1-6烷基、(2)-(CH2)n-苯基、(3)-(CH2)n-萘基、(4)-(CH2)n-雜芳基、(5)-(CH2)n-C3-8環(huán)烷基、(6)-(CH2)n-C2-8雜環(huán)烷基、(7)-(CH2)nC(O)N(R5)2、(8)-(CH2)nCO2R5、(9)-(CH2)nS(O)pR5、(10)-(CH2)nOR5、(11)-(CH2)nNR5C(O)R5和(12)-(CH2)nNR5SO2R5，其中苯基、萘基和雜芳基任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。
8.權(quán)利要求5的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y選自(1)C1-6烷基、(2)-(CH2)0-1-苯基、(3)-(CH2)0-1-雜芳基、(4)-(CH2)0-1-C3-8環(huán)烷基、(5)-(CH2)0-1-C2-8雜環(huán)烷基、(6)CH2)0-1NHC(O)R5、(7)-(CH2)0-1CO2R5、(8)-(CH2)0-1C(O)N(R5)2和(9)-(CH2)0-1S(O)pR5其中苯基和雜芳基任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代。
9.權(quán)利要求5的化合物，其中R6和R7是氫。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中r是1和s是1。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中r是2，而s是1。
12.標(biāo)明反式相對立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式IIa或IIb的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中X選自(1)氫、(2)-(CH2)n-苯基、(3)-(CH2)n-萘基、(4)-(CH2)n-雜芳基、(5)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基和(6)-(CH2)n-C2-8雜環(huán)烷基，其中苯基、萘基和雜芳基任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；Y選自 和 其中苯基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；R1是氫、脒基、C1-4烷基亞氨?；1-6烷基、C5-6環(huán)烷基、-(CH2)0-1苯基、-(CH2)0-1雜芳基，其中苯基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；R2是任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代的苯基或噻吩基；每個R3獨(dú)立選自(1)C1-8烷基、(2)-(CH2)n-雜芳基、(3)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基、(4)鹵素、(5)OR4、(6)-(CH2)nN(R4)2、(7)-(CH2)nC≡N、(8)-(CH2)nCO2R4、(9)-(CH2)nNR4SO2R4、(10)-(CH2)nSO2N(R4)2、(11)-(CH2)nS(O)pR4、(12)-(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(13)-(CH2)nC(O)N(R4)2、(14)-(CH2)nNR4C(O)R4(15)-(CH2)nNR4CO2R4、(16)-(CH2)nNR4C(O)-雜芳基、(17)-(CH2)nC(O)NR4N(R4)2、(18)-(CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4、(19)O(CH2)nC(O)N(R4)2、(20)CF3、(21)CH2CF3、(22)OCF3和(23)OCH2CF3，其中苯基、萘基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基，或其中在同一個碳原子上的兩個R3取代基與該碳原子連接在一起形成環(huán)丙基；每個R4獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)苯基、(4)雜芳基、(5)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基和(6)C3-6環(huán)烷基，其中烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基，或兩個R4基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選含有選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的另外雜原子的4元至8元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系；每個R5選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)-(CH2)n-苯基、(4)-(CH2)n-萘基、(5)-(CH2)n-雜芳基和(6)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基，其中苯基、萘基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、(CH2)和環(huán)烷基未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代，或其中兩個R5基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選含有選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的另外雜原子的5元至8元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系；R6和R7各自獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)-(CH2)nC3-6環(huán)烷基、(4)-(CH2)n-芳基、(5)羥基、(6)鹵素和(7)氨基；r是1或2；s是0、1或2；t是1、2或3；n是0、1或2；和p是0、1或2。
13.標(biāo)明反式相對立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式IIIa或IIIb的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中X選自(7)氫、(8)-(CH2)0-1-苯基、(9)-(CH2)0-1-萘基、(10)-(CH2)0-1-雜芳基、(11)-(CH2)0-1C3-8環(huán)烷基和(12)-(CH2)0-1C2-8雜環(huán)烷基，其中苯基、萘基和雜芳基任選被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)任選被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；Y選自-CH2SCH3，-CH2S(O)CH3，-CH2S(O)2CH3，-CH(Et)NHC(O)Me，-CH2CH2NEt2，-CH2CONEt2， 和 其中苯基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代；R1是氫、C1-4烷基或-(CH2)0-1苯基；每個R3獨(dú)立選自(1)C1-8烷基、(2)-(CH2)0-1-雜芳基、(3)-(CH2)0-1C2-8雜環(huán)烷基、(4)鹵素、(5)OR4、(6)-(CH2)0-1N(R4)2、(7)-(CH2)0-1C≡N、(8)-(CH2)0-1CO2R4、(9)-(CH2)0-1NR4SO2R4、(10)-(CH2)0-1SO2N(R4)2、(11)-(CH2)0-1S(O)0-3R4、(12)-(CH2)0-1NR4C(O)N(R4)2、(13)-(CH2)0-1C(O)N(R4)2、(14)-(CH2)0-1NR4C(O)R4(15)-(CH2)0-1NR4CO2R4、(16)-(CH2)0-1NR4C(O)-雜芳基、(17)-(CH2)0-1C(O)NR4N(R4)2、(18)-(CH2)0-1C(O)NR4NR4C(O)R4、(19)O(CH2)0-1C(O)N(R4)2、(20)CF3、(21)CH2CF3、(22)OCF3和(23)OCH2CF3，其中苯基、萘基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基，而其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個取代基取代鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基，或其中在同一個碳原子上的兩個R3取代基與該碳原子連接在一起形成環(huán)丙基；每個R4獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)苯基、(4)雜芳基、(5)-(CH2)0-1C2-8雜環(huán)烷基和(6)C3-6環(huán)烷基、其中烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和(CH2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1至3個基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基，或兩個R4基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選含有選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的另外雜原子的4元至8元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系；每個R5獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)-(CH2)0-1-苯基、(4)-(CH2)0-1-萘基、(5)-(CH2)0-1-雜芳基和(6)-(CH2)0-1C3-7環(huán)烷基、其中苯基、萘基和雜芳基未被取代或被獨(dú)立選自R3的1至3個基團(tuán)取代，而其中烷基、(CH2)和環(huán)烷基未被取代或被獨(dú)立選自R3和氧代的1至3個基團(tuán)取代，或其中兩個R5基團(tuán)與它們連接的原子一起形成任選含有選自O(shè)、S和-NC1-4烷基的另外雜原子的5元至8元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系；R6和R7各自獨(dú)立選自(1)氫、(2)C1-8烷基、(3)-(CH2)0-1C3-6環(huán)烷基、(4)-(CH2)0-1-芳基、(5)羥基、(6)鹵素和(7)氨基；t是1、2或3；r是1或2；和s是0、1或2。
14.權(quán)利要求11的化合物，所述化合物選自 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求14的化合物，所述化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求14的化合物，所述化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求14的化合物，所述化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.一種在有此需要的哺乳動物中治療或預(yù)防對激活黑皮質(zhì)素-4受體有反應(yīng)的障礙、疾病或病癥的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.一種在有此需要的哺乳動物中治療或預(yù)防肥胖的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20.一種在有此需要的哺乳動物中治療或預(yù)防選自以下的與肥胖有關(guān)的病癥的方法飲食過度、暴飲暴食和食欲過盛、高血壓、糖尿病、高血胰島素濃度、胰島素抵抗、異常脂血癥、高脂血癥、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽結(jié)石、心臟病、異常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中風(fēng)、多囊性卵巢病、顱咽管瘤、普-威綜合征、弗赫利希氏綜合征、GH-缺乏患者、正常矮個變異、特納氏綜合征、代謝綜合征、胰島素抵抗綜合征、性和生殖功能障礙、不育癥、性腺功能減退、多毛癥、與肥胖相關(guān)的胃食管反流、匹克威克綜合征、心血管病、炎癥、全身性脈管炎、動脈硬化、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、下背痛、膽囊病、痛風(fēng)和腎癌、心臟肥大和和左心室肥大，所述方法包括給予所述哺乳動物治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21.一種在有此需要的哺乳動物中治療或預(yù)防糖尿病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22.一種在有此需要的哺乳動物中治療或預(yù)防雄性或雌性性功能障礙的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.一種在有此需要的哺乳動物中治療或預(yù)防勃起功能障礙的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
25.權(quán)利要求24的藥用組合物，所述組合物還包含選自以下的第二種活性成分胰島素增敏劑、擬胰島素藥物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑。
26.一種在有此需要的哺乳動物中治療勃起功能障礙的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求24的組合物。
27.一種在有此需要的哺乳動物中治療勃起功能障礙的方法，所述方法包括聯(lián)合給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和V型環(huán)-GMP-選擇性磷酸二酯酶抑制劑、α2-腎上腺素能受體拮抗劑或多巴胺能藥物。
28.一種在有此需要的哺乳動物中治療糖尿病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求24的組合物。
29.一種在有此需要的哺乳動物中治療肥胖的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求24的組合物。
30.一種在有此需要的哺乳動物中治療糖尿病或肥胖的方法，所述方法包括聯(lián)合給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和胰島素增敏劑、擬胰島素藥物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、5-羥色胺能藥物、β3-腎上腺素受體激動劑、神經(jīng)肽Y1拮抗劑、神經(jīng)肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反向激動劑，或黑素濃縮激素受體拮抗劑。
31.權(quán)利要求14的化合物，其中所述其藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。
32.權(quán)利要求14的化合物，其中所述其藥學(xué)上可接受的鹽是三氟乙酸鹽。
33.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在有此需要的人類患者中治療或預(yù)防黑皮質(zhì)素-4受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
34.權(quán)利要求33的用途，其中所述黑皮質(zhì)素-4受體介導(dǎo)的疾病選自肥胖、糖尿病、雄性性功能障礙和雌性性功能障礙。
35.權(quán)利要求34的用途，其中所述雄性性功能障礙是雄性勃起功能障礙。
36.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防選自以下與肥胖有關(guān)的病癥的藥物中的用途飲食過度、暴飲暴食和食欲過盛、高血壓、糖尿病、高血胰島素濃度、胰島素抵抗、異常脂血癥、高脂血癥、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽結(jié)石、心臟病、異常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中風(fēng)、多囊性卵巢病、顱咽管瘤、普-威綜合征、弗赫利希氏綜合征、GH-缺乏患者、正常矮個變異、特納氏綜合征、代謝綜合征、胰島素抵抗綜合征、性和生殖功能障礙、不育癥、性腺功能減退、多毛癥、與肥胖相關(guān)的胃食管反流、匹克威克綜合征、心血管病、炎癥、全身性脈管炎、動脈硬化、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、下背痛、膽囊病、痛風(fēng)和腎癌、心臟肥大和和左心室肥大。
全文摘要
某些新雙環(huán)N－酰化哌啶衍生物是人黑皮質(zhì)素受體激動劑，尤其是人黑皮質(zhì)素－4受體(MC－4R)選擇性激動劑。因此它們可用于治療、控制或預(yù)防對激活MC－4R有反應(yīng)的疾病和病癥例如肥胖、糖尿病、包括勃起功能障礙和雌性性功能障礙的性功能障礙。
文檔編號A61K31/439GK1764458SQ200480008218
公開日2006年4月26日 申請日期2004年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月26日
發(fā)明者R·P·納爾岡德, 葉志雄, 郭梁芹 申請人:麥克公司