專利名稱:維生素d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及可用作藥品的維生素D3內(nèi)酯衍生物。更詳細(xì)地說,本發(fā)明涉及1α-羥基維生素D3內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、以這些衍生物為有效成分的高鈣血癥或骨佩吉特病的治療劑、含有該治療劑的藥物組合物、它們的中間體的制備方法以及中間體。
背景技術(shù):
骨佩吉特病是骨盆、股骨、顱骨等處骨吸收異??哼M(jìn)而引起的、表現(xiàn)為骨變形或骨痛等癥狀的不明原因疾病。當(dāng)前用于治療骨佩吉特病的藥物有也可用作骨質(zhì)疏松癥治療藥物的二膦酸鹽制劑和降鈣素制劑等,但難點(diǎn)在于前者需要以骨質(zhì)疏松癥用量的4-5倍量使用,依從性差,而后者不能發(fā)揮充分抑制骨吸收的作用。并且,這些制劑是基于藥物的骨吸收抑制作用的對(duì)癥療法藥物,不能根治疾病。近年來的研究表明從骨佩吉特病患者采集的破骨細(xì)胞前體細(xì)胞具有1α,25-二羥基維生素D3受體,并且比對(duì)1α,25-二羥基維生素D3感受性正常的人的破骨細(xì)胞前體細(xì)胞增強(qiáng)了10-100倍(J.Bone Miner.Res.,15卷,228-236頁,2000年)。而且,骨佩吉特病患者血中1α,25-二羥基維生素D3的存在濃度與正常人一樣,由此可推測(cè)內(nèi)因性的1α,25-二羥基維生素D3所引起的骨吸收亢進(jìn)在骨佩吉特病的發(fā)病中扮演著重要角色。因此,抑制1α,25-二羥基維生素D3對(duì)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的作用的化合物,即維生素D拮抗劑類化合物可以更徹底地抑制骨佩吉特病患者的亢進(jìn)的骨吸收,有望發(fā)揮比目前的骨吸收抑制劑更優(yōu)異的治療作用。
另一方面,因各種疾病例如淋巴瘤(Blood,73卷,235-239頁,1989年;Blood,82卷,1383頁,1993年)、結(jié)核(N.Ingl.J.Med.,311卷,1683-1685頁,1984年)、結(jié)節(jié)病(J.Clin.Endocrinol.Metab.,60卷,960-966頁,1985年)、念珠菌病(Am.J.Med.,74卷,721-724頁,1983年)、肉芽腫(N.Ingl.J.Med.,311卷,1103-1105頁,1984年;Am.J.Nephrol.,13卷,275-277頁,1993年;Am.J.Med.Sci.,301卷,178-181頁,1991年)、麻風(fēng)(Ann.Intem Med.,105卷,890-891頁,1986年)、原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、惡性腫瘤等疾病引起維生素D生成亢進(jìn),就會(huì)發(fā)生高鈣血癥。已知血中鈣濃度隨活性型維生素D3的作用而上升,因此對(duì)于高鈣血癥的治療,可考慮對(duì)維生素D3的作用具有拮抗作用的化合物,即維生素D3拮抗劑有效。
本發(fā)明化合物所涉及的現(xiàn)有技術(shù)已知有下述技術(shù)。國(guó)際公布WO95/33716號(hào)說明書中,公開了具有α-亞甲基內(nèi)酯結(jié)構(gòu)作為維生素D3的D環(huán)側(cè)鏈的化合物。但本發(fā)明化合物并不包括這些化合物,并且對(duì)于所記載的化合物是否具有維生素D3拮抗作用完全沒有提及。在J.BiolChem.,274卷,16392-16399頁,1999年和J.Biol.Chem.,274卷,32376-32381頁,1999年中,公開了上述國(guó)際公布WO95/33716號(hào)說明書中記載的化合物具有維生素D3拮抗作用。但本發(fā)明化合物并不包含這些化合物。國(guó)際公布WO00/24712號(hào)說明書中,公開了具有α-亞甲基環(huán)鏈烷酮(alkanone)結(jié)構(gòu)作為維生素D3的D環(huán)側(cè)鏈的化合物。但本發(fā)明化合物并不包括上述化合物。日本特開平11-116551號(hào)公報(bào)和國(guó)際公布WO98/50353號(hào)說明書中,公開了具有甲基作為維生素D3的2位取代基的化合物。但是,該說明書化合物中,維生素D3的D環(huán)側(cè)鏈為1α,25-二羥基維生素D3型(6-羥基-6-甲基庚烷-2-基),與本發(fā)明公開的具有α-亞甲基內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的化合物不同。并且該說明書中沒有關(guān)于所記載化合物是否具有維生素D3拮抗作用的任何說明。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供可用作骨佩吉特病或高鈣血癥的治療藥的新型維生素D3衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。以及提供含有這些維生素D3衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物作為有效成分的骨佩吉特病或高鈣血癥治療藥物。
還提供含有這些維生素D3衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物作為有效成分的藥物組合物。
進(jìn)一步提供可用于制備這些維生素D3衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物的中間體內(nèi)酯化合物的制備方法。
進(jìn)而提供可用于制備這些維生素D3衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物的中間體內(nèi)酯化合物。
本發(fā)明涉及下式(1)所示維生素D3衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
[式中,R1表示氫原子、可被羥基取代的C1-C6烷基或者可被羥基取代的C1-C6烷氧基;R2a和R2b相同或不同,表示氫原子、可被羥基取代的C1-C10烷基、可被羥基取代的C6-C10芳基、可被羥基取代的C7-C12芳烷基?;蛘逺2a和R2b可以一起同與其相連的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán)。但R1、R2a和R2b同時(shí)為氫原子的化合物以及R1為甲基、R2a和R2b為氫原子的化合物除外。]本發(fā)明涉及含有治療有效量的上式(1)所示維生素D3衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物作為有效成分的骨佩吉特病或高鈣血癥的治療藥物。
本發(fā)明涉及含有上式(1)所示維生素D3衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及下式(4順)所示可用作維生素D3衍生物的中間體的內(nèi)酯化合物的制備方法,該方法的特征在于使下式(2)所示醛化合物與下式(3)所示丙烯酸衍生物在二價(jià)鉻存在下反應(yīng),生成下式(4順)所示內(nèi)酯化合物, [式中,Z表示下式(2-1)、(2-2)、(2-3)、(2-4)或(2-5)中任一項(xiàng), 上式(2-1)至(2-5)中,Y表示溴原子或碘原子;R3表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙?;?、甲氧基甲基或四氫-4H-吡喃-2-基;R4和R5各自獨(dú)立表示甲基、乙基、丙基、三氯乙基,或者R4和R5一起表示亞乙基或亞丙基;X表示氧原子或硫原子;R6表示氫原子、可被由R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C1-C6烷基、或者可被由R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C1-C6烷氧基。]
[式中,R2c表示可被由R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C1-C10烷基、可被由R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C6-C10芳基、可被由R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C7-C12芳烷基;R7表示C1-C6烷基。] (4順)[式中,R2c的定義與上式(3)中的定義相同,Z與上式(2)中的定義相同。碳a與碳b的相對(duì)位置為順式。]本發(fā)明涉及下式(4反)所示可用作維生素D3衍生物的中間體的內(nèi)酯化合物的制備方法,該方法的特征在于還原下式(4順)所示內(nèi)酯化合物的內(nèi)酯環(huán),隨后保護(hù)形成的伯羥基,得到下式(5順)所示醇化合物,氧化該化合物的仲羥基,得到下式(6)所示酮化合物,還原該化合物的酮基,得到下式(5反)所示醇化合物,對(duì)該化合物的R8進(jìn)行脫保護(hù),然后對(duì)形成的伯羥基進(jìn)行氧化,形成內(nèi)酯環(huán), (4順)[式中,R2c的定義與上式(3)中的定義相同,Z與上式(2)中的定義相同。碳a與碳b的相對(duì)位置為順式。]
(5順)[式中,R2c的定義與上式(3)中的定義相同,Z與上式(2)中的定義相同。R8表示乙?;?、4-氧代戊?;?、新戊酰基、苯甲?;?、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。碳a與碳b的相對(duì)位置為順式。] [式中,R2c的定義與上式(3)中的定義相同,Z與上式(2)中的定義相同。R8與上式(5順)中的定義相同。] (5反)[式中,R2c與上式(3)中的定義相同,Z與上式(2)中的定義相同。R8與上式(5順)中的定義相同。碳a與碳b的相對(duì)位置為反式。]
(4反)[式中,R2c與上式(3)中的定義相同,Z與上式(2)中的定義相同。碳a與碳b的相對(duì)位置為反式。]本發(fā)明進(jìn)一步涉及下式(4)所示維生素D3衍生物中間體, [式中,R2d和R2e表示可被由上式(2)的R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C1-C10烷基、可被由上式(2)的R3中定義的基因保護(hù)的羥基取代的C6-C10芳基、可被由上式(2)的R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C7-C12芳烷基。或者,R2d和R2e可以一起同與其相連的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán)。Z與上式(2)中的定義相同。]當(dāng)上式(1)、(2)、(4順)、(4反)、(5順)、(5反)、(6)和(4)的化合物結(jié)構(gòu)中存在不對(duì)稱碳原子時(shí),若沒有特別指定,則其立體構(gòu)型可以是(S)、(R)構(gòu)型或者α、β構(gòu)型的任何構(gòu)型。
根據(jù)本發(fā)明,可提供對(duì)治療骨佩吉特病有效的新型維生素D3衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。根據(jù)本發(fā)明,還可提供對(duì)治療高鈣血癥有效的新型維生素D3衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
根據(jù)本發(fā)明,可以容易地制備上述維生素D3衍生物等的制備中間體內(nèi)酯化合物。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明中用語的定義如下所述。
C1-C6烷基表示碳原子數(shù)為1-6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的脂族烴基。其具體例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基和環(huán)己基等。
C1-C10烷基表示碳原子數(shù)為1-10的直鏈、支鏈或環(huán)狀脂族烴基。其具體例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、癸基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基和環(huán)己基等。
C1-C6烷氧基表示碳原子數(shù)為1-6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的脂族烴氧基。其具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丙基甲氧基和環(huán)己氧基等。
C6-C10芳基表示碳原子數(shù)為6-10的芳族烴基。具體有苯基或萘基。其具體例子有苯基、1-萘基和2-萘基等。
C7-C12芳烷基表示碳原子數(shù)為7-12的被芳基烴基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀脂族烴基。具體指總碳原子數(shù)為7-13的苯基烷基或萘基烷基。其具體例子有苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、萘基甲基和2-萘基乙基等。
上式(1)中,R1表示氫原子、可被羥基取代的C1-C6烷基或可被羥基取代的C1-C6烷氧基。其中優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基或4-羥基丁氧基,特別優(yōu)選甲基、3-羥基丙基或3-羥基丙氧基。
上式(1)中,R2a和R2b相同或不同,表示氫原子、可被羥基取代的C1-C10烷基、可被羥基取代的C6-C10芳基、可被羥基取代的C7-C12芳烷基?;蛘逺2a和R2b可以一起同與其相連的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán)。其中,優(yōu)選R2a與R2b的組合為氫原子與甲基、氫原子與乙基、氫原子與丙基、氫原子與異丙基、氫原子與丁基、氫原子與異丁基、氫原子與己基、氫原子與辛基、氫原子與苯基、氫原子與苯乙基、氫原子與2-羥基乙基、兩者都為氫原子、兩者都為甲基,或者R2a與R2b一起同與其相連的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán);特別優(yōu)選氫原子與甲基、氫原子與乙基、氫原子與丁基、氫原子與異丁基、氫原子與己基或者兩者都為甲基。
上式(1)中,當(dāng)化合物結(jié)構(gòu)中含有不對(duì)稱碳原子時(shí),若沒有特別指定,則其立體構(gòu)型可以是(S)構(gòu)型、(R)構(gòu)型或者α構(gòu)型、β構(gòu)型的任何構(gòu)型。優(yōu)選1位為α構(gòu)型、3位為β構(gòu)型,或者1位為α構(gòu)型、3位為α構(gòu)型;特別最優(yōu)選1位為α構(gòu)型、3位為β構(gòu)型。當(dāng)2位為可被羥基取代的C1-C6烷基或者可被羥基取代C1-C6烷氧基時(shí),優(yōu)選2位的立體構(gòu)型為α構(gòu)型。由于這里所用的α、β構(gòu)型表示維生素D3衍生物或其合成前體中構(gòu)成A環(huán)的碳原子上的立體構(gòu)型,因此相對(duì)于紙面,向上的立體構(gòu)型即為α構(gòu)型,向下的立體構(gòu)型為β構(gòu)型。
本發(fā)明式(1)所示維生素D3衍生物的優(yōu)選具體例子有下表所示化合物。表中化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在不對(duì)稱碳原子時(shí),若沒有特別指定,則其立體構(gòu)型可以是(S)構(gòu)型、(R)構(gòu)型或者α構(gòu)型、β構(gòu)型的任何構(gòu)型。
在這些表中所示化合物中,特別優(yōu)選的是編號(hào)化合物101(其中1位的立體構(gòu)型為α構(gòu)型,3位的立體構(gòu)型為β構(gòu)型(以下將其表示為(1α,3β))。)、102(1α、3β)、103(1α、3β)、104(1α、3β)、105(1α、3β)、106(1α、3β)、107(1α、3β)、108(1α、3β)、109(1α、3β)、110(1α、3β)、111(1α、3β)、113(1α、3β)、114(1α、3β)、201(1α、2α、3β)、202(1α、2α、3β)、205(1α、2α、3β)、206(1α、2α、3β)、207(1α、2α、3β)、209(1α、2α、3β)、211(1α、2α、39)、801(1α、2α、3β)、802(1α、2α、3β)、803(1α、2α、3β)、806(1α、2α、3β)、808(1α、2α、3β)、810(1α、2α、3β)、812(1α、2α、3β)、1101(1α、2α、3β)、1102(1α、2α、3β)、1103(1α、2α、3β)、1106(1α、2α、3β)、1108(1α、2α、3β)、1110(1α、2α、3β)和1112(1α、2α、3β)的化合物。
可以根據(jù)需要將本發(fā)明的維生素D3衍生物變換成其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。這樣的溶劑例如有水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、DME和DMSO等。特別優(yōu)選水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮和乙酸乙酯。
上述式(1)所示維生素D3衍生物的制備可以例如如下所述進(jìn)行。即,通過使下式(2)(Z=(2-1))所示醛化合物與下式(3a)所示丙烯酸衍生物反應(yīng),將其轉(zhuǎn)換成下式(4)(Z=(2-1))所示內(nèi)酯化合物,使其與下式(7)所示烯炔化合物在鈀催化劑存在下偶聯(lián),隨后脫去羥基的保護(hù)基(方案1)。
方案1 [上述方案中,Y、R3和R6與上式(2)中的定義相同。R7與上式(3)中的定義相同。R2d和R2e上式(4)中的定義相同。]這里所用的醛化合物(2)(Z=(2-1))中的*標(biāo)記碳的立體構(gòu)型為(R)型,可通過例如將下述方案2所示的公知方法組合制得。
方案2 ref.1)J.Org.Chem,1986,51,1264. 這些(2)(Z=(2-1))中,*標(biāo)記碳的立體構(gòu)型為(S)型,可例如用方案2中所得中間體二醇,通過下述方案3所示方法制得。
方案3 [上述方案中,Y與上式(2)中的定義相同。]方案1中所用丙烯酸衍生物(3a)可例如如下制得。
R2d和R2e兩者都為氫原子的物質(zhì)已上市銷售。
R2d和R2e的其中之一為氫原子,另一個(gè)不為氫原子的物質(zhì)可通過文獻(xiàn)記載的方法(例如Helv.Chem.Acta,67卷,413-415頁(1984年))制得。R2d和R2e兩者都不為氫原子的物質(zhì)可通過例如下述方案4所示方法制得。
方案4 [上述方案中,R7與上式(3)中的定義相同。R2d和R2e與上式(4)的定義相同。]通過使(2)(Z=(2-1))所示化合物與(3a)所示化合物反應(yīng),將其轉(zhuǎn)換成(4)(Z=(2-1))所示內(nèi)酯化合物,這可以例如如方案1所示,使(2)(Z=(2-1))所示化合物與(3a)所示化合物在鋅和氯化銨水溶液存在下反應(yīng),用氟化四正丁銨(TBAF)處理所得羥基酯化合物,或者將酯水解后,根據(jù)需要用稀鹽酸進(jìn)行處理。
方案1中所用烯炔化合物(7)可通過文獻(xiàn)記載的方法制得。例如,對(duì)于R3為叔丁基二甲基甲硅烷(TBS)基且R6為氫原子的化合物,Trost等在J.Am.Chem.Soc.第114卷,9836-9845頁(1992年)以及在Tetrahedron Lett.第35卷,8119-8122頁(1994年)等文獻(xiàn)上公開了制備方法;對(duì)于R3為TBS基且R6為甲基的化合物,紺野等在J.Med.Chem.第43卷,4247-4265頁(2000年)等文獻(xiàn)上公開了制備方法;對(duì)于R3為叔丁基二甲基甲硅烷(TBS)基且R6為乙基、丙基、丁基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基、3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基和4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁基的化合物,須原等在J.Org.Chem.第66卷,8760-8771頁(2001年)等文獻(xiàn)上公開了制備方法;對(duì)于R3為叔丁基二甲基甲硅烷(TBS)基且R6為2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙氧基、3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙氧基和4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁氧基時(shí),橘高等在Org.Lett.第2卷,2619-2622頁(2000年)等文獻(xiàn)上公開了制備方法。
(4)(Z=(2-1))所示化合物與(7)所示化合物的偶聯(lián)反應(yīng)可通過Trost等的方法(J.Am.Chem.Soc.,114卷,9836-9845頁(1992年))實(shí)施。
所得偶聯(lián)產(chǎn)物的羥基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)可按照已知的方法(例如可參照green等人Protective Groups in Organic Synthesis ThirdEdition,John Wiley & Sons.Inc(1999年))進(jìn)行。
更具體地說,當(dāng)保護(hù)基為乙?;虮郊柞;鶗r(shí),可采用通常的堿水解、氰化鉀、氨-甲醇等進(jìn)行。當(dāng)保護(hù)基為甲氧基甲基、四氫-4H-吡喃-2-基時(shí),可以在酸條件下,用例如鹽酸、乙酸、三氟乙酸等或?qū)妆交撬徇拎ゆf(PPTS)等進(jìn)行。當(dāng)保護(hù)基為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等三(烷基/芳基)甲硅烷基時(shí),可按照公知的方法進(jìn)行。例如,可以采用TBAF、PPTS(對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓)、對(duì)甲苯磺酸、氟化氫、樟腦磺酸、鹽酸、硫酸、四氟硼酸堿金屬鹽與硫酸組合形成的試劑等。
上式(1)所示維生素D3衍生物中,R2a和R2d一起同與其相連的碳原子一起表示環(huán)丙基的化合物,可用化合物(4)(Z=(2-1),R2d-R2e=CH2-CH2),按照上述方案1進(jìn)行反應(yīng)而得到?;衔?4)(Z=(2-1),R2d-R2e=CH2-CH2)可通過例如下述方案5制得。即,使下式(2)(Z=(2-1))所示醛化合物與下式(8)所示乙炔衍生物反應(yīng),然后對(duì)形成的羥基進(jìn)行保護(hù),從而得到下式(9)所示乙炔化合物。用Grubbs絡(luò)合物使其與乙烯加成,得到下式(10)所示二烯化合物。接下來選擇性脫去羥基的保護(hù)基(R10),然后進(jìn)行環(huán)丙烷化,得到下式(11)所示環(huán)丙烷化合物。將其羥基的保護(hù)基(R10)脫保護(hù),然后氧化生成的伯羥基,形成內(nèi)酯環(huán),由此得到(4)(Z=(2-1),R2d-R2e=CH2-CH2)。
方案5 (4)(Z=(2-1),R2d-R2e=CH2-CH2)[上述方案中,R9表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等不會(huì)在R10的脫保護(hù)條件下脫去的羥基保護(hù)基,R10表示乙?;瓤稍诒A鬜9的情況下選擇性脫保護(hù)的羥基保護(hù)基,Y與上式(2)的定義相同。]上式(1)所示維生素D3衍生物中,R1為氫原子、1位的立體構(gòu)型為α構(gòu)型、3位的立體構(gòu)型為β構(gòu)型的衍生物的制備可例如如下進(jìn)行如下述方案6所示,通過結(jié)合光異構(gòu)化反應(yīng)、20位醛的轉(zhuǎn)換反應(yīng),將由維生素D3得到化合物(12)轉(zhuǎn)換成化合物(17),隨后除去羥基的保護(hù)基。
方案6 ref.2)Tetrahedron,1987,20,4609. 這里所用的上式(12)和上式(13)所示化合物可由維生素D2,通過文獻(xiàn)(Tetrahedron,43卷,4609-4619頁(1987年))記載的方法制得。
上式(14)所示化合物向上式(15)所示化合物的轉(zhuǎn)換以及上式(16)所示化合物向上式(17)所示化合物的轉(zhuǎn)換,可通過與上式(12)所示化合物向上式(13)所示化合物的轉(zhuǎn)換一樣的方法進(jìn)行光異構(gòu)化來實(shí)現(xiàn)。
上式(14)所示化合物向上式(16)所示化合物的轉(zhuǎn)換、上式(15)所示化合物向上式(17)所示化合物的轉(zhuǎn)換以及上式(17)所示化合物向上式(1)所示化合物的轉(zhuǎn)換,可通過與上述方案1的方法一樣進(jìn)行。
上述內(nèi)酯化合物(4)中,R2d和R2e中任一個(gè)為氫原子而另一個(gè)不為氫原子的化合物,可通過下述方案7所示方法,選擇性制得內(nèi)酯環(huán)氧原子所結(jié)合的碳a與其相鄰的R2所結(jié)合的碳b的相對(duì)立體構(gòu)型為順式的化合物(4順)和為反式的化合物(4反)。即,通過使(2)所示醛化合物與(3)所示丙烯酸酯化合物在二價(jià)鉻存在下反應(yīng),可以選擇性制得(4順)(參照Okuda等在Chemistry Letters,481-484頁(1985年)上發(fā)表的內(nèi)容)。還原所得(4順)的內(nèi)酯環(huán),,隨后對(duì)形成的伯羥基進(jìn)行保護(hù),得到(5順)所示醇化合物。氧化該化合物的仲羥基,得到(6)所示酮化合物,還原該化合物的酮基,得到(5反)所示醇化合物。最后,將該化合物的R8脫保護(hù),然后氧化生成的伯羥基,形成內(nèi)酯環(huán),從而得到內(nèi)酯環(huán)氧原子所結(jié)合的碳a與其相鄰的R2所結(jié)合的碳b的相對(duì)立體構(gòu)型為反式的化合物(4反)。通過用這樣立體選擇性得到的(4順)和(4反)進(jìn)行方案1和5的反應(yīng),可以選擇性獲得內(nèi)酯環(huán)氧原子所結(jié)合的不對(duì)稱碳與其相鄰的R2所結(jié)合的不對(duì)稱碳的立體構(gòu)型得到控制的化合物(1)。
方案7 (5反)(4反)上式(2)、(4順)、(5順)、(6)、(5反)和(4反)中,Z表示下式(2-1)、(2-2)、(2-3)、(2-4)或(2-5)中任一項(xiàng), 上式(2-1)中,Y表示溴原子或碘原子。其中優(yōu)選溴原子。
上式(2-2)、(2-4)或(2-5)中,R3表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、苯甲?;?、甲氧基甲基或四氫-4H-吡喃-2-基。其中,優(yōu)選三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲氧基甲基。
上式(2-3)中,R4和R5各自獨(dú)立表示甲基、乙基、丙基、三氯乙基,或者R4和R5一起表示亞乙基或亞丙基。其中優(yōu)選甲基以及R4和R5一起形成亞乙基或R4和R5一起形成亞丙基。
上式(2-3)中,X表示氧原子或硫原子。其中優(yōu)選氧原子。
上式(2-4)和(2-5)中,R6表示氫原子、可被由R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C1-C6烷基、或者可被由R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C1-C6烷氧基。其中優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、三甲基甲硅烷氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、2-三甲基甲硅烷氧基乙基、2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基、3-三甲基甲硅烷氧基丙基、3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基、4-三甲基甲硅烷氧基丁基、4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁基、2-三甲基甲硅烷氧基乙氧基、2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙氧基、3-三甲基甲硅烷氧基丙氧基、3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙氧基、4-三甲基甲硅烷氧基丁氧基或4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁氧基,特別優(yōu)選甲基、3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基或3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙氧基。
上式(3)、(4順)、(5順)、(6)、(5反)和(4反)中,R2c表示可被由R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代C1-C10烷基、可被由R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代C6-C10芳基、可被由R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代C7-C12芳烷基。其中優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、己基、辛基、苯基、苯乙基或2-羥基乙基,特別優(yōu)選甲基、乙基、丁基、異丁基或己基。
上式(3)中,R7表示C1-C6烷基。其中優(yōu)選甲基或乙基。
上式(5順)、(5反)和(6)中,R8表示乙酰基、4-氧代戊?;?、新戊酰基、苯甲酰基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。其中優(yōu)選新戊?;虮郊柞;?。
在使(2)所示醛化合物與(3)所示丙烯酸衍生物于二價(jià)鉻存在下反應(yīng)形成(4順)的反應(yīng)中,二價(jià)鉻可以是在反應(yīng)體系中,將氯化鉻(III)與氫化鋁鋰(LAH)混合產(chǎn)生,或者使用氯化鉻(II)。反應(yīng)中所用的有機(jī)溶劑可以是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵素類溶劑;己烷、甲苯等烴類溶劑;四氫呋喃(THF)、二噁烷等醚類溶劑;N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等水溶性溶劑;以及它們的混合溶劑等。可以考慮化合物的溶解性、反應(yīng)性來選擇溶劑。特別優(yōu)選THF。反應(yīng)溫度通??梢圆捎?20℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍。特別優(yōu)選0℃至室溫的溫度范圍。反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)原料、反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度不同而不同,通常最好用薄層色譜等分析方法,進(jìn)行至起始原料消失為止。
還原(4順)所示內(nèi)酯化合物的內(nèi)酯環(huán),隨后對(duì)形成的伯羥基進(jìn)行保護(hù),得到(5順)所示醇化合物,該反應(yīng)可以如下所述進(jìn)行。還原反應(yīng)可通過氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)、LAH或硼氫化鈉等進(jìn)行。特別優(yōu)選DIBAL-H。反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑可以是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵素類溶劑;己烷、甲苯等烴類溶劑;四氫呋喃(THF)、二噁烷等醚類溶劑;N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等水溶性溶劑;以及它們的混合溶劑等??梢钥紤]化合物的溶解性、反應(yīng)性來選擇溶劑。特別優(yōu)選甲苯、THF、甲醇。反應(yīng)溫度通??梢圆捎?78℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍。特別優(yōu)選-20℃至室溫的溫度范圍。反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)原料、反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度不同而不同,通常最好用薄層色譜等分析方法,進(jìn)行至起始原料消失為止。保護(hù)伯羥基的反應(yīng)的反應(yīng)條件隨保護(hù)基不同而不同,可按照文獻(xiàn)(Protective Groups in Organic Synthesis第3版,John Wiley & Sons,Inc(1999年))記載的方法進(jìn)行。
氧化(5順)所示醇化合物的仲羥基而得到(6)所示酮化合物的反應(yīng),可以用過釕酸四丙銨(Pr4NRuO4)與N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)的組合、二氯三(三苯膦)釕(II)與NMO的組合、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)或二鉻酸吡啶鎓(PDC)等。反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑可以是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵素類溶劑;己烷、甲苯等烴類溶劑;四氫呋喃(THF)、二噁烷等醚類溶劑;N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮等水溶性溶劑;以及它們的混合溶劑等??梢钥紤]化合物的溶解性、反應(yīng)性來選擇溶劑。特別優(yōu)選二氯甲烷、丙酮、甲苯和THF。反應(yīng)溫度通??梢圆捎?78℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍。特別優(yōu)選-20℃至室溫的溫度范圍。反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)原料、反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度不同而不同,通常最好用薄層色譜等分析方法,進(jìn)行至起始原料消失為止。
還原(6)所示酮化合物的酮基而得到(5反)所示醇化合物的反應(yīng),可以用氫化鋁鋰三異丙醇化物、氫化鋰鋁氫化物(水素化リチウムアルミニウムヒドリド)、硼氫化鈉或K-Selectride等進(jìn)行。特別優(yōu)選氫化鋁鋰三異丙醇化物和氫化鋁鋰氫化物。反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑可以是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵素類溶劑;己烷、甲苯等烴類溶劑;四氫呋喃(THF)、二噁烷等醚類溶劑;N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮等水溶性溶劑;以及它們的混合溶劑等??梢钥紤]化合物的溶解性、反應(yīng)性來選擇溶劑。特別優(yōu)選THF和甲醇。反應(yīng)溫度通常可以采用-78℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍。特別優(yōu)選-20℃至室溫的溫度范圍。反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)原料、反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度不同而不同,通常最好用薄層色譜等分析方法,進(jìn)行至起始原料消失為止。
對(duì)(5反)所示醇化合物的R8部分脫保護(hù),隨后氧化生成的伯羥基,形成內(nèi)酯環(huán),得到(4反)所示內(nèi)酯化合物,該反應(yīng)可以如下所述進(jìn)行。保護(hù)伯羥基的反應(yīng)的反應(yīng)條件隨保護(hù)基不同而不同,可按照文獻(xiàn)(Green等,Protective Groups in Organic Synthesis第3版,John Wiley&Sons,Inc(1999年))記載的方法進(jìn)行。氧化反應(yīng)可以通過二氧化錳、AgCO3-硅藻土或二氧化鉑等進(jìn)行。反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑可以是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵素類溶劑;己烷、苯、甲苯等烴類溶劑;四氫呋喃(THF)、二噁烷等醚類溶劑;N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等水溶性溶劑;以及它們的混合溶劑等??梢钥紤]化合物的溶解性、反應(yīng)性來選擇溶劑。特別優(yōu)選二氯甲烷、甲苯、THF和甲醇。反應(yīng)溫度通常可以采用-78℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍。特別優(yōu)選-20℃至室溫的溫度范圍。反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)原料、反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度不同而不同,通常最好用薄層色譜等分析方法,進(jìn)行至起始原料消失為止。
可以對(duì)這樣得到的上式(4順)或(4反)所示化合物進(jìn)行如下操作,將其轉(zhuǎn)換成(1)所示維生素D3內(nèi)酯衍生物。即,當(dāng)Z=(2-1)時(shí),通過進(jìn)行方案1的反應(yīng),可以得到維生素D3內(nèi)酯衍生物(1)。當(dāng)Z=(2-2)和(2-3)時(shí),通過進(jìn)行下述方案8的反應(yīng),可以得到維生素D3內(nèi)酯衍生物(1)。即,當(dāng)Z=(2-2)時(shí),對(duì)羥基的保護(hù)基R3進(jìn)行脫保護(hù),將所得醇氧化為酮基,當(dāng)Z=(2-3)時(shí),對(duì)酮基的保護(hù)基R4X/R5X進(jìn)行脫保護(hù),可以得到化合物(18)。通過對(duì)其進(jìn)行溴亞甲基化或碘亞甲基化,可以得到化合物(4順)(Z=(2-1))或化合物(4反)(Z=(2-1))。使其按照方案1進(jìn)行反應(yīng),可以得到維生素D3內(nèi)酯衍生物(1)?;蛘?,使化合物(18)與按照文獻(xiàn)(例如J.Org.Chem.、67卷、1580頁、2002年)所述方法制得的化合物(19)進(jìn)行Wittig反應(yīng),對(duì)所得三烯衍生物的羥基的保護(hù)基脫保護(hù),即可得到維生素D3內(nèi)酯衍生物(1)。
方案8 (4順)(Z=(2-3))或 2)脫保護(hù)(4反)(Z=(2-3))當(dāng)Z=(2-4)和Z=(2-5)時(shí),通過進(jìn)行方案6的反應(yīng),可以制得維生素D3內(nèi)酯衍生物(1)。
可以根據(jù)需要,將如上所述制得的維生素D3內(nèi)酯衍生物轉(zhuǎn)換成藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
本發(fā)明涉及骨佩吉特病或高鈣血癥的治療劑,該治療劑含有治療有效量的上式(1)所示維生素D3衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
本發(fā)明的治療劑可以通過經(jīng)口或者靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、直腸內(nèi)等胃腸外或者吸入等方式給藥。
用于經(jīng)口給藥的劑型有片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、膠囊劑等。
制備片劑時(shí),可以按照常規(guī)方法,用乳糖、淀粉、碳酸鈣、結(jié)晶纖維素或硅酸等賦形劑;羧甲基纖維素、甲基纖維素、磷酸鈣或聚乙烯吡咯烷酮的粘結(jié)劑;海藻酸鈉、碳酸氫鈉、月桂基硫酸鈉或硬脂酸單甘油酯等崩解劑;甘油等潤(rùn)滑劑;白陶土、膠態(tài)硅酸等吸收劑;滑石、粒狀硼酸等潤(rùn)滑劑等添加劑制成制劑。
丸劑、散劑或顆粒劑也可以用上述同樣的添加劑,按照常規(guī)方法制成制劑。
溶液劑、混懸劑、糖漿劑等液體制劑也可以按照常規(guī)方法制成制劑。載體可以采用例如甘油三辛酸酯、甘油三乙酸酯、碘化罌粟油脂肪酸酯等甘油酯類;水;乙醇等醇類;液體石蠟、椰子油、大豆油、芝麻油、玉米油等油性基質(zhì)。
膠囊劑可通過將散劑、顆粒劑、溶液制劑等裝入到明膠等膠囊中而制成。
用于靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)給藥的劑型有具有滅菌水性或非水性溶液劑等形態(tài)的注射劑。水溶性液劑可以使用例如生理鹽水等。非水性溶液劑可以采用例如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物油、油酸乙酯、碘化罌粟油脂肪酸酯等可注射的有機(jī)酯類等。這些制劑中可根據(jù)需要添加等滲劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑等,還可以通過適當(dāng)進(jìn)行濾菌器過濾、混合滅菌劑或者照射等處理實(shí)現(xiàn)無菌化??梢灾圃鞜o菌的固體制劑,在臨使用前用無菌水或無菌的注射用溶劑將其溶解使用。本發(fā)明化合物還可以與α-、β-或γ-環(huán)糊精或者甲基化環(huán)糊精等形成包合化合物使用。也可以是制成脂化(リポ化)形態(tài)的注射劑。
用于經(jīng)皮給藥的劑型有軟膏、霜膏、洗劑、酊劑等。軟膏的基質(zhì)可以是例如蓖麻油、橄欖油、芝麻油、紅花油等脂肪油;羊毛脂;白色、黃色或親水凡士林;蠟;油醇、異硬脂醇、辛基癸醇、己基癸醇等高級(jí)醇類;甘油、雙甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、1,3-丁二醇等二醇類等。本發(fā)明化合物的增溶劑可以使用乙醇、二甲基亞砜、聚乙二醇等。還可以根據(jù)需要,使用對(duì)羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉、水楊酸、山梨酸、硼酸等保存劑;丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯等抗氧化劑等。為促進(jìn)經(jīng)皮吸收,還可以加入己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、己酸乙酯、月桂酸乙酯等吸收促進(jìn)劑。為保持穩(wěn)定,可以使本發(fā)明化合物與α-、β-或γ-環(huán)糊精或者甲基化環(huán)糊精等形成包合化合物使用。
軟膏可以通過常規(guī)方法制造。作為霜膏劑,因水包油型霜膏劑的劑型有利于使本發(fā)明化合物穩(wěn)定,因而優(yōu)選。其基質(zhì)可采用如上所述的脂肪油、高級(jí)醇類、二醇類等,還可以采用二甘醇、丙二醇、脫水山梨醇單脂肪酸酯、聚山梨醇酯八十、月桂基硫酸鈉等乳化劑??蛇M(jìn)一步根據(jù)需要添加如上所述的保存劑、抗氧化劑等。與軟膏劑的情況一樣,本發(fā)明化合物可作為環(huán)糊精、甲基化環(huán)糊精的包合物使用。霜膏劑可通過常規(guī)方法制造。
洗劑例如有混懸型、乳劑型、溶液型洗劑。混懸型洗劑可使用海藻酸鈉、西黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉等懸濁劑,根據(jù)需要添加抗氧化劑、保存劑等而制得。乳化型洗劑可以使用脫水山梨醇單脂肪酸酯、聚山梨醇酯八十、月桂基硫酸鈉等乳化劑,通過常規(guī)方法制得。作為酊劑,可以將本發(fā)明化合物溶于乙醇等醇溶液中,根據(jù)需要添加抗氧化劑、保存劑等。
除這些劑型外,還有糊劑、泥敷劑、氣霧劑等劑型。所述制劑可通過常規(guī)方法制造。
經(jīng)鼻給藥的制劑可以以液狀或粉末狀組合物形式給藥。液狀劑的基質(zhì)可以使用水、食鹽水溶液、磷酸緩沖液、乙酸緩沖液等。還可含有表面活性劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、保存劑、增粘劑。粉末狀劑的基質(zhì)可以使用水吸收性的物質(zhì),例如易溶于水的聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸鉀、聚丙烯酸銨等聚丙烯酸鹽類;甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素低級(jí)烷基醚類;聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、直鏈淀粉、普魯蘭等。難溶于水的結(jié)晶纖維素例如有α-纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素類;羥基丙炔淀粉、羧甲基淀粉、交聯(lián)淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、果膠等淀粉類;明膠、酪蛋白、酪蛋白鈉等蛋白類;阿拉伯樹膠、黃蓍膠、葡糖甘露聚糖等樹膠類;聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚丙烯酸及其鹽、交聯(lián)聚乙烯醇等。這些物質(zhì)也可以混合使用。還可以向粉末狀劑中加入抗氧化劑、著色劑、保存劑、防腐劑等。所述液狀劑、粉末狀劑可以用例如噴霧器等進(jìn)行給藥。
為進(jìn)行直腸內(nèi)給藥,可以采用明膠軟膠囊等通常的栓劑。
為進(jìn)行吸入方式給藥,可以使用噴霧器(spray)、噴霧器(nebulizer)、霧化器(atomizer)等給藥裝置,將本發(fā)明的有效成分維生素D3衍生物單獨(dú)或與適當(dāng)?shù)纳矬w適合性賦形劑組合,以粉末狀或液狀組合物形式給予疾病部位?;蛘?,通過懸浮于氟里昂等氣霧劑用拋射劑,給予患病部位。
本發(fā)明有效成分的治療有效量隨給藥途徑、患者的年齡、性別、疾病程度不同而不同,優(yōu)選將制劑制成滿足下述條件通常以0.001-10000μg/天左右的劑量,以1-3次/天至1-3次/周的給藥次數(shù)進(jìn)行給藥。
本發(fā)明的治療劑也可以與現(xiàn)有的藥物聯(lián)合使用。
關(guān)于本發(fā)明的上式(1)所示維生素D3衍生物作為骨佩吉特病或高鈣血癥的治療藥物的有效性,如后述實(shí)施例中所具體示例的那樣,以本發(fā)明化合物對(duì)1α,25-二羥基維生素D3受體(VDR)的結(jié)合能力和用HL-60細(xì)胞進(jìn)行的分化誘導(dǎo)作用為指標(biāo)。即表明本發(fā)明化合物以非常高的親和性與VDR結(jié)合,并且1α,25-二羥基維生素D3特異性抑制被誘導(dǎo)的HL-60細(xì)胞的分化。由此可知,本發(fā)明化合物作為維生素D3拮抗劑起作用。骨佩吉特病或高鈣血癥是由活性維生素D3的作用亢進(jìn)而引起的,因此維生素D3拮抗劑可用作這些疾病的治療劑。所以,本發(fā)明化合物的作為這些拮抗劑活性比先有技術(shù)中的維生素D3拮抗劑(J.Biol.Chem.,274卷,16392-16399頁,1999年;J.Biol.Chem.,274卷,32376-32381頁,1999年;國(guó)際公開WO00/24712號(hào)說明書)高。本發(fā)明化合物在血中的穩(wěn)定性也比先有技術(shù)的維生素D3拮抗劑高,所以作為藥物的有效成分是很優(yōu)異的。
實(shí)施例下面,通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明,但本發(fā)明并不受此限定。各實(shí)施例中的化合物編號(hào)表示上述表中所示化合物編號(hào)?;衔锞幪?hào)帶有字母的,表示其異構(gòu)體。
參考例12-溴甲基-2-丁烯酸乙酯(化合物(3a)(R2d/R2e=Me/氫原子,R7=Et))的制備 (3a)(R2d/R2e=Me/H,R7=Et)按照文獻(xiàn)(Helv.Chem.Acta,67卷,413-415頁,1984年)實(shí)施。
(1)將1g(9.99mmol)丙烯酸乙酯、約0.6ml乙醛、168mg(1.50mmol)DABCO(1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷)混合,在室溫下攪拌9天。用二乙醚萃取反應(yīng)液,將有機(jī)層用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層,濃縮得到烯丙醇(1.7g)。收率100%。
(2)在0℃,向950mg(5.3mmol)NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)的二氯甲烷(4ml)懸浮液中,滴加431μl(5.9mmol)二甲基硫,在0℃攪拌10分鐘。在0℃,向該反應(yīng)液中滴加700mg(4.86mmol)上述得到的烯丙醇的二氯甲烷(6ml)溶液,在室溫下攪拌22小時(shí)。將反應(yīng)液注入食鹽水溶液與冰的混合物中,分離二氯甲烷層。用二乙醚洗滌水層,與先前的二氯甲烷層合并,將其用無水硫酸鎂干燥,濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(二乙醚∶二氯甲烷=1∶1)純化,得到730mg 2-溴甲基-1-丁烯酸乙酯。收率73%。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32(t,J=7.1Hz,3H),1.92(d,J=7.3Hz,3H),4.25(s,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),7.07(q,J=7.3Hz,1H).
參考例22-溴甲基-2-戊烯酸乙酯(化合物(3a)(R2d/R2e=Et/氫原子,R7=Et))的制備 (3a)(R2d/R2e=Et/H,R7=Et)將乙醛換成丙醛后,與參考例1一樣進(jìn)行。收率42%(由丙醛計(jì)算)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(t,J=7.6Hz,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),2.32(dt,J=7.6,15.2Hz,2H),4.23(s,2H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),6.96(t,J=7.6Hz,1H).
參考例32-溴甲基-2-己烯酸乙酯(化合物(3a)(R2d/R2e=Pr/氫原子,R7=Et))的制備 (3a)(R2d/R2e=Pr/H,R7=Et)將乙醛換成丁醛后,與參考例1一樣進(jìn)行。收率29%(由丁醛計(jì)算)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.99(t,J=7.4Hz,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.49-1.62(m,2H),2.28(q,J=7.4Hz,2H),4.24(s,2H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),6.97(t,J=7.6Hz,1H).
參考例42-溴甲基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯(化合物(3a)(R2d/R2e=i-Pr/氫原子,R7=Et))的制備 (3a)(R2d/R2e=i-Pr/H,R7=Et)將乙醛換成異丁醛后,與參考例1一樣進(jìn)行。收率27%(第一階段的反應(yīng))、29%(第二階段的反應(yīng))。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=6.6Hz,5H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),2.72-2.82(m,1H),4.24(s,2H),4.26(q,J=7.1Hz,1H),6.76(d,J=10.5Hz,1H).
參考例52-溴甲基-2-庚烯酸乙酯(化合物(3a)(R2d/R2e=Bu/氫原子,R7=Et))的制備 (3a)(R2d/R2e=Bu/H,R7=Et)
將乙醛換成戊醛后,與參考例1一樣進(jìn)行。收率25%(由戊醛計(jì)算)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H),1.34-1.59(m,4H),2.30(q,J=7.3Hz,2H),4.24(s,2H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),6.97(t,J=7.6Hz,1H).
參考例62-溴甲基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(化合物(3a)(R2d/R2e=i-Bu/氫原子,R7=Et))的制備 (3a)(R2d/R2e=i-Bu/H,R7=Et)將乙醛換成異戊醛后,與參考例1一樣進(jìn)行。收率22%(第一階段的反應(yīng))、83%(第二階段的反應(yīng))。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(d,J=6.8Hz,6H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.78-1.92(m,1H),2.16-2.22(m,2H),4.23(s,2H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),7.00(t,J=7.8Hz,1H).
參考例72-溴甲基-2-壬烯酸乙酯(化合物(3a)(R2d/R2e=Hex/氫原子,R7=Et))的制備 (3a)(R2d/R2e=Hex/H,R7=Et)將乙醛換成庚醛后,與參考例1一樣進(jìn)行。收率44%(由庚醛計(jì)算)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(t,J=7.1Hz,3H),1.29-1.53(m,11H),2.26-2.33(m,4H),4.19-4.28(m,4H),6.97(t,J=7.6Hz,1H).
參考例82-溴甲基-2-十一碳烯酸乙酯(化合物(3a)(R2d/R2e=辛基/氫原子,R7=Et))的制備 (3a)(R2d/R2e=辛基/H,R7=Et)將乙醛換成壬醛后,與參考例1一樣進(jìn)行。收率62%(由壬醛計(jì)算)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t,J=7.1Hz,3H),1.24-1.65(m,15H),2.29(q,J=7.6Hz,2H),4.19-4.34(m,4H),6.97(t,J=7.6Hz,1H).
參考例92-溴甲基-3-苯基-2-丙烯酸乙酯(化合物(3a)(R2d/R2e=Ph/氫原子,R7=Et))的制備 (3a)(R2d/R2e=Ph/H,R7=Et)將乙醛換成苯甲醛后,與參考例1一樣進(jìn)行。收率84%(第一階段的反應(yīng))、82%(第二階段的反應(yīng))。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(t,J=7.1Hz,1H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),4.41(s,2H),7.38-7.50(m,3H),7.55-7.60(m,2H),7.83(s,1H).
參考例102-溴甲基-5-苯基-2-戊烯酸乙酯(化合物(3a)(R2d/R2e=苯乙基/氫原子,R7=Et))的制備 (3a)(R2d/R2e=苯乙基/H,R7=Et)
將乙醛換成3-苯基丙醛后,與參考例1一樣進(jìn)行。收率46%(由3-苯基丙醛計(jì)算)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(t,J=7.1Hz,3H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),2.83(t,J=7.6Hz,2H),4.15(s,2H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),7.00(t,J=7.6Hz,1H),7.19-7.30(m,5H).
參考例112-溴甲基-3-甲基-2-丁烯酸乙酯(化合物(3a)(R2d=R2e=R7=Me))的制備 (3a)(R2d=R2e=R7=Me)(1)按照文獻(xiàn)(Helv.Chem.Acta,77卷,1480-1484頁,1994年)制得烯丙醇。收率50%。
(2)將200mg(1.4mmol)上述制得的烯丙醇溶于二乙醚(4.6ml)中,在0℃加入0.08ml(0.83mmol)PBr3,在室溫下攪拌1小時(shí)。在0℃向反應(yīng)液中加入水,用二乙醚萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)純化,得到240mg為無色油狀物的化合物(3)(R2a=R2b=R7=Me)。收率83%。
1H-NMR(CDCl3)δ1.99(s,3H),2.16(s,3H),3.79(s,3H),4.31(s,2H).13C-NMR(CDCl3)δ23.0,24.0,29.4,51.7,124.6,153.8,166.9.
LRMS m/z 205(M+),191,175HRMS calcd for C7H11O279Br 205.9942,found 205.9951
參考例122-溴甲基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氯基)-2-戊烯酸乙酯(化合物(3a)(R2d/R2e=TBSOEt/氫原子,R7=Et))的制備 (3a)(R2d/R2e=TBSO乙基/H,R7=Et)將乙醛換成3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙醛后,與參考例1一樣進(jìn)行。收率20%(由3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙醛計(jì)算)。另外,對(duì)丙二醇進(jìn)行一(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)化,將所得一醇氧化,可得到3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙醛。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(s,9H),1.32(t,J=7.1Hz,3H),2.50-2.57(m,2H),3.80(t,J=6.4Hz,2H),4.19(s,2H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.35-7.47(m,6H),7.62-7.67(m,4H).
參考例131α,3β-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-甲?;谆?9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯(化合物(15))的制備 (1)將1.15g(2.0mmol)按照文獻(xiàn)所述方法(Tetrahedron,20卷,4609-4619頁,1987年)制成的化合物(13)(PG=TBS,20位的立體構(gòu)型=(S)構(gòu)型)溶解于THF(10ml)與MeOH(10ml)的混合溶劑中,冰冷卻。向該溶液中加入38mg(2.0mmol)硼氫化鈉,就這樣攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液,然后將反應(yīng)液濃縮至約半量。用乙酸乙酯萃取濃縮液,用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,干燥,濃縮,將殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=20∶1-15∶1)純化,得到200mg化合物(A)。收率17%。
(2)將200mg(0.348mmol)上述所得化合物(A)溶解于1.5ml吡啶中,向其中加入133mg(0.696mmol)甲苯磺酰氯,在室溫下攪拌7.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入1M鹽酸,然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液,用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,干燥,濃縮,得到甲苯磺?;衔锏拇种飘a(chǎn)物(257mg)。將其溶解于3ml無水N,N-二甲基甲酰胺中,向其中加入45mg(0.696mmol)氰化鉀、9mg(0.035mmol)18-冠醚-6,在100℃攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水,然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液,將有機(jī)層用飽和食鹽水溶液洗滌,干燥,濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=40∶1)純化,得到121mg化合物(B)。收率60%。
(3)將121mg(0.207mmol)上述所得化合物(B)溶解于3ml無水二氯甲烷中,冷卻至-75℃。向其中加入0.41ml(1.01M,0.41mmol)DIBAL-H的甲苯溶液,就這樣攪拌3小時(shí)。再加入0.41ml(1.01M,0.41mmol)DIBAL-H的甲苯溶液,就這樣一邊慢慢升高溫度(-75℃→-10℃),一邊攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水和6M鹽酸,然后用二氯甲烷萃取反應(yīng)液,將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌,干燥,濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=40∶1)純化,得到70mg化合物(15)。收率58%。
實(shí)施例120(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4-甲基-5-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)101a、化合物編號(hào)101b、化合物編號(hào)101c、化合物編號(hào)101d)的制備
(1)向113mg(0.192mmol)參考例13所得化合物(15)的無水THF溶液(3ml)中加入80mg(0.386mmol)參考例1所得化合物(3a)(R2d/R2e=Me/氫原子,R7=Et)、26mg(0.397mmol)鋅和飽和氯化銨水溶液(1.7ml),在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水,用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌,再用飽和食鹽水溶液洗滌,用無水硫酸鎂干燥,濃縮。將殘余物通過制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化,得到三種組分的化合物(C)。按照極性低的順序,分別為66mg(收率48%)化合物(C)(第三的極性)、22mg(收率16%)化合物(C)(第二的極性)、39mg(收率28%)化合物(C)(最高極性)。這些是由連接羥基的不對(duì)稱碳原子與其相鄰的連接甲基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型產(chǎn)生的異構(gòu)體?;衔?C)(第三的極性)是兩種異構(gòu)體的混合物,化合物(C)(第二的極性)和化合物(C)(最高極性)分別是單一的異構(gòu)體。
化合物(C)(第三的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.04-0.07(m,12H),0.55(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),0.94(d,J=6.3Hz,2.4H),0.95(d,J=6.3Hz,0.6H),1.10(d,J=7.0Hz,2.4H),1.12(d,J=6.8Hz,0.6H),1.15-2.05(m,20H),2.21(dd,J=12.9,7.7Hz,1H),2.42-2.47(m,1H),2.68-2.86(m,2H),3.62-3.70(m,0.2H),3.73-3.80(m,0.8H),4.15-4.30(m,3H),4.36(dd,J=6.3,3.4Hz,1H),4.86(d,J=2.4Hz,1H),5.16(d,J=1.7Hz,1H),5.58(s,0.8H),5.61(s,0.2H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.23(d,J=10.0Hz,1H),6.26(d,J=1.2Hz,1H).
Ms m/z 715(M+),697(M+H2O)+),583,451,249化合物(C)(第二的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,9H),0.07(s,3H),0.53(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.16(d,J=7.1Hz,3H),1.00-2.05(m,20H),2.18-2.25(m,1H),2.42-2.47(m,1H),2.70-2.85(m,2H),3.66-3.74(m,1H),4.15-4.30(m,3H),4.37(dd,J=6.6,3.9Hz,1H),4.86(d,J=2.4Hz,1H),5.18(d,J=1.5Hz,1H),5.66(s,1H),6.01(d,J=11.7Hz,1H),6.20-6.30(m,2H).
MS m/s 715(M+),697(M-H2O)+),583,451,249
化合物(C)(最高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,9H),0.07(s,3H),0.56(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),1.03(d,J=5.6Hz,3H),1.16(d,J=6.8Hz,3H),1.15-2.05(m,20H),2.21(dd,J=13.2,7.3Hz,1H),2.41-2.48(m,1H),2.75-2.95(m,2H),3.78-3.83(m,1H),4.15-4.30(m,3H),4.35-4.40(m,1H),4.86(d,J=3.9Hz,1H),5.17-5.20(m,1H),5.63(s,1H),6.02(d,J=11.5Hz.1H),6.23(d,J=11.0Hz,1H),6.32(s,1H).
MS m/z 715 (M+),697((M+H2O)+),583,451,249(2-a)在0℃,向66mg(92μmol)上述所得化合物(C)(第三的極性)的無水THF溶液(1.5ml)中加入92μl(1.0M,92μmol)TBAF的THF溶液,在0℃攪拌1.5小時(shí)。再加入92μl(1.0M,92μmol)TBAF的THF溶液,在0℃攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水溶液,用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鎂干燥,濃縮。將殘余物溶解于甲苯和乙腈的混合溶液(1∶1,2ml),在0℃加入35mg(0.373mmol)LiBF4和3.7ml(0.1M,0.373mmol)硫酸的乙腈溶液,在0℃攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入水,用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用硫酸鎂干燥,濃縮。將殘余物通過HPLC純化(反相,A=95%H2O/CH3CN;B=95%CH3OH/H2O;B=80%),得到3.0mg(收率7%,純度99%)編號(hào)101a的化合物(低極性)和8.2mg(收率20%,純度99%)編號(hào)101b的化合物(高極性)。它們是由內(nèi)酯環(huán)上連接甲基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型而形成的異構(gòu)體。
化合物編號(hào)101a(低極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.23(d,J=6.8Hz,3H),1.20-2.15(m,18H),2.31(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.54-2.70(m,2H),2.83(dd,J=12.2,4.1Hz,1H),4.02-4.12(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.38-4.48(m,1H),5.01(s,1H),5.34(s,1H),5.53(d,J=2.9Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6.22(d,J=3.2Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 458((M+23)+),441((M+1)+),423((M+1-H2O)+),405
化合物編號(hào)101b(高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),1.13(d,J=7.1Hz,3H),1.00-2.10(m,18H),2.31(dd,J=13.7,6.6Hz,1H),2.53-2.63(m,1H),2.82(dd,J=11.7,3.2Hz,1H),3.10-3.20(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.38-4.48(m,1H),4.62-4.72(m,1H),5.00(s,1H),5.33(d,J=1.5Hz,1H),5.53(d,J=2.4Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.22(d,J=2.9Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 458((M+23)+),441((M+1)+),423((M+1-H2O+),405(2-b)在0℃,向22mg(31μmol)上述所得化合物(C)(第二的極性)的無水THF溶液(1.0ml)中加入31μl(1.0M,31μmol)TBAF的THF溶液,在0℃攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水溶液,用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鎂干燥,濃縮。將殘余物溶解于甲苯和乙腈的混合溶液(1∶1,2ml),在0℃加入12mg(0.128mmol)LiBF4和1.3ml(0.1M,0.128mmol)硫酸的乙腈溶液,在0℃攪拌25分鐘。向反應(yīng)液中加入水,用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用硫酸鎂干燥,濃縮。將殘余物通過HPLC純化(反相,A=95%H2O/CH3CN;B=95%CH3OH/H2O;B=80%),得到2.1mg(收率16%,純度96%)編號(hào)101c的化合物。
化合物編號(hào)101cNo.101c1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),1.06(d,J=6.1Hz,3H),1.25(d,J=6.8Hz,3H),1.20-2.15(m,18H),2.32(dd,J=13.7,6.8Hz,1H),2.55-2.70(m,2H),2.78-2.87(m,1H),4.08(dt,J=6.6,5.4Hz,1H),4.18-4.28(m,1H),4.40-4.47(m,1H),4.99-5.01(m,1H),5.32-5.34(m,1H),5.54(d,J=29Hz 1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6.23(d,J=3.2Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 458((M+23)+),441((M+1)+),423((M+1-H2O)+),405(2-c)在0℃,向39mg(55μmol)上述所得化合物(C)(最高極性)的無水THF溶液(1.5ml)中加入55μl(1.0M,55μmol)TBAF的THF溶液,在0℃攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水溶液,用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鎂干燥,濃縮。將殘余物溶解于甲苯和乙腈的混合溶液(1∶1,2ml),在0℃加入20mg(0.213mmol)LiBF4和2.1ml(0.1M,0.213mmol)硫酸的乙腈溶液,在0℃攪拌20分鐘。向反應(yīng)液中加入水,用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用硫酸鎂干燥,濃縮。將殘余物通過HPLC純化(反相,A=95%H2O/CH3CN;B=95%CH3OH/H2O;B=80%),得到7.2mg(收率30%,純度99%)編號(hào)101d的化合物。
化合物編號(hào)101dNo.101d1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),1.05(d,J=6.3Hz,3H),1.13(d,J=7.1Hz,3H),1.20-2.10(m,18H),2.32(dd,J=13.7,6.6Hz,1H),2.59(d,J=13.4,3.7Hz,1H),2.83(dd,J=12.4,4.4Hz,1H),3.05-3.15(m,1H),4.10-4.20(m,1H),4.40-4.48(m,1H),4.55-4.63(m,1H),4.9-5.01(m,1H),5.33-5.35(m,1H),5.54(d,J=2.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6.19(d,J=2.4Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 458((M+23)+),441(M+1)+),423((M+1-H2O)+),405
實(shí)施例220(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4-乙基-5-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)102a、化合物編號(hào)102b、化合物編號(hào)102c、化合物編號(hào)102d)的制備
(1)向202mg(0.344mmol)參考例13所得化合物(15)的無水THF溶液(3ml)中加入114mg(0.516mmol)參考例2所得化合物(3a)(R2d/R2e=Et/氫原子,R7=Et)的無水THF溶液(1.5ml)、34mg(0.516mmol)鋅和飽和氯化銨水溶液(3ml),在室溫下攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水,用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌,再用飽和食鹽水溶液洗滌,用無水硫酸鈉干燥,濃縮。將殘余物通過制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)純化,得到三種組分的化合物(D)。按照極性低的順序,分別為101mg(收率40%)化合物(D)(第三的極性)、50mg(收率20%)化合物(D)(第二的極性)、34mg(收率14%)化合物(D)(最高極性)。這些是由連接羥基的不對(duì)稱碳原子與其相鄰的連接乙基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型產(chǎn)生的異構(gòu)體?;衔?D)(第三的極性)是兩種異構(gòu)體的混合物,化合物(D)(第二的極性)和化合物(D)(最高極性)分別是單一的異構(gòu)體。
化合物(D)(第三的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.05(s,6H),0.06(s,6H),0.55(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),0.90-0.96(m,3H),1.23-2.05(m,23H),2.17-2.25(m,2H),2.43-2.47(m,2H),2.80-2.84(m,1H),3.76(br,1H),4.08-4.24(m,3H),4.34-4.36(m,1H),4.86(d,J=2.1Hz,1H),5.17(d,J=1.8Hz,1H),5.47 & 5.52(s,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.23-6.29(m,2H).
MS m/z 729.5((M+1)+)化合物(D)(第二的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,12H),0.53(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),1.23-2.04(m,24H),2.18-2.25(m,1H),2.43-2.48(m,2H),2.79-2.83(m,1H),3.79(br,1H),4.08-4.26(m,3H),4.38(br,1H),4.86(d,J=2.1Hz,1H),5.18(s,1H),5.65(s,1H),6.01(d,J=10.9Hz,1H),6.23(d,J=11.2Hz,1H),6.29(s,1H).
MS m/z 729.5((M+1)+)
化合物(D)(最高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,12H),0.55(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),1.02(d,J=6.1Hz,3H),1.14-2.05(m,24H),2,18-2.25(m,1H),2.41-2.58(m,2H),2.80-2.84(m,1H),3.75-3.76(m,1H),4.08-4.26(m,3H),4.36-4.38(m,1H),4.87(d,J=2.1Hz,1H),5.19(s,1H),5.59(s,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6.23(d,J=11.1Hz,1H),6.34(s,1H).
Ms m/z 729.5((M+1)+)(2-a)向101mg(139μmol)上述所得化合物(D)(第三的極性)的無水THF溶液(2ml)中加入1.0ml(4.0M,4.0mmol)氫氧化鋰水溶液,在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水,用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥,濃縮。將殘余物溶解于甲苯和乙腈的混合溶液(1∶1,2m1),加入39mg(0.42mmol)LiBF4,冰冷卻。向該溶液中加入0.25ml(1.0M,0.25mmol)硫酸的乙腈溶液,在0℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥,濃縮。將殘余物通過Sep-Pack silica Plus Cartridge(Waters制,己烷∶乙酸乙酯=1∶1→己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=3∶6∶1)和HPLC純化(反相,A=95%H2O/CH3CN;B=95%CH3OH/H2O;B=85%),得到6.5mg(收率10%,純度97%)編號(hào)102a的化合物(低極性)和15.3mg(收率24%,純度97%)編號(hào)102b的化合物(高極性)。它們是由內(nèi)酯環(huán)上連接乙基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型而形成的異構(gòu)體。
化合物編號(hào)102a(低極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.03(d,J=6.6Hz,3H),1.26-1.73(m,5H),1.83-2.05(m1,3H),2.31(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),2.51-2.62(m,2H),2.80-2.85(m,1H),4.22-4.32(m,2H),4.41-4.46(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.58(d,J=2.3Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),6.27(d,J=2.8Hz,1H),6.37(d,J=11.4Hz,1H).
MS m/z 455.3((M+1)+)
化合物編號(hào)102b(高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.01(d,J=6.4Hz,3H),0.72-2.05(m18,H),2.31(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),2.57-2.62(m,1H),2.80-2.92(m,2H),4.22-4.25(m,1H),4.41-4.45(m,1H),4.64-6.70(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.52(d,J=2.3Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.22(d,J=2.5Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 455.3((M+1)+)(2-b)向50mg(69μmol)上述所得化合物(D)(第二的極性)的無水THF溶液(2.0ml)中加入0.5ml(4.0M,2.0mmol)氫氧化鋰水溶液,在室溫下攪拌45分鐘。向反應(yīng)液中加入水,用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥,濃縮。將殘余物溶解于甲苯和乙腈的混合溶液(1∶1,2ml),加入19mg(0.21mmol)LiBF4,冰冷卻。向該溶液中加入0.123ml(1.0M,0.123mmol)硫酸的乙腈溶液,在0℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥,濃縮。將殘余物通過Sep-Pack silica PlusCartridge(Waters制,己烷∶乙酸乙酯=1∶1→己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=3∶6∶1)和HPLC純化(反相,A=95%H2O/CH3CN;B=95%CH3OH/H2O;B=85%),得到8.9mg(收率29%,純度99.5%)編號(hào)102c的化合物。
化合物編號(hào)102c1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.06(d,J=5.9Hz,3H),1.14-1.74(m,13H),1.84-2.07(m5,H),2.32(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),2.55-2.62(m,2H),2.80-2.85(m,1H),4.23-4.30(m,2H),4.43(br,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.59(d,J=2.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),6.28(d,J=2.5Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 455.4((M+1)+)(2-c)向34mg(47μmol)上述所得化合物(D)(最高極性)的無水THF溶液(2.0ml)中加入0.34ml(4.0M,1.36mmol)氫氧化鋰水溶液,在室溫下攪拌60分鐘。向反應(yīng)液中加入水,用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥,濃縮。將殘余物溶解于甲苯和乙腈的混合溶液(1∶1,2ml),加入13mg(0.14mmol)LiBF4,冰冷卻。向該溶液中加入0.084ml(1.0M,0.084mmol)硫酸的乙腈溶液,在0℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥,濃縮。將殘余物通過Sep-Pack silica PlusCartridge(Waters制,己烷∶乙酸乙酯=1∶1→己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=3∶6∶1)和HPLC純化(反相,A=95%H2O/CH3CN;B=95%CH3OH/H2O;B=85%),得到9.2mg(收率43%,純度99.7%)編號(hào)102d的化合物。
化合物編號(hào)102d1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.06(d,J=6.4Hz,3H),1.23-1.79(m,13H),1.87-2.08(m,5H),2.32(dd,J=13.4,6.4Hz,1H),2.57-2.62(m,1H),2.80-2.85(m,2H),4.24(br,1H),4.44(br,1H),4.55-4.62(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.52(d,J=1.8Hz,1H),6.02(d,J=11.4Hz,1H),6.21(d,J=1.8Hz,1H),6.37(d,J=11.4Hz,1H).
MS m/z 455.4((M+1)+)
實(shí)施例320(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4-丙基-5-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)103a、化合物編號(hào)103b、化合物編號(hào)103c、化合物編號(hào)103d)的制備
(1)使用205mg(0.349mmol)參考例13所得化合物(15),與實(shí)施例2(1)一樣,用參考例3所得化合物(3a)(R2d/R2e=Pr/氫原子,R7=Et)代替參考例2所得化合物(3a)(R2d/R2e=Et/氫原子,R7=Et)進(jìn)行,得到三種組分的化合物(E)。按照極性低的順序,分別為98mg(收率38%)化合物(E)(第三的極性)、43mg(收率17%)化合物(E)(第二的極性)、38mg(收率15%)化合物(E)(最高極性)。這些是由連接羥基的不對(duì)稱碳原子與其相鄰的連接丙基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型產(chǎn)生的異構(gòu)體?;衔?E)(第三的極性)是兩種異構(gòu)體的混合物,化合物(E)(第二的極性)和化合物(E)(最高極性)分別是單一的異構(gòu)體。
化合物(E)(第三的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.059(s,6H),0.062(s,6H),0.55(s,3H),0.876(s,9H),0.882(s,9H),0.92-2.03(m,28H),2.18-2.25(m,2H),2.41-266(m,2H),2.79-2.84(m,1H),3.75(br,1H),4.18-4.26(m,3H),4.36-4.37(m,1H),4.87(d,J=2.0Hz,1H),5.19(s,1H),5.54 & 5.59(s,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6.23(d,J=11.4Hz,1H),6.28-6.32(m,1H).
MS m/z 743.5((M+1)+)化合物(E)(第二的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,6H),0.07(s,6H),0.53(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),1.03-1.96(m,26H),2.22-2.25(m,1H),2.41-2.45(m1,H),2.60-2.61(m,1H),2.71-2.83(m,1H),3.78(br,1H),4.18-4.26(m,3H),4.38(br,1H),4.86(d,J=2.5Hz,1H),5.18(s,1H),5.65(d,J=1.1Hz,1H),6.01(d.J=11.4Hz,1H),6.23(d,J=10.7Hz,1H),6.28(d,J=1.3Hz,1H).
MS m/s 743.5((M+1)+)
化合物(E)(最高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.059(s,6H),0.062(s,6H),0.55(s,3H),0.876(s,9H),0.882(s,9H),1.02(d,J=6.1Hz,3H),1.15-2.03(m,25H),2.18-2.25(m,1H),2.41-2.45(m,2H),2.64-2.69(m,1H),2.79-2.84(m,1H),3.75(br,1H),4.16-4.26(m,3H),4.36-4.40(m,1H),4.87(d,J=2.0Hz,1H),5.19(s,1H),5.59(s,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6,23(d,J=11.4Hz,1H),6.31(d,J=1.2Hz.1H).
Ms m/z 743.5((M+1)+)(2-a)使用98mg(132μmol)上述所得化合物(E)(第三的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-a)一樣的反應(yīng),得到16.4mg(收率27%,純度98%)編號(hào)103a的化合物(低極性)和15.7mg(收率25%,純度99%)編號(hào)103b的化合物(高極性)。它們是由內(nèi)酯環(huán)上連接丙基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型而形成的異構(gòu)體。
化合物編號(hào)103a(低極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.96(t,J=7.1Hz,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),1.21-2.05(m,20H),2.31(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.58-2.62(m,2H),2.80-2.85(m,1H),4.23-4.30(m,2H),4.40-4.46(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.57(d,J=2.3Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.26(d,J=2.8Hz,1H),6.37(d,J=11.1Hz,1H).
MS m/z 469.3((M+1)+)化合物編號(hào)103b(高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.96(t,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.05-2.05(m,20H),2.31(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.57-2.62(m,1H),2.80-2.85(m,1H),2.97-3.00(m,1H),4.23-4.24(m,1H),4.40-4.45(m,1H),4.63-6.69(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.51(d,J=2.3Hz,1H),6.01(d,J=11.4Hz,1H),6.21(d,J=2.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/s 469.2((M+1)+)(2-b)使用43mg(58μmol)上述所得化合物(E)(第二的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-b)一樣的反應(yīng),得到11.0mg(收率41%,純度99.5%)編號(hào)103c的化合物。
化合物編號(hào)103c1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.96(t,J=7.1Hz,3H),1.06(d,J=5.9Hz,3H),1.16-1.74(m,14H),1.84-2.08(m,6H),2.32(dd,J=13.2,6.4Hz,1H),2.58-2.63(m,2H),2.80-2.85(m,1H),4.24-4.28(m,2H),4.40-4.47(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.58(d,J=2.1Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.26(d,J=2.5Hz,1H),6.38(d,J=10.9Hz,1H).
MS m/z 469.3((M+1)+)(2-c)使用38mg(51μmol)上述所得化合物(E)(最高極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-c)一樣的反應(yīng),得到8.5mg(收率35%,純度99%)編號(hào)103d的化合物。
化合物編號(hào)103d1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.95(t,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.4Hz,3H),1.29-1.76(m,14H),1.87-2.05(m,6H),2.32(dd,J=13.5,6.4Hz,1H),2。60(dd,J=13.4,3.5Hz,1H),2.80-2.92(m,2H),4.22-4.24(m,1H),4.41-4.45(m,1H),4.54-4.61(m,1H),5.00(s,1H),5.33(t,J=1.6Hz,1H),5.50(d.J=1.8Hz,1H),6.02(d,J=11.1Hz,1H),6.20(d,J=2.0Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 469.3((M+1)+)
實(shí)施例420(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4-異丙基-5-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(F),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)104a、化合物編號(hào)104b)的制備 (1)使用205mg(0.349mmol)參考例13所得化合物(15),與實(shí)施例2(1)一樣,用參考例4所得化合物(3a)(R2d/R2e=i-Pr/氫原子,R7=Et)代替參考例2所得化合物(3a)(R2d/R2e=Et/氫原子,R7=Et)進(jìn)行,得到46mg(收率50%)化合物(F)(低極性)、22mg(收率38%)化合物(F)(高極性)。這些是由連接羥基的不對(duì)稱碳原子和/或與其相鄰的連接異丙基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型產(chǎn)生的異構(gòu)體。
化合物(F)(低極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.05(s,6H),0.06(s,6H),0,54(s,3H),0.80(d,J=6.0Hz.3H),0.86(s,9H),0.87(s,9H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),1.04(d,J=6.0Hz,3H),1.05-2.10(m,21H),2.17-2.25(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.75-2.85(m,1H),3.00-3.10(m,1H),3.90-4.00(m,1H),4.07-4.15(m,3H),4.36(dd,J=6.1,3.2Hz,1H),4.85(d,J=2.2Hz,1H),5.14-5.17(m,1H),5.50(d,J=1.5Hz,1H),6.00(d,J=11.0Hz,1H),6.10-6.18(m,2H).
MS m/z 743(M+),625((M-H2O)+),611化合物(F)(高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,9H),0.07(s,3H),0.52(s,3H),0.81(d,J=6.3Hz,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.3Hz,3H),1.10-2.20(m,21H),2.21(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),2.40-2.50(m,1H),2.75-2.85(m,1H),3.25-3.35(m,1H),3.97-4.03(m,1H),4.15-4.30(m,3H),4.35-4.40(m,1H),4.86(d,J=2.4Hz,1H),5.18(d,J=1.7Hz,1H),5.65(d,J=1.5Hz,1H),6.00(d,J=11.7Hz,1H),6.23(d,J=11.2Hz,1H),6.28(d,J=1.5Hz,1H).
MS m/z 743(M+),625((M-H2O)+),611(2-a)使用44mg(59μmol)上述所得化合物(F)(低極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-b)一樣的反應(yīng),得到15mg(收率54%,純度99%)編號(hào)104a的化合物。
化合物編號(hào)104a1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=7.1Hz,3H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),1.10-2.10(m,19H),2.31(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.44-2.52(m,1H),2.60(dd,J=13.2,3.2Hz,1H),2.82(dd,J=11.7,3.7Hz,1H),4.20-4.28(m,1H),4.40-4.48(m,2H),5.00(s,1H),5.32-5.34(m,1H),5.60(d,J=2.0Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.34(d,J=2.2Hz,1H),6.38(d,J=11.5Hz,1H).
MS m/z 486((M+H2O)+),469((M+1)+),451((M+1-H2O)+),433(2-b)使用35mg(47μmol)上述所得化合物(F)(高極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-b)一樣的反應(yīng),得到8.7mg(收率39%,純度99%)編號(hào)104b的化合物。
化合物編號(hào)104b1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),1.06(d,J=5.9Hz,3H),1.10-2.10(m,19H),2.32(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.47-2.55(m,1H),2.60(dd,J=13.7,3.4Hz,1H),2.82(dd,J=12.4,4.1Hz,1H),4.18-4.28(m,1H),4.35-4.41(m,1H),4.41-4.48(m,1H),4.98-5.00(m,1H),5.32-5.34(m,1H),5.61(d,J=1.5Hz,1H),6.01(d,J=11.5Hz,1H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 486((M+H2O)+),469((M+1)+),451((M+1-H2O)+),433
實(shí)施例520(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4-丁基-5-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)105a、化合物編號(hào)105b、化合物編號(hào)105c、化合物編號(hào)105d)的制備
(1)使用201mg(0.342mmol)參考例13所得化合物(15),與實(shí)施例2(1)一樣,用參考例5所得化合物(3a)(R2d/R2e=Bu/氫原子,R7=Et)代替參考例2所得化合物(3a)(R2d/R2e=Et/氫原子,R7=Et)進(jìn)行,得到三種組分的化合物(G)。按照極性低的順序,分別為108mg(收率42%)化合物(G)(第三的極性)、41mg(收率16%)化合物(G)(第二的極性)、40mg(收率15%)化合物(G)(最高極性)。這些是由連接羥基的不對(duì)稱碳原子與其相鄰的連接丁基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型產(chǎn)生的異構(gòu)體?;衔?G)(第三的極性)是兩種異構(gòu)體的混合物,化合物(G)(第二的極性)和化合物(G)(最高極性)分別是單一的異構(gòu)體。
化合物(G)(第三的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.05(s,6H),0.06(s,6H),0.55(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),0.85-2.04(m,31H),2.2-2.34(m,1H),2.43-2.47(m,2H),2.80-2.84(m,1H),3.76(br,1H),4.11-4.27(m,3H),4.29-4.34(m,1H),4.86(d,J=2.3Hz,1H),5.16(s,1H),5.53 & 5.58(s,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.23(d,J=10.4Hz,1H),6.25-6.27(m,1H).
MS m/z 757.5((M+1)+)化合物(G)(第二的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,6H),0.07(s,6H),0.53(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),0.85-1.96(m,31H),2.17-2.25(m,1H),2.43-2.46(m,1H),2.57-2.61(m,1H),2.72-2.83(m,1H),3.78(br,1H),4.11-4,26(m,3H),4.35-4.37(m,1H),4.86(d,J=2.3Hz,1H),5.18(s,1H),5.65(d,J=1.5Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.23(d,J=11.1 Hz,1H),6.28(d,J=1.3Hz,1H).
MS m/z 757.5((M+1)+)
化合物(G)(最高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,12H),0.55(s,3H),0.876(s,9H),0.879(s,9H),0.82-2.02(m,31H),2.18-2.25(m,1H),2.38-2.45(m,1H),2.63(br,1H),2.80-2.84(m,1H),3.75(br,1H),4.18-4.26(m,3H),4.35-4.37(m,1H),4.87(d,J=2.5Hz,1H),5.18(s,1H),5.59(s,1H),6.02(d,J=11.1Hz,1H),6.23(d,J=11.4Hz,1H),6.32(d,J=1.2Hz,1H).
MS m/z 757.5((M+1)+)(2-a)使用108mg(143μmol)上述所得化合物(G)(第三的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-a)一樣的反應(yīng),得到12.9mg(收率19%,純度98%)編號(hào)105a的化合物(低極性)和14.5mg(收率21%,純度99%)編號(hào)105b的化合物(高極性)。它們是由內(nèi)酯環(huán)上連接丁基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型而形成的異構(gòu)體。
化合物編號(hào)105a(低極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.93(t,J=6.6Hz,3H),1.03(d,J=6.4Hz,3H),1.21-2.05(m,22H),2.31(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),2.57-2.62(m,2H),2.81-2.85(m,1H),4.25-4.28(m,2H),4.44(br,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.58(d,J=2.3Hz,1H),6.02(d,J=11.1 Hz,1H),6.26(d,J=2.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz;1H).
MS m/z 483.2((M+1)+)化合物編號(hào)105b(高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.93(t,J=6.9Hz,3H),1.01(d,J=6.4Hz,3H),1.06-2.05(m,22H),2.31(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),2.60(dd,J=13.2,3.6Hz,1H),2.80-2.85(m,1H),2.92-2.97(m,1H),4.23(br,1H),4.42-4.43(m,1H),4.63-6.69(m,1H),5.00(s,1H),5.33(d,J=1.5Hz,1H),5.51(d,J=2.3Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.21(d,J=2.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 483.5((M+1)+)(2-b)使用41mg(54μmol)上述所得化合物(G)(第二的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-b)一樣的反應(yīng),得到10.3mg(收率39%,純度98%)編號(hào)105c的化合物。
化合物編號(hào)105c1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.92(t,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=5.8Hz,3H),1.13-1.74(m,17H),1.84-2.08(m,5H),2.32(dd,J=13.5,6.4Hz,1H),2.57-2.62(m,2H),2.80-2.85(m,1H),4.22-4.28(m,2H),4.40-4.47(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.57(d,J=2.1Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.26(d,J=2.5Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 483.2((M+1)+)(2-c)使用40mg(53μmol)上述所得化合物(G)(最高極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-c)一樣的反應(yīng),得到13.1mg(收率51%,純度99%)編號(hào)105d的化合物。
化合物編號(hào)105d1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.92(t,J=6.9Hz,3H),1.06(d,J=6.4Hz,3H),1.19-1.77(m,17H),1.87-2.05(m,5H),2.32(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.57-2.62(m,1H),2.80-2.91(m,2H),4.22(br,1H),4.42-4.45(m,1H),4.54-4.61(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.50(d,J=1.8Hz,1H),6.02(d,J=11.4Hz,1H),6.20(d,J=2.0Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
Ms m/z 483.5((M+1)+)
實(shí)施例620(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4-異丁基-5-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)106a、化合物編號(hào)106b、化合物編號(hào)106c、化合物編號(hào)106d)的制備
(1)使用180mg(0.307mmol)參考例13所得化合物(15),與實(shí)施例2(1)一樣,用參考例6所得化合物(3a)(R2d/R2e=i-Bu/氫原子,R7=Et)代替參考例2所得化合物(3a)(R2d/R2e=Et/氫原子,R7=Et)進(jìn)行,得到三種組分的化合物(H)。按照極性低的順序,分別為117mg(收率52%)化合物(H)(第三的極性)、50mg(收率22%)化合物(H)(第二的極性)、79mg(收率35%)化合物(H)(最高極性)。這些是由連接羥基的不對(duì)稱碳原子與其相鄰的連接異丁基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型產(chǎn)生的異構(gòu)體?;衔?H)(第三的極性)是兩種異構(gòu)體的混合物,化合物(H)(第二的極性)和化合物(H)(最高極性)分別是單一的異構(gòu)體。
化合物(H)(第三的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.05(s,6H),0.06(s,6H),0.54(s,1.5H),0.55(s,1.5H),0.80-0.98(m,9H),0.88(s,9H),0.89(s,9H),1.25-2.25(m,24H),2.42-2.50(m,1H),2.77-2.85(m,1H),3.65-3.77(m,1H),4.15-4.27(m,3H),4.36(dd,J=6.1,3.2Hz,1H),4.86(d,J=2.4Hz,1H),5.15(d,J=1.7Hz,1H),5.54(s,0.5H),5.58(d,J=1.2Hz,0.5H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.20-6.27(m,1.5H),6.28(d,J=1.2Hz,0.5H).
MS m/z 758((M+1)+),739((M-H2O)+),625,607化合物(H)(第二的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.05(s,6H),0.06(s,6H),0.53(s,3H),0.85-0.90(m,6H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.10-2.05(m,23H),2.21(dd,J=12.7,7.1Hz,1H),2.42-2.47(m,1H),2.64-2.74(m,1H),2.78-2.85(m,1H),3.68-3.78(m,1H),4.15-4.30(m,3H),4.37(dd,J=6.8,3.9Hz,1H),4.86(d,J=2.4Hz,1H),5.18(d,J=1.7Hz,1H),5.65(d,J=1.5Hz,1H),6.01(d,J=11.0Hz,1H),6.23(d,J=11.2Hz,1H),6.28(d,J=1.5Hz,1H).
MS m/z 757(M+),739((M-H2O)+),625,607
化合物(H)(最高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.05(s,6H),0.06(s,6H),0.55(s,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.88(s,18H),0.90(d,J=6.6Hz,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),1.20-2.05(m,22H),2.21(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),2.35(d,J=3.4Hz,1H),2.44(dd,J=13.2,3.9Hz,1H),2.75-2.85(m,2H),3.70-3.80(m,1H),4.15-4.30(m,3H),4.37(dd,J=6.6,3.7Hz,1H),4.87(d,J=2.4Hz,1H),5.17-5.20(m,1H),5.60(s,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),6.24(d,J=11.2Hz,1H),6.31-6.33(m,1H).
MS m/z 757(M+),739((M-H2O)+),625,607(2-a)使用112mg(0.154mmol)上述所得化合物(H)(第三的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-a)一樣的反應(yīng),得到10mg(收率14%,純度99%)編號(hào)106a的化合物(低極性)和16mg(收率22%,純度99%)編號(hào)106b的化合物(高極性)。它們是由內(nèi)酯環(huán)上連接氧原子的不對(duì)稱碳原子或內(nèi)酯環(huán)上連接異丁基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型而形成的異構(gòu)體。
化合物編號(hào)106a(低極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.02(d,J=6.3Hz,3H),1.20-2.10(m,21H),2.31(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),2.53-2.68(m,2H),2.82(dd,J=12.2,3.9Hz,1H),4.20-4.28(m,2H),4.40-4.48(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.57(d,J=2.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.24(d,J=2.7Hz,1H),6,37(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 500((M+H2O)+),483((M+1)+),465((M+1-H2O)+),447化合物編號(hào)106b(高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),1.03-1.13(m,1H),1.20-2.10(m,20H),2.31(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),2.63(dd,J=13.4,3.4Hz,1H),2.82(dd,J=12.0,3.9Hz,1H),3.05-3.15(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.40-4.48(m,1H),4.67(ddd,J=11.7,7.1,1.5Hz,1H),5.00(s,1H),5.32-5.34(m,1H),5.49(d,J=2.4Hz,1H),6.01(d,J=11.5Hz,1H),6.20(d,J=2.7Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 500((M+H2O)+),483((M+1)+),465((M+1-H2O)+),447
(2-b)使用46mg(61μmol)上述所得化合物(H)(第二的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-b)一樣的反應(yīng),得到12mg(收率41%,純度99%)編號(hào)106c的化合物。
化合物編號(hào)106c1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.1Hz,3H),1.15-2.10(m,21H),2.32(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),20.66(dd,J=13.4,3.4Hz,1H),2.63-2.78(m,1H),2.82(dd,J=12.4,4.1Hz,1H),4.17-4.27(m,2H),4.40-4.47(m,1H),5.00(s,1H),5.32-5.34(m,1H),5.58(d,J=2.0Hz 1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.24(d,J=2.4Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 500((M+H2O)+),483((M+1)+),465((M+1-H2O)+),447(2-c)使用75mg(99μmol)上述所得化合物(H)(最高極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-c)一樣的反應(yīng),得到17mg(收率36%,純度99%)編號(hào)106d的化合物。
化合物編號(hào)106d1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.3Hz,3H),1.20-2.10(m,21H),2.32(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.60(d,J=13.7,3.7Hz,1H),2.82(dd,J=13.4,4.4Hz,1H),2.98-3.07(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.40-4.48(m,1H),4.59(ddd,J=8.8,6.3,4.4Hz,1H),4.99-5.01(m,1H),5.32-5.34(m,1H),5.48(d,J=1.7Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6,19(d,J=2.2Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 500((M+H2O)+),483((M+1)+),465((M+1-H2O)+),447實(shí)施例720(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4-己基-5-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)107a、化合物編號(hào)107b、化合物編號(hào)107c、化合物編號(hào)107d)的制備
(1)使用202mg(0.344mmol)參考例13所得化合物(15),與實(shí)施例2(1)一樣,用參考例7所得化合物(3a)(R2d/R2e=Hex/氫原子,R7=Et)代替參考例2所得化合物(3a)(R2d/R2e=Et/氫原子,R7=Et)進(jìn)行,得到四種組分的化合物(I)。按照極性低的順序,分別為41mg(收率15%)化合物(I)(第四的極性)、37mg(收率14%)化合物(I)(第三的極性)、46mg(收率17%)化合物(I)(第二的極性)、36mg(收率13%)化合物(I)(最高極性)。這些是由連接羥基的不對(duì)稱碳原子與其相鄰的連接己基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型產(chǎn)生的異構(gòu)體。
化合物(I)(第四的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.05(s,6H),0.06(s,6H),0.55(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),0.84-2.04(m,32H),2.19-2.24(m,2H),2.44-2.47(m,1H),2.54-2.57(m,1H),2.80-2.83(m,1H),3.78(br,1H),4.19-4.24(m,3H),4.36(br,1H),4.86(s,1H),5.17(s,1H),5.52(s,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.24(d,J=11.7Hz,1H),6.27(s,1H).
MS m/z 785.5((M+1)+)化合物(I)(第三的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.05(s,6H),0.06(s,6H),0.55(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),0.82-2.04(m,32H),2.19-2.24(m,2H),2.44-2.53(m,2H),2.80-2.83(m,1H),3.75(br,1H),4.19-4.23(m,3H),4.37(br,1H),4.86(s,1H),5.16(s,1H),5.57(s,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.24(d,J=11.2Hz,1H),6.25(s,1H).
MS m/z 785.8((M+1)+)化合物(I)(第二的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,12H),0.53(s,3H),0.876(s,9H),0.879(s,9H)1.00(d,J=6.1Hz,3H),0.85-2.01(m,29H),2.21(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),2.43-2.45(m,1H),2.57-2.58(m,1H),2.80-2.83(m,1H),3.77(br,1H),4.19-4.22(m,3H),4.38(br,1H),4.86(s,1H),5.18(s,1H),5.65(s,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.23(d,J=11.5Hz,1H),6.28(s,1H).
MS m/z 785.8((M+1)+)
化合物(I)(最高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,6H),0.07(s,6H),0.55(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),1.02(d,J=6.3Hz,3H),0.84-2.08(m,28H),2.19-2.24(m,1H),2.43-2.46(m,2H),2.63-2.66(m,1H),2.80-2.84(m,1H),3.75(br,1H),4.18-4.25(m,3H),4.38(br,1H),4.87(d,J=2.4Hz,1H),5.18(s,1H),5.59(s,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),6.24(d,J=11.2Hz,1H),6.32(s,1H).
MS m/z 785.8((M+1)+)(2-a)使用41mg(53μmol)上述所得化合物(I)(第四的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-b)一樣的反應(yīng),得到6.7mg(收率26%,純度99%)編號(hào)107a的化合物化合物編號(hào)107a1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.90(t,J=6.6Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),1.24-2.05(m,26H),2.31(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),2.59-2.62(m,1H),2.82-2.85(m,1H),2.96-2.97(m,1H),4.24(br,1H),4.43(br,a H),4.64-4.68(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.50(d,J=2.4Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.21(d,J=2.4Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 511.3((M+1)+)(2-b)使用37mg(47μmol)上述所得化合物(I)(第三的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-b)一樣的反應(yīng),得到6.0mg(收率26%,純度97%)編號(hào)107a的化合物。
化合物編號(hào)107b1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.90(t,J=6.6Hz,3H),1.03(d,J=6.6Hz,3H),1.22-2.05(m,26H),2.31(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),2.55-2.62(m,2H),2.82-2.85(m,1H),4.26-4.28(m,2H),4.44(br,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.57(d,J=2.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6.26(d,J=2.7Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 511.3((M+1)+)(2-c)使用46mg(59μmol)上述所得化合物(I)(第二的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-c)一樣的反應(yīng),得到4.8mg(收率16%,純度98%)編號(hào)107c的化合物。
化合物編號(hào)107c1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.89(t,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=5.9Hz,3H),1.23-1.70(m,20H),1.88-2.05(m,6H),2.32(dd,J=13.7,6.6Hz,1H),2.59-2.61(m,2H),2.82-2.85(m,1H),4.24-4.27(m,2H),4.44(br,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.58(d,J=2.2Hz,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),6.26(d,J=2.4Hz,1H),6.38(d,J=11.5Hz,1H).
MS m/z 511.3((M+1)+)(2-d)使用36mg(45μmol)上述所得化合物(I)(最高極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-c)一樣的反應(yīng),得到6.4mg(收率28%,純度98%)編號(hào)107d的化合物。
化合物編號(hào)107d1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.89(t,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.26-1.74(m,20H),1.89-2.05(m,6H),2.32(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.59-2.62(m,1H),2.82-2.88(m,2H),4.23(br,1H),4.44(br,1H),4.55-4.60(m,1H),5.00(s,1H),5.33(t,J=1.6Hz,1H),5.50(d,J=1.5Hz,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),6.19(d,J=2.0Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 511.2((M+1)+)
實(shí)施例820(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4-辛基-5-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)108a、化合物編號(hào)108b、化合物編號(hào)108c、化合物編號(hào)108d)的制備
(1)使用201mg(0.342mmol)參考例13所得化合物(15),與實(shí)施例2(1)一樣,用參考例8所得化合物(3a)(R2d/R2e=辛基/氫原子,R7=Et)代替參考例2所得化合物(3a)(R2d/R2e=Et/氫原子,R7=Et)進(jìn)行,得到三種組分的化合物(J)。按照極性低的順序,分別為56mg(收率20%)化合物(J)(第三的極性)、37mg(收率13%)化合物(J)(第二的極性)、29mg(收率10%)化合物(J)(最高極性)。這些是由連接羥基的不對(duì)稱碳原子與其相鄰的連接辛基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型產(chǎn)生的異構(gòu)體?;衔?J)(第三的極性)是兩種異構(gòu)體的混合物,化合物(J)(第二的極性)和化合物(J)(最高極性)分別是單一的異構(gòu)體。
化合物(J)(第三的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.05(s,3H),0.06(s,9H),0.55(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),0.83-2.04(m,38H),218-2.24(m,1H),2.43-245(m,2H),2.80-2.83(m,1H),3.75(br,1H),4.11-4.24(m,3H),4.37(br,1H),4.86(d,J=2.3Hz,1H),5.16(s,1H),5.52 & 5.57(s,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.24(d,J=11.2Hz,1H),6.27-6.28(m,1H).
MS m/z 813.8((M+1)+)化合物(J)(第二的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,12H),0.53(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),0.85-1.98(m,38H),2.22-2.24(m,1H),2.43-2.45(m,1H),2.57-2.64(m,1H),2.80-2.83(m,1H),3.77(br,1H),4.11-4.24(m,3H),4.38(br,1H),4.86(d,J=2.3Hz,1H),5.18(s,1H),5.65(s,1H),6.01(d,J=11.0Hz,1H),6.23(d,J=11.1Hz,1H),6.28(d,J=1.3Hz,1H).
MS m/z 813.8((M+1)+)
化合物(J)(最高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,12H),0.55(s,3H),0.876(s,9H),0.879(s,9H),0.72-1.99(m,38H),2.20-2.24(m,1H),2.37-2.63(m,2H),2.81-2.84(m,1H),3.74(br,1H),4.17-4.27(m,3H),4.35-4.37(m,1H),4.87(d,J=2.5Hz,1H),5.18(s,1H),5.59(s,1H),6.02(d,J=11.0Hz,1H),6.23(d,J=11.5Hz,1H),6.31(d,J=1.2Hz,1H).
MS m/z 813.8((M+1)+)(2-a)使用56mg(68μmol)上述所得化合物(J)(第三的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-a)一樣的反應(yīng),得到2.4mg(收率7%,純度95%)編號(hào)108a的化合物(低極性)和3.0mg(收率8%,純度96%)編號(hào)108b的化合物(高極性)。它們是由酯環(huán)上連接辛基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型而形成的異構(gòu)體。
化合物編號(hào)108a(低極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.93(t,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),1.25-2.04(m,30H),2.31(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.60(m,1H),2.82(m,1H),4.25(m,2H),4.43(br,1H),4.63-6.69(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.57(d,J=2.4Hz,1H),6.01(d,J=11.5Hz,1H),6.26(d,J=2.7Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 539.3((M+1)+)化合物編號(hào)108b(高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.93(t,J=6.6Hz,3H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.10-2.05(m,30H),2.31(dd,J=13.7,6.6Hz,1H),2.59-2.62(m,1H),2.82-2.85(m,1H),2.95(m,1H),4.24(br,1H),4.43(br,1H),4.63-4.68(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.50(d,J=2.4Hz,1H),6.01(d,J=11.7Hz,1H),6.21(d,J=2.4Hz,1H),6.37(d,J=11.5Hz,1H).
MS m/z 539.3((M+1)+)(2-b)使用37mg(45μmol)上述所得化合物(J)(第二的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-b)一樣的反應(yīng),得到2.4mg(收率10%,純度98%)編號(hào)108c的化合物。
化合物編號(hào)108c1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.88(t,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.1Hz,3H),1.26-1.70(m,25H),1.92-2.02(m,5H),2.32(dd,J=13.7,6.6Hz,1H),2.59-2.61(m,2H),2.82-2.85(m,1H),4.24-4.25(m,2H),4.44(br,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.58(d,J=2.0Hz,1H),6.01(d,J=11.0Hz,1H),6.26(d,J=2.4Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 539.3((M+1)+)(2-c)使用29mg(36μmol)上述所得化合物(J)(最高極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-c)一樣的反應(yīng),得到2.2mg(收率11%,純度99%)編號(hào)108d的化合物。
化合物編號(hào)108d1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.88(t,J=6.7Hz,3H),1.06(d,J=6.3Hz,3H),1.26-1.70(m,25H),1.94-2.05(m,5H),2.32(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.58-2.62(m,1H),2.82-2.88(m,2H),4.23(br,1H),4.44(br,1H),4.54-4.61(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.50(d,J=1.7Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6.20(d,J=2.0Hz,1H),6.38(d,J=11.5Hz,1H).
MS m/z 539.4((M+1)+)
實(shí)施例920(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4-苯乙基-5-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)110a、化合物編號(hào)110b、化合物編號(hào)110c、化合物編號(hào)110d)的制備
(1)使用202mg(0.344mmol)參考例13所得化合物(15),與實(shí)施例2(1)一樣,用參考例10所得化合物(3a)(R2d/R2e=苯乙基/氫原子,R7=Et)代替參考例2所得化合物(3a)(R2d/R2e=Et/氫原子,R7=Et)進(jìn)行,得到三種組分的化合物(K)。按照極性低的順序,分別為99mg(收率36%)化合物(K)(第三的極性)、44mg(收率16%)化合物(K)(第二的極性)、43mg(收率16%)化合物(K)(最高極性)。這些是由連接羥基的不對(duì)稱碳原子與其相鄰的連接苯乙基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型產(chǎn)生的異構(gòu)體?;衔?K)(第三的極性)是兩種異構(gòu)體的混合物,化合物(K)(第二的極性)和化合物(K)(最高極性)分別是單一的異構(gòu)體。
化合物(K)(第三的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,12H),0.54(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),0.90-0.94(m,3H),1.24-2.07(m,21H),2.18-2.24(m,1H),2.43-2.84(m,5H),3.78(br,1H),4.09-4.26(m,3H),4.34-4.36(m,1H),4.86(d,J=2.4Hz,1H),5.17(d,J=1.8Hz,1H),5.58&5.62(s,1H),6.01(d,J=11.5Hz,1H),6.23(d,J=11.2Hz,1H),6.22-6.25(m,1H),7.14-7.29(m,5H).
化合物(K)(第二的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,12H),0.52(s,3H),0.876(s,9H),0.882(s,9H),0.91(d,J=6.3Hz,3H),1.22-2.08(m,21H),2.22-2.24(m,1H),2.43-2.80(m,5H),3.81(br,1H),4.09-4.26(m,3H),4.38(br,1H),4.86(d,J=2.4Hz,1H),5.18(s,1H),5.68(s,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.23(d,J=11.2Hz,1H),6.33(s,1H),7.115-7.29(m,5H).
化合物(K)(最高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.07(s,6H),0.088(s,3H),0.094(s,3H),0.46(s,3H),0.88(s,9H),0.90-0.93(m,12H),1.24-2.08(m,21H),2.23-2.25(m,1H),2.40-2.83(m,5H),3.74(br,1H),4.09-4.26(m,3H),4.39(br,1H),4.89(d,J=2.1Hz,1H),5.22(s,1H),5.65(s,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6.24(d,J=11.2Hz,1H),6.39(s,1H),7.12-7.29(m,5H).
(2-a)使用99mg(123μmol)上述所得化合物(K)(第三的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-a)一樣的反應(yīng),得到3.7mg(收率6%,純度99%)編號(hào)110a的化合物(低極性)和7.5mg(收率12%,純度99%)編號(hào)110b的化合物(高極性)。它們是由酯環(huán)上連接苯乙基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型而形成的異構(gòu)體。
化合物編號(hào)110a(低極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),1.22-2.05(m,18H),2.32(d d.J=13.4,6.3Hz,1H),2.59-2.62(m,2H),2.70(t,J=8.1Hz,2H),2.82-2.85(m,1H),4.22-4.25(m,1H),4.34-4.35(m,1H),4.41-4.43(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.62(d,J=2.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.30(d,J=2.7Hz,1H),6.37(d,J=11.0Hz,1H),7.17-7.33(m,5H).
MS m/z 531.3((M+1)+)化合物編號(hào)110b(高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.11-1.33(m,4H),1.46-2.03(m,14H),2.31(dd,J=13.7,6.3Hz,1H),2.58-2.76(m,3H),2.81-2.84(m,1H),3.00-3.01(m,1H),4.23(br,1H),4.43(br,1H),4.65-4.70(m,1H),4.99(s,1H),5.33(s,1H),5.57(d,J=2.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.26(d,J=2.2Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,2H),7.21-7.33(m,3H).
MS m/z 531.3((M+1)+)(2-b)使用44mg(54μmol)上述所得化合物(K)(第二的極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-b)一樣的反應(yīng),得到4.4mg(收率15%,純度99%)編號(hào)110c的化合物。
化合物編號(hào)110c1H-NMR(CDCl3)δ0.54(s,3H),1.06(d,J=5.9Hz,3H),1.09-2.06(m,18H),2.32(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),2.59-2.72(m,4H),2.82-2.85(m,1H),4.23(br,1H),4.30-4.32(m,1H),4.44(br,1H),5.00(s,1H),5.33(t,J=1.7Hz,1H),5.64(d,J=2.0Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.31(d,J=2.4Hz,1H),6.38(d,J=11.5Hz,1H),7.17-7.33(m,5H).
MS m/z 531.2((M+1)+)(2-c)使用43mg(54μmol)上述所得化合物(K)(最高極性),進(jìn)行與實(shí)施例2(2-c)一樣的反應(yīng),得到5.8mg(收率20%,純度99%)編號(hào)110d的化合物。
化合物編號(hào)110d1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.07-2.05(m,18H),2.32(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.55-2.62(m,2H),2.70-2.85(m,2H),2.92-2.94(m,1H),4.23(br,1H),4.43(br,1H),4.57-4.62(m,1H),5.01(s,1H),5.33(s,1H),5.52(d,J=1.8Hz,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),6.26(d,J=2.0Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),7.16-7.33(m,5H).
MS m/z 531.3((M+1)+)
實(shí)施例1020(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4-(2-羥基乙基)-5-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三煉-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)114a、化合物編號(hào)114b、化合物編號(hào)114c)的制備 (1)使用202mg(0.344mmol)參考例13所得化合物(15),與實(shí)施例2(1)一樣,用參考例12所得化合物(3a)(R2d/R2e=TBSOEt/氫原子,R7=Et)代替參考例2所得化合物(3a)(R2d/R2e=Et/氫原子,R7=Et)進(jìn)行,得到三種組分的化合物(L)。按照極性低的順序,分別為41mg(收率12%)化合物(L)(第三的極性)、40mg(收率12%)化合物(L)(第二的極性)、23mg(收率7%)化合物(L)(最高極性)。這些是由連接羥基的不對(duì)稱碳原子與其相鄰的連接2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型產(chǎn)生的異構(gòu)體?;衔?L)(第三的極性)是兩種異構(gòu)體的混合物,化合物(L)(第二的極性)和化合物(L)(最高極性)分別是單一的異構(gòu)體。
化合物(L)(第三的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.055(s,6H),0.063(s,6H),0.55 & 0.56(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),1.05 & 1.06(s,9H),0.91-2.04(m,23H),2.19-2.24(m,1H),2.40-2.54(m,2H),2.81-2.84(m,1H),3.60-3.82(m,3H),4.16-4.29(m,5H),4.37(br,1H),4.86(s,1H),5.17(s,1H),5.46 & 5.55(s,1H),6.02(d,J=10.7Hz,1H),6.22-6.26(m,2H),7.37-7.42(m,6H),7.64-7.66(m,4H).
MS m/z 983.5((M+1)+)化合物(L)(第二的極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,12H),0.54(s,3H),0.86(s,9H),0.88(s,9H),1.03(s,9H),0.81-2.04(m,23H),2.19-2.24(m,1H),2.43-2.46(m,1H),2.81-2.84(m,1H),3.00-3.03(m,1H),3.51-3.57(m,1H),3.65-3.67(m,1H),3.81(m,1H),4.15-4.23(m,5H),4.38(br,1H),4.88(d,J=2.4Hz,1H),5.20(s,1H),5.52(s,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6.23(d,J=11.0Hz,1H),6.27(s,1H),7.33-7.43(m,6H),7.60-7.65(m,4H).
MS m/z 983.5((M+1)+)化合物(L)(最高極性)1H-NMR(CDCl3)δ0.06(s,12H),0.52(s,3H),0.88(s,18H),1.04(s,9H),0.76-2.04(m,23H),2.19-2.28(m,1H),2.43-2.45(m,1H),2.80-2.83(m,2H),3.61-3.81(m,3H),4.11-4.21(m,5H),4.37(br,1H),4.87(s,1H),5.18(s,1H),5.66(s,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.23(d,J=12.0Hz,1H),6.26(s,1H),7.35-7.42(m,6H),7.60-7.65(m,4H).
MS m/z 983.5((M+1)+)(2-a)向41mg(0.041mmol)上述所得化合物(L)(第三的極性)的無水THF溶液(2.0ml)中加入0.31ml(4.0M,1.2mmol)氫氧化鋰水溶液,在室溫下攪拌60分鐘。向反應(yīng)液中加入水,用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥,濃縮。將殘余物溶解于甲苯和乙腈的混合溶液(1∶1ml),向該溶液中加入16mg(0.17mmol)LiBF4,冰冷卻。向該溶液中加入0.06ml(2.0M,0.12mmol)硫酸的乙腈溶液,就這樣攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥,濃縮。將殘余物溶于甲醇(2ml)中,加入0.62ml(4.0M,2.48mmol)鹽酸/二噁烷溶液,在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥,濃縮。將殘余物用制備TLC(氯仿∶甲醇=5∶1)和HPLC(反相,A=95%H2O/CH3CN;B=60%CH3CN/MeOH;B=60%(0.5%H2O))純化,得到1.6mg(收率8%,純度98%)編號(hào)114a的化合物。它們是由內(nèi)酯環(huán)上連接氧原子的不對(duì)稱碳原子或內(nèi)酯環(huán)上連接2-羥基乙基的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型形成的兩種異構(gòu)體的混合物。
化合物編號(hào)114a1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,6H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),0.83-2.05(m,32H),2.29-2.34(m,4H),2.58-2.61(m,2H),2.82(m,3H),3.25(m,1H),3.66-3.78(m,4H),4.24-4.43(m,7H),4.73(m,1H),5.00(s,2H),5.33(s,2H),5.57(d,J=2.2Hz,1H),5.63(d,J=2.4Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,2H),6.26(d,J=2.4Hz,1H),6.29(d,J=2.9Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,2H).
MS m/z 471.2((M+1)+)(2-b)使用39mg(0.040mmol)上述所得化合物(L)(第二的極性),進(jìn)行與實(shí)施例10(2-a)一樣的反應(yīng),得到2.0mg(收率11%,純度100%)編號(hào)114b的化合物。
化合物編號(hào)114b1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),1.06(d,J=6.1Hz,3H),0.83-2.05(m,16H),2.29-2.33(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.80-2.85(m,2H),3.64-3.77(m,2H),4.23-4.34(m,3H),4.44(br,1H),5.00(s,1H),5.33(t,J=1.7Hz,1H),5.64(d,J=2.1Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.30(d,J=2.7Hz,1H),6.38(d,J=11.0Hz,1H).
MS m/z 471.3((M+1)+)(2-c)使用23mg(0.023mmol)上述所得化合物(L)(最高極性),進(jìn)行與實(shí)施例10(2-a)一樣的反應(yīng),得到1.5mg(收率14%,純度100%)編號(hào)114c的化合物。
化合物編號(hào)114c1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.83-2.05(m,16H),2.17-2.34(m,2H),2.59-2.62(m,1H),2.80-2.84(m,1H),3.18(m,1H),3.65-3.80(m,2H),4.23-4.30(m,2H),4.44(br,1H),4.61(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.58(d,J=1.7Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
MS m/z 471.3((M+1)+)
實(shí)施例112α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-甲基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)201a)和2α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-甲基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)201b)的制備 (1)在0℃,向811mg(5.1mmol)氯化鉻(III)的THF(26ml)懸浮液中加入97mg(2.6mmol)LiAlH4,在室溫下攪拌30分鐘。向該溶液中加入494mg(2.6mmol)通過與參考例1一樣操作并用丙烯酸甲酯代替丙烯酸乙酯而制得的化合物(3)(R2c=Me,R7=Me)的THF(8ml)溶液和385mg(1.3mmol)通過文獻(xiàn)已知方法(例如國(guó)際公布WO 95/33716號(hào)說明書)制得的化合物(2)(Z=(2-1),Y=Br)的THF(8ml)溶液,在相同溫度下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水,然后用二乙醚萃取水層。用飽和食鹽水溶液洗滌合并后的有機(jī)層,然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物通過制備TLC(氯仿)純化,得到467mg化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4R/5R)和化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4S/5S)的混合物(量比1∶1)。收率95%。將其通過HPLC(正相,己烷∶乙酸乙酯=3∶1)進(jìn)行分離。
化合物(4順)(Z=(2-1)、Y=Br、R2c=Me、4R/5R)1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),1.10(ddd,J=13.3,10.8,1.9Hz,1H),1.13(d,J=7.1Hz,3H),1.20-1.35(m,3H),1.40-1.71(m,6H),1.75(m,1H),1.86(m,1H),1.97(ddd,J=12.4,6.7,1.1Hz,1H),2.03(br d,J=12.4Hz,1H),5.76(m,1H),3.17(ddq,J=2.5,7.7,7.1Hz,1H),4.68(ddd,J=11.8,7.7,1.9Hz,1H),5.53(d,J=2.8Hz,1H),5.65(s,1H),6.22(d,J=2.8Hz,1H).
LRMS m/z 380(M+),301,227,147,105HRMS C20H29O279Br的計(jì)算值380.1350,實(shí)測(cè)值380.1353化合物(4順)(Z=(2-1)、Y=Br、R2c=Me、4S/5S)1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),1.06(d,J=6.9Hz,3H),1.14(d,J=7.0Hz,3H),1.22-1.51(m,5H),1.52-1.72(m,6H),1.96(m,1H),1.98-2.05(m,2H),2.88(m,1H),3.11(dddq,J=2.0,2.0,6.8,7.0Hz,1H),4.60(ddd,J=8.3,6.8,5.2Hz,1H),5.84(d,J=2.1Hz,1H),5.65(s,1H),6.19(d,J=2.1Hz,1H).
LRMS m/z 380(M+),301,227,147,105HRMS C20H29O279Br的計(jì)算值380.1351,實(shí)測(cè)值380.1347(2-a)向37mg(96μmol)上述所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4R/5R)和46mg(0.12mmol)通過文獻(xiàn)已知方法(例如藤島等,Bioorg.Med.Chem.,8卷,123頁,2000年)制得的化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β)的甲苯溶液(3ml)中加入三乙胺(1.5ml)和33mg(29μmol)四(三苯膦)合鈀(0),在110℃攪拌1.5小時(shí)。使反應(yīng)溶液通過硅膠墊過濾(用己烷∶乙酸乙酯=5∶1洗脫),得到45mg粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶解于3ml甲醇中,然后在0℃加入47mg(0.2mmol)樟腦磺酸,在室溫下攪拌45分鐘。在0℃,向該溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液,用乙酸乙酯萃取水層。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層,然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)純化,得到24mg編號(hào)201a的化合物。收率57%。
化合物編號(hào)201a1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),1.08(m,1H),1.13(d,J=7.3Hz,3H),1.15-1.35(m,3H),1.40-2.10(m,14H),2.31(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.59(dd,J=13.4,3.3Hz,1H),2.83(dd,J=12.1,3.8Hz,1H),3.16(dq,J=7.8,7.3Hz,1H),4.23(m,1H),4.43(m,1H),4.67(ddd,J=11.8,7.8,2.0Hz,1H),4.99(s,1H),5.33(s,1H),5.52(d,J=2.7Hz,1H),6.01(d,J=11.3Hz,1H),6.21(d,J=2.7Hz,1H),6.36(d,J=11.3Hz,1H).
LRMS m/z 440(M+),422,404,378,289,209,105HRMS C28H40O4的計(jì)算值440.2927,實(shí)測(cè)值440.2935(2-b)使用35mg(92μmol)上述所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4S/5S)和44mg(0.12mmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例11(2-a)一樣的反應(yīng),得到20mg編號(hào)201b的化合物。收率48%。
化合物編號(hào)201b1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.13(d,J=7.1Hz,3H),1.20-1.75(m,13H),1.87-1.95(m,2H),1.962.08(m,3H),2.31(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.59(dd,J=13.4,3.4Hz,1H),2.82(dd,J=12.5,4.4Hz,1H),3.11(dddq,J=2.2,2.2,6.8,7.1Hz,1H),4.22(m,1H),4.43(m,1H),4.59(ddd,J=8.2,6.8,5.3Hz,1H),4.99(dd,J=1.5,1.5Hz,1H),5.32(dd,J=1.5,1.5Hz,1H),5.53(d,J=2.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.18(d,J=2.2Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 440(M+),422,404,251,105HRMS C28H40O4的計(jì)算值440.2987,實(shí)測(cè)值440.2932
實(shí)施例122α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-甲基-5(S1-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)201c)的制備 (1)在0℃,向15.1mg(0.04mmol)實(shí)施例11(1)所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4R/5R)的甲苯溶液中加入0.15ml(1.04M,0.16mmol)DIBAL-H的甲苯溶液,然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用二乙醚稀釋,然后加入10%酒石酸鈉鉀水溶液,在室溫下攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯萃取水層,然后用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化,得到14mg化合物(M)(4R/5R)。收率93%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.03(m,1H),1.07(d,J=7.0Hz,3H),1.20-1.38(m,3H),1.40-1.73(m,7H),1.85-2.06(m,3H),2.30(dq,J=3.9,7.0Hz,1H),2.53(br s,2H),2.88(m,1H),3.71(ddd,J=10.6,3.9,1.8Hz,1H),4.06(br d,J=12.9,1H),4.13(br d,J=12.9Hz,1H),4.93(s,1H),5.17(br s,1H),5.64(s,1H).
LRMS m/z 384(M+),254,227,175,147,106,86HRMS C20H33O279Br的計(jì)算值384.1664,實(shí)測(cè)值384.1667(2)在0℃,向261mg(0.68mmol)上述所得化合物(M)(4R/5R)的二氯甲烷(3.4ml)溶液中加入0.22ml(2.7mmol)吡啶和0.11ml(0.89mmol)新戊酰氯,在室溫下攪拌16小時(shí)。向該反應(yīng)液中加入水,然后用二乙醚萃取水層。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)純化,得到272mg化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,R8=Piv,4R/5R)。收率86%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ∶0.58(s,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),1.02(m,1H),1.09(d,J=6.9Hz,3H),1.14-1.73(m,11H),1.22(s,9H),1.85-2.06(m,3H),2.15(dq,J=5.3,6.9Hz,1H),2.86(m,1H),3.71(m,1H),4.54(s,2H),4.97(s,1H),5.12(s,1H),5.63(s,1H).
LRMS m/z 468(M+),389,299,269,227,170,147HRMS C25H41O379Br的計(jì)算值468.2239,實(shí)測(cè)值468.2234(3)向273mg(0.58mmol)上述所得化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,R8=Piv,4R/5R)的二氯甲烷(2.9ml)溶液中加入20mg(0.058mmol)過釕酸四丙銨(Pr4NRuO4)和102mg(0.88mmol)N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO),在室溫下攪拌4小時(shí)。過濾反應(yīng)液,然后濃縮濾液。將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=30∶1)純化,得到252mg化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,R8=Piv,4R)。收率93%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.85(d,J=6.6Hz,3H),1.17(d,J=7.1Hz,3H),1.18(s,9H),1.19-1.30(m,3H),1.35-1.70(m,5H),1.79(m,1H),1.88-2.05(m,3H),2.22(dd,J=16.7,9.9Hz,1H),2.45(d d,J=16.7,2.4Hz,1H),2.82(m,1H),3.18(q,J=7.1Hz,1H),4.46(d,J=14.7Hz,1H),4.50(d,J=14.7Hz,1H),4.99(s,1H),5.16(s,1H),5.59(s,1H).
LRMS m/z 466(M+),387,364,279,237,175,137HRMS C25H3979BrO3的計(jì)算值466.2082,實(shí)測(cè)值466.2086(4)在0℃,向51mg(0.11mmol)上述所得化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,R8=Piv,4R)的THF(1ml)溶液中加入0.33ml(1.0M,0.33mmol)LiAlH(O-t-Bu)3的THF溶液,在同溫度下攪拌9小時(shí)。向該反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液,然后用乙酸乙酯萃取水層。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物溶于甲苯(1ml)中。在0℃,向該溶液中加入0.41ml(1.0M,0.41mmol)DIBAL-H的甲苯溶液,在相同溫度下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10%酒石酸鈉鉀水溶液,在室溫下攪拌1小時(shí),然后用乙酸乙酯萃取水層。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物溶于二氯甲烷(2ml)中。向該溶液中加入150mg(1.7mmol)MnO2,在室溫下攪拌29小時(shí)。過濾該反應(yīng)液,濃縮濾液,將所得殘余物通過制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)純化,得到12mg化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4R/5S)。收率29%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),1.07(d,J=6.1Hz,3H),1.25(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.75(m,11H),1.90-2.10(m,3H),2.64(m,1H),2.88(m,1H),4.07(dt,J=6.3,5.6Hz,1H),5.53(d,J=3.1Hz,1H),5.65(s,1H),6.22(d,J=3.1Hz,1H).
LRMS m/z 380(M+),301,227,147HRMS C20H29O279Br的計(jì)算值380.1351,實(shí)測(cè)值380.1354(5)使用14mg(37μmol)上述所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4R/5S)和17mg(48μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例11(2-a)同樣的反應(yīng),得到7.8mg編號(hào)201c的化合物。收率48%。
化合物編號(hào)201c1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),1.06(d,J=5.9Hz,3H),1.28(d,J=6.8Hz,3H),1.25-1.80(m,13H),1.85-2.10(m,5H),2.32(dd,J=13.6,6.4Hz,1H),2.55-2.70(m,2H),2.83(m,1H),4.07(dt,J=5.9,6.4Hz,1H),4.23(m,1H),4.43(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.53(d,J=2.9Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),6.22(d.J=2.9Hz.1H).6.37(d,J=11.1Hz,1H).
LRMS m/z 440(M+),422,404,251,105HRMS C28H40O4的計(jì)算值440.2927,實(shí)測(cè)值440.2929
實(shí)施例132α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-甲基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)201d)的制備 (1)使用18mg實(shí)施例11(1)所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(1)同樣的反應(yīng),得到17mg化合物(M)(4S/5S)。收率95%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.02(d,J=7.1Hz,3H),1.15-1.72(m,11H),1.86-2.06(m,3H),2.01(dq,J=2.1,7.1Hz,1H),2.70-3.05(m,3H),3.56(ddd,J=7.4,6.0,2.4Hz.1H),4.04(dd,J=12.9,0.49Hz,1H),4.13(dd,J=12.9,0.73Hz,1H),4.96(s,1H),6.26(br d,J=0.98Hz,1H),5.63(br s,1H).
HRMS C20H33O279Br的計(jì)算值384.1664,實(shí)測(cè)值384.1664
(2) 使用220mg(0.57mmol)上述所得化合物(M)(4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(2)一樣的反應(yīng),得到226mg化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,R8=Piv,4S/5S)。收率84%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.04(d,J=6.9Hz,3H),1.15-1.80(m,12H),1.23(s,9H),1.90-2.10(m,3H),2.26(dq,J=2.8,6.9Hz,1H),2.87(m,1H),3.79(m,1H),4.52(d,J=13.7Hz,1H),4.59(d,J=13.7Hz,1H),5.02(s,1H),5.17(d,J=1.2Hz,1H),5.63(s,1H).
LRMS m/z 468(M+),389,299,269,227,170,147HRMS C25H41O379Br的計(jì)算值468.2239,實(shí)測(cè)值468.224O。
(3)使用210mg(0.45mmol)上述所得化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,R8=Piv,4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(3)一樣的反應(yīng),得到196mg化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,R8=Piv,4S)。收率94%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.92(d,J=6.4Hz,3H),1.20(d,J=7.1Hz,3H),1.22(s,9H),1.29(m,1H),1.35-1.75(m,7H),1.83(m,1H),1.93-2.10(m,3H),2.26(dd,J=16.4,9.9Hz,1H),2.52(d,J=16.4,2.8Hz,1H),2.88(m,1H),3.18(q,J=7.1Hz,1H),4.53(s,2H),5.06(s,1H),5.21(s,1H),5.64(s,1H).
LRMS m/z 466(M+,78Br),387,366,279,237,175HRMS C25H3979BrO3的計(jì)算值466.2083,實(shí)測(cè)值466.2083。
(4)在-78℃,向36mg(0.076mmol)上述所得化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,R8=Piv,4S)的THF(1ml)溶液中加入0.24ml(1.0M,0.24mmol)LiAlH(O-t-Bu)3的THF溶液,用1.5小時(shí)升溫至0℃。再在0℃對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行攪拌,然后加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取水層,之后用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物通過硅膠快速柱層析(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)純化,得到27mg化合物(5反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,R8=Piv,4S/5R)。收率74%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.03(d,J=7.1Hz,3H),1.16(m,1H),1.22(s.9H),1.20-1.80(m,10H),1.91(m,1H),1.98(ddd,J=12.4,6.8,1.5Hz,1H),2.03(m,1H),2.16(m,1H),2.21(br s,1H),2.87(m,1H),3.59(m,1H),4.50(d,J=13.9Hz,1H),4.58(d,J=13.9Hz,1H),5.04(s,1H),5.11(d,J=1.2Hz,1H),5.63(s,1H).
LRMS m/z 468(M+),390,229,178,68,57HRMS C25H4179BrO3的計(jì)算值468.2239,實(shí)測(cè)值468.2243。
(5)在0℃,向27mg(0.057mmol)上述所得化合物(5反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,R8=Piv,4S/5R)的甲苯(1ml)溶液中加入0.22ml(1.04M,0.23mmol)DIBAL-H的甲苯溶液,在相同溫度下攪拌2小時(shí)。用二乙醚稀釋反應(yīng)溶液,然后加入10%酒石酸鈉鉀水溶液,在室溫下攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯萃取水層,然后用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物溶于二氯甲烷(1ml)中。向該溶液中加入74mg(0.85mmol)MnO2,在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾該反應(yīng)液,然后濃縮濾液,將所得殘余物通過制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)純化,得到11mg化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4S/5R)。收率52%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),1.23(d,J=6.6Hz,3H),1.20-1.95(m,12H),1.98(ddd,J=12.2,5.4,1.7Hz,1H),2.03(br d,J=13.2Hz,1H),2.61(m,1H),2.89(m,1H),4.07(ddd,J=10.7,7.3,2.2Hz,1H),5.53(d,J=3.1Hz,1H),5.65(d,J=1.7Hz,1H),6.22(d,J=3.1Hz,1H).
LRMS m/z 380(M+),301,227,147HRMS C20H2979BrO2的計(jì)算值380.1351,實(shí)測(cè)值380.1345。
(6)使用19mg(49μmol)上述所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4S/5R)和27mg(74μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例11(2-a)一樣的反應(yīng),得到11mg化合物201d。收率52%。
化合物編號(hào)201d1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),1.01(d,J=6.4Hz,3H),1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.38(m,4H),1.40-2.10(m,14H),2.31(dd,J=13.4,6.4Hz,1H),2.55-2.65(m,2H),2.82(dd,J=12.2,3.9Hz,1H),4.07(ddd,J=10.5,7.3,2.0Hz,1H),4.22(m,1H),4.42(dd,J=7.6,4.4Hz,1H),4.99(s,1H),5.32(dd,J=1.7,1.4Hz,1H),5.52(d,J=2.9Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.21(d,J=2.9Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 440(M+),422,404,251,105HRMS C28H44O4的計(jì)算值440.2927,實(shí)測(cè)值440.2920。
實(shí)施例142α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-乙基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)202a)和2α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-乙基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)202b)的制備 (1)使用660mg(2.3mmol)通過文獻(xiàn)已知的方法(例如國(guó)際公布WO 95/33716號(hào)說明書)制得的化合物(2)(Z=(2-1),Y=Br),進(jìn)行與實(shí)施例11(1)一樣的反應(yīng),得到439mg(收率50%)化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4R/5R)、366mg(收率42%)化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4S/5S)。只是,使用與通過參考例2一樣操作并用丙烯酸甲酯代替丙烯酸乙酯而制得的化合物(3)(R2c=Et,R7=Me),代替實(shí)施例11(1)中的化合物(3)(R2c=Me,R7=Me)。
化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4R/5R)1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),1.13(ddd,J=14.2,10.7,2.0.Hz,1H),1.24-1.34(m,3H),1.40-1.79(m,9H),1.84(m,1H),1.95(ddd,J=4.0,5.6,11.9Hz,1H),2.02(m,1H),2.86-2.92(m,2H),4.67(ddd,J=11.7,7.0,1.8Hz,1H),5.52(d,J=2.4Hz,1H),5.65(s,1H),6.22(d,J=2.4Hz,1H).
LRMS m/z 394(M+)315,227,202,175,147HRMS C21H31O279Br的計(jì)算值394.1507,實(shí)測(cè)值394.1507。
化合物(4順)(Z=(2-1)、Y=Br、R2c=Et、4S/5S)1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.26-1.48(m,6H),1.53-1.76(m,7H),1.92-2.05(m,3H),2.81(m,1H),2.88(m,1H),4.59(ddd,J=8.7,6.2,4.9Hz,1H),5.52(d,J=2.0Hz,1H),5.65(s,1H),6.21(d,J=2.0Hz,1H).
LRMS m/z 394 (M+)315,227,202,175,147HRMS C21H31O279Br的計(jì)算值394.1507,實(shí)測(cè)值394.1507。
(2-a)向24mg(61μmol)上述所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4R/5R)和35mg(91μmol)通過文獻(xiàn)已知方法(例如藤島等,Bioorg.Med.Chem.,8卷,123頁,2000年)制得的化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β)的甲苯溶液(3ml)中加入1.8ml三乙胺和21mg(18μmol)四(三苯膦)合鈀(0),在110℃攪拌1.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液,將所得粗產(chǎn)物溶于1.5ml乙腈中,然后加入濃氫氟酸/乙腈混合溶液(混合比1∶9,1.5ml),在室溫下攪拌3小時(shí)。向該溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液,用乙酸乙酯萃取水層。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層,然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物通過制備薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化,得到18mg編號(hào)202a的化合物。收率63%。
化合物編號(hào)202a1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0,97(t,J=7.6Hz,3H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.12(ddd,J=14.2,10.6,1.8Hz,1H),1.23-1.34(m,3H),1.44-1.85(m,12H),1.88-2.04(m,3H),2.22(dd,J=13.6,7.7Hz,1H),2.66(dd,J=13.6,4.1Hz,1H),2.80-2.91(m,2H),3.85(ddd,J=7.7,7.6,4.1Hz,1H),4.31(m,1H),4.66(ddd,J=11.7,7.0,1.8Hz,1H),5.00(d,J=1.7Hz,1H),5.28(s,1H),5.51(d,J=2.5Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.21(d,J=2.5Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 468(M+)450,432,265,223,211,171,148HRMS C29H42O4的計(jì)算值468.3240,實(shí)測(cè)值468.3241(2-b)使用24mg(61μmol)上述所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4S/5S)和35mg(91μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到32mg編號(hào)202b的化合物。收率57%。
化合物編號(hào)202b1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.05(d,J=6.3Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.21-1.77(m,15H),1.88-1.96(m,2H),1.99-2.01(m,2H),2.23(dd,J=13.4,7.7Hz,1H),2.66(dd,J=13.4,4.1Hz,1H),2.77-2.84(m,2H),3.84(ddd,J=7.7,7.4,4.1Hz,1H),4.30(m,1H),4.57(m,1H),5.00(d,J=1.7Hz,1H),5.27(s,1H),5.51(d,J=1.8Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.20(d,J=1.8Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 468(M+)450,432,265,223,211,171,148HRMS C30H44O4的計(jì)算值468.3240,實(shí)測(cè)值468.3239
實(shí)施例152α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-乙基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)202c)的制備 (1)使用55mg(0.139mmol)實(shí)施例14(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4R/5R),進(jìn)行與實(shí)施例12(1)一樣的反應(yīng),得到49mg化合物(N)(4R/5R)。收率88%。無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.86(t,J=7.4Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H).1.03(br dd,J=11.6,11.6Hz,1H),1.22-1.35(m,3H),1.40-1.69(m,9H),1.88-2.05(m,4H),2.34(br s,2H),2.88(m,1H),3.71(br dd,J=4.0,9.9Hz,1H),4.03(d,J=13.3Hz,1H),4.08(d,J=13.3Hz,1H),4.91(s,1H),5.20(s,1H),5.65(s,1H).
LRMS m/z 398(M+)382,353,298,281,255,175HRMS C21H31O279Br的計(jì)算值398.1820,實(shí)測(cè)值398.1825。
(2)使用267mg(0.668mmol)上述所得化合物(N)(4R/5R),進(jìn)行與實(shí)施例12(2)一樣的反應(yīng),得到300mg化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,R8=Piv,4R/5R)。收率93%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.02(d,J=6.3Hz,3H),1.18-1.37(m,4H),1.23(s,9H),1.39-1.71(m,10H),1.91-2.03(m,4H),2.88(m,1H),3.70(m,1H),4.49(d,J=13.9Hz,1H),4.55(d,J=13.9Hz,1H),5.00(s,1H),5.23(s,1H),5.65(s,1H).
LRMS m/z 482(M+)382,301,283,175HRMS C21H31O279Br的計(jì)算值482.2396,實(shí)測(cè)值482.2399(3)使用220mg(0.454mmol)上述所得化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,R8=Piv,4R/5R),進(jìn)行與實(shí)施例12(3)一樣的反應(yīng),得到189mg化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,R8=Piv,4R)。收率86%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.86(t,J=7.3Hz,3H),0.88(d,J=6.3Hz,3H),1.18-1.33(m,3H),1.22(s,9H),1.42-1.68(m,6H),1.77-1.88(m,2H),1.96-2.02(m,3H),2.25(dd,J=16.8,9.9Hz,1H),2.46(dd,J=16.8,2.9Hz,1H),2.88(m,1H),3.01(t,J=7.3Hz,1H),4.48(dd,J=13.9Hz,1H),4.52(dd,J=13.9Hz,1H)5.06(s,1H),5.21(s,1H),5.64(s,1H).
LRMS m/z 480(M+)401,300,175HRMS C26H41O379Br的計(jì)算值480.2239,實(shí)測(cè)值480.2241(4)在0℃,向70mg(0.145mmol)上述所得化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,R8=Piv,4R)的甲苯溶液(0.73ml)中加入0.98ml(1.04M,1.0mmol)DIBAL-H的甲苯溶液,在相同溫度下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中加入甲醇、10%酒石酸鈉鉀水溶液,然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將該溶液用乙酸乙酯萃取,用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物通過硅膠快速柱層析(己烷∶乙酸乙酯=6∶1)純化,得到29mg化合物(N)(4R/5S)。收率50%。無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.85(t,J=7.3Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.17(ddd,J=14.3,8.5,6.1Hz,1H),1.25-1.34(m,3H),1.39-1.71(m,9H),1.87-2.02(m,3H).2.10(ddd.J=9.4. 4.8. 4.8Hz,1H),2.87(m,1H),3.04(br s,2H),3.71(br dd,J=10.9,6.2Hz,1H),3.97(d,J=12.6Hz,1H),4.08(d,J=12.6Hz,1H),4.96(s,1H),5.21(s,1H),5.64(s,1H).
LRMS m/z 398(M+)380,300,256,175HRMS C21H35O279Br的計(jì)算值398.1820,實(shí)測(cè)值398.1835(5)將83mg(0.208mmol)上述所得化合物(N)(4R/5S)溶解于二氯甲烷(2ml)中。向該溶液中加入432mg(5.0mmol)MnO2,在室溫下攪拌2天半。過濾該反應(yīng)液,然后濃縮濾液,將所得殘余物通過硅膠快速柱層析(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)純化,得到77mg化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4R/5S)。收率94%。無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.06(d,J=6.1Hz,3H),1.18-1.71(m,13H),1.88-2.03(m,3H),2.55(m,1H),2.87(m,1H),4.26(ddd,J=6.5,6.5,4.3Hz,1H),5.58(d,J=2.3Hz,1H),5.64(br s,1H),6.27(d,J=2.3Hz,1H).
LRMS m/z 394(M+)315,227,202,175,147HRMS C21H31O279Br的計(jì)算值394.1507,實(shí)測(cè)值394.1508(6)使用16mg(40μmol)上述所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4R/5S)和23mg(61μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到23mg編號(hào)202c的化合物。收率51%。
化合物編號(hào)202c1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.05-1.08(m,6H),1.15-1.73(m,15H),1.86-1.96(m,2H),1.98-2.03(m,2H),2.23(dd,J=13.5,8.1Hz,1H),2.56(m,1H),2.67(dd,J=13.5,4.0Hz,1H),2.82(m,1H),3.84(m,1H),4.26(m,1H),4.31(m,1H),5.00(d,J=2.0Hz,1H),5.27(brs,1H),5.58(d,J=2.3Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.27(d,J=2.3Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/s 468(M+)450,432,265,223,211,171,148HRMS C30H44O4的計(jì)算值468.3240,實(shí)測(cè)值468.3241實(shí)施例162α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-乙基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)202d)的制備
(1)使用27mg(0.068mmol)實(shí)施例14(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et/氫原子,4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(1)一樣的反應(yīng),得到27mg化合物(N)(4S/5S)。收率99%。無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H),1.02(d,J=6.3Hz,3H),1.17-1.37(m,5H),1.42-1.71(m,8H),1.92-2.03(m,3H),2.09(ddd,J=10.6,3.3,3.3Hz,1H),2.56(br s,2H),2.88(m,1H),3.74(ddd,J=6.5,6.5,2.5Hz,1H),4.04(d,J=12.9Hz,1H),4.11(d,J=12.9Hz,1H),4.96(s,1H),5.20(s,1H),5.65(s,1H).
LRMS m/z 398(M+)382,353,298,281,255,175HRMS C21H31O279Br的計(jì)算值398.1820,實(shí)測(cè)值398.1794。
(2)使用189mg(0.473mmol)上述所得化合物(N)(4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(2)一樣的反應(yīng),得到210mg化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,R8=Piv,4S/5S)。收率92%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.88(t,J=7.3Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),1.08(ddd,J=2.1,11.1,13.5Hz,1H),1.20-1.36(m,3H),1.24(s,9H),1.40-1.75(m,10H),1.89-2.05(m,4H),2.88(m,1H),3.66(m,1H),4.49(s,2H),4.94(s,1H),5.17(d,J=1.2Hz,1H),5.65(s,1H).
LRMS m/z 482(M+)382,301,283,175HRMS C21H31O279Br的計(jì)算值482.2396,實(shí)測(cè)值482.2402(3)使用210mg(0.434mmol)上述所得化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,R8=Piv,4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(3)一樣的反應(yīng),得到170mg化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,R8=Piv,4S)。收率81%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.86(t,J=7.5Hz,3H),0.91(d,J=6.3Hz,3H),1.21(s,9H),1.24-1.34(m,3H),1.39-1.68(m,6H),1.77-1.88(m,2H),1.94-2.02(m,3H),2.22(dd,J=16.8,9.8Hz,1H),2.50(dd,J=16.8,2.5Hz,1H),2.86(m,1H),2.97(t,J=7.3Hz,1H),4.49(s,2H),4.52(dd,J=13.9Hz,1H)5.06(s,1H),5.20(s,1H),5.62(s,1H).
LRMS m/z 480(M+)401,300,175HRMS C26H41O379Br的計(jì)算值480.2239,實(shí)測(cè)值480.2238(4)使用70mg(0.145mmol)上述所得化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,R8=Piv,4S),進(jìn)行與實(shí)施例13(4)一樣的反應(yīng),得到53mg化合物(5反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,R8=Piv,4S/5R)。收率75%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),0.86(t,J=7.3Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.14(m,1H),1.22(s,9H),1.25-1.39(m,4H),1.41-1.58(m,5H),1.60-1.77(m,3H),1.85-2.05(m,4H),2.17(m,1H),2.87(m,1H),3.63(m.1H),4.45(d,J=13.9Hz,1H),4.56(d,J=13.9Hz,1H),5.03(s,1H),5.20(s,1H),5.64(s,1H).
LRMS m/z 482(M+)382,301,283,175HRMS C21H31O279Br的計(jì)算值482.2396,實(shí)測(cè)值482.2393(5)使用40mg(0.083mmol)上述所得化合物(5反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,R8=Piv,4S/5R),進(jìn)行與實(shí)施例13(5)一樣的反應(yīng),得到77mg化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4S/5R)。收率94%。無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),0.98(t,J=7.3Hz,3H),1.03(d,J=6.6Hz,3H),1.21-1.90(m,14H),1.95-2.04(m,2H),2.50(m,1H),2.88(m,1H),4.28(ddd,J=11.0,4.9,2.2Hz,1H),5.58(d,J=2.6Hz,1H),5.64(br s,1H),6.27(d,J=2.6Hz,1H).
LRMS m/z 394(M+)315,227,202,175,147HRMS C21H31O279Br的計(jì)算值394.1507,實(shí)測(cè)值394.1510(6)使用14mg(25μmol)上述所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4S/5R)和15mg(38μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到8mg編號(hào)202d的化合物。收率67%。
化合物編號(hào)202d1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),1.08(d,J=6.8Hz,3H),1.22-1.76(m,17H),2.23(dd,J=13.5,7.9Hz,1H),2.51(m,1H),2.67(dd,J=13.5,4.0Hz,1H),2.82(m,1H),3.85(m,1H),4.27-4.31(m,2H),5.00(d,J=1.5Hz,1H),5.28(s,1H),5.58(d,J=2.4Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.27(d,J=2.4Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 468(M+)450,432,265,223,211,171,148HRMS C30H44O4的計(jì)算值468.3240,實(shí)測(cè)值468.3244
實(shí)施例172α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-丁基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)205a)和2α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-丁基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)205b)的制備 (1)使用30mg(0.101mmol)通過文獻(xiàn)已知的方法(例如國(guó)際公布WO 95/33716號(hào)說明書)制得的化合物(2)(Z=(2-1),Y=Br),進(jìn)行與實(shí)施例11(1)一樣的反應(yīng),得到21mg(收率50%)化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4R/5R)、18mg(收率42%)化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4S/5S)。只是,使用與通過參考例5一樣操作并用丙烯酸甲酯代替丙烯酸乙酯而制得的化合物(3)(R2c=Bu,R7=Me),代替實(shí)施例11(1)中的化合物(3)(R2c=Me,R7=Me)。
化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4R/5R)1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.93(t,J=7.1Hz,3H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.12(ddd,J=14.2,10.5,2.0Hz,1H),1.24-1.70(m,15H).1.75(m,1H),1.87(m,1H),1.97(ddd,J=12.5,6.6,1.6Hz,1H),2.03(br d,J=12.5Hz,1H),2.88(m,1H),2.98(m,1H),4.66(ddd,J=11.8,7.2,1.9Hz,1H),5.51(d,J=2.3Hz,1H),5.65(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),6.21(d,J=2.3Hz,1H).
LRMS m/z 422(M+),343,281,227HRMS C23H35O279Br的計(jì)算值422.1820,實(shí)測(cè)值422.1826。
化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4S/5S)1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.20-1.75(m,17H),1.92-2.05(m,3H),2.87(m,1H),2.90(m,1H),4.58(ddd,J=8.8,6.3,4.7Hz,1H),5.51(d,J=2.0Hz,1H),5.65(dd,J=1.7,1.4Hz,1H),6.20(d,J=2.0Hz,1H).
EI-LRMS m/z 422(M+),343,281,227HRMS C23H35O279Br的計(jì)算值422.1820,實(shí)測(cè)值422.1820。
(2-a)使用51mg(121μmol)上述所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4R/5R)和70mg(182μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到39mg編號(hào)205a的化合物。收率66%。
化合物編號(hào)205a1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.93(t,J=7.0Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.08(d,J=6.8Hz,3H),1.11(ddd,J=14.2,11.0,1.5Hz,1H),1.20-2.05(m,22H),2.23(dd,J=13.4,7.8Hz,1H),2.67(dd,J=13.4,4.0Hz,1H),2.83(m,1H),2.96(m,1H),3.85(m,1H),4.31(s,1H),4.66(ddd,J=11.5,7.1,1.5Hz,1H),5.00(d,J=1.7Hz,1H),5.28(s,1H),5.51(d,J=2.4Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.21(d,J=2.4Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 496(M+),478,460,434,265HRMS C32H48O4的計(jì)算值496.3553,實(shí)測(cè)值496.3534(2-b)使用49mg(115μmol)上述所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4S/5S)和66mg(172μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到32mg編號(hào)205b的化合物。收率57%。
化合物編號(hào)205b1H-NMR(CDCl3)δ0.53(s,3H),0.92(t,J=7.0Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.08(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.78(m,19H),1.88-2.07(m,4H),2.23(dd,J=13.5,7.9Hz,1H),2.67(dd,J=13.5,3.9Hz,1H),2.82(m,1H),2.89(m,1H),3.84(m,1H),4.30(m,1H),4.57(ddd,J=11.5,8.6,6.1Hz,1H),5.00(d,J=1.5Hz,1H),5.28(s,1H),5.50(d,J=1.6Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.19(d,J=1.6Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 496(M+),478,460,434,265HRMS C32H48O4的計(jì)算值496.3553,實(shí)測(cè)值496.3557
實(shí)施例182α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-丁基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)205c)的制備 (1)使用15mg(0.036mmol)實(shí)施例17(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4R/5R),進(jìn)行與實(shí)施例12(1)一樣的反應(yīng),得到15mg化合物(O)(4R/5R)。收率98%。無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.88(t,J=7.1Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),1.03(m,1H),1.10-1.72(m,16H),1.85-2.05(m,3H),2.11(ddd,J=8.8,4.2,4.6Hz,1H),2.32(br s,2H),2.87(m,1H),3.69(ddd,J=6.4,4.2,3.2Hz,1H),4.02(d,J=13.2Hz,1H),4.08(d,J=13.2Hz,1H),4.92(s,1H),5.18(s,1H),5.64(s,1H).
LRMS m/z 426(M+),409,329,298,256,227,175HRMS C23H39O279Br的計(jì)算值426.2134,實(shí)測(cè)值426.2111。
(2)使用455mg(1.06mmol)上述所得化合物(O)(4R/5R),進(jìn)行與實(shí)施例12(2)一樣的反應(yīng),得到455mg化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,R8=Piv,4R/5R)。收率84%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.88(t,J=7.1Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),1.06(ddd,J=14.0,10.8,1.6Hz,1H),1.13-1.73(m,17H),1.24(s,9H),1.85-2.06(m,4H),2.87(m,1H),3.65(m,1H),4.49(s,2H),4.94(s,1H),5.16(d,J=1.2Hz,1H),5.66(s,1H).
LRMS m/z 510(M+),492,212,175,110HRMS C28H47O379Br的計(jì)算值510.2709,實(shí)測(cè)值510.2709(3)使用455mg(0.89mmol)上述所得化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,R8=Piv,4R/5R),進(jìn)行與實(shí)施例12(3)一樣的反應(yīng),得到391mg化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,R8=Piv,4R)。收率86%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.60(s,3H),0.88(t,J=6.4Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H),1.23(s,9H),1.15-1.72(m,13H),1.75-1.88(m,2H),1.92-2.05(m,3H),2.26(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),2.54(dd,J=16.9,2.7Hz,1H),2.88(m,1H),3.09(t,J=7.2Hz,1H),4.48(d,J=13.9Hz,1H),5.52(d,J=13.9Hz,1H),5.05(s.1),5.20(s,1H),5.64(s,1H).
LRMS m/z 508(M+),423,407,351,279,237,175HRMS C28H45O379Br的計(jì)算值508.2552,實(shí)測(cè)值508.2556(4)在0℃,向380mg(0.745mmol)上述所得化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,R8=Piv,4R)的THF(1.5ml)溶液中加入7.5ml(1.0M,7.5mmol)LiAlH(O-t-Bu)3的THF溶液,在相同溫度下攪拌19小時(shí)。在0℃,向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液,然后用乙酸乙酯萃取水層。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,之后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物溶于甲苯(2.5ml)中。在0℃,向該溶液中加入2.9ml(1.04M,3.0mmol)DIBAL-H的甲苯溶液,在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10%酒石酸鈉鉀水溶液,之后用乙酸乙酯萃取水層。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物通過硅膠快速柱層析(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)純化,得到207mg化合物(O)(4R/5S)。收率65%。非晶性固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz 3H),1.10-1.75(m,17H),1.85-2.05(m,3H),2.20(dt,J=10.0,4.8Hz,1H),2.81(br s,2H),2.88(m,1H),3.70(dt,J=10.0,6.2Hz,1H),3.98(d,J=12.5Hz,1H),4.10(d,J=12.5Hz,1H),4.96(d,J=1.7Hz,1H),5.21(s,1H),5.64(s,1H).
LRMS m/z 426(M+),408,329,298,256,227,175HRMS C23H39O279Br的計(jì)算值426.2134,實(shí)測(cè)值426.2117(5)使用283mg(0.556mmol)上述所得化合物(O)(4R/5S),進(jìn)行與實(shí)施例15(5)一樣的反應(yīng),得到171mg化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4R/5S)。收率98%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),0.92(d,J=6.8Hz,3H),1.07(d,J=6.1Hz,3H),1.18-1.74(m,17H),1.88-2.08(m,3H),2.60(m,1H),2.88(m,1H),4.25(dt,J=4.2,6.2Hz,1H),5.58(d,J=2.3Hz,1H),5.65(s,1H),6.26(d,J=2.3Hz,1H).
LRMS m/z 422(M+),343,281,227HRMS C23H35O279Br的計(jì)算值422.1820,實(shí)測(cè)值422.1820(6)使用38mg(90μmol)上述所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4R/5S)和52mg(135μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到23mg編號(hào)205c的化合物。收率51%。
化合物編號(hào)205c1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.92(t,J=6.7Hz,3H),1.06(d,J=6.8Hz,3H),1.07(d,J=7.1Hz,3H),1.20(m,1H),1.25-1.75(m,18H),1.85-2.06(m,4H),2.23(dd,J=13.4,7.8Hz,1H),2.60(m,1H),2.67(dd,J=13.4,4.0Hz,1H),2.82(m,1H),3.61(m,1H),4.25(dt,J=3.5,6.2Hz,1H),4.31(m,1H),5.00(d,J=1.7Hz,1H),5.27(s,1H),5.58(d,J=2.3Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.25(d,J=2.3Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 496(M+),478,460,434,265HRMS C32H48O4的計(jì)算值496.3553,實(shí)測(cè)值496.3545
實(shí)施例192α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-丁基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)205d)的制備 (1)使用20mg(0.048mmol)實(shí)施例17(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu/氫原子,4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(1)一樣的反應(yīng),得到19mg化合物(O)(4S/5S)。收率93%。無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),0.89(t,J=7.1Hz,3H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),0.95-1.75(m,17H),1.90-2.05(m,3H),2.18(ddd,J=8.8,5.4,2.7Hz,1H),2.55(br s,2H),2.88(m,1H),3.73(dt,J=2.7,6.6Hz,1H),4.03(d,J=12.9Hz,1H),4.11(d,J=12.9Hz,1H),4.96(d,J=1.1Hz,1H),5.18(d,J=1.1Hz,1H),5.65(s,1H).
EI-LRMS m/s 426(M+),409,329,298,256,227,175HRMS C23H39O279Br的計(jì)算值426.2134,實(shí)測(cè)值426.2151(2)使用355mg(0.831mmol)上述所得化合物(O)(4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(2)一樣的反應(yīng),得到346mg化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,R8=Piv,4S/5S)。收率81%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.89(t,J=7.1Hz,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),1.10-1.73(m,17H),1.23(s,9H),1.78(br d,J=4.4Hz,1H),1.90-2.04(m,3H),2.07(ddd.J=10.6,3.9,3.9Hz,1H),2.88(m,1H),3.70(m,1H),4.48(d,J=13.9Hz,1H),4.56(d,J=13.9Hz,1H),5.00(s,1H),5.21(d,J=0.98Hz,1H),5.64(s,1H).
LRMS m/z 510(M+),492,212,175,110HRMS C28H47O379Br的計(jì)算值510.2709,實(shí)測(cè)值510.2737(3)使用346mg(0.676mmol)上述所得化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,R8=Piv,4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(3)一樣的反應(yīng),得到294mg化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,R8=Piv,4S)。收率85%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H),0.92(d,J=6.4Hz,3H),1.22(s,9H),1.15-1.72(m,13H),1.75-1.88(m,2H),1.94-2.05(m,3H),2.23(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),2.52(dd,J=16.8,2.9Hz,1H),2.88(m,1H),3.06(t,J=7.3Hz,1H),4.50(s,2H),5.07(s,1H),5.20(s,1H),5.64(s,1H).
LRMS m/z 508(M+),423,407,351,279,237,175HRMS C28H45O379Br的計(jì)算值508.2552,實(shí)測(cè)值508.2534(4)使用283mg(0.556mmol)上述所得化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,R8=Piv,4S),進(jìn)行與實(shí)施例13(4)一樣的反應(yīng),得到53mg化合物(5反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,R8=Piv,4S/5R)。收率75%。無色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.88(t,J=6.8Hz,3H),0.96(d1,J=6.4Hz,3H),1.10-1.80(m,17H),1.23(s,9H),1.85-2.10(m,4H),2.19(d,J=3.4Hz,1H),2.87(m,1H),3.62(m,1H),4.45(d,J=13.9Hz,1H),4.57(d,J=13.9Hz,1H),5.03(s,1H),5.18(s,1H),5.64(s,1H).
LRMS m/z 510(M+),477,409,311,212,175,110HRMS C28H47O379Br的計(jì)算值510.2709,實(shí)測(cè)值510.2708(5)使用260mg(0.506mmol)上述所得化合物(5反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,R8=Piv,4S/5R),進(jìn)行與實(shí)施例13(5)一樣的反應(yīng),得到197mg化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4S/5R)。收率98%。無色無定形固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.93(t,J=6.8Hz,3H),1.03(d,J=6.3Hz,3H),1.20-1.92(m,18H),1.98(dd,J=12.5,7.2Hz,1H),2.03(br d,J=12.5Hz,1H),2.55(m,1H),2.88(m,1H),4.27(ddd,J=11.0,4.9,2.0Hz,1H),5.58(d,J=2.4Hz,1H),5.65(s,1H),6.26(d,J=2.4Hz,1H).
LRMS m/z 422(M+),343,281,227HRMS C23H35O279Br的計(jì)算值422.1820,實(shí)測(cè)值422.1819(6)使用35mg(82μmol)上述所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4S/5R)和47mg(123μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到20mg編號(hào)205d的化合物。收率50%。
化合物編號(hào)205d1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.93(t,J=7.0Hz,3H),1.03(d,J=6.6Hz,3H),1.20-2.08(m,24H),2.31(dd,J=13.6,6.4Hz,1H),2.55(m,1H),2.60(dd,J=13.6,3.1Hz,1H),2.83(m,1H),4.23(m,1H),4.27(ddd,J=11.1,4.9,2.1Hz,1H),4.43(m,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.57(d,J=2.6Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.26(d,J=2.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 482(M+),464,446,251,153HRMS C31H46O4的計(jì)算值482.3396,實(shí)測(cè)值482.3398
實(shí)施例202α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-異丁基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)206a)和2α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-異丁基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)206b)的制備 (1)使用30mg(0.101mmol)通過文獻(xiàn)已知的方法(例如國(guó)際公布WO 95/33716號(hào)說明書)制得的化合物(2)(Z=(2-1),Y=Br),進(jìn)行與實(shí)施例11(1)一樣的反應(yīng),得到23.5mg(收率55%)化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4R/5R)、16.9mg(收率39%)化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4S/5S)。只是,使用與通過參考例6一樣操作并用丙烯酸甲酯代替丙烯酸乙酯而制得的化合物(3)(R2c=i-Bu,R7=Me),代替實(shí)施例11(1)中的化合物(3)(R2c=Me,R7=Me)。
化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4R/5R)[α]D24+146.2(c 1.55,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.95(d,J=2.5Hz,3H),0.96(d,J=2.4Hz,3H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.09(ddd,J=14.3,10.7,2.0Hz,1H),1.20-1.92(m,14H),1.95-2.05(m,2H),2.88(m,1H),3.09(m,1H),4.66(ddd,J=11.8,7.1,1.8Hz,1H),5.48(d,J=2.6Hz,1H),5.65(br s,1H),6.21(d,J=2.6Hz,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,18.5,22.0,22.5(2C),22.7,24.9,27.6,31.0,32.6,36.3,36.7,40.0,41.2,45.6,55.9,56.3,78.2,97.7,120.6,139.6,144.8,170.6.
LRMS m/z 422(M+),343,257,227HRMS C23H35O279Br的計(jì)算值422.1820,實(shí)測(cè)值422.1820化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4S/5S)[α]D24+35.6(c 0.76,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),0.95(d,J=6.6Hz,6H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.22-1.75(m,14H),.1.89-2.06(m,3H),2.88(m,1H),3,02(m,1H),4.59(m,1H),5.48(d,J=2.1Hz,1H),5.65(s,1H),6.19(d,J=2.1Hz,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.7,19.8,22.0(2C),22.5,23.0,24.4,27.7,30.9,34.5,36.0,36.1,39.7,41.5,45.6,55.7,56.0,80.4,97.5,120.6,139.7,144.9,170.6.
LRMS m/z 422(M+),343,257,227HRMS C23H35O279Br的計(jì)算值422.1821,實(shí)測(cè)值422.1819(2-a)使用21mg(50μmol)上述所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4R/5R)和29mg(75μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到13.3mg編號(hào)206a的化合物。收率53%。
化合物編號(hào)206a[α]D23+112.6(c 1.02,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.95(d,J=6..6Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.08(m,1H),1.18-2.05(m,1gH),2.23(dd,J=13.5,7.8Hz,1H),2.67(d,J=13.5,4.0Hz,1H),2.82(m,1H),3.09(m,1H),3.85(m,1H),4.31(m,1H),4.66(ddd,J=11.6,7.2,1.6Hz,1H),5.00(d,J=2.0Hz,1H),5.28(s,1H),5.48(d,J=2.6Hz,1H),6.00(d,J=11.4Hz,1H),6.20(d,J=2.6Hz,1H),6.37(d,J=11.4Hz,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ12.1,12.5,18.5,222,22.5,22.7,23.5,24.9.27.6,29.0,32.6,36.2,36.7,40.5,41.2,43.4,44.1,46.0,56.3,57.0,71.7,75.3,78.3,113.2,117.1,120.6,124.6,133.2,139.6,142.7,146.5,170.6.
LRMS m/z 496(M+),478,460,434,265HRMS C32H48O4的計(jì)算值496.3552,實(shí)測(cè)值496.3570(2-b)使用21mg(49μmol)上述所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4S/5S)和28mg(74μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到12mg編號(hào)206b的化合物。收率49%。
化合物編號(hào)206b[α]D24+11.9(c 0.92,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ.0.55(s,3H),0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.08(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.7(m,16H),1.88-2.08(m,4H),2.23(dd,J=13.6,7.8Hz,1H),2.67(dd,J=13.6,3.9Hz,1H),2.83(m,1H),3,02(m,1H),3.84(m,1H),4.30(br s,1),4.58(ddd,J=8.7,6.4,4.6Hz,1H),5.00(d,J=2.0Hz,1H),5.28(d,J=2.0Hz,1H),5.48(d,J=2.1Hz,1H),6.01(d,J=11.4Hz,1H),6.19(d,J=2.1Hz,1H),6.38(d,J=11.4Hz,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,125,19.8,220,22.2,23.1,23.5,24.4,27.9,29.0,34.5,35.9,36.1,40.4,41.4,43.5,44.2,46.0,56.1,56.9,71.7,75.4,80.6,113.2,117.1,120.6,124.7,133.2,139.8,142.8,146.5,170.7.
LRMS m/z 496(M+),478,460,434,265HRMS C32H48O4的計(jì)算值496.3553,實(shí)測(cè)值496.3553
實(shí)施例212α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-異丁基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)206c)的制備 (1)使用10mg(0.024mmol)實(shí)施例20(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4R/5R),進(jìn)行與實(shí)施例12(1)一樣的反應(yīng),得到10mg化合物(P)(4R/5R)。收率96%。無色油狀。
D18+99.7(c 0.86,CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.83(d,J=6.4Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.01(m,1H),1.20-1.35(m,4H),1.40-1.75(m,9H),1.85-2.05(m,3H),2.24(dt,J=10.6,3.9Hz,1H),2.36(br s,2H),2.88(m,1H),3.68(ddd,J=10.6,4.2,1.8Hz,1H),4.04(dd,J=13.2,0.7Hz,1H),4.09(dd,J=13.2,0.7Hz,1H),4.92(s,1H),5.18(d,J=1.2Hz,1H),5.64(s,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.8,18.7,21.4,21.9,22.4,23.9,25.3,27.7,30.9,32.8,37.2,39.8,40.5,45.5,48.6,55.9,56.3,65.6,71.5,97.4,114.1,144.9,149.1.
LRMS m/z 426(M+),408,365,351,329,298,256,227,175,147HRMS C23H39O279Br的計(jì)算值426.2134,實(shí)測(cè)值426.2146(2)使用219mg(0.513mmol)上述所得化合物(P)(4R/5R),進(jìn)行與實(shí)施例12(2)一樣的反應(yīng),得到222mg化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,R8=Piv,4R/5R)。收率84%。無色油狀。
D24+84.6(c 1.16,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.85(d1,J=6.6Hz,3H),0.90(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),1.03(ddd,J=13.7,11.0,1.7Hz,1H),1.24(s,9H),1.20-1.75(m,14H),1.87-2.05(m,3H),2.16(ddd,J=11.1,4.6,4.6Hz,1H),2.87(m,1H),3.64(ddd,J=10.0,4.5,4.5Hz,1H),4.51(s,2H),4.95(s,1H),5.16(s,1H),5.64(s,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,18.7,21.5,22.0,22.5,24.0,25.3,27.2(3C),27.8,31.0,32.9,37.7,38.8,39.9,40.9,45.6,48.1,55.9,56.3,66.1,70.9,97.4,112.6,144.9,145.0,178.2.
LRMS m/z 510(M+),492,408,212,156HRMS C28H47O379Br的計(jì)算值510.2709,實(shí)測(cè)值510.2695(3)使用202mg(0.394mmol)上述所得化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,R8=Piv,4R/5R),進(jìn)行與實(shí)施例12(3)一樣的反應(yīng),得到168mg化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,R8=Piv,4R)。收率84%。無色油狀。
D26+6.44(c 0.82,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.87(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H),1.23(s,9H),1.20-1.75(m,11H),1.84(m,1H).1.95-2.05(m,3H),2.27(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),2.47(dd,J=16.9,2.5Hz,1H),2.87(m,1H),3.23(t,J=7.3Hz,1H),4.47(d,J=13.9Hz,1H),4.55(d,J=13.9Hz,1H),5.05(s,1H),5.20(s,1H),5.64(s,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,19.7,22.0,22.4,22.5,22.6,25.9,27.2(3C),27.7,31.0,32.1,38.8,39.1,39.7,45.5,48.5,54.3,55.4,55.8,65.6,97.5,115.2,141.6,144.7,177.7,208.7.
LRMS m/z 508(M+),429,406,350,297,227HRMS C28H45O379Br的計(jì)算值508.2552,實(shí)測(cè)值508.2542(4)使用153mg(0.30mmol)上述所得化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,R8=Piv,4R),進(jìn)行與實(shí)施例12(4)一樣的反應(yīng),得到84mg化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4R/5S)。收率69%。無色油狀。
D25+77.6(c 0.82,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.4Hz,3H),1.15-1.75(m,14H),1.88-2.05(m,3H),2.66(m,1H),2.88(m,1H),4.20(ddd,J=6.8,5.6,3.9Hz,1H),5.57(d,J=2.3Hz,1H),5.65(s,1H),6.24(d,J=2.3Hz,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.8,19.6,22.0,22.3,22.5,22.7,25.2,27.9,31.0,34.3,39.7,42.3,43.1,43.9,45.5,55.7(2C),82.8,97.5,121.9,139.5,144.7,170.2.
LRMS m/z 422(M+),343,257,227HRMS C23H35O279Br的計(jì)算值422.1820,實(shí)測(cè)值422.1820(5)使用21mg(49μmol)上述所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4R/5S)和28mg(74Hmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到13.1mg編號(hào)206c的化合物。收率54%。
化合物編號(hào)206c[α]D24+55.8(c 1.01,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.1Hz,3H),1.08(d,J=6.8Hz,3H),1.15-1.75(m,16H),1.85-2.05(m,4H),2.23(dd,J=13.4,7.8Hz,1H),2.63-2.71(m,2H),2.82(m,1H),3.84(ddd,J=7.6,7.6,4.2Hz,1H),4.20(m,1H),4.30(br s,1H),5.00(d,J=2.0Hz,1H),5.27(dd,J=1.7,1.0Hz,1H),5.57(d,J=2.3Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.24(d,J=2.3Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,12.5,19.6,22.2,22.3,22.7,23.4,25.1,27.9,29.0,34.3,40.3,42.3,43.0,43.4,43.9,44.2,45.9,56.2,56.5,71.7,75.4,83.0,113.2,117.1,122.1,124.7,133.2,139.7,142.7,146.5,170.5,LRMS m/z 496(M+),478,460,434,265HRMS C32H48O4的計(jì)算值496.3553,實(shí)測(cè)值496.3539
實(shí)施例222α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-異丁基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)206d)的制備 (1)使用11mg(0.026mmol)實(shí)施例20(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu/氫原子,4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(1)一樣的反應(yīng),得到11mg化合物(P)(4S/5S)。收率95%。無定形固體。
D24+83.7(c 0.83,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),0.83(d,J=6.4Hz,3H),0.91(d.J=6.6Hz,3H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.10-1.73(m,14H),1.90-2.05(m,3H),2.32(br d,J=11.7Hz,1H),2.87(m,1H),3.03(br s,2H),3.74(m,1H),4.02(d,J=12.8Hz,1H),4.11(d,J=12.8Hz,1H),4.96(s,1H),5.17(s,1H),5.65(s,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.8,19.4,21.4,22.0,22.5,24.2,25.3,27.8,31.0,34.2,34.5,39.8,40.4,45.5,46.2,55.8,56.5,65.0,73.2,97.5,114.8,144.9,149.8.
LRMS m/z 409((M-OH)+),408,351,329,298,256,227,175,147HRMS C23H38O79Br(M-OH)+的計(jì)算值409.2106,實(shí)測(cè)值409.2107(2)使用147mg(0.343mmol)上述所得化合物(P)(4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(2)一樣的反應(yīng),得到173mg化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,R8=Piv,4S/5S)。收率99%。無色油狀。
D23+67.0(c 1.17,.CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.84(d,J=6.4Hz,3H),0.91(d,J=6.3Hz,3H),1.01(d,J=6.4Hz,3H),1.15-1.70(m,14H),1.23(s,9H),1.80(br s,1H),1.90-2.05(m,3H),2.21(br d,J=11.7Hz,1H),2.87(m,1H),3.71(m,1H),4.49(d,J=14.2Hz,1H),4.58(d,J=14.2Hz,1H),5.01(s,1H),5.21(s,1H),5.65(s,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.7,19.5,21.6,22.0,22.5,24.2,25.2,27.2(3 C),27.8,31.0,34.5,34.6,38.8,39.8,40.3,45.1,45.5,55.8,56.4,66.2,71.9,97.5,112.9,145.0,145.2,178.2.
LRMS m/z 510(M+),492,408,391,212,110HRMS C28H47O379Br的計(jì)算值510.2708,實(shí)測(cè)值510.2713(3)使用140mg(0.273mmol)上述所得化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,R8=Piv,4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(3)一樣的反應(yīng),得到117mg化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,R8=Piv,4S)。收率84%。無色油狀。
D26+128.7(c 0.78,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.87(d,J=6.8Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H),1.22(s,9H),1.20-1.75(m,11H),1.84(m,1H),1.95-2.05(m,3H),2.24(dd,J=16.8,9.8Hz,1H),2.53(dd,J=16.8,2.7Hz,1H),2.88(m,1H),3.20(t,J=7.1Hz,1H),4.48(d,J=15.0Hz,1H),4.52(d,J=15.0Hz,1H),5.07,(s,1H),5.20(s,1H),5.64(s,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,20.1,22.0,22.4,22.5,22.7,25.8,27.2(5C),27.6,31.0,32.6,38.9,39.8,45.6,48.1,55.5,55.9,65.6,97.5,115.3,141.7,144.7,177.7,209.4.
LRMS m/z 508(M+),429,406,350,297,227HRMS C28H45O379Br的計(jì)算值508.2552,實(shí)測(cè)值508.2556(4)使用103mg(0.20mmol)上述所得化合物(6)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,R8=Piv,4S),進(jìn)行與實(shí)施例13(4)一樣的反應(yīng),得到103mg化合物(]U5反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,R8=Piv,4S/5R)。收率100%。無色油狀。
D25+81.7(c 0.82,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.85(d,J=6.6Hz,3H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H).1.10-1.80(m,14H),1.23(s,9H),1.92(m,1H),1.98(ddd,J=12.9,6.6,1.5Hz,1H),2.03(ddd,J=12.9,2.7,2.7Hz,1H),2.15(ddd,J=11.5,7.6,4.2Hz,1H),2.24(br d,J=3.4Hz,1H),2.87(m,1H),3.59(m,1H),4.45(d,J=14.2Hz,1H),2.47(d,J=14.2Hz,1H),5.04(s,1H),5.18(s,1H),5.64(s,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,18.8,21.5,22.1,22.6,24.0,25.6,27.2(3C),27.8,31.0,32.8,38.7,38.8,39.9,41.5,45.6,50.6,56.0,56.5,64.9,70.2,97.4,114.6,144.0,144.9,178.3.
LRMS m/z 510(M+),492,408,212,156HRMS C28H47O379Br的計(jì)算值510.2708,實(shí)測(cè)值510.2701(5)使用103mg(0.201mmol)上述所得化合物(5反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,R8=Piv,4S/5R),進(jìn)行與實(shí)施例13(5)一樣的反應(yīng),得到77mg化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4S/5R)。收率90%。
D25+119.2(c 0.73,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),1.20-1.95(m,15H),1.97(ddd,J=12.3,6.8,1.7Hz,1H),2.02(ddd,J=12.3,2.9,2.4Hz,1H),2.62(m,1H),2.89(m,1H),4.24(ddd,J=11.1,4.6,2.2Hz,1H),5.56(d,J=2.6Hz,1H),5.65(s,1H),6.24(d,J=2.6Hz,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,18.5,22.0,22.2,22.5,22.9,25.3,27.6,31.0,32.9,39.9,43.0,43.1,43.5,45.6,55.8,56.1,81.2,97.5,121.7,139.8,144.6,170.2.
LRMS m/z 422(M+),343,257,227HRMS C23H35O279Br的計(jì)算值422.1821,實(shí)測(cè)值422.1820(6)使用23mg(53μmol)上述所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4S/5R)和31mg(80μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到13.1mg編號(hào)206d的化合物。收率49%。
化合物編號(hào)206d[α]D24+85.3(c 0.60,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.8Hz,3H),1.18-1.35(m,4H),1.40-208(m,16H),2.23(dd,J=13.6,7.9Hz,1H),2.62(m,1H),2.67(dd,J=13.6,3.8Hz,1H),2.83(m,1H),3.85(m,1H),4.24(ddd,J=10.9,4.8,2.0Hz,1H),4.31(m,1H),5.00(d,J=1.7Hz,1H),5.28(s,1H),5.56(d,J=2.2Hz,1H),6.50(d,J=11.4Hz,1H),6.24(d,J=11.2Hz,1H),6.38(d,J=11.4Hz,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ12.1,12.5,18.5,22.1,22.2,22.9,23.5,25.2,27.5,29.0,33.0,40.5,43.0,43.1,43.4,43.5,44.2,46.0,56.3,56.9,71.7,75.4,81.4,113.2,117.1,121.8,124.6,133.2,140.0,142.7,146.5,170.5.
LRMS m/z 496(M+),478,460,434,265HRMS C32H48O4的計(jì)算值496.3552,實(shí)測(cè)值496.3554
實(shí)施例232α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)801a)的制備 使用14mg(38μmol)通過文獻(xiàn)已知的方法(例如國(guó)際公布WO95/33716號(hào)說明書)制得的化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=H,5R)和31mg(57μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到10mg編號(hào)801a的化合物。收率56%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),1.02(d,J=6.3Hz,3H),1.26-1.82(m,19H),1.96-2.04(m,3H),2.25(dd,J=13.1,8.3Hz,1H),2.52(m,1H),2.67(dd,J=13.1,4.0Hz,1H),2.84(m,1H),3.03(m,1H),3.71(t,J=5.3Hz,2H),3.90(ddd,J=8.3,8.3,4.5Hz,1H),4.38(d,J=2.0Hz,1H),4.64(m,1H),4.99(s,1H),5.28(s,1H),5.62(s,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.23(s,1H),6.39(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 484(M+),466,448,438,389,338,309,253HRMS C30H44O5的計(jì)算值484.3189,實(shí)測(cè)值484.3174
實(shí)施例242α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)801b)的制備 使用12mg(33μmol)通過文獻(xiàn)已知的方法(例如國(guó)際公布WO95/33716號(hào)說明書)制得的化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=H,5S)和27mg(49μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到7.0mg編號(hào)801b的化合物。收率45%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),1.03(d,J=6.3Hz,3H),1.22-1.73(m,19H),1.88-2.04(m,3H),2.25(dd,J=13.0,8.8Hz,1H),2.54(dddd,J=16.8,6.3,3.1,3.1Hz,1H),2.66(dd,J=13.0,4.4Hz,1H),2.83(m,1H),3.05(dddd,J=16.8,7.4,2.3,2.3Hz,1H),3.70(t,J=5.0Hz,2H),3.89(ddd,J=8.3,8.3,4.3Hz,1H),4.38(d,J=2.4Hz,1H),4.59(ddt,J=6.4,6.3,5.0Hz,1H),4.99(d,J=2.0Hz,1H),5.28(m,1H),5.62(dd,J=3.1,2.3Hz,1H),5.99(d,J=11.4Hz,1H),6.22(dd,J=3.1,2.3Hz,1H),6.40(d,J=11.4Hz,1H).
LRMS m/z 484(M+),466,448,438,39,338,309,253HRMS C30H44O5的計(jì)算值484.3189,實(shí)測(cè)值484.3176
實(shí)施例252α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-甲基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)802a)的制備 使用19mg(44μmol)實(shí)施例11(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4R/5R)和41mg(76μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到16.6mg編號(hào)802a的化合物。收率66%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.09(m,1H),1.13(d,J=7.1Hz,3H),1.20-1.85(m,16H),1.90-2.10(m,3H),2.24(dd,J=13.3,8.8Hz,1H),2.35(br s,2H),2.65(dd,J=13.3,4.2Hz,1H),2.82(m,1H),3.16(m,1H),3.60-3.75(m,2H),2.89(ddd,J=8.8,8.3,4.2Hz,1H),4.37(d,J=2.7Hz,1H),4.68(ddd,J=11.7,7.6,1.8Hz,1H),4.98(d,J=1.9Hz,1H),5.27(d,J=1.5Hz,1H),5.53(d,J=2.6Hz,1H),5.99(d,J=11.2Hz,1H),6.21(d,J=2.6Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 498(M+),480,462HRMS C31H46O5的計(jì)算值498.3345,實(shí)測(cè)值498.3337
實(shí)施例262α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-甲基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)802b)的制備 使用18mg(46μmol)實(shí)施例11(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4S/5S)和38mg(70μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到14.1mg編號(hào)802b的化合物。收率61%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.54(s,3H),1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.13(d,J=7.1Hz,3H),1.20-2.20(m,22H),2.24(dd,J=13.1,8.9Hz,1H),2.65(dd,J=13.1,2.9Hz,1H),2.82(m,1H),3.10(m,1H),3.60-3.75(m,2H),3.88(m,1H),4.37(br d,J=2.4Hz,1H),4.58(m,1H),4.98(s,1H),5.26(s,1H),5.53(d,J=1.8Hz,1H),5.99(d,J=11.2Hz,1H),6.18(d,J=1.8Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 498(M+),480,462,452HRMS C31H46O5的計(jì)算值498.3345,實(shí)測(cè)值498.3350
實(shí)施例272α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-甲基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)802c)的制備 使用21mg(56μmol)實(shí)施例12(4)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4R/5S)和45mg(83μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到15.1mg編號(hào)802c的化合物。收率54%。
1H-(CDCl3)δ0.55(s,3H),1.05(d,J=5.9Hz,3H),1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.75(m,15H),1.85-2.05(m,5H),2.24(dd,J=13.3,8.9Hz,1H),2.31(br s,2H),2.58-2.70(m,2H),2.82(m,1H),3.60-3.75(m,2H),3.87(m,1H),4.07(dt,J=5.9,6.4Hz,1H),4.36(br d,J=2.7Hz,1H),4.98(d,J=1.7Hz,1H),5.26(d,J=1.7Hz,1H),5.52(d,J=2.8Hz,1H),5.99(d,J=11.5Hz,1H),6.21(d,J=2.8Hz,1H),6.38(d,J=11.5Hz,1H).
LRMS m/z 498(M+),480,462HRMS C31H46O5的計(jì)算值498.3345,實(shí)測(cè)值498.3344
實(shí)施例282α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-甲基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)802d)的制備 使用10mg(26μmol)實(shí)施例13(5)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4S/5R)和21mg(39μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到2.3mg編號(hào)802d的化合物。收率26%。
1H-NMR(10% CD3OD in CDCl3)δ0.47(s,3H),0.93(d,J=6.4Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),1.12-1.80(m,20H),1.85-2.00(m,2H),2.15(dd,J=13.2,9.3Hz,1H),2.50-2.60(m,2H),275(m,1H),3.50-3.60(m,2H),3.73(ddd,J=8.4,8.4,4.2Hz,1H),4.02(m,1H),4.22(d,J=2.4Hz,1H),4.88(d,J=2.0Hz,1H),5.17(d,J=2.0Hz,1H),5.48(d,J=2.9Hz,1H),5.95(d,J=11.2Hz,1H),6.13(d,J=2.9Hz,1H),6.29(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 498(M+),481,480,462,391HRMS C31H46O5的計(jì)算值498.3346,實(shí)測(cè)值498.3346
實(shí)施例292α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-乙基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)803a)的制備 使用10mg(25μmol)實(shí)施例14(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4R/5R)和21mg(38μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到7mg編號(hào)803a的化合物。收率54%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.98(t,J=7.3Hz,3H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),1.12(ddd,J=14.2,10.5,2.0Hz,1H),1.22-1.89(m,21H),1.97(dd,J=12.5,7.4Hz,1H),202(br d,J=12.4Hz,1H),2.25(dd,J=13.4,8.8Hz,1H),2.66(dd,J=13.4,4.4Hz,1H),2.83(m,1H),2.88(m,1H),3.69(m,2H),3.90(ddd,J=8.4,8.4,4.4Hz,1H),4.38(d,J=3.3Hz,1H),4.66(ddd,J=11.7,4.0,1.8Hz,1H),4.98(d,J=1.6Hz,1H),5.27(d,J=1.6Hz,1H),5.52(d,J=2.2Hz,1H),5.99(d,J=11.9Hz,1H),6.21(d,J=12.4Hz,1H),6.38(d,J=11.9Hz,1H).
LRMS m/z 512(M+)494,476,417,309,211,133HRMS C32H48O5的計(jì)算值512.3502,實(shí)測(cè)值512.3522
實(shí)施例302α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-乙基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)803b)的制備 使用21mg(53μmol)實(shí)施例14(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4S/5S)和43mg(80μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到17mg編號(hào)803b的化合物。收率62%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.04(d,J=6.3Hz,3H),1.25-2.04(m,22H),2.22-2.27(m,3H),2.65(dd,J=13.4,4.3Hz,1H),277-2.84(m,2H),3.68(m,2H),3.88(ddd,J=8.0,8.0,4.2Hz,1H),4.37(d,J=2.2Hz,1H),4.57(dt,J=8.2,5.7Hz,1H),4.98(d,J=1.4Hz,1H),5.26(d,J=1.4Hz,1H),5.51(d,J=1.6Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),6.20(d,J=1.6Hz.1H),6.39(d,J=11.1Hz,1H).
LRMS m/z 512(M+)494,476,417,309,211,133HRMS C32H48O5的計(jì)算值512.3502,實(shí)測(cè)值512.3506
實(shí)施例312α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-乙基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)803c)的制備 使用21mg(53μmol)實(shí)施例15(5)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4R/5S)和43mg(80μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到17mg編號(hào)803c的化合物。收率62%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.54(s,3H),0.97(t,J=7.3Hz,3H),1.05(d,J=5.9Hz,3H),1.17-1.76(m,21H),1.85-2.27(m,7H),3.64-3.71(m,2H),3.88(ddd,J=8.3,8.3,4.4Hz,1H),4.26(m,1H),4.37(d,J=2.9Hz,1H),4.98(d,J=1.7Hz,1H),5.26(d,J=1.7Hz,1H),5.58(d,J=2.4Hz,1H),5.97(d,J=11.2Hz,1H),6.27(d,J=2.4Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz.1H).
LRMS m/z 512(M+)494,476,417,309,211,133HRMS C32H48O5的計(jì)算值512.3502,實(shí)測(cè)值512.3501
實(shí)施例322α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-乙基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)803d)的制備 使用29mg(73μmol)實(shí)施例16(5)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4S/5R)和60mg(110μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到20mg編號(hào)803d的化合物。收率53%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),1.222-2.03(m,22H),2.21-2.51(m,4H),2.65(dd,J=13.5,4.3Hz,1H),2.82(m,1H),3.64-3.72(m,2H),3.88(ddd,J=8.0,8.0,4.5Hz,1H),4.28(br dd,J=10.5,3.8Hz,1H),4.36(J=2.2Hz,1H),4.97(s,1H),5.26(s,1H),5.57(d,J=2.3Hz,1H),5.99(d,J=11.4Hz.1H),6.26(d,J=2.3Hz,1H),6.34(d,J=11.4Hz,1H).
HRMS C32H48O5的計(jì)算值512.3502,實(shí)測(cè)值512.3506
實(shí)施例332α-(3-羥基丙基)-20(P)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-丁基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)806a)的制備 使用60mg(142μmol)實(shí)施例17(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4R/5R)和115mg(213μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到40mg編號(hào)806a的化合物。收率52%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.93(t,J=7.0Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.11(ddd,J=14.0,10.7,1.6Hz,1H),1.20-2.05(m,24H),2.11(br s,1H),2.24(dd,J=13.3,8.7Hz,1H),2.49(br s,2H),2.65(dd,J=13.3,4.2Hz,1H),2.83(m,1H),2.96(m,1H),3.63-3.73(m,2H),3.89(m,1H),4.37(br d,J=1.9Hz,1H),4.65(ddd,J=11.5,7.1,1.5Hz,1H),4.97(d,J=2.0Hz,1H),5.27(d,J=1.5Hz,1H),5.51(d,J=2.3Hz,1H),6.0((d,J=11.1Hz,1H),6.20(d,J=2.3Hz,1H),6.37(d,J=11.1Hz,1H).
LRMS m/z 540(M+),522,504HRMS C34H52O5的計(jì)算值540.3815,實(shí)測(cè)值540.3818
實(shí)施例342α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-丁基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)806b)的制備 使用42mg(95μmol)實(shí)施例17(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4S/5S)和80mg(148μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到27mg編號(hào)806b的化合物。收率52%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.15-1.80(m,21H),1.83-2.08(m,5H),2.25(dd,J=13.3,8.8Hz,1H),2.48(br s,2H),2.65(dd,J=13.3,4.2Hz,1H),2.83(m,1H),2.89(m,1H),3.63-3.75(m,2H),3.88(ddd,J=8.1,8.1,4.3Hz,1H),4.37(br d,J=2.7Hz,1H),4.57(ddd,J=8.3,6.0,5.2Hz,1H),4.98(d,J=2.0Hz,1H),5.27(d,J=1.5Hz,1H),5.50(d,J=1.8Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.19(d,J=1.8Hz,1H),6.39(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/s 540(M+),522,504HRMS C34H52O5的計(jì)算值540.3815,實(shí)測(cè)值540.3812
實(shí)施例352-α(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-丁基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)806c)的制備 使用40mg(95μmol)實(shí)施例18(5)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4R/5S)和77mg(142μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到28mg編號(hào)806c的化合物。收率54%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.92(t,J=7.0Hz,3H),1.06(d,J=6.0Hz,3H),1.13-1.80(m,22H),1.83-2.08(m,4H),2.25(dd,J=13.4,8.4Hz,1H),2.43(br s,2H),2.60(m,1H),2.65(dd,J=13.4,4.3Hz,1H),2.83(m,1H),3.63-3.75(m,2H),3.99(ddd,J=8.4,8.4,4.3Hz,1H),4.25(ddd,J=6.2,6.2,4.4Hz,1H),4.37(br d,J=2.9,1H),4.98(d,J=2.0Hz,1H),5.27(d,J=1.7Hz,1H),5.59(d,J=2.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.26(d,J=2.2Hz,1H),6.39(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 540(M+),522,504HRMS C34H52O5的計(jì)算值540.3815,實(shí)測(cè)值540.3815
實(shí)施例362α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-丁基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)806d)的制備 使用30mg(105μmol)實(shí)施例19(5)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4S/5R)和57mg(105μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到16mg編號(hào)806d的化合物。收率40%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.54(s,3H),0.92(t,J=6.8Hz,3H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.20-1.85(m,23H),1.90-2.50(m,5H),2.24(dd,J=13.2,8.4Hz,1H),2.54(m,1H),2.65(dd,J=13.2,4.2Hz,1H),2.82(m,1H),3.63-3.73(m,2H),3.88(ddd,J=8.4,8.4,4.2Hz,1H),4.26(ddd,J=10.8,4.8,1.8Hz,1H),4.36(br d,J=2.7Hz,1H),4.97(d,J=1.7Hz,1H),5.26(d,J=1.5Hz,1H),5.57(d,J=2.4Hz,1H),5.99(d,J=11.2Hz,1H),6.24(d,J=2.4Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 540(M+),522,504HRMS C34H52O5的計(jì)算值540.38515,實(shí)測(cè)值540.3815
實(shí)施例372α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-異丁基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)807a)的制備 使用19mg(45μmol)實(shí)施例20(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4R/5R)和37mg(68μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到12mg編號(hào)807a的化合物。收率49%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.95(d,J=6.4Hz,3H),0.96(d,J=6.3Hz.3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),1.08(ddd,J=13.9,10.9,1.6Hz,1H),1.20-2.10(m,24H),2.25(dd,J=13.3,8.8Hz,1H),2.66(dd,J=13.3,4.2Hz,1H),2.83(m,1H),3.09(m,1H),3.65-3.75(m,2H),3.90(ddd,J=8.1,8.1,4.2Hz,1H),4.38(br d,J=2.7Hz,1H),4.66(ddd,J=11.5,7.0,1.4Hz,1H),4.98(d,J=2.0Hz,1H),5.27(d,J=1.5Hz,1H),5.48(d,J=2.6Hz,1H),5.99(d,J=11.2Hz,1H),6.20(d,J=2.6Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 540(M+),522,504HRMS C34H52O5的計(jì)算值540.3815,實(shí)測(cè)值540.3818
實(shí)施例382α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-異丁基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)807b)的制備 使用20mg(47μmol)實(shí)施例20(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4S/5S)和38mg(70μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到15mg編號(hào)807b的化合物。收率59%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.2Hz),3H),1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.20-2.08(m,23H),2.10-2.40(m,2H),2.25(dd,J=13.1,8.2Hz,1H),2.65(dd,J=13.1,4.4Hz,1H),2.82(m,1H),3.02(m,1H),3.62-3.75(m,2H),3.88(ddd,J=8.1,8.1,4.3Hz,1H),4.37(br d,J=2.9Hz,1H),4.58(ddd,J=8.1,6.3,4.5Hz,1H),4.99(d,J=1.7Hz,1H),5.27(d,J=1.7Hz,1H),5.48(d,J=2.1Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.1g(d,J=2.1Hz,1H),6.39(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 540(M+),522,504HRMS C34H52O5的計(jì)算值540.3814,實(shí)測(cè)值540.3813
實(shí)施例392α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-異丁基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)807c)的制備 使用21mg(50μmol)實(shí)施例21(4)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4R/5S)和40mg(74μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到15mg編號(hào)807c的化合物。收率57%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.1Hz,3H),1.15-2.10(m,23H),2.18-2.40(m,2H),2,25(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),2.60-2.72(m,2H),2.82(m,1H),3.62-3.75(m,2H),3.88(ddd,J=8.1,8.1,4.3Hz,1H),4.20(m,1H),4.37(br d,J=2.7Hz,1H),4.98(d,J=1.8Hz,1H),5.27(d,J=1.8Hz,1H),5.57(d,J=2.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.24(d,J=2.2Hz,1H),6.39(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 540(M+),522,504HRMS C34H52O5的計(jì)算值540.3815,實(shí)測(cè)值540.3816
實(shí)施例402α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-異丁基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)807d)的制備 使用18mg(42μmol)實(shí)施例22(5)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4S/5R)和34mg(63μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到10mg編號(hào)807d的化合物。收率44%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.4Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),1.15-2.20(m,25H),2.25(dd,J=13.1,9.2Hz,1H),2.62(m,1H),2.66(dd,J=13.1,4.1Hz,1H),2.83(m,1H),3.65-3.75(m,2H),3.90(ddd,J=7.9,7.9,4.4Hz,1H),4.24(ddd,J=10.8,4.5,1.9Hz,1H),4.37(br d,J=2.4Hz,1H),4.98(d,J=1.7Hz,1H),5.27(d,1.7Hz,1H),5.56(d,J=2.4Hz,1H),5.99(d,J=11.2Hz,1H),6.24(d,J=2.4Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 540(M+),522,504HRMS C34H52O5的計(jì)算值540.3815,實(shí)測(cè)值540.3814
實(shí)施例412α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氯-3-亞甲基-2-呋喃酮-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1101a)的制備 使用16mg(44μmol)通過文獻(xiàn)已知的方法(例如國(guó)際公布WO95/33716號(hào)說明書)制得的化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=H,5R)和36mg(65μmol)通過文獻(xiàn)已知的方法(例如Org.Lett.,2卷,2619-2622頁,2000年)制得的化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到10mg編號(hào)1101a的化合物。收率46%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.26-2.03(m,16H),223(dd,J=9.0,13.2Hz,1H),2.35(br s,1H),2.54(m,2H),2.61(d,J=3.9Hz,1H),2.68(dd,J=13.2,4.2Hz,1H),281-2.84(m,1H),3.03-3.09(br dd,J=7.6,17.3Hz,1H),3.37(dd,J=3.1,7.2Hz,1H),3.76-3.90(m,4H),4.06(m,1H),4.44(br s,1H),4.63-4.64(m,1H),5.01(br s,1H),5.39(br s,1H),5.61(br s,1H),6.01(d,J=11.0Hz,1H),6.22(br s,1H),6.41(d,J=11.0Hz,1H).
LRMS m/z 500(M+)482,464,406,390,352HRMS C30H44O6的計(jì)算值500.3138,實(shí)測(cè)值500.3134
實(shí)施例422α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1101b)的制備 使用11mg(29μmol)通過文獻(xiàn)已知的方法(例如國(guó)際公布WO95/33716號(hào)說明書)制得的化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=H,5S)和25mg(45μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到11mg編號(hào)1101b的化合物。收率73%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),1.21-2.01(m,16H),2.17(t,J=5.0Hz,1H),2.24(dd,J=9.3,13.0Hz,1H),2.47(d,J=3.4Hz,1H),2.54(d,J=4.4Hz,1H),2.56(m,1H),2.69(dd,J=4.6,13.0Hz,1H),2.81-2.84(m,1H),3.05(dddd,J=2.3,2.6,7.4,16.9Hz,1H),3.38(dd,J=3.5,7.5Hz,1H),3.75-3.90(m,4H),4.06(m,1H),4.45(dd,J=3.5,3.5Hz,1H),4.59(dddd,J=7.4,7.0,7.0,7.0Hz,1H),5.09(br s,1H),5.39(br s,1H),5.62(dd,J=2.3,2.3Hz,1H),6.01(d,J=11.4Hz,1H),6.22(dd,J=2.6,2.7Hz,1H),6.42(d,J=11.4Hz,1H).
LRMS m/z 500(M+)482,464,406,390,352HRMS C30H44O6的計(jì)算值500.3138,實(shí)測(cè)值500.3033
實(shí)施例432α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-甲基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1102a)的制備 使用18mg(46μmol)實(shí)施例11(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4R/5R)和39mg(70μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到12.1mg編號(hào)1102a的化合物。收率51%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),1.06(m,1H),1.13(d,J=7.1Hz,3H),1.15-1.90(m,13H),1.93-2.05(m,2H),2.23(dd,J=13.4,9.2Hz,1H),2.40-2.75(m,3H),2.67(dd,J=13.4,4.6Hz,1H),2.82(m,1H),3.15(m,1H),3.37(dd,J=7.3,3.0Hz,1H),3.54-3.90(m,4H),4.06(ddd,J=9.2,7.3,4.6Hz,1H),4.43(d,J=3.0Hz,1H),4.67(ddd,J=11.7,7.7,1.7Hz,1H),5.07(d,J=1.7Hz,1H),5.38(br s,1H),5.52(d,J=2.6Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H,6.20(d,J=2.6Hz,1H),6.40(d,J=11.1Hz,1H).
LRMS m/z 514(M+),496,478,420,249HRMS C31H46O6的計(jì)算值514.3295,實(shí)測(cè)值514.3304
實(shí)施例442α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-甲基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(191-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1102b)的制備 使用19mg(49μmol)實(shí)施例11(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4S/5S)和41mg(73μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到10.3mg編號(hào)1102b的化合物。收率41%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),1.12(d,J=7.1Hz,3H),1.20-1.75(m,11H),1.80-2.05(m,5H),2.23(dd,J=13.4,9.0Hz,1H),2.57(br s,3H),2.67(dd,J=13.4,4.6Hz,1H),2.82(m,1H),3.10(m,1H),3.37(dd,J=7.3,3.0Hz,1H),3.75-3.93(m,4H),4.05(ddd,J=9.0,7.3,4.6Hz,1H),4.43(br d,J=3.0Hz,1H),4.58(dt,J=5.9,7.2Hz,1H),5.08(d,J=1.5Hz,1H),6.28(d,J=1.5Hz,1H),5.53(d,J=2.1Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.18(d,J=2.2Hz,1H),6.41(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 514(M+),496,478,420,249HRMS C31H46O6的計(jì)算值514.3294,實(shí)測(cè)值514.3298
實(shí)施例452α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-甲基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1102c)的制備 使用17mg(44μmol)實(shí)施例12(4)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4R/5S)和37mg(66μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到12.1mg編號(hào)1102c的化合物。收率54%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),1.05(d,J=6.1Hz,3H),1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.15-1.75(m,12H),1.80-2.05(m,5H),2.23(dd,J=13.7,9.2Hz,1H),240-2.75(m,3H),2.67(dd,J=13.7,4,7Hz,1H),2.82(m,1H),3.37(dd,J=7.4,3.3Hz,1H),3.75-3.93(m,4H),4.00-4.10(m,2H),4.44(d,J=3.3Hz,1H),5.08(d,J=1.5Hz,1H),5.38(d,J=1.5Hz,1H),5.53(d,J=2.9Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.22(d,J=2.9Hz,1H),6.41(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 514(M+),476,478,420,402HRMS C31H46O6的計(jì)算值514.3294,實(shí)測(cè)值514.3286
實(shí)施例462α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-甲基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1102d)的制備 使用11mg(26μmol)實(shí)施例13(5)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Me,4S/5R)和24mg(42μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到7.6mg編號(hào)1102d的化合物。收率52%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.20.-1.90(m,14H),1.93-2.05(m,2H),2.23(dd,J=13.4,9.3Hz,1H),2.35-2.70(m,4H),2.68(dd,J=13.4,4.5Hz,1H),2.82(m,1H),3.37(dd,J=7.5,3.2Hz,1H),3.73-3.93(m,4H),4.00-4.13(m,2H),4.44(d,J=3.2Hz,1H),5.68(d,J=1.7Hz,1H),5.38(d,J=1.7Hz,1H),5.51(d,J=3.1Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),6.21(d,J=3.1Hz,1H),6.40(d,J=11.1Hz,1H).
LRMS m/z 514(M+),497,496,478,420,402,249HRMS C31H46O6的計(jì)算值514.3294,實(shí)測(cè)值514.3297
實(shí)施例472α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-乙基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1103a)的制備 使用13mg(33μmol)實(shí)施例14(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4R/5R)和27mg(49μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到10mg編號(hào)1103a的化合物。收率58%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),1.12(ddd,J=14.1,10.7,1.7Hz,1H),1.22-1.89(m,15H),1.97(dd,J=12.1,7.1Hz,1H),2.02(br d,J=12.4Hz,1H),2.23(dd,J=13.6,8.8Hz,1H),2.51(br,3H),2.68(dd,J=13.6,4.5Hz,1H),2.82(m,1H),2.87(m,1H),3.37(dd,J=7.4,3.3Hz,1H),3.77(m,1H),3.80-3.85(m,2H),4.06(m,1H),4.44(d,J=3.0Hz,1H),4.66(ddd,J=11.5,7.0,1.5Hz,1H),5.08(d,J=1.7Hz,1H),5.39(s,1H),5.51(d,J=2.4Hz,1H),6.01(d,J=11.3Hz,1H),6.21(d,J=2.4Hz,1H),6.40(d,J=11.3Hz,1H).
LRMS m/z 528(M+)510,492,466,434,419,265,249HRMS C32H48O6的計(jì)算值528.3451,實(shí)測(cè)值528.3451
實(shí)施例482α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-乙基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1103b)的制備 使用27mg(68μmol)實(shí)施例14(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4S/5S)和57mg(102μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到22mg編號(hào)1103b的化合物。收率61%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),1.24-2.01(m,18H),2.23(dd,J=13.2,9.0Hz,1H),2.64-2.83(m,6H),3.37(dd,J=7.4,3.3Hz,1H),3.76(m,1H),3.80-3.83(m,2H),3.87(m,1H),4.04(m,1H),4.44(d,J=2.9Hz,1H),4.57(m,1H),5.08(d,J=1.3Hz,1H),5.38(d,J=1.3Hz,1H),5.51(d,J=1.8Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.20(d,J=1.8Hz,1H),6.40(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 528(M+)510,492,466,434,419,265,249HRMS C32H48O6的計(jì)算值528.3451,實(shí)測(cè)值528.3453
實(shí)施例492α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-乙基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1103c)的制備 使用21mg(53μmol)實(shí)施例15(5)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4R/5S)和44mg(80μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到19mg編號(hào)1103c的化合物。收率68%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.55(s,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.05(d,J=6.1Hz,3H),1.14-1.71(m,13H),1.84-1.92(m,3H),1.92-2.00(m,2H),2.23(dd,J=13.1,9.2Hz,1H),2.53-2.83(m,6H),3.37(dd,J=7.6,3.2Hz,1H),3.74-3.90(m,4H),4.05(m,1H),4.26(m,1H),4.44(d,J=2.9Hz,1H),5.08(d,J=2.0Hz,1H),5.38(br s,1H),5.59(d,J=2.3Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.27(d,J=2.3Hz,1H),6.40(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 528(M+)510,492,466,434,419,265,249HRMS C32H48O6的計(jì)算值528.3451,實(shí)測(cè)值528.3451
實(shí)施例502α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-乙基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1103d)的制備 使用32mg(81μmol)實(shí)施例16(5)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Et,4S/5R)和68mg(121μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到26mg編號(hào)1103d的化合物。收率61%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.05(d,J=6.1Hz,3H),1.14-1.71(m,13H),1.84-1.92(m,3H),1.98-2.00(m,2H),2.23(dd,J=13.1,9.2Hz,1H),2.53-2.83(m,6H),3.37(dd,J=7.6,3.2Hz,1H),3.74-3.90(m,4H),4.05(m,1H),4.26(m,1H),4.44(d,J=2.9Hz,1H),5.08(d,J=2.0Hz,1H),5.38(br s,1H),5.59(d,J=2.3Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.27(d,J=2.3Hz,1H),6.40(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 528(M+)510,492,466,434,419,265,249HRMS C32H48O6的計(jì)算值528.3451,實(shí)測(cè)值528.3451
實(shí)施例512α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-丁基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1106a)的制備 使用60mg(142μmol)實(shí)施例17(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4R/5R)和118mg(213μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到45mg編號(hào)1106a的化合物。收率57%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.93(t,J=7.0Hz,3H),1.00(d,J=6.4Hz,3H),1.11(ddd,J=13.7,11.0,1.2Hz,1H),120-2.08(m,21H),2.23(dd,J=13.4,9,0Hz,1H),2.67(dd,J=13.4,4.4Hz,1H),2.72-2.90(m,4H),2.96(m,1H),3.37(dd,J=7.3,3.2Hz,1H),3.70-3.95(m,4H),4.05(m,1H),4.45(br s,1H),4.65(ddd,J=10.4,7.2,1.1Hz,1H),5.08(s,1H),5.38(s,1H),5.51(d,J=2.3Hz,1H),6.10(d,J=11.2Hz,1H),6.21(d,J=2.3Hz,1H),6.40(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 556(M+),538,520,462,444HRMS C34H52O6的計(jì)算值556.3764,實(shí)測(cè)值556.3762
實(shí)施例522α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-丁基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1106b)的制備 使用42mg(100μmol)實(shí)施例17(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4S/5S)和84mg(150μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到31mg編號(hào)1106b的化合物。收率56%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.92(t,J=7.0Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.18-2.08(m,22H),1.24(dd,J=13.4,8.8Hz,1H),2.68(dd,J=13.4,4.7Hz,1H),2.70(br s,3H),2.83(m,1H),2.89(m,1H),3.37(dd,J=7.7,3.1Hz,1H),3.74-3.93(m,4H),4.05(ddd,J=8.8,7.7,4.7Hz,1H),4.44(brd,J=3.1Hz,1H),4.57(ddd,J=8.3,6.0,5.3Hz,1H),5.09(d,J=2.0Hz,1H),5.38(d,J=1.2Hz,1H),5.50(d,J=1.8Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.19(d,J=1.8Hz,1H),6.41(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 556(M+),538,520,462,444HRMS C34H52O6的計(jì)算值556.3764,實(shí)測(cè)值556.3760
實(shí)施例532α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-丁基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1106c)的制備 使用39mg(92μmol)實(shí)施例18(5)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4R/5S)和77mg(138μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到26mg編號(hào)1106c的化合物。收率51%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.92(t,J=6.5Hz,3H),1.05(d,J=5.4Hz,3H),1.15-2.05(m,22H),2.24(dd,J=13.2,9.3Hz,1H),2.40-2.78(m,4H),2.68(dd,J=13.2,4.2Hz,1H),2.82(m,1H),3.38(dd,J=7.5,2.8Hz,1H),3.73-3.93(m,4H),4.05(m,1H),4.24(m,1H),4.44(br s,1H),5.51(s,1H),5.38(s,1H),5.58(br d,J=1.6Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),6.26(brd,J=1.6Hz,1H),6.41(d,J=11.1Hz,1H).
LRMS m/z 556(M+),538,520,462,444HRMS C34H52O6的計(jì)算值556.3764,實(shí)測(cè)值556.3768
實(shí)施例542α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-丁基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1106d)的制備 使用39mg(92μmol)實(shí)施例19(5)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Bu,4S/5R)和77mg(138Hmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到23mg編號(hào)1106d的化合物。收率44%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.92(t,J=7.0Hz,3H),1.02(d,J=6.3Hz,3H),1.20-1.90(m,20H),1.92-2.08(m,2H),2.23(dd,J=13.4,9.0Hz,1H),2.50-2.78(m,4H),2.68(dd,J=13.4,4.6Hz,1H),2.83(m,1H),3.37(dd,J=7.5,3.2Hz,1H),3.73-3.95(m,4H),4.06(ddd,J=9.0,7.5,4.6Hz,1H),4.27(ddd,J=10.8,4.8,2.0Hz,1H),4.45(br d,J=2.4Hz,1H),5.08(d,J=1.7Hz,1H),5.39(s,1H),5.57(d,J=2.2Hz,1H),6.01(d,J=11.1Hz,1H),6.25(d,J=2.9Hz,1H),6.40(d,J=11.1Hz,1H).
LRMS m/z 556(M+),538,520,462,444HRMS C34H52O6的計(jì)算值556.3764,實(shí)測(cè)值556.3757
實(shí)施例552α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-異丁基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1107a)的制備 使用18mg(43μmol)實(shí)施例20(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4R/5R)和34mg(64μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到11mg編號(hào)1107a的化合物。收率47%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.08(ddd,J=14.2,10.7,1.8Hz,1H),1.18-1.92(m,16H),1.93-2.08(m,2H),2.23(dd,J=13.4,8.9Hz,1H),2.40-2.75(m,3H),2.68(dd,J=13.4,4.5Hz,1H),2.83(m,1H),3.08(m,1H),3.37(dd,J=7.4,3.3Hz,1H),3.73-3.93(m,4H),4.06(ddd,J=8.1,7.4,4.4Hz,1H),4.45(br d,J=2.7Hz,1H),4.66(ddd,J=11.5,7.1,1.5Hz,1H),5.08(d,J=1.7Hz,1H),5.39(br s,1H),5.48(d,J=2.6Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.20(d,J=2.6Hz,1H),6.40(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 556(M+),538,520,462,408HRMS C34H52O6的計(jì)算值556.3764,實(shí)測(cè)值556.3768
實(shí)施例562α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-異丁基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1107b)的制備 使用22mg(51μmol)實(shí)施例20(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4S/5S)和43mg(77μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到16mg編號(hào)1107b的化合物。收率56%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.95(d,J=6.4Hz,3H),1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.19-2.05(m,19H),2.23(dd,J=13.3,9.3Hz,1H),2.67(dd,J=13.3,4.4Hz,1H),2.73(br s,3H),2.83(m,1H),3.02(m,1H),3.37(dd,J=7.9,3.1Hz,1H),3.73-3.93(m,4H),4.05(ddd,J=7.9,7.9,4.5Hz,1H),4.45(br d,J=2.4Hz,1H),4.58(ddd,J=8.5,6.5,4.1Hz,1H),5.09(d,J=1.5Hz,1H),5.38(br s,1H),5.48(d,J=1.9Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.19(d,J=1.9Hz,1H),6.41(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 556(M+),538,520,462,444,408,393,249HRMS C34H52O6的計(jì)算值556.3764,實(shí)測(cè)值556.3762
實(shí)施例572α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-異丁基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1107c)的制備 使用19mg(44μmol)實(shí)施例21(4)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4R/5S)和37mg(67μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到11mg編號(hào)1107c的化合物。收率43%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.95(d,J=6.4Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=5.9Hz,3H),1.10-1.75(m,14H),1.82-1.93(m,3H),1.95-2.05(m,2H),2.24(dd,J=13.1,9.4Hz,1H),2.30-2.70(m,4H),2.68(dd,J=13.1,4.2Hz,1H),2.83(m,1H),3.38(dd,J=7.6,3.2Hz,1H),3.73-3.93(m,4H),4.05(ddd,J=8.7,7.6,4.5Hz,1H),4.20(m,1H),4.44(br d,J=3.2Hz.1H),5.09(d,J=1.5Hz,1H),5.38(d,J=1.5Hz,1H),5.57(d,J=2.1Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.13(d,J=2.1Hz,1H),6.41(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 556(M+),538,520,462,444,408,393,249HRMS C34H52O6的計(jì)算值556.3764,實(shí)測(cè)值556.3770
實(shí)施例582α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-異丁基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1107d)的制備 使用10mg(22μmol)實(shí)施例22(5)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=i-Bu,4S/5R)和19mg(34μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到6mg編號(hào)1107d的化合物。收率50%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),1.20-1.90(m,17H),1.93-2.06(m,2H),2.23(dd,J=136,8.7Hz,1H),2.30-2.73(m,3H),2.62(m,1H),2.68(dd,J=13.6,4.4Hz,1H),2.83(m,1H),3.37(dd,J=7.5,3.2Hz,1H),3.75-3.92(m,4H),4.06(ddd,J=8.6,7.5,3.2Hz,1H),4.24(ddd,J=11.0,4.8,2.1Hz,1H),4.44(d,J=3.2Hz,1H),5.08(d,J=2.0Hz,1H),5.39(s,1H),5.56(d,J=2.6Hz,1H),6.01(d,J=11.4Hz,1H),6.24(d,J=2.6Hz,1H),6.41(d,J=11.4Hz,1H).
LRMS m/z 556(M+),538,520,462,444,408,393,249HRMS C34H52O6的計(jì)算值556.3764,實(shí)測(cè)值556.3765
實(shí)施例5920(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-苯基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)109a)和20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-苯基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)109b)的制備 (1)使用30mg(0.101mmol)通過文獻(xiàn)已知的方法(例如國(guó)際公布WO 95/33716號(hào)說明書)制得的化合物(2)(Z=(2-1),Y=Br),進(jìn)行與實(shí)施例11(1)一樣的反應(yīng),得到513mg(收率49%)化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4R/5R)、486mg(收率47%)化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4S/5S)。只是,使用與通過參考例9一樣操作并用丙烯酸甲酯代替丙烯酸乙酯而制得的化合物(3)(R2c=Ph,R7=Me),代替實(shí)施例11(1)中的化合物(3)(R2c=Me,R7=Me)。
化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4R/5R)[α]D23+266.7(c 1.08,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.54(s,3H),0.61(ddd,J=2.0,10.7,14.6Hz,1H),0.93(d,J=6.6Hz,3H),1.09(dddd,J=9.6,9.6,9.6,9.6Hz,1H),1.14-1.26(m,2H),1.34(ddd,J=2.3,12.0,14.4Hz,1H),1.37-1.45(m,2H),1.53(m,1H),1.59-1.65(m,3H),1.70(m,1H),1.87(ddd,J=1.6,6.8,12.3Hz,1H),1.95(br d,J=12.4Hz,1H),2.85(m,1H),4.36(ddd,J=8.0,2.6,2.6Hz,1H),4.86(ddd,J=2.2,8.0,11.8Hz,1H),5.615(s,1H),5.617(d,J=2.6Hz,1H),6.46(d,J=2.6Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),7.30(tt,J=1.7,7.3Hz,1H),7.35(br t,J=7.3Hz,2H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.8,18.3,21.9,22.4,27.4,30.9,32.6,39.0,39.8,45.5,49.6,55.8,56.0,88.8,97.6,124.3,127.7,128.7(2C),129.0(2C),137.6,139.0,144.8,170.4.
LRMS m/z 442(M+),363,201,175,147HRMS C25H31O279Br的計(jì)算值442.1507,實(shí)測(cè)值442.1506化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4S/5S)[α]D24-24.8(c 0.69,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.38(s,3H),0.52(m,1H),0.97(d,J=6.0Hz,3H),1.16-1.28(m,5H),1.36-1.42(m,2H),1.48-1.55(m,2H),1.59-1.64(m,2H),1.88(ddd,J=1.5,6.6,12.5Hz,1H),1.91(br d,J=14.0Hz,1H),2.83(m,1H),4.26(ddd,J=2.2,2.2,7.2Hz,1H),4.82(ddd,J=7.2,7.2,7.2Hz,1H),5.58(dd,J=1.6,1.6Hz,1H),5.61(d,J=2.1Hz,1H),6.41(d,J=2.1Hz,1H),7.12-7.13(m,2H),7.29(tt,J=1.7,7.3Hz,1H),7.33(br t,J=7.3Hz,2H),13C-NMR(CDCl3)δ11.7,19.1,21.8,22.4,26.6,30.9,33.1,37.5,39.7,45.4,49.6,55.6,55.8,80.3,97.5,124.2,127.7,128.7(2C),129.0(2C),138.4,139.8,144.9,170.5.
LRMS m/z 442(M+),363,201,175,147
HRMS C25H31O279Br的計(jì)算值442.1507,實(shí)測(cè)值442.1499(2-a)使用15mg(34μmol)上述所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4R/5R)和19mg(51μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=氫原子,3α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到8mg編號(hào)109a的化合物。收率47%。
化合物編號(hào)109a[α]D28+191.6(c 0.58,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.52(s,3H),0.61(ddd,J=2.0,10.6,14.6Hz,1H),0.92(d,J=6.6Hz,3Hz),1.09-1.15(m,2H),1.18-1.43(m,5H),1.47-1.70(m,6H),1.86-2.05(m,4H),2.30(dd,J=6.6,13.4Hz,1H),2.59(dd,J=3.4,12.9Hz,1H),2.79(dd,J=3.9,12.0Hz,1H),4.22(m,1H),4.36(ddd,J=2.7,2.7,7.9Hz,1H),4.42(ddd,J=4.3,4.3,8.5Hz,1H),4.90(ddd,J=1.9,7.9,11.8Hz,1H),5.00(br s,1H),5.32(br s,1H),5.61(d,J=2.7Hz,1H),5.98(d,J=12.3Hz,1H),6.35(d,J=12.3Hz,1H),6.46(d,J=2.7Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),7.29-7.37(m,3H).
13C-NMR(CDCl3)δ12.0,18.3,22.1,23.5,27.4,29.0,32.7,39.1,40.4,42.8,45.2,45.9,49.7,56.3,56.8,66.8,70.7,78.9,111.7,117.1,124.3,124.8,127.7,128.7(2C),129.1(2C),133.0,137.6,139.0,142.8,147.6,170.5.
LRMS m/z 502(M+),484,466,451,278,251,209HRMS C33H42O4的計(jì)算值502.3083,實(shí)測(cè)值502.3078(2-b)使用27mg(61μmol)上述所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4S/5S)和34mg(92μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=氫原子,3α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到18mg編號(hào)109b的化合物。收率59%。
化合物編號(hào)109b[α]D26-35.5(c 1.00,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.37(s,3H),0.52(m,1H),0.96(d,J=5.6Hz,3H),1.15-1.35(m,7H),1.41(d d,J=7.0,11.4Hz,1H),1.47-1.66(m,6H),1.85-2.04(m,4H),2.30(dd,J=7.0,13.3Hz,1H),2.59(dd,J=3.3,13.3Hz,1H),2.78(dd,J=3.8,12.6Hz,1H),4.22(m,1H),4.26(ddd,J=2.2,2.2,7.2Hz,1H),4.23(m,1H),4.82(ddd,J=7,2,7.2,14.7Hz,1H),4.98(s,1H),5.32(s,1H),5.60(d,J=2.2Hz,1H),5.94(d,J=11.2Hz,1H),6.35(d,J=11.2Hz,1H),6.40(d,J=2.2Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),7.29-7.36(m,3H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,19.2,22.1,23.5,26.8,29.0,33.3,37.6,40.4,42.9,45.3,45.8,49.7,56.1,56.6,66.8,70.9,80.5,111.9,117.0,124.0,124.9,127.6,128.7(2C),128.9(2C),132.8,138.3,139.8,142.8,147.4,170.432.
LRMS m/z 502(M+),484,466,451,278,251,209HRMS C33H42O4的計(jì)算值502.3083,實(shí)測(cè)值502.3081
實(shí)施例6020(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-苯基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)109c)的制備 (1)使用400mg(0.90mmol)實(shí)施例59(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4R/5R),進(jìn)行與實(shí)施例12(1)一樣的反應(yīng),得到373mg化合物(Q)(4R/5R)。收率92%。無色固體。
D22+45.2(c 1.08,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),1.20-1.36(m,5H),1.41-1.75(m,8H),1.86(m,1H),1.96(ddd,J=1.7,6.8,12.2Hz,1H),2.03(m,1H),2.88(m,1H),3.23(d,J=8.3Hz,1H),3.98(s,2H),4.23(br dd,J=8.3,8.5Hz,1H),5.16(s,1H),5.24(s,1H),5.63(s,1H),7.23-7.35(m,5H).
13C-NMR(CDCl3)δ12.0,18.7,22.1,22.6,27.8,31.1,32.9,40.0,41.7,45.7,56.0,56.42,56.43,65.8,69.8,97.4,111.5,127.1,128.6(2C),128.9(2C),139.6,145.0,149.3.
LRMS m/z 446(M+),428,349,331,254HRMS C25H31O279Br的計(jì)算值446.1820,實(shí)測(cè)值446.1820(2)使用460mg(1.0mmol)上述所得化合物(Q)(4R/5R),進(jìn)行與實(shí)施例12(2)一樣的反應(yīng),得到513mg化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,R8=Piv,4R/5R)。收率94%。無色油狀。
D19+37.1(c 1.54,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),1.02(d,J=6.3Hz,3H),1.19(s,9H),1.23-1.38(m,5H),1.41-1.58(m,4H),1.60-1.75(m,3H),1.86(m,1H),1.96(br dd,J=6.6,12.2Hz,1H),2.03(m,1H),2.88(m,1H),3.20(d,J=8.1Hz,1H),4.21(br dd,J=8.7,8.7Hz,1H),4.39(s,2H),5.22(s,1H),5.25(s,1H),5.63(s,1H),7.24-7.35(m,5H).
13C-NMR(CDCl3)δ12.1,18.7,22.2,22.7,27.3(3C),27.8,31.1,32.9,38.9,40.0,41.7,45.7,56.0,56.2,56.4,66.7,69.6,97.4,111.5,127.2,128.6(2C),128.8(2C),138.9,144.5,144.8,177.7.
LRMS m/z 429(M-OPiv)+),411,332,255HRMS C25H34O79Br的計(jì)算值429.1793,實(shí)測(cè)值429.1797(3)向700mg(1.3mmol)上述所得化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,R8=Piv,4R/5R)的二氯甲烷(6.6ml)溶液中加入324mg(0.92mmol)過釕酸四丙銨(Pr4NRuO4)和771mg(6.6mmol)N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO),在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾反應(yīng)液,然后濃縮濾液。將所得粗產(chǎn)物溶解于THF(10ml)中。在0℃,向該溶液中加入82mg(2.2mmol)LiAlH4,在室溫下攪拌3.5小時(shí)。在0℃向該反應(yīng)液中加入水,用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物通過硅膠柱層析(已烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化,得到126mg化合物(Q)(4R/5S)。收率19%。無色油狀。
D25+44.1(c 2.31,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.45(s,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),1.13-1.38(m,5H),1.40-1.73(m,8H),1.87-1.96(m,2H),2.25(m,1H),2.85(m,1H),3.33(d,J=8.0Hz,1H),3.98(d,J=13.4Hz,1H),4.04(d,J=13.4Hz,1H),4.23(dd d,J=4.2,7.7,8.0Hz,1H),5.32(br s,1H),5.33(br s,1H),5.60(br s,1H),7.20-7.32(m,5H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.7,20.2,22.1,22.6,27.5,31.0,35.2,39.8,41.8,45.5,55.7,56.4,57.3,65.3,72.4,97.3,113.3,126.9,128.3(2C),128.5(2C),140.5,145.0,148.8.
LRMS m/z 446(M+),428,349,331,254HRMS C25H35O279Br的計(jì)算值446.1820,實(shí)測(cè)值446.1828(4)將136mg(0.304mmol)上述所得化合物(Q)(4R/5S),溶解于二氯甲烷(3ml)中。向該溶液中加入2.4g(27.6mmol)MnO2,在室溫下攪拌32小時(shí)。過濾該反應(yīng)液,然后濃縮濾液,將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)純化,得到104mg化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4R/5S)。收率77%。無色油狀。
D25+59.51(c 0.69,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.48(s,3H),0.86(d,J=6.6Hz,3H),1.17-1.32(m,3H),1.34-1.52(m,4H),1.57-1.72(m,3H),1.80(ddd,J=3.5,5.6,14.3Hz,1H),1.87-2.00(m,3H),2.86(m,1H),3.72(ddd,J=3.2,3,6.8Hz,1H),4.46(ddd,J=6.5,6.5,6.8Hz,1H),5.34(d,J=3.2Hz,1H),5.63(s,1H),6.32(d,J=3.3Hz,1H),7.19-7.21(m,2H),7.30(m,1H),7.35-7.38(m,2H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,18.5,22.1,22.5,27.6,31.0,33.0,39.9,41.3,45.6,53.5,55.9,56.0,82.8,97.6,123.3,127.8,128.3(2C),129.1(2C),138.4,140.2,144.7,169.6.
LRMS m/z 442(M+),363,227,201,175,147HRMS C23H31O279Br的計(jì)算值442.1507,實(shí)測(cè)值442.1499(5)使用16mg(36μmol)上述所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4R/5S)和20mg(54μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=氫原子,3α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到10mg編號(hào)109c的化合物。收率55%。
化合物編號(hào)109c[α]D26+7.22(c 0.69,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.46(s,3H),0.85(d,J=6.6Hz,3H),1.13-1.40(m,3H),1.46-1.55(m,6H),1.63-1.72(m,3H),1.81(ddd,J=3.4,5.6,14.2Hz,1H),1.87-2.05(m,5H),2.31(dd,J=6.3,13.5Hz,1H),2.59(dd,J=3.5,13.5Hz,1H),2.80(m,1H),3.72(ddd,J=3.4,3.4,7.0Hz,1H),4.22(m,1H),4.45(m,1H),4.50(ddd,J=6.7,6.7,6.9Hz,1H),4.99(s,1H),5.32(br s,1H),5.35(d,J=3.1Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),6.33(d,J=3.1Hz,1H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),7.19-7.21(m,2H),7.29-7.32(m,1H),7.35-7.39(m,2H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,19.3,22.3,23.5,27.9,29.1,34.1,40.3,41.7,42.9,45.3,45.9,53.5,56.2,56.5,66.9,70.8,84.3,111.7,117.1,123.4,124.9,127.7,128.3(2C),129.1(2C),133.0,139.1,140.5,142.7,147.6,169.7.
LRMS m/z 502(M+),484,466,451,278,251,209HRMS C33H42O4的計(jì)算值502.3083,實(shí)測(cè)值502.3077
實(shí)施例6120(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-苯基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)109d)的制備 (1)使用330mg(0.74mmol)實(shí)施例59(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(1)一樣的反應(yīng),得到304mg化合物(Q)(4S/5S)。收率91%。無色固體。
D24+105.11(c 1.08,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.17(ddd,J=6.8,8.9,14.1Hz,1H),1.24-1.32(m,2H),1.38(ddd,J=5.2,12.0,12.0Hz,1H),1.43-1.61(m,4H),1.65-1.83(m,6H),1.93(dd,J=6.8,12.5Hz,1H),2.00(br d,J=12.7Hz,1H),2.87(m,1H),3.35(d,J=6.0Hz,1H),4.00(d,J=14.5Hz,1H),4.07(d,J=14.5Hz,1H),4.23(ddd,J=6.0,6.1,6.1Hz,1H),5.16(s,1H),5.27(s,1H),5.63(s,1H),7.26(m,1H),7.30-7.35(m,4H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.8,19.7,22.0,22.5,27.4,31.0,34.8,39.8,41.5,45.5,54.7,55.8,56.5,65.7,72.0,97.4,113.0,127.1,128.5(2C),129.5(2C),138.9,145.0.149.5.
LRMS m/z 428((M+H2O)+)331,254,227HRMS C25H33O79Br的計(jì)算值428.1715,實(shí)測(cè)值428.1718(2)使用379mg(0.85mmol)上述所得化合物(Q)(4S/5S),進(jìn)行與實(shí)施例12(2)一樣的反應(yīng),得到420mg化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,R8=Piv,4S/5S)。收率93%。無色結(jié)晶物質(zhì)。
D19+108.55(c 0.31,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.20(s,9H),1.24-1.34(m,4H),1.44-1.63(m,5H),1.65-1.73(m,3H),1.79(m,1H),1.94(ddd,J=1.2,6.8,12.5Hz,1H),2.00(m,1H),2.87(m,1H),3.47(d,J=5.9Hz,1H),4.22(m,1H),4.40(d,J=13.3Hz,1H),4.46(d,J=13.3Hz,1H),5.25(s,1H),5.28(s,1H),5.63(s,1H),7.25-7.33(m,5H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,19.8,22.1,22.7,27.3,27.6,31.1,35.0,38.9,39.9,41.6,45.6,54.2,55.8,56.5,66.7,71.7,97.4,114.1,127.1,128.4(2C),129.4(2C),138.0,144.78,144.84,177.8.
LRMS m/z 429((M-OPiv)+)350,232,175HRMS C25H34O79Br的計(jì)算值470.1793,實(shí)測(cè)值429.1792(3)使用405mg(0.76mmol)上述所得化合物(5順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,R8=Piv,4S/5S),用LiAl(O-t-Bu)3代替LiAlH4,除此之外,與實(shí)施例60(3)一樣進(jìn)行反應(yīng),得到252mg化合物(Q)(4S/5R)。收率62%。無色油狀。
D27+85.40(c 1.00,CDCl3)
1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.99(d,J=6.3Hz,3H),1.10(m,1H),1.20(s,9H),1.16-1.33(m,3H),1.38-1.49(m,3H),1.51-1.66(m,3H),1.72-1.85(m,2H),1.90(br dd,J=7.0,11.8Hz,1H),1.97(br d,J=12.9Hz,1H),2.36(br s,1H),2.85(m,1H),3.26(d,J=9.7Hz,1H),4.27(br dd,J=9.7,9.8Hz,1H),4.36(d,J=13.9Hz,1H),4.53(d,J=13.9Hz,1H),5.25(s,1H),5.34(s,1H),5.62(s,1H),7.16-7.18(m,2H),7.21-7.31(m,3H).
13C-NMR(CDCl3)δ12.0,18.6,22.1,22.6,27.2(3C),27.7,31.1,32.8,38.8,39.9,41.1,45.6,56.0,56.2,58.4,86.0,68.9,97.4,113.7,126.9,128.1(2C),128.6(2C),139.8,144.6,145.0,178.2.
LRMS m/z 512((M-H2O)+)427,411,332,255HRMS C30H41O279Br的計(jì)算值512.2290,實(shí)測(cè)值512.2291(4)使用229mg(0.431mmol)上述所得化合物(Q)(4S/5R),進(jìn)行與實(shí)施例60(4)一樣的反應(yīng),得到161mg化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4S/5R)。收率84%。無色油狀。
D25+59.5(c 0.69,CHCl3)1R (neat)1765,1456,1234,1140cm-11H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.90(d,J=6.6Hz,3H),1.18-1.29(m,2H),1.32-1.40(m,2H),1.43-1.67(m,4H),1.78-1.87(m,3H),1.92-1.99(m,2H),2.86(m,1H),3.71(m,1H),4.46(br dd,J=8.3,8.3Hz,1H),5.37(d,J=3.1Hz,1H),5.65(s,1H),6.34(d,J=3.1Hz,1H),7.19-7.21(m,2H),7.31-7.40(m,3H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,18.5,22.1,225,27.6,31.0,33.0,39.9,41.3,45.6,53.5,55.9,56.0,82.8,97.6,123.3,127.8,128.3(2C),129.1(2C),138.4,140.2,144.7,169.6.
LRMS m/z 442(M+),363,227,201,175,147HRMS C25H31O279Br的計(jì)算值42.1507,實(shí)測(cè)值442.1499(5)使用25mg(56μmol)上述所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4S/5R)和31mg(84μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=氫原子,3α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到14mg編號(hào)109d的化合物。收率49%。
化合物編號(hào)109d[α]D25+14.60(c 1.00,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),0.90(d,J=6.3Hz,3H),1.21-1.31(m,3H),1.36(m,1H),1.46-1.56(m,5H),1.64-1.69(m,2H),1.79-2.03(m,7H),2.31(dd,J=6.2,12.8Hz,1H),2.60(br d,J=12.8Hz,1H),2.82(m,1H),3.71(m,1H),4.24(m,1H),4.44-4.49(m,2H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.37(d,J=2.7Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.34-6.38(m,2H),7.19-7.21(m,2H),7.32-7.40(m,3H).
13C-NMR(CDCl3)δ12.1,18.5,22.3,23.5,27.6,29.1,33.0,40.5,41.3,42.9,45.3,46.0,53.5,56.3,56.8,66.9,70.8,82.9,111.8,117.2,123.3,124.8,127.8,128.3(2C),129.1(2C),133.0,138.5,140.3,142.6,147.5,169.7.
LRMS m/s 502(M+),484,466,451,278,251,209HRMS C33H42O4的計(jì)算值502.3083,實(shí)測(cè)值502.3081實(shí)施例622α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-苯基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)209a)的制備 使用16mg(36μmol)實(shí)施例59(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4R/5R)和21mg(55μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到10mg編號(hào)209a的化合物。收率54%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.51(s,3H),0.61(ddd,J=14.5,10.7,2.0Hz,1H),0.91(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.21(ddd,J=12.9,12.9,4.0Hz,1H),1.31-1.45(m,4H),1.48-1.72(m,9H),1.86-1.96(m,3H),2.22(d d,J=13.5,7.7Hz,1H),2.66(dd,J=13.5,4.2Hz,1H),2.79(dd,J=11.9,3.8Hz,1H),3.84(ddd,J=12.0,7.7,4.2Hz,1H),4.30(dd,J=4.0,4.0Hz,1H),4.35(ddd,J=7.9,7.8,2.7Hz,1H),4.86(ddd,J=11.7,7.9,1.9Hz,2H),4.99(d,J=2.0Hz,1H),5.27(s,1H),5.61(d,J=2.6Hz,1H),5.97(d,J=11.2Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.45(d,J=2.6Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),7.29-7.37(m,3H).
LRMS m/z 516(M+),498,480,454,265,223HRMS C34H44O4的計(jì)算值516.3240,實(shí)測(cè)值516.3243實(shí)施例632α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-苯基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)209b)的制備 使用26mg(59μmol)實(shí)施例59(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4S/5S)和34mg(89μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到13mg編號(hào)209b的化合物。收率43%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.35(s,3H),0.51(m,1H),0.96(d,J=5.4Hz,3H),1.09(d,J=6.8Hz,3H),1.17-1.32(m,7H),1.37-1.68(m,7H),1.86-1.92(m,3H),2.22(dd,J=13.7,8.3Hz,1H),2.65(dd,J=13.7,3.9Hz,1H),2.78(dd,J=12.5.3.9Hz,1H),3.82(m,1H),4,26(ddd,J=7.2,2.3,2.1Hz,1H),4.29(br s,1H),4.82(ddd,J=7.2,6.8,6.8Hz,1H),4.98(d,J=2.0Hz,1H),5.26(s,1H),5.60(d,J=2.2Hz,1H),5.93(d,J=11.1Hz,1H),6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.40(d,J=2.2Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),7.30-7.36(m,3H).
LRMS m/z 516(M+),498,480,454,265,223HRMS C34H44O4的計(jì)算值516.3240,實(shí)測(cè)值516.3243實(shí)施例642α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-苯基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)209c)的制備 使用17mg(38μmol)實(shí)施例60(4)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4R/5S)和22mg(57μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到9mg編號(hào)209c的化合物。收率45%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.45(s,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),1.08(d,J=6.8Hz,3H),1.12-1.32(m,4H),1.34-1.71(m,11H),1.80(ddd,J=14.2,6.5,3.3Hz,1H),1.83-1.94(m,3H),1.98(br d,J=10.4Hz,1H),2.23(dd,J=13.4,8.0Hz,1H),2.60(dd,J=13.6,4.1Hz,1H),2.80(m,1H),3.72(ddd,J=7.0,3.2,3.2Hz,1H),3.84(ddd,J=8.0,7.6,4.1Hz,1H),4.30(br s,1H),4.50(ddd,J=7.0,6.8,6.8Hz,1H),5.00(d,J=2.0Hz,1H),5.27(s,1H),5.35(d,J=3.1Hz,1H),5.99(d,J=11.4Hz,1H),6.32(d,J=3.1Hz,1H),6.37(d,J=11.4Hz,1H),7.18-7.21(m,2H),7.30(m,1H),7.34-7.39(m,2H).
LRMS m/z 516(M+),498,480,454,265,223ERMS C34H44O4的計(jì)算值516.3240,實(shí)測(cè)值516.3245實(shí)施例652α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-苯基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)209d)的制備 使用27mg(61μmol)實(shí)施例61(4)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4S/5R)和28mg(73μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到14mg編號(hào)209d的化合物。收率45%。
1H-NMR(10% CD3OD in CDCl3)δ0.54(s,3H),0.90(d,J=6.3Hz,3H),1.08(d,J=6.8Hz,3H),1.21-1.30(m,3H),1.33-1.41(m,2H),1.4-1.56(m,4H),1.60-1.70(m,2H),1.75-1.82(m,2H),1.4-1.99(m,4H),2.22(dd,J=13.4,8.3Hz,1H),2.67(dd,J=13.4,3.9Hz,1H),2.81(m,1H),3.71(ddd,J=7.9,3.2,3.2Hz,1H),3.85(m,1H),4.31(dd,J=4.0,4.0Hz,1H),4.47(ddd,J=10.3,7.9,2.0Hz,1H),5.00(d,J=2.0Hz,1H),5.28(s,1H),5.37(d,J=3.1Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.34(d,J=3.1Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),7.19-7.21(m,2H),7.32(m,1H),7.36-7.40(m,2H).
LRMS m/z 516(M+),498,480,454,265,223HRMS C34H44O4的計(jì)算值516.3240,實(shí)測(cè)值516.3242實(shí)施例662α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-苯基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)810a)的制備 使用17mg(38μmol)實(shí)施例59(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4R/5R)和31mg(57μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到10mg編號(hào)810a的化合物。收率47%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.50(s,3H),0.61(ddd,J=14.4,10.7,2.0Hz,1H),0.91(d,J=6.6Hz.3H),1.06-1.14(m,2H),1.17-1.40(m,4H),1.45(m,1H),1.57-1.76(m,12H),1.88(dd,J=11.1,8.2Hz,1H),1.95(br d,J=12.7Hz,1H),2.24(dd,J=13.2,8.4Hz,1H),2.65(dd,J=13.2,4.3Hz,1H),2.79(br dd,J=12.1,3.1Hz,1H),3.70(t,J=5.7Hz,2H),3.90(ddd,J=8.4,8.2,4.3Hz,1H),4.34-4.38(m,2H),4.86(ddd,J=11.8,7.9,2.0Hz,1H),4.97(d,J=1.5Hz,1H),5.27(d,J=1.5Hz,1H),5.61(d,J=2.6Hz,1H),5.96(d,J=11.5Hz,1H),6.37(d,J=11.5Hz,1H),6.45(d,J=2.6Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),7.28-7.37(m,3H).
LRMS m/z 560(M+),542,524,509,349,262HRMS C36H48O5的計(jì)算值560.3502,實(shí)測(cè)值560.3510實(shí)施例672α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-苯基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)810b)的制備 使用31mg(70μmol)實(shí)施例59(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4S/5S)和57mg(105μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到22mg編號(hào)810b的化合物。收率54%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.35(s,3H),0.51(m,1H),0.95(d,J=5.4Hz,3H),1.14-1.37(m,7H),1.39-1.52(m,3H),1.60-1.78(m,9H),1.86-1.92(m,1H),2.24(dd,J=13.2,8.7Hz,1H),2.66(dd,J=13.2,4.3Hz,1H),2.78(m,1H),3.70(t,J=4.9Hz,2H),3.87(ddd,J=8.7,7.5,4.3Hz,1H),4.25(ddd,J=7.3,2.1,2.1Hz,1H),4.82(ddd,J=7.5,6.8,6.8Hz,1H),4.97(d,J=1.7Hz,1H),5.27(d,J=1.7Hz,1H),5.60(d,J=2.1Hz,1H),5.92(d,J=11.4Hz,1H),6.37(d,J=11.4Hz,1H),6.40(d,J=2.1Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),7.28-7.37(m,3H).
LRMS m/z 560(M+),542,524,509,349,262HRMS C36H48O5的計(jì)算值560.3502,實(shí)測(cè)值560.3502實(shí)施例682α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-苯基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)810c)的制備 使用19mg(43μmol)實(shí)施例60(4)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4R/5S)和35mg(65μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到10mg編號(hào)810c的化合物。收率42%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.45(s,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),1.13-1.39(m,4H),1.46-1.48(m,4H),1.64-2.04(m,14H),2.24(dd,J=13.3,8.5Hz,1H),2.65(dd,J=13,3,4.2Hz,1H),2.80(br d,J=12.2Hz,1H),3.68-3.73(m,3H),3.88(ddd,J=8.5,8.1,4.2Hz,1H),4.37(s,1H),4.50(ddd,J=6.8,6.8,6.8Hz,1H),4.98(s,1H),5.27(s,1H),5.34(d,J=3.2Hz,1H),5.98(d,J=11.3Hz,1H),6.32(d,J=3.2Hz,1H),6.38(d,J=11.3Hz,1H),7.18-7.20(m,2H),7.28-7.38(m,3H).
LRMS m/z 560(M+),542,524,509,349,262HRMS C36H48O5的計(jì)算值560.3502,實(shí)測(cè)值560.3495實(shí)施例692α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-苯基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)810d)的制備 使用21mg(47μmol)實(shí)施例61(4)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4S/5R)和38mg(70μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到12mg編號(hào)810d的化合物。收率45%。
1H-NMR(10%CD3OD in CDCl3)δ0.54(s,3H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),1.20-1.29(m,4H),1.36(m,1H),1.43-1.53(m,3H),1.63-1.98(m,14H),2.24(dd,J=13.4,8.9Hz,1H),2.66(dd,J=13.4,4.2Hz,1H),2.81(br d,J=13.7Hz,1H),3.68-3.73(m,3H),3.90(ddd,J=8.3,8.3,4.4Hz,1H),4.37(d,J=2.9Hz,1H),4.46(m,1H),4.98(d,J=1.7Hz,1H),5.27(d,J=1.7Hz,1H),5.37(d,J=3.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.34(d,J=3.2Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),7.19-7.21(m,2H),7.32(m,1H),7.36-7.40(m,2H).
LRMS m/z 560(M+),542,524,509,349,262HRMS C36H48O5的計(jì)算值560.3502,實(shí)測(cè)值560.3502實(shí)施例702α-(3-羥基丙氫基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-苯基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1110a)的制備 使用18mg(41μmol)實(shí)施例59(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4R/5R)和34mg(61μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到12mg編號(hào)1110a的化合物。收率51%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.51(s,3H),0.61(ddd,J=14.4,10.6,1.8Hz,1H),0.91(d,J=6.3Hz,3H),1.06-1.14(m,2H),1.21(ddd,J=12.8,12.8,3.7Hz,1H),1.31-1.39(m,2H),1.42-1.71(m,6H),1.86-1.90(m,3H),1.95(br d,J=12.7Hz,1H),2.19(br s,1H),2.22(dd,J=13.2,9.0Hz,1H),2.39(br s,1H),2.52(br s,1H),2.67(dd,J=13.3,4.4Hz,1H),2.79(br d,J=12.2Hz,1H),3.38(dd,J=7.3,3.2Hz,1H),3.74-3.90(m,4H),4.06(m,1H),4.35(ddd,J=7.8,2.4,2.4Hz,1H),4.43(br s,1H),4.86(d dd,J=11.6,7.9,1.8Hz,1H),5.07(d,J=1.5Hz,1H),5.38(s,1H),5.61(d,J=2.6Hz,1H),5.97(d,J=11.2Hz,1H),6.39(d,J=11.2Hz,1H),6.45(d,J=2.6Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),7.29-7.37(m,3H).
LRMS m/z 576(M+),558,540,482,428,351,309,267HRMS C36H48O6的計(jì)算值576.3451,實(shí)測(cè)值576.3447實(shí)施例712α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-苯基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1110b)的制備 使用40mg(90μmol)實(shí)施例59(1)中所得化合物(4順)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4S/5S)和75mg(135μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到24mg編號(hào)1110b的化合物。收率46%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.35(s,3H),0.43(m,1H),0.95(d,J=5.1Hz,3H),1.15-1.31(m,6H),1.40-1.52(m,3H),1.59-1.63(m,2H),1.87-1.91(m,4H),2.20-2.25(m,2H),2.47(br s,1H),2.53(br s,1H),2.66(dd,J=13.5,4.5Hz,1H),2.77(br d,J=11.5Hz,1H),3.36(m,1H),3.75-3.92(m,4H),4.04(m,1H),4.25(m,1H),4.44(s,1H),4.82(m,1H),5.07(s,1H),5.38(s,1H),5.60(s,1H),5.93(d,J=10.7Hz,1H),6.37-6.40(m,2H),7.11-7.12(m,2H),7.30-7.35(m,3H).
LRMS m/z 576(M+),558,540,482,428,351,309,267HRMS C36H48O6的計(jì)算值576.3451,實(shí)測(cè)值576.3453實(shí)施例722α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(R)-苯基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1110c)的制備 使用21mg(47μmol)實(shí)施例60(4)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4R/5S)和40mg(72μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到10mg編號(hào)1110c的化合物。收率37%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.45(s,3H),0.83(d,J=6.6Hz,3H),1.13-1.38(m,3H),1.46-1.54(m,4H),1.64-1.71(m,3H),1.77-2.00(m,6H),2.23(dd,J=13.4,8.6Hz,1H),2.53(m,3H),2.67(dd,J=13.4,4.5Hz,1H),2.80(br d,J=12.9Hz,1H),3.37(dd,J=7.3,3.2Hz,1H),3.72(m,1H),3.74-3.91(m,3H),4.05(ddd,J=8.6,7.5,4.5Hz,1H),4.44(s,1H),4.56(ddd,J=7.5,6.8,6.8Hz,1H),5.08(d,J=2.7Hz,1H),5.34(d,J=3.1Hz,1H),5.38(br s,1H),5.99(d,J=11.1Hz,1H),6.32(d,J=3.1Hz,1H),6.40(d,J=11.1Hz,1H),7.18-7.20(m,2H),7.30(m,1H),7.34-7.38(m,2H).
LRMS m/z 576(M+),558,540,482,428,351,309,267HRMS C36H48O6的計(jì)算值576.3451,實(shí)測(cè)值576.3452實(shí)施例732α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4(S)-苯基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1110d)的制備 使用17mg(38μmol)實(shí)施例61(4)中所得化合物(4反)(Z=(2-1),Y=Br,R2c=Ph,4S/5R)和32mg(57μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到9mg編號(hào)1110d的化合物。收率41%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.54(s,3H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),1.18-1.30(m,4H),1.36(m,1H),1.45-1.56(m,3H),1.60-1.68(m,2H),1.75-1.82(m,2H),1.84-1.89(m,2H),1.92-1.99(m,2H),2.15(br s,1H),2.23(dd,J=13.7,8.6Hz,1H),2.40(br s,1H),2.50(br s,1H),2.68(dd,J=13.7,4.3Hz,1H),2.81(br d,J=12.5Hz,1H),3.38(dd,J=7.2,3.3Hz,1H),3.71(ddd,J=7.7,3.2,3.2Hz,1H),3.75-3.91(m,4H),4.06(ddd,J=8.6,8.1,4.3Hz,1H),4.44-4.84(m,2H),5.08(d,J=2.0Hz,1H),5.37(d,J=3.2Hz,1H),5.39(br s,1H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),6.35(d,J=3.2Hz,1H),6.40(d,J=11.5Hz,1H),7.19-7.21(m,2H),7.32(m,1H),7.36-7.40(m,2H).
LRMS m/z 576(M+),558,540,482,428,351,309,267HRMS C36H48O6的計(jì)算值576.3451,實(shí)測(cè)值576.3466
實(shí)施例7420(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4,4-二甲基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)111a)和20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4,4-二甲基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)111b)的制備
(1)在0℃,向739mg(4.7mmol)氯化鉻(III)的THF(23ml)懸浮液中加入94mg(2.3mmol)LiAlH4,在室溫下攪拌30分鐘。向該溶液中加入486mg(2.34mmol)參考例11所得化合物(3a)(R2d=R2e=R7=Me)的THF(8ml)溶液和350mg(1.17mmol)通過文獻(xiàn)已知方法(例如國(guó)際公布WO 95/3716號(hào)說明書)制得的化合物(2)(Z=(2-1),Y=Br)的THF(8ml)溶液,在相同溫度下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水,然后用二乙醚萃取水層。用飽和食鹽水溶液洗滌合并后的有機(jī)層,然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)純化,得到390mg化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5S)和化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5S)的混合物(收率80%,異構(gòu)對(duì)比2∶1)。將該化合物進(jìn)行下面(2)、(3-a)、(3-b)所示變換,得到單一物質(zhì)。
(2)在0℃,向390mg(1.0mmol)上述所得化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5R)和化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5S)的混合物的甲苯溶液(3.3ml)中,加入5ml(1.04M,5.0mmol)DIBAL-H的甲苯溶液,然后在室溫下攪拌14小時(shí)。在0℃,向反應(yīng)液中加入甲醇、10%酒石酸鈉鉀水溶液,在室溫下攪拌5分鐘,之后用乙醚萃取水層。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物溶解于2.8ml(0.3mol)吡啶中,在0℃向其中加入0.16ml(1.3mmol)新戊酰氯,在室溫下攪拌1小時(shí)。在0℃,向反應(yīng)液中加入水,然后用二乙醚萃取水層。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物溶解于2.8ml二氯甲烷中,在0℃向其中加入0.5ml(2.1mmol)TBSOTf、0.5ml(4.2mmol)2,6-二甲基吡啶,在室溫下攪拌5小時(shí)。在0℃,向反應(yīng)液中加入水,然后用二乙醚萃取水層。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物溶解于甲苯溶液(3.0ml)中,在0℃加入5ml(1.04M,5.0mmol)DIBAL-H的甲苯溶液,然后在室溫下攪拌14小時(shí)。在0℃,向反應(yīng)液中加入甲醇、10%酒石酸鈉鉀水溶液,在室溫下攪拌5分鐘,之后用乙醚萃取水層。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)純化,分別得到231mg化合物(R)(5R)(收率54%)和69mg化合物(R)(5S)(收率18%)。
化合物(R)(5R)1H-NMR(CDCl3)δ0.09(s,3H),0.12(s,3H),0.56(s,3H),0.89(d,J=6.7Hz,3H),0.93(s,9H),1.07(s,3H),1.10(s,3H),1.15-1.32(m,3H),1.37-1.70(m,8H),1.88-2.02(m,3H),2.84-2.88(m,2H),3.55(d,J=9.3Hz,1H),3.97(dd,J=8.1,13.4Hz,1H),4.25(dd,J=2.2,13.4Hz,1H),4.94(d,J=1.1Hz,1H),5.16(d,J=1.1Hz,1H)5.64(s,1H).
LRMS m/z 495((M-OH)+),455,416,364HRMS C27H48O79BrSi的計(jì)算值495.2658,實(shí)測(cè)值495.2643化合物(R)(5S)1H-NMR(CDCl3)δ0.13(s,6H),0.54(s,3H),0.92(s,9H),1.00(d,J=11.2Hz,3H),1.05(m,1H),1.11(s,3H),1.11(s,3H),1.14-1.33(m,5H),1.38-1.68(m,4H),1.87-2.04(m,4H),2.86(m,1H),3.08(dd,J=3.9,8.7Hz,1H),3.60(dd,J=3.9,7.3Hz,1H),3.97(dd,J=8.4,13.0Hz,1H),4.26(dd,J=3.2,130Hz,1H),5.00(d,J=1.1Hz,1H),5.22(d,J=1.1Hz,1H),5.64(s,1H).
LRMS m/z 495((M-OH)+),455,416,364HRMS C27H48O79BrSi的計(jì)算值495.2658,實(shí)測(cè)值495.2683(3-a)將200mg(0.39mmol)上述所得化合物(R)(5R)溶解于乙腈中,加入氫氟酸/乙腈(1∶9,2ml),在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液,用乙酸乙酯萃取水層。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層,然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑,將所得殘余物溶解于二氯甲烷(3.9ml)中,加入729mg(8.4mmol)MnO2,在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾該反應(yīng)液,濃縮濾液,將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)純化,得到140mg化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5R)。收率91%。無色固體。
D24+141.2(c 0.38,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),1.05(s,3H),1.11(dd,J=11.2,13.4Hz,1H),1.21(s,3H),1.25-1.36(m,3H),1.44-1.66(m,7H),1.89(m,1H),1.96-2.04(m,2H),2.89(dd,J=6.8,15.6Hz,1H),4.14(d,J=10.5Hz,1H),5.47(s,1H),5.65(s,1H),6.15(s,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.9,18.6,22.1,22.5,22.8,25.1,27.6,31.0,32.9,35.9,39.9,41.9,45.6,55.9,56.2,84.2,97.6,119.1,144.7,146.1,170.3.
LRMS m/z 394(M+),315,256,227HRMS C21H31O279Br的計(jì)算值394.1507,實(shí)測(cè)值394.1508(3-b)使用87mg(0.17mmol)上述所得化合物(R)(5S),進(jìn)行與實(shí)施例74(3-a)一樣的反應(yīng),得到55mg化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5S)。收率82%。無色固體。
D24+31.4(c 0.85,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.58(s,3H),1.05(s,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.21(s,3H),1.25-1.70(m,11H),1.95-2.04(m,3H),2.88(dd,J=3.9,15.9Hz,1H),4.10(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),5.46(s,1H),5.65(s,1H),6.14(s,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ11.8,19.7,22.1,22.5,23.0,24.3,27.8,31.0,35.3,35.5,39.8,426,45.6,55.7,55.9,86.1,97.5,118.9,144.8,146.1,170.5.
LRMS m/z 394(M+),315,256,227HRMS C21H31O279Br的計(jì)算值394.1507,實(shí)測(cè)值394.1508(4-a)使用30mg(76μmol)上述所得化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5R)和42mg(0.114μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=氫原子,3α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到27mg編號(hào)111a的化合物。收率78%。
化合物編號(hào)111a[α]D24+56.160(c 1.15,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.57(s,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),1.05(s,3H),1.11(dd,J=1.47,10.5Hz,1H),1.21(s,3H),1.26(m,3H),1.45-1.76(m,9H),1.83-2.04(m,5H),2.31(dd,J=6.5,13.3Hz,1H),2.60(dd,J=3.4,13.4Hz,1H),2.83(dd,J=3.9,12.0Hz,1H),4.14(dd,J=1.6,11.6Hz,1H),4.24(s,1H),4.43(s,1H),5.00(s,1H),5.33(s,1H),5.47(s,1H),6.12(d,J=11.4Hz,1H),6.15(s,1H),6.37(d,J=11.4Hz,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ12.1,18.6,22.3,22.8,23.6,25.1,27.6,29.1,32.9,35.9,40.5,42.0,42.9,45.3,46.0,56.4,57.0,66.8,70.8,84.3,111.7,117.2,119.1,124.7,133.1,142.6,146.2,147.5,170.4.
LRMS m/z 454(M+),418,403HRMS C29H42O4的計(jì)算值454.3083,實(shí)測(cè)值454.3083(4-b)使用31mg(78μmol)上述所得化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5S)和43mg(0.117μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=氫原子,3α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到22mg編號(hào)111b的化合物。收率62%。
D24-21.8(c 0.85,CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s.3H),1.05(s,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.21(s,3H),1.25-1.72(m,13H),1.88-2.06(m,5H),2.32(dd,J=6.3,13.4Hz,1H),2.60(dd,J=3.5,13.3Hz,1H),2.83(dd,J=3.8,11.8Hz,1H),4.10(dd,J=3.4,9.0Hz,1H),4.23(s,1H),4.43(s,1H),5.00(dd,J=1.5,1.6Hz,1H),5.33(dd,J=1.6,1.7Hz,1H),5.45(s,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6.13(s,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
13C-NMR(CDCl3)δ12.0,19.7,22.3,23.0,23.6,24.4,27.9,29.1,35.4,35.6,40.4,42.6,42.9,45.3,46.0,56.2,56.7,66.8,70.8,86.3,111.6,117.1,118.8,124.8,133.0,142.8,146.2,147.6,170.5.
LRMS m/z 454(M+),418,403HRMS C29H42O4的計(jì)算值454.3083,實(shí)測(cè)值454.3083
實(shí)施例752α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4,4-二甲基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)211a)的制備 使用26mg(66μmol)實(shí)施例74(3-a)中所得化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5R)和40mg(105μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到18mg編號(hào)211a的化合物。收率58%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),1.00(d,J=6.7Hz,3H),1.06(s,3H),1.08(d,J=6.7Hz,3H),1.12(m,1H),1.21(s,3H),1.26-1.34(m,3H),1.46-1.72(m,10H),1.90-2.04(m,3H),2.23(dd,J=7.9,13.3Hz,1H),2.67(dd,J=4.0,13.5Hz,1H),2.83(dd,J=3.8,11.9Hz,1H),3.85(ddd,J=4.2,7.5,7.5Hz,1H),4.15(dd,J=1.3,11.6Hz,1H),4.31(br,1H),5.01(d,J=2.0Hz,1H),5.28(s,1H),5.47(s,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.15(s,1H),6.38(s,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 468(M+),451,434,419,404HRMS C30H44O4的計(jì)算值468.3240,實(shí)測(cè)值468.3264
實(shí)施例762α-甲基-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4,4-二甲基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)211b)的制備 使用25mg(63μmol)實(shí)施例74(3-b)中所得化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5S)和41mg(107μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=Me,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到14mg編號(hào)211b的化合物。收率47%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),1.04(s,3H),1.06(d,J=6.7Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),1.21(s,3H),1.25-1.70(m,13H),1.88-2.04(m,4H),2.23(dd,J=8.1,13.7Hz),2.66(dd.J=4.0,13.8Hz,1H),2.82(dd,J=3.7,12.2Hz,1H),3.84(ddd,J=4.2,7.6,7.6Hz,1H),4.10(dd,J=3.4,8.8Hz),4.31(d,J=3.2Hz,1H),5,00(d,J=1.7Hz,1H),5.27(dd,J=1.0,2.0Hz,1H),5.45(s,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),6.13(s,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 468(M+),451,434,419HRMS C30H44O4的計(jì)算值468.3240,實(shí)測(cè)值468.3248
實(shí)施例772α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4,4-二甲基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)812a)的制備 使用39mg(76μmol)實(shí)施例74(3-a)中所得化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5R)和68mg(126μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到18mg編號(hào)812a的化合物。收率46%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.99(d,J=6.3Hz,3H),1.06(s,3H),1.11(m,1H),1.21(s,3H),1.26-1.35(m,5H),1.48-1.86(m,11H),1.97-2.05(m,3H),2.25(dd,J=8.7,13.1Hz,2H),2.28(br,1H),2.66(dd,J=4.2,13.4Hz,1H),2.83(m,1H),3.69-3.70(m,2H),3.90(ddd,J=4.3,8.2,8.2Hz,1H),4.15(dd,J=1.1,11.4Hz,1H),4.38(d,J=2.9Hz,1H),4.99(d,J=1.7Hz,1H),5.28(d,J=1.7Hz,1H),5.47(s,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),6.15(s,1H),6.39(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 512(M+),495,478,461HRMS C32H48O5的計(jì)算值512.3502,實(shí)測(cè)值512.3502
實(shí)施例782α-(3-羥基丙基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4,4-二甲基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)812b)的制備 使用18mg(46μmol)實(shí)施例74(3-b)中所得化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5S)和37mg(68μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-(CH2)3OTBS,3α/4β/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到9mg編號(hào)812b的化合物。收率39%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.55(s,3H),1.05(s,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.21(s,3H),1.24-1.54(m,10H),1.58-1.77(m,7H),1.92-2.02(m,5H),2.25(dd,J=13.5,8.9Hz,1H),2.66(dd,J=4.3,13.5Hz,1H),2.83(m,1H),3.70(m,2H),3.89(ddd,J=4.4,8.3,8.3Hz,1H),4.11(dd,J=3.2,9.0Hz,1H),4.38(d,J=2.9Hz,1H),5.00(d,J=1.6Hz,1H),5.28(d,J=1.6Hz,1H),5.46(s,1H),6.00(d,J=11.4Hz,1H),6.14(s,1H),6.40(d,J=11.4Hz,1H).
LRMS m/z 512(M+),495,478,461HRMS C32H48O5的計(jì)算值512.3502,實(shí)測(cè)值512.3490
實(shí)施例792α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4,4-二甲基-5(R)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1112a)的制備 使用30mg(76mol)實(shí)施例74(3-a)中所得化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5R)和71mg(128μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到23mg編號(hào)1112a的化合物。收率57%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56(s,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),1.05(s,3H),1.11(m,1H).1.21(s,3H),1.23-1.35(m,4H),1.47-1.56(m,3H),1.66-1.88(m,6H),1.96-2.05(m,2H),2.24(dd,J=8.8,1.34Hz,1H),2.68(dd,J=4.4,13.7Hz,1H),2.73(br,3H),2.83(m,1H),3.37(dd,J=3.2,7.6Hz,1H),3.74-3.91(m,4H),4.06(ddd,J=4.4,8.2,8.2Hz,1H),4.15(dd,J=1.2,11.5Hz,1H),4.45(d,J=2.9Hz,1H),5.09(d,J=1.7Hz,1H),5.39(s,1H),5.47(s,1H),6.12(d,J=11.2Hz,1H),6.15(s,1H),6.41(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 528(M+),511,494,477,435HRMS C32H48O6的計(jì)算值528.3451,實(shí)測(cè)值528.3449
實(shí)施例802α-(3-羥基丙氧基)-20(R)-(四氫-3-亞甲基-2-呋喃酮-4,4-二甲基-5(S)-基)甲基-9,10-開環(huán)孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯-1α,3β-二醇(化合物編號(hào)1112b)的制備 使用14mg(35μmol)實(shí)施例74(3-b)中所得化合物(4)(Z=(2-1),Y=Br,R2d=R2e=Me,5S)和35mg(63μmol)化合物(7)(R3=TBS,R6=-O(CH2)3OTBS,3α/4α/5β),進(jìn)行與實(shí)施例14(2-a)一樣的反應(yīng),得到13mg編號(hào)1112b的化合物。收率69%。
1H-NMR(CDCl3)δ0.70(s,3H),1.05(s,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.21(s,3H),1.23-1.72(m,11H),1.84-2.04(m,5H),2.24(dd,J=9.2,13.5Hz,1H),2.53(br,3H),2.68(dd,J=4.6,13.7Hz,1H),2.82(m,1H),3.38(dd,J=3.3,7.4Hz,1H),3,83(m,4H),4.05(m,1H),4.10(dd,J=3.3,8.9Hz,1H),4.45(d,J=2.9Hz,1H),5.10(d,J=1.5Hz,1H),5.39(d,J=1.5Hz,1H),5.46(s,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),6.13(s,1H),6.42(d,J=11.2Hz,1H).
LRMS m/z 528(M+),511,494,477,435HRMS C32H48O6的計(jì)算值528.3451,實(shí)測(cè)值528.3451實(shí)施例81對(duì)雞小腸粘膜細(xì)胞內(nèi)1α,25-二羥基維生素D3受體(VDR)的結(jié)合親和性按照石塚等人在Steroids、1982年第37卷第33-43頁上記載的的方法進(jìn)行。即,在12×75mm的聚丙烯管中加入15000dpm的[26,27-甲基-3H]1α,25-二羥基維生素D3(180Ci/mmol)的10μl乙醇溶液和本發(fā)明化合物的40μl乙醇溶液,向其中加入0.2mg雞小腸粘膜細(xì)胞內(nèi)1α,25-二羥基維生素D3受體蛋白和1mg明膠溶于1ml磷酸緩沖液(pH7.4)而形成的溶液,使其在25℃反應(yīng)1小時(shí)。將1ml的40%聚乙二醇6000溶液加入管中,劇烈攪拌,然后在4℃以2260×g離心分離60分鐘。用切割刀切取沉淀部分的管,放入液體閃爍器小瓶中,加入10ml二噁烷閃爍劑,用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性活度。由測(cè)定值求出本發(fā)明化合物50%抑制[26,27-甲基-3H]1α,25-二羥基維生素D3與受體的結(jié)合時(shí)的濃度,將該濃度以1α,25-二羥基維生素D3的50%抑制濃度為1時(shí)的相對(duì)強(qiáng)度比表示。結(jié)果如下表所示。
本發(fā)明化合物對(duì)雞小腸粘膜細(xì)胞內(nèi)1α,25-二羥基維生素D3受體的結(jié)合親和性
(*)1α,25-二羥基維生素D3=1由該結(jié)果可知本發(fā)明化合物以非常高的親和性與VDR結(jié)合。因此,考慮到下述本發(fā)明化合物的拮抗作用,表明這些化合物有望發(fā)揮高的維生素D3拮抗作用,可用作因活性型維生素D3作用亢進(jìn)導(dǎo)致的骨佩吉特病或高鈣血癥的治療藥物。
實(shí)施例82以1α,25-二羥基維生素D3引起的HL-60細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用為指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定的對(duì)維生素D3的拮抗作用(1)HL-60細(xì)胞使用從細(xì)胞庫(kù)(Japanese Cancer ResearchResources Bank,細(xì)胞編號(hào)JCRB0085)購(gòu)得的細(xì)胞。為防止細(xì)胞因繼代培養(yǎng)而引起細(xì)胞特性的變化,將細(xì)胞冷凍保存儲(chǔ)備,在實(shí)驗(yàn)前解凍開始繼代培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)使用繼代1個(gè)月至半年左右的細(xì)胞。通過離心回收懸浮培養(yǎng)狀態(tài)的細(xì)胞,將新鮮的培養(yǎng)液稀釋至1/100左右(1-2×104個(gè)細(xì)胞/毫升)的濃度來實(shí)施繼代。使用含有10%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基作為培養(yǎng)液。
(2)離心回收(1)中繼代培養(yǎng)的細(xì)胞,將其以2×104個(gè)細(xì)胞/毫升分散于培養(yǎng)液中,以1ml/孔接種于24孔培養(yǎng)皿中。將1α,25-二羥基維生素D3濃度為1×10-5M、本發(fā)明化合物濃度為1×10-8M至10-4M的乙醇溶液以每孔1μl的量加入上述培養(yǎng)體系中(最終濃度1α,25-二羥基維生素D3為1×10-8M、本發(fā)明化合物為1×10-11M至1×10-7M)。向?qū)φ掌分幸悦靠?μl的量添加乙醇。在37℃、5%CO2條件下培養(yǎng)4天,然后離心回收細(xì)胞。
(3)采用氮藍(lán)四唑(以下稱為NBT)還原活性的誘導(dǎo)作為HL-60細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用的指標(biāo)。按照下述操作測(cè)定NBT還原活性。即,將離心回收的細(xì)胞懸浮于新鮮的培養(yǎng)液中,然后添加NBT至濃度為0.1%,添加12-O-十四烷?;鸩ù?13-乙酸酯至濃度為100ng/ml,在37℃溫育25分鐘,然后制成涂片(Cytospins)標(biāo)本。風(fēng)干后,進(jìn)行核固紅(Kernechtrot)染色,在光學(xué)顯微鏡下求取NBT還原活性陽性細(xì)胞的比率。將1×10-8M的1α,25-二羥基維生素D3和1×10-11M至1×10-7M的本發(fā)明化合物同時(shí)處理時(shí)的陽性細(xì)胞比率與1×10-8M的1α,25-二羥基維生素D3單獨(dú)處理時(shí)的陽性細(xì)胞比率的百分比,相對(duì)于本發(fā)明化合物的處理濃度作圖,算出百分比達(dá)到50%時(shí)本發(fā)明化合物的處理濃度,以其作為IC50值(nM)。結(jié)果如下表所示。
對(duì)HL-60細(xì)胞中NBT還原活性誘導(dǎo)的作用(本發(fā)明化合物對(duì)1α,25-二羥基維生素D3引起的細(xì)胞分化誘導(dǎo)的抑制作用)
由該結(jié)果可知本發(fā)明化合物對(duì)1α,25-二羥基維生素D3引起的細(xì)胞分化誘導(dǎo)具有抑制作用。即,本發(fā)明化合物對(duì)1α,25-二羥基維生素D3顯示出拮抗作用。因此,本發(fā)明化合物可用作因活性型維生素D3作用亢進(jìn)導(dǎo)致的骨佩吉特病或高鈣血癥的治療藥物。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物可用作藥物的有效成分。以本發(fā)明化合物作為有效成分的藥物組合物可用作骨佩吉特病或高鈣血癥的治療藥物。
權(quán)利要求
1.下式(1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物, 式中,R1表示氫原子、可被羥基取代的C1-C6烷基或者可被羥基取代的C1-C6烷氧基;R2a和R2b相同或不同,表示氫原子、可被羥基取代的C1-C10烷基、可被羥基取代的C6-C10芳基、可被羥基取代的C7-C12芳烷基;或者R2a和R2b可以一起同與其相連的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán);但R1、R2a和R2b同時(shí)為氫原子的化合物以及R1為甲基、R2a和R2b為氫原子的化合物除外。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物,其中所述式(1)的1位立體構(gòu)型為α構(gòu)型,3位立體構(gòu)型為β構(gòu)型。
3.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物,其中所述式(1)的2位立體構(gòu)型為α構(gòu)型。
4.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物,其中所述式(1)的R1為氫原子。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物,其中所述式(1)的R1為甲基、乙基、丙基、丁基、羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基或4-羥基丁氧基。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物,其中所述式(1)的R1為甲基、3-羥基丙基或3-羥基丙氧基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物,其中所述式(1)的R2a與R2b的組合為氫原子與甲基、氫原子與乙基、氫原子與丙基、氫原子與異丙基、氫原子與丁基、氫原子與異丁基、氫原子與己基、氫原子與辛基、氫原子與苯基、氫原子與苯乙基、氫原子與2-羥基乙基、兩者都為氫原子、兩者都為甲基,或者R2a與R2b一起同與其相連的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán)。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物,其中所述式(1)的R2a與R2b的組合為氫原子與甲基、氫原子與乙基、氫原子與丁基、氫原子與異丁基、氫原子與己基或者兩者都為甲基。
9.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物,其中所述式(1)的R2a與R2b的組合為氫原子與甲基、氫原子與乙基、氫原子與丁基、氫原子與異丁基、氫原子與己基或者兩者都為甲基。
10.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物,其中所述式(1)的R1為甲基且R2a與R2b的組合為氫原子與甲基、R1為甲基且R2a與R2b的組合為氫原子與乙基、R1為甲基且R2a與R2b的組合為氫原子與丁基、R1為甲基且R2a與R2b的組合為氫原子與異丁基、R1為甲基且R2a與R2b的組合為氫原子與己基或者R1為甲基且R2a與R2b兩者都為甲基。
11.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物,其中所述式(1)的R1為3-羥基丙基且R2a與R2b兩者都為氫原子、R1為3-羥基丙基且R2a與R2b的組合為氫原子與甲基、R1為3-羥基丙基且R2a與R2b的組合為氫原子與乙基、R1為3-羥基丙基且R2a與R2b的組合為氫原子與丁基、R1為3-羥基丙基且R2a與R2b的組合為氫原子與異丁基、R1為3-羥基丙基且R2a與R2b的組合為氫原子與己基或者R1為3-羥基丙基且R2a與R2b兩者都為甲基。
12.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物,其中所述式(1)的R1為3-羥基丙氧基且R2a與R2b兩者都為氫原子、R1為3-羥基丙氧基且R2a與R2b的組合為氫原子與甲基、R1為3-羥基丙氧基且R2a與R2b的組合為氫原子與乙基、R1為3-羥基丙氧基且R2a與R2b的組合為氫原子與丁基、R1為3-羥基丙氧基且R2a與R2b的組合為氫原子與異丁基、R1為3-羥基丙氧基且R2a與R2b的組合為氫原子與己基或者R1為3-羥基丙氧基且R2a與R2b兩者都為甲基。
13.骨佩吉特病的治療藥物,該藥物含有權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物作為有效成分。
14.高鈣血癥的治療藥物,該藥物含有權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物作為有效成分。
15.藥物組合物,該組合物含有權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物與制藥學(xué)上可接受的載體。
16.下式(4順)所示化合物的制備方法,其特征在于使下式(2)所示醛化合物與下式(3)所示丙烯酸化合物在二價(jià)鉻存在下反應(yīng),生成下式(4順)所示化合物, 式中,Z表示下式(2-1)、(2-2)、(2-3)、(2-4)或(2-5)中任一項(xiàng), 上式(2-1)至(2-5)中,Y表示溴原子或碘原子,R3表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、苯甲?;⒓籽趸谆蛩臍?4H-吡喃-2-基,R4和R5各自獨(dú)立表示甲基、乙基、丙基、三氯乙基,或者R4和R5一起表示亞乙基或亞丙基,X表示氧原子或硫原子,R6表示氫原子、可被由R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C1-C6烷基、或者可被由R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C1-C6烷氧基; 式中,R2c表示可被由上式(2)的R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C1-C10烷基、可被由上式(2)的R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C6-C10芳基、可被由上式(2)的R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C7-C12芳烷基,R7表示C1-C6烷基; (4順)式中,R2c與上式(3)中的定義相同,Z與上式(2)中的定義相同;碳a與碳b的相對(duì)構(gòu)型為順式。
17.下式(4反)所示內(nèi)酯化合物的制備方法,其特征在于還原下式(4順)所示內(nèi)酯化合物的內(nèi)酯環(huán),隨后保護(hù)形成的伯羥基,得到下式(5順)所示醇化合物,氧化該化合物的仲羥基,得到下式(6)所示酮化合物,還原該化合物的酮基,得到下式(5反)所示醇化合物,對(duì)該化合物的R8進(jìn)行脫保護(hù),然后對(duì)形成的伯羥基進(jìn)行氧化,形成內(nèi)酯環(huán), (4順)式中,R2c與上式(3)中的定義相同,Z與上式(2)中的定義相同;碳a與碳b的相對(duì)構(gòu)型為順式; (5順)式中,R2c與上式(3)中的定義相同,Z與上式(2)中的定義相同,R8表示乙酰基、4-氧代戊酰基、新戊?;?、苯甲?;⑷惐坠柰榛?、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基;碳a與碳b的相對(duì)構(gòu)型為順式; 式中,R2c與上式(3)中的定義相同,Z與上式(2)中的定義相同;R8與上式(5順)中的定義相同; (5反)式中,R2c與上式(3)中的定義相同,Z與上式(2)中的定義相同;R8與上式(5順)中的定義相同;碳a與碳b的相對(duì)構(gòu)型為反式; (4反)式中,R2c與上式(3)中的定義相同,Z與上式(2)中的定義相同;碳a與碳b的相對(duì)構(gòu)型為反式。
18.下式(4)所示內(nèi)酯化合物, 式中,R2d和R2e表示可被由上式(2)的R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C1-C10烷基、可被由上式(2)的R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C6-C10芳基、可被由上式(2)的R3中定義的基團(tuán)保護(hù)的羥基取代的C7-C12芳烷基;或者,R2d和R2e可以一起同與其相連的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán);Z與上式(2)中的定義相同。
全文摘要
可用于治療骨佩吉特病或高鈣血癥的下式(1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。式(1)中,R
文檔編號(hào)A61P17/00GK1771239SQ20048000814
公開日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2004年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月30日
發(fā)明者竹之內(nèi)一彌, 安西幸, 齋藤博, 岡田和久, 石塚誠(chéng)一, 三浦大志郎, 高山浩明, 橘高敦史, 齋藤望, 藤島利江 申請(qǐng)人:帝人制藥株式會(huì)社