專利名稱：作為raf－激酶抑制劑的草酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及草酰胺衍生物、作為藥物的草酰胺衍生物、作為raf-激酶抑制劑的草酰胺衍生物、草酰胺衍生物用于制備藥物的用途、制備含有所述草酰胺衍生物的藥物組合物的方法、通過所述方法獲得的藥物組合物以及包括給予所述藥物組合物的治療方法。
蛋白質(zhì)磷酸化是調(diào)節(jié)細胞功能的基本過程。蛋白激酶和磷酸酶共同作用來控制磷酸化的水平，并因此控制特定靶蛋白質(zhì)的活性。蛋白質(zhì)磷酸化的主要作用之一是在信號傳導(dǎo)方面，其中細胞外信號通過一系列的蛋白質(zhì)磷酸化和脫磷酸過程如p21ras/raf途徑被擴大和傳播。
p21ras基因作為Harvey(rasH)和Kirsten(rasK)大鼠肉瘤病毒的致癌基因而被發(fā)現(xiàn)。在人中，細胞ras基因(c-ras)的特有突變與許多不同類型的癌癥有關(guān)。已證實這些突變體等位基因(賦予ras組成活性)可以在培養(yǎng)物中轉(zhuǎn)化細胞，如鼠細胞系NIH 3T3。
p21ras致癌基因是人實體癌發(fā)生和發(fā)展的主要因素并在全部人癌癥中有30％發(fā)生變異(Bolton等人(1994)Ann.Rep.Med.Chem.，29，165-74；Bos.(1989)Cancer Res.，49，4682-9)。例如，致癌性Ras突變已在肺癌/結(jié)腸直腸癌、胰腺、甲狀腺癌、惡性黑素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、皮膚病學(xué)腫瘤和血液病學(xué)腫瘤中被識別(Ddjei等人(2001)，J.Natl.Cancer Inst.93(14)，1062-74；Midgley，R.S.和Kerr，D.J.(2002)Critical Rev.Onc/hematol 44，109-120；Downward，J.(2003)，Nature reviews 3，11-22)。在正常、未突變的情況下，ras蛋白質(zhì)是幾乎所有組織中由生長因子受體控制的信號傳導(dǎo)鏈中的關(guān)鍵成分(Avruch等人(1994)Trends Biochem.Sci.，19，279-83)。
在生物化學(xué)中，ras是一種鳥嘌呤核苷結(jié)合蛋白，并且結(jié)合GTP的活化形式和結(jié)合GDP的靜態(tài)形式之間的循環(huán)受ras內(nèi)源性GTP酶和其他調(diào)節(jié)蛋白的嚴格控制。ras基因產(chǎn)物結(jié)合三磷酸鳥嘌呤(GTP)和二磷酸鳥嘌呤(GDP)并且將GTP水解為GDP。ras的GTP結(jié)合狀態(tài)是活化的。癌細胞ras突變體中，內(nèi)源性GTP酶活性被降低，并因此使蛋白質(zhì)將構(gòu)成生長信號傳遞給下游效應(yīng)子如酶raf激酶。這導(dǎo)致載有這些突變體的癌細胞生長(Magnuson等人(1994)Semin.Cancer Biol.，5，247-53)。ras原致癌基因要求功能上完整的c-rafl原致癌基因以便轉(zhuǎn)換由高級真核細胞中受體和非受體酪氨酸激酶啟動的生長和分化信號。
活化的ras對于c-raf1原致癌基因的激活是必需的，現(xiàn)在已經(jīng)很好地確定了ras激活raf-1蛋白(Ser/Thr)激酶所經(jīng)歷的生化步驟。已經(jīng)顯示通過給予raf激酶失活抗體抑制raf激酶信號傳導(dǎo)途徑或者共同表達顯性負raf激酶或顯性負MEK(MAPKK)(raf激酶底物)來抑制活化ras的作用導(dǎo)致轉(zhuǎn)化的細胞逆轉(zhuǎn)為正常生長表型。參見Daum等人(1994)Trends Biochem.Sci.，19，474-80；Fridman等人(1994)J.Biol.Chem.，269，30105-8；Kolch等人(1991)Nature，349，426-28)和Weinstein-Oppenheimer等人Pharm.&Therap.(2000)，88，229-279的綜述。
類似地，在體內(nèi)和體外，抑制raf激酶(通過反義寡脫氧核苷)與抑制各種人腫瘤的生長相關(guān)聯(lián)(Monia等人，Nat.Med.1996，2，668-75；Geiger等(1997)，Clin.Cancer Res.3(7)1179-85；Lau等(2002)，Antisense Nucl.Acid.Drug Dev.12(1)11-20；McPhillips等(2001)，Br.J.Cancer85(11)1753-8)。
raf絲氨酸和蘇氨酸特異性蛋白激酶是在各種細胞體系中刺激細胞生長的胞質(zhì)酶(Rapp，U.R.等人(1988)，致癌基因手冊(The oncogenehandbook)，T.Curran，E.P.Reddy和A.Skalka(編輯)Elsevier SciencePublishers，荷蘭，pp.213-253；Rapp，U.R.等人(1988)Cold Spring HarborSym.Quant.Biol.53173-184；Rapp，U.R.等人(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.Potter和Melchers(編輯)，柏林，Springer-Verlag 166129-139)。
確定了三種同工酶c-raf(也稱作raf-1、c-raf-1或c-raf1)(Bonner，T.I.等人(1986)Nucleic Acids Res.141009-1015)、A-raf(Beck，T.W.等人(1987)Nucleic Acids Res.15595-609)和B-raf(Qkawa，S.等人(1998)Mol.Cell Biol.82651-2654；Sithanandam，G.等人(1990)Oncogene1775)。這些酶在其在各種組織的表達上是不同的。raf-1在已被檢測的所有器官和所有細胞系中表達，而A-和B-raf分別在泌尿生殖器和腦組織中表達(Storm，S.M.(1990)Oncogene 5345-351)。
raf基因是原致癌基因它們在以特定改變的形式表達時可啟動細胞惡性轉(zhuǎn)化。導(dǎo)致致癌激活的基因改變通過除去或干擾蛋白質(zhì)的N-末端負調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域來產(chǎn)生結(jié)構(gòu)上活化的蛋白激酶(Heidecker，G.等人(1990)Mol.Cell.Biol.102503-2512；Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌癥(Oncogenes and Cancer)S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(編輯)，日本科學(xué)出版社，東京)。在NIH3T3細胞中微注射用大腸桿菌表達載體制備的致癌基因激活的但非野生型的raf-蛋白質(zhì)，導(dǎo)致形態(tài)學(xué)改變并刺激DNA合成(Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌癥(Oncogenes and Cancer；S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(編輯)日本科學(xué)出版社，東京；Smith，M.R.等人(1990)Mol.Cell.Biol.103828-3833)。已經(jīng)在廣泛的人癌如結(jié)腸癌、卵巢癌、黑素瘤和肉瘤中鑒定出了B-raf激活突變體(Davies，H.等人(2002)，Nature 417 949-945，網(wǎng)上出版于2002年6月9日，10.1038/nature 00766)。占優(yōu)勢的突變是激酶激活結(jié)構(gòu)域(V599E)中單個模擬磷的取代，導(dǎo)致組成激酶活性和NIH3T3細胞轉(zhuǎn)化。
因此，激活的raf-1是一種細胞生長的胞內(nèi)激活劑。raf-1蛋白質(zhì)絲氨酸激酶是一種候選的促細胞分裂信號傳導(dǎo)的下游效應(yīng)器，因為raf致癌基因可以克服由于細胞突變(ras回復(fù)突變型細胞)或微注射抗-ras抗體引起的細胞ras活性阻斷所造成的生長抑制(Rapp，U.R.等人(1988)致癌基因手冊，T.Curran，E.P.Reddy，和A.Skalka(編輯)，Elsevier SciencePublishers；荷蘭，pp.213-253；Smith，M.R.等人(1986)Nature(倫敦)320540-543)。
c-raf功能是通過各種膜結(jié)合致癌基因的轉(zhuǎn)化和通過血清中包含的細胞分裂素刺激生長所需的(Smith，M.R.等人(1986)Nature(倫敦)320540-543)。raf-1蛋白質(zhì)絲氨酸激酶活性由細胞分裂素通過磷酸化進行調(diào)節(jié)(Morrison，D.K.等人(1989)Cell 58648-657)，這也影響亞細胞分布(Olah，Z.等人(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.等人(1988)Cold SpringHarbor Sym.Quant.Biol.53173-184)。raf-1激活生長因子，包括血小板衍生的生長因子(PDGF)(Morrison，D.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、集落刺激因子(Baccarini，M.等人(1990)EMBO J.93649-3657)、胰島素(Blackshear，P.J.等人(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118)、表皮生長因子(EGF)(Morrison，R.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、白細胞介素2(Turner，B.C.等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)和白細胞介素3以及粒細胞巨嗜細胞集落刺激因子(Carroll，M.P.等人(1990)J.Biol.Chem.26519812-19817)。
在用細胞分裂素處理細胞時，瞬時激活的raf-1蛋白質(zhì)絲氨酸激酶改變細胞核周區(qū)域和核子的位置(Olah，Z.等人(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.等人(1988)Cold Spring Habor Sym.Quant.Biol.53173-184)。含有激活的raf的細胞在其基因表達模式上發(fā)生改變(Heidecker，G.等人(1989)，Genes and Signal Transduction in MultistageCarcinogenesis，N.Colburn(編輯)，Marcel Dekker，Inc.，紐約，pp.339-374)，并且在瞬時轉(zhuǎn)染測定中，raf致癌基因激活A(yù)p-I/PEA3-依賴的啟動子的轉(zhuǎn)錄(Jamal，S.等人(1990)Science 344463-466；Kaibuchi，K.等人(1989)J.Biol.Chem.26420855-20858；Wasylyk，C.等人(1989)Mol.Cell.Biol.92247-2250)。
raf-1通過胞外細胞分裂激活素激活至少兩條獨立的途徑一條涉及蛋白激酶C(KC)，另一條是由蛋白質(zhì)酪氨酸激酶啟動的(Blackshear，P.J.等人(1990)J.Biol.Chem.26512131-12134；Kovacina，K.S.等人(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118；Morrison，D.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859；Siegel，J.N.等人(1990)J.Biol.Chem.26518472-18480；Turner，B.C.等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)。在任何一種情況下，激活都涉及raf-1蛋白質(zhì)的磷酸化。raf-1磷酸化可能是通過自磷酸化擴增的激酶級聯(lián)的結(jié)果，或者完全是由通過推定的激活配體與raf-1調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域結(jié)合引發(fā)的自磷酸化引起的，這類似于通過甘油二酯對PKC的激活(Nishizuka，Y.(1986)Science 233305-312)。
血管生成的過程是新的血管，通常是毛細血管由已經(jīng)存在的脈管發(fā)展的過程。血管生成被定義為包括(i)激活內(nèi)皮細胞；(ii)增加血管滲透性；(iii)基底膜隨后溶解并且血漿成分外滲導(dǎo)致形成臨時的纖維凝膠細胞外基體；(iv)內(nèi)皮細胞增殖并轉(zhuǎn)移；(v)轉(zhuǎn)移的內(nèi)皮細胞重組形成功能性毛細血管；(vi)毛細血管循環(huán)形成；和(vii)在新形成的血管上沉積基底膜并補充血管周細胞。
正常血管形成是在組織生長期間激活的，從胚胎發(fā)育到成熟，然后在成人期進入相對靜止的階段。正常的血管形成也在傷口愈合期間和雌性生殖周期的某些階段被激活。不適當?shù)幕蛘呤遣B(tài)的血管生成與一些疾病有關(guān)，包括各種視網(wǎng)膜?。痪植咳毖膊?；動脈硬化癥；慢性炎癥疾??；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥。討論了血管生成在疾病中的作用，例如，在Fan等人，Trends in Pharmacol Sci.165466；Shawver等人，DOT Vol.2，No.2，1997年2月；和Folkmann，1995，Nature Medicine 127-31中。
在癌癥中，實體瘤的生長顯示是血管生成依賴性的(參見Folkmann，J.，J.Nat′l.Cancer Inst.，1990，82，4-6)。因此，靶向于血管生成前途經(jīng)是一種廣泛推薦的策略，以便在這些重要的未滿足醫(yī)學(xué)需求的領(lǐng)域提供新的治療方法。
raf參與血管生成過程。內(nèi)皮細胞生長因子(如，血管內(nèi)皮細胞生長因子VEGF或堿性成纖維細胞生長因子bFGF)激活受體酪氨酸激酶(如，VEGFR-2)并且通過Ras/Raf/Mek/Erk激酶級聯(lián)傳遞信號并阻止內(nèi)皮細胞發(fā)生編程性細胞死亡(Alavi等人(2003)，Science 301，94-96；Hood，J.D.等人(2002)，Science 296，2404；Mikula，M.等人(2001)，EMBO J.20，1952；Hauser，M.等人(2001)，EMBO J.20，1940；Wojnowski等人(1997)，NatureGenet.16，293)。通過VEGF激活VEGFR-2是啟動腫瘤血管生成的信號傳導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵步驟。VEGF表達對于腫瘤細胞是必需的并且也能在對某些刺激的反應(yīng)中被上調(diào)。這些刺激之一是組織缺氧，其中VEGF表達在腫瘤和相關(guān)的宿主組織中均被上調(diào)。通過與其細胞外VEGF結(jié)合部位結(jié)合，VEGF配體激活VEGFR-2。這導(dǎo)致VEGFR受體進行二元聚合和細胞外VEGFR-2激酶結(jié)構(gòu)域酪氨酸殘基的自磷酸化。激酶結(jié)構(gòu)域?qū)⒘姿岣鶑腁TP轉(zhuǎn)移到酪氨酸殘基，由此為VEGFR-2下游的信號傳導(dǎo)蛋白提供結(jié)合部位，最終導(dǎo)致血管生成啟動(McMahon，G.，The Oncologist，Vol.5，No.90001，3-10，2000年4月)。
靶向破壞了Braf基因的小鼠在發(fā)育期間因血管缺陷而死亡(Wojnowski，L.等人1997，Nature Genetics 16，293-296頁)。這些小鼠顯示血管系統(tǒng)形成缺陷和血管生成缺陷，例如擴大的血管和分化的內(nèi)皮細胞的細胞凋亡的增加。
為了確定信號傳導(dǎo)途徑和檢測與其他信號傳導(dǎo)途徑的交叉關(guān)系，由不同方面的科學(xué)家創(chuàng)造了合適的模型或模型系統(tǒng)，例如細胞培養(yǎng)模型(如，Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和轉(zhuǎn)基因動物模型(如，White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。為了檢查信號傳導(dǎo)級聯(lián)中的具體步驟，可使用干擾化合物來進行信號調(diào)節(jié)(如，Stephens等人，BiochemicalJ.，2000，351，95-105)。本發(fā)明化合物也可以用作動物和/或細胞培養(yǎng)模型中激酶依賴性信號傳導(dǎo)途徑檢查的試劑或者檢查本申請中所列的任何臨床疾病的試劑。
激酶活性的測量方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知技術(shù)。用底物進行激酶活性檢測的基因試驗系統(tǒng)，例如組蛋白(如，Alessi等人，F(xiàn)EBS Lett.1996，399，3，333-8頁)或髓磷脂堿性蛋白在文獻中進行了充分地描述(如，Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992 J.Biol.Chem.267，14535頁)。
為了鑒定激酶抑制劑，可以使用各種測定系統(tǒng)(如參見Walters等人，Nature Drug Discovery 2003，2；259-266頁)。例如，在閃爍親近測定法(如，Sorg等人，J.of Biomolecular Screening，2002，7，11-19)或快速板(Flashplate)測定法中，可以測量具有γATP的以蛋白質(zhì)或肽作為底物的放射性磷酸化作用。在抑制化合物存在下，未檢測到信號或可檢測到減弱的放射信號。此外，均相時間分辨熒光共振能量傳遞(homogeneoustime-resolved fluorescence resonance energy transfer(HTR-FRET))和熒光偏振(fluorescence polarization(FP))技術(shù)可用于測定方法(例如，Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其他非放射性的基于ELISA的測定方法使用特異性磷酸化抗體(AB)。磷酸化抗體僅結(jié)合磷酸化的底物。這種結(jié)合可以用結(jié)合抗體的第二種過氧化酶來檢測，例如通過化學(xué)發(fā)光來測量。
本發(fā)明提供統(tǒng)稱為草酰胺衍生物的化合物，包括芳基和/或雜芳基衍生物，優(yōu)選其是激酶的抑制劑，更優(yōu)選其是raf激酶抑制劑。因為該酶是p21ras的下游效應(yīng)器，該抑制劑可用于需要抑制raf激酶途徑的人或者獸醫(yī)用藥物組合物，例如，用于治療由raf激酶介導(dǎo)的腫瘤和/或癌細胞生長。尤其是，該化合物可用于治療人或動物實體癌，例如鼠科癌癥，因為這些癌癥的進程依賴于ras蛋白質(zhì)信號傳導(dǎo)級聯(lián)并因此易于通過阻斷該級聯(lián)，即通過抑制raf激酶來治療。因此，給予式I化合物或其可藥用鹽來治療由raf激酶途徑介導(dǎo)的疾病，特別是癌癥，例如包括實體癌如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)、骨髓疾病(例如骨髓白血病)或腺瘤(例如絨毛結(jié)腸腺瘤)，病理性血管生成和轉(zhuǎn)移性細胞游走。此外，該化合物可用于治療依賴補體激活的慢性炎癥(Niculescu等人(2002)Immunol.Res.，24191-199)和HIV-1(1型人免疫缺陷病毒)誘導(dǎo)的免疫缺陷(Popik等人(1998)J Virol，726406-6413)和感染疾病，流行性感冒A病毒(Pleschka，S.等人(2001)，Nat.Cell.Biol，3(3)301-5)和幽門螺旋桿菌感染(Wessler，S.等人(2002)，F(xiàn)ASEB J.，16(3)417-9)。
因此，本發(fā)明的目的是式I的草酰胺衍生物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，并且更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，并且特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物，A-D-B(I)其中D 為與A和B連接的二價草酰胺部分，優(yōu)選通過N-氮原子與一個成鍵配偶體連接并通過N′-氮原子與另一個成鍵配偶體連接，其中N-氮原子和/或N′-氮原子是未取代的或被一個或多個取代基取代，其中所述取代基優(yōu)選選自烷基、亞烷基、鹵代烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-亞環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、鹵代烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、烷基亞磺?；?、鹵代烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；㈦s芳基亞磺?；?、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；Ⅳ然?、氰基、氰基烷基、氨基磺?；?、?；?、酰氧基、氨基甲酰基、芳?；?、雜芳基、雜芳酰氧基、未取代的氨基和取代的氨基，并且其中所述草酰胺部分的一個或兩個羰基可優(yōu)選地衍化為C＝S、C＝NR5、C＝C(R5)-NO2、C＝C(R5)-CN或C＝C(CN)2基，A 為至多40個碳原子的式-L-(M-L′)α的取代的部分，其中L為5、6或7元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，優(yōu)選選自與D直接連接的芳基、雜芳基、亞芳基和亞雜芳基，L′包含未取代的或取代的至少5元的環(huán)狀部分，優(yōu)選選自芳基、雜芳基、芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，M為鍵或含有至少一個原子的橋連基，α為1-4的整數(shù)；并且L和L′的各環(huán)狀結(jié)構(gòu)包含0-4個氮、氧和硫原子，其中L′優(yōu)選被至少一個優(yōu)選選自-SOβRx、-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，B 為取代或未取代的至多30個碳原子，優(yōu)選至多20個碳原子的至多三環(huán)的芳基或雜芳基部分，它包含至少一個與含有0-4個氮、氧和硫原子的D直接連接的5-、6-或7-元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，優(yōu)選5-或6-元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中所述與D直接連接的環(huán)狀結(jié)構(gòu)優(yōu)選選自芳基、雜芳基和雜環(huán)基，Ry為氫或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵代、至多為全鹵代的至多24個碳原子的含碳基團，Rz為氫或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代或被鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的至多30個碳原子的含碳基團；Rx為Rz或NRaRb，其中Ra和Rba)獨立地為氫、不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代或被鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的至多30個碳原子的含碳基團；或-OSi(Rf)3，其中Rf為氫或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代或被鹵素、羥基和不合有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的至多24個碳原子的含碳基團；或b)Ra和Rb起形成含有1-3個選自N、S和O的雜原子的5-7元雜環(huán)結(jié)構(gòu)，或被鹵素、羥基或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的取代的5-7元雜環(huán)結(jié)構(gòu)；或Ra或Rb中的一個為-C(O)-、與L部分結(jié)合形成至少5元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C1-C5二價亞烷基或取代的C1-C5二價亞烷基，其中取代的C1-C5二價亞烷基的取代基選自鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基；其中B是取代的，L是取代的或者L′是另外取代的，所述取代基選自至多為全鹵代的鹵素和Wγ，其中γ為0-3；其中各W獨立地選自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、-Q-Ar和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被一個或多個取代基取代的至多24個碳原子的含碳部分，所述取代基獨立地選自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和至多為全鹵代的鹵素；各R5獨立地選自H或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被鹵素取代的至多24個碳原子含碳基團；其中Q為-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)β-O-、-(CH2)β-S-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)-和-N(R5)(CH2)β-，其中β為1-3，并且Hal為鹵素；Ar 為5-或6-元含有0-2個選自氮、氧和硫的雜原子的任選地被鹵素至多全鹵代的并且任選地被Zδ1取代的芳香結(jié)構(gòu)，其中δ1為0-3并且各Z獨立地選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被一個或多個取代基取代的至多24個碳原子的含碳基團，所述取代基選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5并且R5如上所定義。
更優(yōu)選在式I化合物中，Ry為氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯?；?alkenoyl)、C6-12芳基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、C7-24芳烷基、C7-24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-10環(huán)烷基、取代的C6-C14芳基、取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、取代的C7-24烷芳基或取代的C7-24芳烷基，其中Ry為取代的基團，它被至多為全鹵代的鹵素取代，Rz為氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基、含有0-3個雜原子的C3-10環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯酰基、C6-12芳基、含有1-3個選自S、N和O雜原子的C3-C12雜芳基、C7-24烷芳基、C7-24芳烷基、取代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-C10環(huán)烷基、取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、取代的C7-C24烷芳基或取代的C7-C24芳烷基，其中Rz為取代的基團，它被至多為全鹵代的鹵素、羥基、C1-10烷基、含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12環(huán)烷基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的取代的C3-C12雜芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的C1-6烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C6-C12芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-C12環(huán)烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C3-C12雜芳基、含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的雜芳基、鹵素取代的至多為全鹵代C7-24芳烷基、鹵素取代的至多為全鹵代C7-24烷芳基和-C(O)Rg取代，Ra和Rba)獨立地為氫、含碳基團，選自C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯?；?、C6-12芳基、含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-12雜芳基、含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12環(huán)烷基、C7-24芳烷基、C7-24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-10環(huán)烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、取代的C7-24芳烷基、取代的C7-24烷芳基；其中Ra和Rb為取代的基團，它們被至多為全鹵代的鹵素、羥基、C1-10烷基、含有0-3選自O(shè)、S和N的雜原子的C3-12環(huán)烷基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的C1-6烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C6-C12芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-C12環(huán)烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C3-C12雜芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24芳烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg取代；或-OSi(Rf)3，其中Rf為氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯?；?、C6-12芳基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-C12環(huán)烷基、C7-24芳烷基、C7-C24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-10環(huán)烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、取代的C7-24芳烷基、取代的C7-24烷芳基，或b)Ra和Rb一起形成5-7元含有1-3個選自N、S和O的雜原子的雜環(huán)結(jié)構(gòu)或取代的5-7元含有1-3個選自N、S和O的雜原子的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，其中取代基選自至多為全鹵的鹵素、羥基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯?；?、C6-12芳基、含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-12雜芳基、含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12環(huán)烷基、C7-24芳烷基、C7-24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-10環(huán)烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、取代的C7-24芳烷基、取代的C7-24烷芳基；其中Ra和Rb為取代的基團，它們被下述取代基取代至多為全鹵代的鹵素、羥基、C1-10烷基、含有0-3個選自O(shè)、S和N的雜原子的C3-12環(huán)烷基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的C1-6烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C6-C12芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-C12環(huán)烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C3-C12雜芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24芳烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg，或c)Ra或Rb中的一個為-C(O)-、與L部分結(jié)合形成至少5元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C1-C5二價亞烷基或取代的C1-C5二價亞烷基，其中取代的C1-C5二價亞烷基的取代基選自鹵素、羥基、C1-10烷基、含有0-3個選自S、O和N的雜原子的C3-12環(huán)烷基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C1-6烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C6-C12芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-C12環(huán)烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C3-C12雜芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24芳烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg，其中Rg為C1-10烷基；-CN、-CO2Rd、-ORd、-SRd、-SO2Rd、-SO3H、-NO2、-C(O)Re、NRdRe、-NRdC(O)ORe和-NRd(CO)Re并且Rd和Re獨立地選自氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基、含有0-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-10環(huán)烷基、C6-12芳基、含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-12雜芳基、C7-C24芳烷基、C7-C24烷芳基、至多為全鹵代的C1-10烷基、至多為全鹵代的含有0-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-10環(huán)烷基、至多為全鹵代的C6-C14芳基、至多為全鹵代含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-C12雜芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24烷芳基和至多為全鹵代的C7-C24芳烷基，W獨立地選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯?；⒑?-3個選自O(shè)、S和N的雜原子的C3-10環(huán)烷基、C6-C14芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-C12雜芳基、含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C4-C23烷雜芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的C2-10鏈烯基、取代的C1-10鏈烯?；?、取代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-10環(huán)烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-C12雜芳基、取代的C7-C24芳烷基、取代的C7-C24烷芳基、取代的含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C4-C23烷雜芳基和-Q-Ar；R5獨立地選自H、C1-10烷基、C11-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯酰基、含有0-3個選自O(shè)、S和N的雜原子的C3-10環(huán)烷基、C6-C14芳基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-13雜芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C4-C23烷雜芳基、至多為全鹵代的C1-10烷基、至多為全鹵代的含有0-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-10環(huán)烷基、至多為全鹵代的C6-C14芳基、至多為全鹵代的含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-13雜芳基、至多為全鹵代的C7-C24芳烷基、至多為全鹵代的C7-C24烷芳基和至多為全鹵代的C4-C23烷雜芳基；并且Z 獨立地選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯?；⒑?-3個選自O(shè)、S和N的雜原子的C3-10環(huán)烷基、C6-C14芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-C12雜芳基、含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C4-23烷雜芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的C2-10鏈烯基、取代的C1-10鏈烯?；⑷〈暮?-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-10環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基；其中如果Z為取代的基團，那么一個或多個取代基選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5。
按照本發(fā)明，各M彼此獨立地表示鍵或為橋連基，選自(CR5R5)h或(CHR5)h-Q-(CHR5)i，其中Q 選自O(shè)、S、N-R5、(CHal2)j、(O-CHR5)j、(CHR5-O)j、CR5＝CR5、(O-CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)、OC(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR5、OC(O)NR5、NR5C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR5和NR5SO2，其中R5各獨立地選自上述給定的含義，優(yōu)選氫、鹵素、烷基、芳基、芳烷基，h、i彼此獨立地為0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選0、1、2或3，并且j 為1、2、3、4、5或6，優(yōu)選0、1、2或3。
更優(yōu)選地，各M彼此獨立地表示鍵或為橋連基，選自-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β-、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)βO-、-(CH2)βS-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β、-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)β-和-N(R5)(CH2)β，其中β為1-6并且特別優(yōu)選為1-3，Hal為鹵素并且R5如上定義。更優(yōu)選地，式I中的B基團為取代的或未取代的6元芳基部分或6元雜芳基部分，所述雜芳基部分含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子，雜芳基的其余部分為碳。
甚至更優(yōu)選地，式I中的B基團為a)未取代的苯基、未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基、被選自鹵素和Wγ的取代基取代的苯基，其中W和γ如權(quán)利要求1所定義、被選自鹵素和Wγ的取代基取代的嘧啶基，其中W和γ如上所定義，或被選自鹵素和Wγ的取代基取代的吡啶基，其中W和γ如上所定義；或被1個或多個取代基取代1-3次的取代的苯基、取代的嘧啶基或取代的吡啶基，其中所述取代基選自-CN、鹵素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、-OH、至多為全鹵代的C1-10烷基、至多為全鹵代的C1-10烷氧基或被鹵素至多全鹵代的苯基；或b)被1個或多個取代基取代1-3次的取代的苯基、取代的嘧啶基或取代的吡啶基，其中所述取代基選自CN、鹵素、烷基，特別是C1-4烷基、烷氧基，特別是C1-4烷氧基、OH、至多為全鹵代的烷基，特別是至多為全鹵代的C1-4烷基、至多為全鹵代的烷氧基、特別是至多為全鹵代的C1-4烷氧基或被鹵素至多全鹵代的苯基。
在式I中，與D直接連接的基團L優(yōu)選為取代的或未取代的6元芳基部分或取代的或未取代的6元雜芳基部分，其中所述雜芳基部分含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子，所述雜芳基的其余部分為碳，其中一個或多個取代基選自鹵素和Wγ，其中W和γ如上定義。
更優(yōu)選地，基團L為取代的苯基、未取代的苯基、取代的嘧啶基、未取代的嘧啶基、取代的吡啶基或未取代的吡啶基。
在式I中，基團L′優(yōu)選包含5-6元芳基部分或雜芳基部分，其中所述雜芳基部分包含1-4個選自氮、氧和硫的雜原子。
更優(yōu)選地，基團L′為苯基、吡啶基或嘧啶基。
草酰胺也已知為草酸酰胺或草酸二酰胺。因此，按照本發(fā)明，草酰胺部分為其中草酰胺部分的一個氮原子直接與A連接并且草酰胺部分的另一個氮原子直接與B連接的二價基團。草酰胺部分的一個或兩個氮原子上的氫原子可被適宜的取代基取代，取代基優(yōu)選選自烷基、亞烷基、鹵代烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-亞環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、羧基、氰基烷基、酰基和雜芳基。優(yōu)選地，草酰胺部分的兩個氮原子都是未取代的。因此，草酰胺部分的一個或兩個氮原子可以彼此獨立地任選地去質(zhì)子化、質(zhì)子化和/或季銨化。所得到的離子或鹽也是本發(fā)明的主題。
因此，優(yōu)選的式I化合物為式Ia化合物及其鹽或溶劑化物
其中A和B如上下文所定義，Y各自獨立地選自O(shè)、S、NR5、C(R5)-NO2、C(R5)-CN和C＝C(CN)2，并且其中R6和R7獨立地選自H、烷基、亞烷基、鹵代烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-亞環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、羧基、氰基烷基、?；碗s芳基。更優(yōu)選地為式Ia化合物，其中一個或兩個Y為O和/或其中基團R6和R7中的一個或兩個為H。更優(yōu)選的式I化合物為式Ia的可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，并且更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，并且特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物。
因此，本發(fā)明一方面涉及式Ib化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，并且更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，并且特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物， 其中A和B如上下文所定義。
優(yōu)選地，A或B被一個或多個如上下文所定義的取代基取代。更優(yōu)選地，A和B各自被一個或多個如上下文所定義的取代基取代。甚至更優(yōu)選地，A被兩個或多個如上下文所定義的取代基取代。
本文所使用的術(shù)語“有效量”是指引起例如研究者或臨床醫(yī)生所希望的組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥用制劑的量。此外，術(shù)語“治療有效量”是指與未接受所述量藥物的相應(yīng)的受試者相比，導(dǎo)致治療好轉(zhuǎn)、痊愈、預(yù)防或改善疾病、病癥或副作用，或降低疾病或病癥發(fā)展速度的任何量。該術(shù)語在其范圍內(nèi)也包括有效地促進正常生理機能的量。
本文所使用的術(shù)語“烷基”優(yōu)選是指含有1-12個碳原子、未取代的或被取代基取代的直鏈或支鏈烴，所述取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲?；⑽慈〈幕虮煌榛〈陌被酋；?、硝基、氰基、鹵素或C1-C6全氟烷基，允許多次取代。本文所使用的“烷基”的實例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、正戊基、異戊基等。
本文所使用的術(shù)語“C1-C6烷基”優(yōu)選是指含有至少1個并且至多6個碳原子的如上定義的烷基。本發(fā)明使用的直鏈或支鏈“C1-C6烷基”的實例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基、異丁基、正-丁基、叔-丁基、正戊基和異戊基。
本文所使用的術(shù)語“亞烷基”優(yōu)選是指含有1-10個碳原子、未取代的或被取代基取代的直鏈或支鏈二價烴基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺?；⒀醮?、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲?；⑽慈〈幕虮煌榛〈陌被酋；?、硝基、氰基、鹵素和低級全氟烷基，允許多次取代。本文所使用的“亞烷基”的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞正-丙基、亞正-丁基等。
本文所使用的術(shù)語“C1-C6亞烷基”優(yōu)選是指分別含有至少1個并且至多6個碳原子的如上定義的亞烷基。本發(fā)明使用的“C1-C6亞烷基”的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基和亞正-丙基。
本文所使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”優(yōu)選是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本文所使用的術(shù)語“C1-C6鹵代烷基”優(yōu)選是指被至少一個本文所定義的鹵素取代的如上定義的含有至少1個并且至多6個碳原子的烷基。本發(fā)明使用的直鏈或支鏈“C1-C6鹵代烷基”的實例包括但不限于獨立地被一個或多個鹵素，例如氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基和正-丁基。
本文所使用的術(shù)語“C3-C7環(huán)烷基”優(yōu)選是指含有3-7個碳原子的非芳香環(huán)狀烴環(huán)，其不包括或包含一個可通過它與非芳香環(huán)狀烴環(huán)連接的C1-C6烷基連接基。C1-C6烷基如上所定義?！癈3-C7環(huán)烷基”的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。本文所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”優(yōu)選也包括飽和雜環(huán)基，優(yōu)選選自如上定義的環(huán)烷基，其中一個或兩個碳原子被選自O(shè)、S和N的雜原子替換。
本文所使用的術(shù)語“C3-C7亞環(huán)烷基”優(yōu)選是指含有3-7個碳原子、未取代的或被取代基取代的非芳香脂環(huán)族二價烴基，其中所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲?；?、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、鹵素、低級全氟烷基，允許多次取代。本文所使用的“亞環(huán)烷基”的實例包括但不限于環(huán)丙基-1，1-二基、環(huán)丙基-1，2-二-基、環(huán)丁基-1，2-二基、環(huán)戊基-1，3-二基、環(huán)己基-1，4-二基、環(huán)庚基-1，4-二基或環(huán)辛基-1，5-二基等。
本文所使用的術(shù)語“雜環(huán)”或術(shù)語“雜環(huán)基”優(yōu)選是指含有一個或多個不飽和度、含有一個或多個選自S、SO、SO2、O或N的雜原子、未取代的或被取代基取代的3-12元雜環(huán)，其中所述取代基選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲?；?、未取代的或被烷基取代的氨基磺?；⑾趸?、氰基、鹵素或C1-C6全氟烷基，允許多次取代。所述環(huán)可以是未稠合的或與一個或多個其它雜環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合?！半s環(huán)”部分的實例包括但不限于四氫呋喃、吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、四氫噻喃、四氫噻吩等。
本文所使用的術(shù)語“亞雜環(huán)基”優(yōu)選是指含有一個或多個不飽和度、含有一個或多個選自S、SO、SO2、O或N的雜原子、未取代的或被取代基取代的3-12元雜環(huán)二價基團，其中所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺?；⑾趸?、氰基、鹵素、低級全氟烷基，允許多次取代。所述環(huán)可以是未稠合的或與一個或多個苯環(huán)或與一個或多個其它雜環(huán)基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合?！皝嗠s環(huán)基”的實例包括但不限于四氫呋喃-2，5-二基、嗎啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二噁烷-2，3-二基、1，3-二噁烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、嗎啉-2，4-二基等。
本文所使用的術(shù)語“芳基”優(yōu)選是指未取代的或取代的苯環(huán)或與一個或多個未取代的或取代的苯環(huán)稠合形成例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)的未取代的或取代的苯環(huán)系統(tǒng)。取代基的實例包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、未取代的或被烷基取代的氨基甲?；⑽慈〈幕虮煌榛〈陌被酋；?、?；?、芳酰基、雜芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、C1-C6全氟烷基、雜芳基或芳基，允許多次取代?！胺蓟钡膶嵗ǖ幌抻诒交?-萘基、1-萘基、聯(lián)苯基及其取代的衍生物。
本文所使用的術(shù)語“亞芳基”優(yōu)選是指未取代的或被取代基取代的苯環(huán)二價基團或與一個或多個未取代的或取代的苯環(huán)稠合的未取代的或被取代基取代的苯環(huán)系統(tǒng)二價基團，其中所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳?；㈦s芳?；ⅤＱ趸?、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、低級全氟烷基、雜芳基和芳基，允許多次取代?！皝喎蓟钡膶嵗ǖ幌抻诒?1，4-二基、萘-1，8-二基、蒽-1，4-二基等。
本文所使用的術(shù)語“芳烷基”優(yōu)選是指通過C1-C6烷基連接基連接的本文所定義的芳基或雜芳基，其中C1-C6烷基如本文所定義?！胺纪榛钡膶嵗ǖ幌抻谄S基、苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-異噁唑基甲基、5-甲基-3-異噁唑基甲基和2-咪唑基乙基。
本文所使用的術(shù)語“雜芳基”優(yōu)選是指5-7元單環(huán)芳香環(huán)或含有兩個所述5-7元單環(huán)芳香環(huán)的稠合的二環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)。這些雜芳基環(huán)含有一個或多個氮、硫和/或氧雜原子，其中N-氧化物和硫的氧化物和二氧化物是可能的雜原子取代物，并且可以是未取代的或被至多三個取代基取代，所述取代基選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；⒀醮?、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、未取代的或被烷基取代的氨基甲?；⑽慈〈幕虮煌榛〈陌被酋；?、?；?、芳酰基、雜芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、C1-C6全氟烷基、雜芳基或芳基，允許多次取代。本文所使用的“雜芳基”的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、氧代-吡啶基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基及其取代的形式。
本文所使用的術(shù)語“亞雜芳基”優(yōu)選是指5-7元芳香環(huán)二基或多環(huán)的雜環(huán)芳香環(huán)二基，它含有一個或多個氮、氧或硫雜原子，其中N-氧化物和硫單氧化物和二氧化物是可能的雜芳基取代物，并且是未取代的或被取代基取代，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、未取代的或被烷基取代的氨基甲?；?、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、?；⒎减；㈦s芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、低級全氟烷基、雜芳基或芳基，允許多次取代。對于多環(huán)的芳香環(huán)二基來說，一個或多個所述環(huán)可含有一個或多個雜原子。本文所使用的“亞雜芳基”的實例為呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
本文所使用的術(shù)語“烷氧基”優(yōu)選是指基團RaO-，其中Ra為如上定義的烷基并且術(shù)語“C1-C6烷氧基”優(yōu)選是指本文所定義的、其中烷基部分含有至少1個并且至多6個碳原子的烷氧基。本發(fā)明使用的C1-C6烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基和叔-丁氧基。
本文所使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”優(yōu)選是指基團RaO-，其中Ra為如上定義的鹵代烷基并且術(shù)語“C1-C6鹵代烷氧基”優(yōu)選是指本文所定義的其中鹵代烷基部分含有至少1個并且至多6個碳原子的鹵代烷氧基。本發(fā)明使用的C1-C6鹵代烷氧基的實例包括但不限于被一個或多個鹵素基團取代的甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基和叔-丁氧基，例如三氟甲氧基。
本文所使用的術(shù)語“芳烷氧基”優(yōu)選是指基團RCRBO-，其中RB為亞烷基并且RC為如上定義的芳基。
本文所使用的術(shù)語“芳氧基”優(yōu)選是指基團RCO-，其中RC為如上定義的芳基。
本文所使用的術(shù)語“烷硫基”優(yōu)選是指基團RAS-，其中RA為如上定義的烷基并且術(shù)語“C1-C6烷硫基”優(yōu)選是指本文所定義的其中烷基部分含有至少1個并且至多6個碳原子的烷硫基。
本文所使用的術(shù)語“鹵代烷硫基”優(yōu)選是指基團RDS-，其中RD為如上定義的鹵代烷基并且術(shù)語“C1-C6鹵代烷硫基”優(yōu)選是指本文所定義的其中烷基部分含有至少1個并且至多6個碳原子的鹵代烷硫基。
本文所使用的術(shù)語“烷基亞磺?；眱?yōu)選是指基團RAS(O)-，其中RA為如上定義的烷基并且術(shù)語“C1-C6烷基亞磺?；眱?yōu)選是指本文所定義的其中烷基部分含有至少1個并且至多6個碳原子的烷基亞磺酰基。
本文所使用的術(shù)語“烷基磺?；眱?yōu)選是指基團RASO2-，其中RA為如上定義的烷基并且術(shù)語“C1-C6烷基磺?；眱?yōu)選是指本文所定義的其中烷基部分含有至少1個并且至多6個碳原子的烷基磺?；?br> 本文所使用的術(shù)語“氧代”優(yōu)選是指基團＝O。
本文所使用的術(shù)語“巰基”優(yōu)選是指基團-SH。
本文所使用的術(shù)語“羧基”優(yōu)選是指基團-COOH。
本文所使用的術(shù)語“氰基”優(yōu)選是指基團-CN。
本文所使用的術(shù)語“氰基烷基”優(yōu)選是指基團-RBCN，其中RB為如上定義的亞烷基。本發(fā)明使用的“氰基烷基”的實例包括但不限于氰基甲基、氰基乙基和氰基異丙基。
本文所使用的術(shù)語“氨基磺?；眱?yōu)選是指基團-SO2NH2。
本文所使用的術(shù)語“氨基甲?；眱?yōu)選是指基團-C(O)NH2。
本文所使用的術(shù)語“硫基”是指基團-S-。
本文所使用的術(shù)語“亞磺?；笔侵富鶊F-S(O)-。
本文所使用的術(shù)語“磺?；笔侵富鶊F-S(O)2-或-SO2-。
本文所使用的術(shù)語“?；眱?yōu)選是指基團RFC(O)-，其中RF為本文所定義的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
本文所使用的術(shù)語“芳酰基”優(yōu)選是指基團RCC(O)-，其中RC為本文所定義的芳基。
本文所使用的術(shù)語“雜芳?；眱?yōu)選是指基團REC(O)-，其中RE為本文所定義的雜芳基。
本文所使用的術(shù)語“烷氧基羰基”優(yōu)選是指基團RAOC(O)-，其中RA為本文所定義的烷基。
本文所使用的術(shù)語“酰氧基”優(yōu)選是指基團RFC(O)O-，其中RF為本文所定義的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
本文所使用的術(shù)語“芳酰氧基”優(yōu)選是指基團RCC(O)O-，其中RC為本文所定義的芳基。
本文所使用的術(shù)語“雜芳酰氧基”優(yōu)選是指基團REC(O)O-，其中RE為本文所定義的雜芳基。
本文所使用的術(shù)語“羰基”或“羰基部分”優(yōu)選是指基團C＝O。
本文所使用的術(shù)語“硫代羰基”或“硫代羰基部分”優(yōu)選是指基團C＝S。
本文所使用的術(shù)語“氨基”、“氨基基團”或“氨基部分”優(yōu)選是指基團NRGRG′，其中RG和RG′優(yōu)選彼此獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、酰基和芳基。如果RG和RG′都為氫，那么NRGRG′也稱作“未取代的氨基部分”或“未取代的氨基”。如果RG和/或RG′為不是氫的基團，那么NRGRG′也稱作“取代的氨基部分”或“取代的氨基”。
本文所使用的術(shù)語“亞氨基”或“亞氨基部分”優(yōu)選是指基團C＝NRG，其中RG優(yōu)選選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、?；头减；?。如果RG為氫，那么C＝NRG也稱作“未取代的亞氨基部分”。如果RG為不是氫的基團，那么C＝NRG也稱作“取代的亞氨基部分”。
本文所使用的術(shù)語“乙烯-1，1-二基部分”優(yōu)選是指基團C＝CRKRL，其中RK和RL優(yōu)選彼此獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、硝基、亞烷基環(huán)烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、?；头减；?。如果RK和RL都為氫，那么C＝CRKRL也稱作“未取代的乙烯-1，1-二基部分”。如果RK和RL中的一個或兩個都為不是氫的基團，那么C＝CRKRL也稱作“取代的乙烯-1，1-二基部分”。
本文所使用的術(shù)語“基團”、“殘基”和“基”或其復(fù)數(shù)形式通常如本領(lǐng)域一般習(xí)慣使用的那樣分別作為同義詞使用。
本文所使用的術(shù)語“任選地”是指后來描述的事件可能發(fā)生也可能不發(fā)生，并且包括事件發(fā)生和未發(fā)生的情況。
本文所使用的術(shù)語“生理功能的衍生物”優(yōu)選是指本發(fā)明化合物的任何生理可接受的衍生物，例如酯或酰胺，當給予哺乳動物時，它能夠提供(直接或間接)本發(fā)明化合物或其活性代謝物。所述衍生物對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是清楚的，不需要過多的試驗，并可參考Burger的Medicinal ChemistryAnd Drug Discovery，第5版，第1卷Principles and Practice，將其引入本文以便參考文中教導(dǎo)的生理功能的衍生物。
本文所使用的術(shù)語“溶劑化物”優(yōu)選是指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中為式I或式II化合物或其鹽或其生理功能的衍生物)和溶劑的各種化學(xué)計量復(fù)合物。在本發(fā)明中，所述溶劑不能干擾所述溶質(zhì)的生物學(xué)活性。適宜的溶劑的實例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選地，所使用的溶劑為生理可接受的溶劑。適宜的生理可接受的溶劑的實例包括但不限于水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選地，所使用的溶劑為水。
本文所使用的術(shù)語“取代的”優(yōu)選是指用指定的一個取代基或多個取代基取代，允許多次取代，除非另外說明。
本文所描述的某些化合物可含有一個或多個手性原子或者可能存在兩個或多個立體異構(gòu)體，它們通常是對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物包括立體異構(gòu)體混合物，特別是對映異構(gòu)體混合物，以及純立體異構(gòu)體，特別是純對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體富集的混合物，特別是對映異構(gòu)體富集的混合物。本發(fā)明范圍內(nèi)也包括由上述式I和II表示的化合物的各個異構(gòu)體及其全部或部分平衡的混合物。本發(fā)明也包括由上式表示的化合物的各個異構(gòu)體與其中一個或多個手性中心反轉(zhuǎn)的異構(gòu)體的混合物。也可以理解，式(I)或(II)化合物的所有互變異構(gòu)體和互變異構(gòu)體混合物都包含在式(I)和(II)化合物并且優(yōu)選在其相應(yīng)的式和子式范圍內(nèi)。
所得到的外消旋物可以通過已知的物理和化學(xué)方法拆分為異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體優(yōu)選通過由外消旋混合物與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)形成。適宜的拆分劑的實例為光學(xué)活性酸，如D和L型酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲?；剖?、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學(xué)活性樟腦磺酸如β-樟腦磺酸。也優(yōu)選通過填充光學(xué)活性拆分劑(例如二硝基苯甲?；交?甘氨酸)的柱子進行對映異構(gòu)體拆分；適宜的洗脫劑的實例為己烷/異丙醇/乙腈混合物。
例如，非對映異構(gòu)體的拆分也可以通過標準純化方法如色譜法或分級結(jié)晶進行。
當然，也可以通過使用已經(jīng)具有光學(xué)活性的起始物按照上述方法獲得具有光學(xué)活性的式I或II化合物。
除非另外說明，可以理解，提到式I化合物時優(yōu)選包括提到式II化合物。除非另外說明，可以理解，提到式II化合物時優(yōu)選包括提到其相應(yīng)的子式，例如子式II.1-II.20并且優(yōu)選式IIa-IIh。也可以理解，盡管下列具體的實施方案、包括用途和組合物是針對式I進行陳述的，但優(yōu)選也適用于式II、子式II.1-II.20并且優(yōu)選式IIa-IIh。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式II化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，并且更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，并且特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物， 其中
Ar1、Ar2彼此獨立地選自含有6-14個碳原子的芳烴或含有3-10個碳原子和一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的烯不飽和雜環(huán)基或芳香雜環(huán)基，R8、R9和R10獨立地選自H、A、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nOR11、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR12、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)nR11R12、(CH2)nNR11COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、C(R13)HCOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR11、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR11)COOR12、(CH2)nN(CONH2)COOR11、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR11)COOR12、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR11、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR11、(CH2)nCHR13COOR11、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中R11、R12獨立地選自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet或者在NR11R12中，R11和R12與它們所連接的N-原子一起形成另外含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元雜環(huán)，R13和R14獨立地選自H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，A 選自烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar3、Ar4彼此獨立地為含有5-12個并且優(yōu)選5-10個碳原子、未取代的或被一個或多個取代基取代的芳烴基，所述取代基選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，
Het 為未取代的或被一個或多個取代基取代的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述取代基選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，R15、R16獨立地選自H、A和(CH2)mAr6，其中Ar6為未取代的或被一個或多個取代基取代的5-或6-元芳香烴，所述取代基選自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，k、m和n彼此獨立地為0、1、2、3、4或5，X 表示鍵或為(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q 選自O(shè)、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中R18、R19和R20獨立地選自R8、R9和R10中給定的含義，優(yōu)選獨立地選自H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nOR11、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA和(CH2)nNR11COOR13，h、i獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，并且j 為1、2、3、4、5或6，Y 選自O(shè)、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21獨立地選自R13、R14中給定的含義，并且R22獨立地選自R11、R12中給定的含義，p、r彼此獨立地為0、1、2、3、4或5，q 為0、1、2，3或4，優(yōu)選0、1或2，u 為0、1、2或3，優(yōu)選0、1或2，并且
Hal獨立地選自F、Cl、Br和I。
甚至更優(yōu)選式II化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，并且更優(yōu)選其鹽和/或溶劑化物，并且特別優(yōu)選其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中Ar1、Ar2彼此獨立地選自含有6-10個碳原子、特別是6個碳子的芳烴或含有3-8個并且特別是4-6個碳原子和一個或兩個獨立地選自N、O和S并且特別是N和O的雜原子的烯不飽和雜環(huán)基或芳香雜環(huán)基，R8、R9和R10獨立地選自H、A、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nOR11、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR8、(CH2)nN(R11)、C(R13)HCOR8、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14和(CH2)nCHR13CH2OR14，X 表示鍵或為(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q 選自O(shè)、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選0、1、2或3，并且j 為1、2、3、4、5或6，優(yōu)選1、2、3或4，p 為1、2、3或4，優(yōu)選1、2或3，并且r 為0、1、2或3，優(yōu)選0、1或2。
本發(fā)明的主題特別是式I和II化合物，其中一個或多個取代基或基團，優(yōu)選大部分取代基或基團具有在優(yōu)選、更優(yōu)選、甚至更優(yōu)選或特別優(yōu)選中指出的含義。
在式II化合物中，術(shù)語烷基優(yōu)選是指直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個，優(yōu)選1、2、3、4、5或6個，更優(yōu)選1、2、3或4個并且特別優(yōu)選1或2個碳原子的直鏈烷基，或含有3、4、5、6、7、8、9或10個，優(yōu)選3、4、5或6個，更優(yōu)選3或4個碳原子的支鏈烷基。烷基可以是未取代的或取代的，特別是被一個或多個鹵素原子取代的，例如至多為全鹵代烷基，被一個或多個羥基或被一個或多個氨基取代的，所有取代基都可以是未取代的或被烷基取代。如果烷基是被鹵素取代的，那么依賴于烷基中的碳原子數(shù)，它通常包含1、2、3、4或5個鹵素原子。例如，甲基可包含1、2或3個鹵素原子，乙基(含有2個碳原子的烷基)可包含1、2、3、4或5個鹵素原子。如果烷基被羥基取代，那么它通常包含一個或兩個，優(yōu)選一個羥基。如果羥基被烷基取代，那么烷基取代基優(yōu)選含有1-4個碳原子并且優(yōu)選為未取代的或被鹵素取代的并且更優(yōu)選是未取代的。如果烷基被氨基取代，那么它通常包含一個或兩個，優(yōu)選一個氨基。如果氨基被烷基取代，那么烷基取代基優(yōu)選含有1-4個碳原子并且優(yōu)選為未取代的或被鹵素取代的并且更優(yōu)選為未取代的。按照式II化合物，烷基優(yōu)選選自甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、異丙基、叔丁基、2-氨基乙基、N-甲基-2-氨基乙基、N，N-二甲基-2-氨基乙基、N-乙基-2-氨基乙基、N，N-二乙基-2-氨基乙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基，更優(yōu)選選自2-丁基、正戊基、新戊基、異戊基、己基和正-癸基，更優(yōu)選甲基、乙基、三氟甲基、異丙基和叔丁基。
在式II化合物中，鏈烯基優(yōu)選選自烯丙基、2-或3-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基，此外還優(yōu)選4-戊烯基、異戊烯基和5-己烯基。
在式II化合物中，亞烷基優(yōu)選為非支鏈的并且更優(yōu)選為亞甲基或亞乙基，此外還優(yōu)選亞丙基或亞丁基。
在式II化合物中，亞烷基環(huán)烷基優(yōu)選含有5-10個碳原子并且優(yōu)選為亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基，此外還優(yōu)選亞甲基環(huán)戊基、亞甲基環(huán)己基或亞甲基環(huán)庚基，或者為亞乙基環(huán)丙基、亞乙基環(huán)丁基、亞乙基環(huán)戊基、亞乙基環(huán)己基或亞乙基環(huán)庚基、亞丙基環(huán)戊基、亞丙基環(huán)己基、亞丁基環(huán)戊基或亞丁基環(huán)己基。
在式II化合物中，術(shù)語“烷氧基”優(yōu)選包含式O-烷基的基團，其中烷基為如上定義的烷基。更優(yōu)選地，烷氧基選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、2-丁氧基、叔丁氧基及其鹵代、特別是全鹵代衍生物。優(yōu)選的全鹵代衍生物選自O(shè)-CCl3、O-CF3、O-C2Cl5、O-C2F5、O-C(CCl3)3和O-C(CF3)3。
在式II化合物中，術(shù)語“烷氧基烷基”優(yōu)選包含式CuH2u+1-O-(CH2)v的支鏈和非支鏈基團，更優(yōu)選非支鏈基團，其中u和v彼此獨立地為1-6。特別優(yōu)選地u＝1并且v＝1-4。
在式II化合物中，術(shù)語“烷氧基烷基”包括如上定義的烷氧基烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素取代，例如至多為全鹵代烷氧基烷基。
在式II化合物中，環(huán)烷基優(yōu)選含有3-7個碳原子并且優(yōu)選為環(huán)丙基或環(huán)丁基，此外還優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基，此外也優(yōu)選環(huán)庚基，特別優(yōu)選環(huán)戊基。本文所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”優(yōu)選也包括飽和的雜環(huán)基，其中一個和或兩個碳原子被選自O(shè)、NH、NA和S的雜原子取代，其中A如上文/下文定義。
在式II化合物中，Ar3-Ar6優(yōu)選彼此獨立地選自未取代的或被一個或多個取代基取代的苯基、萘基和聯(lián)苯基，所述取代基選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15。
在式II化合物中，het優(yōu)選為未取代的或取代的芳香雜環(huán)基，甚至更優(yōu)選未取代的或取代的飽和雜環(huán)基，其中取代基優(yōu)選選自A、CN和Hal。甚至更優(yōu)選地，het選自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、4-嗎啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-吡唑烷基、1-(2-甲基)-吡唑烷基、1-咪唑烷基或1-(3-甲基)-咪唑烷基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、喹啉基、異喹啉基、2-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基和3-吡嗪基。
在式II化合物中，飽和的雜環(huán)基優(yōu)選為取代的或未取代的飽和雜環(huán)基，更優(yōu)選未取代的飽和雜環(huán)基，優(yōu)選選自het定義中給出的飽和基團。
在式II化合物中，含有6-4個碳原子的芳香烴和含有3-10個碳原子和一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的烯不飽和雜環(huán)基或芳香雜環(huán)基優(yōu)選選自本文芳基、雜芳基和/或het中給出的定義。雜芳基更優(yōu)選為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、氧代-吡啶基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基，甚至更優(yōu)選吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基和/或咪唑基。芳基更優(yōu)選是指未取代的或取代的苯環(huán)或與一個或多個未取代的或取代的苯環(huán)稠合形成例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)的未取代的或取代的苯環(huán)系統(tǒng)。甚至更優(yōu)選地，芳基選自苯基、2-萘基、1-萘基、聯(lián)苯基。
在式II化合物中，Ar1優(yōu)選選自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基和咪唑基，并且特別選自苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、異噁唑基和噁唑基。
優(yōu)選地，h和i的總數(shù)超過0。
本發(fā)明優(yōu)選方面涉及式II化合物，其中n為0或1并且特別是0。
本發(fā)明另一優(yōu)選方面涉及式II化合物，其中在基團R8、R9和/或R10中并且特別是在R10中n為0。
本發(fā)明另一優(yōu)選方面涉及式II化合物，其中X表示橋連基，選自(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i。
本發(fā)明特別涉及式II化合物，其中至少一個所述基團具有上述給定的一種優(yōu)選含義。
一些優(yōu)選的化合物可由下列相當式II并且其中沒有更詳細表示的基團如式II定義的子式II.1)-II.20)表示，但其中
II.1)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基；II.2)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，并且p為1、2或3；II.3)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，并且R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；II.4)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；II.5)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，n為0、1或2，優(yōu)選0或1；
II.6)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，n為0、1或2，優(yōu)選0或1；并且q為0或1；II.7)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，n為0、1或2，優(yōu)選0或1；q為0或1，并且X選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2并且特別是O和S；II.8)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，n為0、1或2，優(yōu)選0或1；q為0或1，并且
X選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別是苯基或吡啶基；II.9)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Ha1、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，n為0、1或2，優(yōu)選0或1；q為0或1，并且X選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優(yōu)選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；II.10)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，
n為0、1或2，優(yōu)選0或1；q為0或1，并且X選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優(yōu)選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；k為0、1或2，優(yōu)選0或2；II.11)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優(yōu)選苯基、吡啶基或異噁唑基并且優(yōu)選為苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，n為0、1或2，優(yōu)選0或1；q為0或1，并且X選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優(yōu)選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；k為0、1或2，優(yōu)選0或2并且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；II.12)p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CU2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，n為0、1或2，優(yōu)選0或1；q為0或1，并且X選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優(yōu)選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；k為0、1或2，優(yōu)選0或2并且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；II.13)R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，n為0、1或2，優(yōu)選0或1；
q為0或1，并且X選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優(yōu)選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；k為0、1或2，優(yōu)選0或2并且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；II.14)R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，X選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優(yōu)選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；k為0、1或2，優(yōu)選0或2并且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；
II.15)R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，q為0或1，并且X選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2并且特別是O和S，R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；k為0、1或2，優(yōu)選0或2并且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；II.16)q為0或1，并且X選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別是苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；k為0、1或2，優(yōu)選0或2并且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；
II.17)X選自O(shè)、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優(yōu)選O、S和CH2并且特別優(yōu)選O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優(yōu)選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；k為0、1或2，優(yōu)選0或2并且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；II.18)Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優(yōu)選為苯基或吡啶基，并且R10選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；k為0、1或2，優(yōu)選0或2并且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；II.19)R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；
k為0、1或2，優(yōu)選0或2并且r為0、1或2，優(yōu)選0或1；II.20)R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優(yōu)選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12，并且r為0、1或2，優(yōu)選0或1。
本發(fā)明的一個實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中p為1、2或3并且R8獨立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、F、Cl、Br、CF3、C(CF3)3、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、全氟叔丁氧基(OC(CF3)3)、甲硫基(SCH3)、乙硫基(SCH2CH3)、乙酰基(COCH3)、丙?；?COCH2CH3)、丁酰基(COCH2CH2CH3)和SO2CF3。如果p為2或3，所有取代基可以是相同的或不同的。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中X選自S、N-R21、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、C＝O、C(＝O)-NH和NH-C(＝O)。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式H.1)-II.20)中的一個或多個，其中X選自S、CH2。
本發(fā)明另一更優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中X為O。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Y選自C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2。
本發(fā)明另一更優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Y選自O(shè)、S和NR21。
本發(fā)明另一更優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Y選自O(shè)和S。
本發(fā)明另一更優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Y為O。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar2為吡啶基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中r為0或1。如果r為1，那么R10優(yōu)選為(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12，其中n為0。在該實施方案中，R11優(yōu)選選自H和A，更優(yōu)選為H和烷基并且特別是H，并且R12優(yōu)選選自H和A并且更優(yōu)選為H，優(yōu)選含有1-6并且特別是1或2個碳原子的未取代的烷基和取代的烷基。適宜的取代基包括氨基，如NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2和NH(CH2CH3)，和羧基及其衍生物，如COOH、COOCH3、CONH2和CONHCH3。特別優(yōu)選R10為CONHCH3、CONHCH2CH2NH2、CONHCH2CH2NHCH3、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2COOH和CONHCH2CH2COOH。當Ar2為吡啶基時，該實施方案是特別優(yōu)選的。當Ar2為吡啶基時，R10優(yōu)選與吡啶基氮原子的鄰位，即吡啶基的2-和/或6-位連接。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar1包含兩個或多個取代基R8，其中一個或多個，優(yōu)選一個取代基R8選自(CH2)NR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、(CH2)nCOOR13和(CH2)nS(O)uR12，其中R11、R12和R13如上定義并且n如上定義，優(yōu)選n為0、1或2并且特別優(yōu)選為0，k為1-4并且優(yōu)選為1或2，u優(yōu)選為2。在該實施方案中，R11、R12和R13更優(yōu)選彼此獨立地選自H、甲基和乙基。在該實施方案中，一個或兩個取代基R8并且優(yōu)選一個取代基R8特別優(yōu)選選自NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、COOCH3和COOH。因此，在該實施方案中，Ar1特別優(yōu)選包含至少一個除本段所定義的(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、(CH2)nCOOR13和(CH2)nS(O)uR13外并且特別是除NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3，SC2H5、SO2CH3、COOCH3和COOH外的取代基R8。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中q為1，即與草酰胺基連接的亞苯基部分且基團X被取代基取代一次，所述取代基優(yōu)選選自烷基和鹵素并且更優(yōu)選甲基、乙基、F、Cl和Br。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中q為0，即與草酰胺基連接的亞苯基部分且基團X為未取代的。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中(R8)p-Ar1選自3-乙酰基-苯基、4-乙?；?苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、4-溴-2-氯-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-溴-3-三氟甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、2，4，5-三氯-苯基、4-氟-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3，5-雙-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-甲硫基-苯基、4-甲硫基-苯基、鄰-甲苯基(2-甲基-苯基)、間-甲苯基(3-甲基-苯基)、對-甲苯基(4-甲基-苯基)、2，3-二甲基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-叔丁基-苯基和5-叔丁基-異噁唑-3-基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中(R8)p-Ar1選自下式




和/或 和/或
和/或 和/或包含一個或兩個，優(yōu)選一個其它取代基的上述給定結(jié)構(gòu)的基團，所述其它取代基獨立地選自R8中給定的含義。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中(R8)p-Ar1如上定義，但包含一個或多個其它基團，優(yōu)選一個其它基團。所述其它基團優(yōu)選選自R8中給定的基團，更優(yōu)選選自(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nS(O)uR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中，R11、R12和R13如上定義并且n如上定義，優(yōu)選地n為0、1或2并且特別是0，k為1-4并且優(yōu)選1或2，并且u優(yōu)選為2。在該實施方案中，R11、R12和R13更優(yōu)選彼此獨立地選自H、甲基和乙基。甚至更優(yōu)選地，所述其它基團選自NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、SO2CF3、OSO2CH3、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH(CH3)2、SO2N(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2、4-嗎啉-磺酰基、COOCH3和COOH。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar2-(R10)r選自下式 和/或包含一個或兩個，優(yōu)選一個其它取代基的上述給定結(jié)構(gòu)的基團，所述其它取代基獨立地選自R10中給定的含義。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中(R8)p-Ar1如上定義，但包含一個或多個其它基團，優(yōu)選一個其它基團。所述其它基團優(yōu)選選自R8中給定的含義并且更優(yōu)選選自(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、(CH2)nCOOR13和(CH2)nS(O)uR13，其中，R11、R12和R13如上定義并且n如上定義，優(yōu)選地n為0、1或2并且特別是0，k為1-4并且優(yōu)選1或2，并且u優(yōu)選為2。在該實施方案中，R11、R12和R13更優(yōu)選彼此獨立地選自H、甲基和乙基。甚至更優(yōu)選地，所述其它基團選自NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CHxNH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、COOCH3和COOH。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中X連接到直接與草酰胺部分連接的苯基的對-(p-)或間-(m-)位。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar2為吡啶基并且其中所述吡啶基在相對吡啶基氮原子的3-或4-位，優(yōu)選4-位連接到X上。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar2包含一個或多個取代基R10并且其中一個或兩個，優(yōu)選一個取代基R10選自未取代的或取代的氨基甲?；糠?。取代的氨基甲酰基部分優(yōu)選選自CONHR23或CONR23R24，優(yōu)選CONHR23，其中R23和R24獨立地選自R8中給出的定義，更優(yōu)選選自烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和丁基，(CH2)nNR11R和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上定義。在該實施方案中，n優(yōu)選不為0并且更優(yōu)選為1-3并且特別為1或2。優(yōu)選的R23實例選自甲基、乙基、CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar2包含一個或多個取代基R10并且其中一個或兩個，優(yōu)選一個取代基R10選自取代的氨基甲?；糠帧Ｈ〈陌被柞；糠謨?yōu)選選自CONHR23，其中R23優(yōu)選地為未取代的C1-C4-烷基并且特別為甲基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar2包含一個或多個取代基R10并且其中一個或兩個，優(yōu)選一個取代基R10選自取代的氨基甲酰基部分。取代的氨基甲?；糠謨?yōu)選選自CONHR23，其中R23選自(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上定義。在該實施方案中，n優(yōu)選不為0并且更優(yōu)選為1-3并且特別優(yōu)選為1或2。優(yōu)選的R23實例選自CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar1包含一個或多個取代基R8并且其中一個或兩個，優(yōu)選一個取代基R8選自NH2、N(CH3)2、NHCH3、N(C2H5)2、HNCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、HOCH2CH2NH、OCH2CH2NHCH3、N(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2NH、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2N(CH2CH3)2、SCH3、SC2H5和下式 和/或Ar2包含一個或多個取代基R10并且其中一個或兩個，優(yōu)選一個取代基R10獨立地選自該段R8中給出的含義。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中-Ar2-(R10)r選自下式 其中R10、R23和R24如上下文定義。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中上下文中提到的實施方案中的一個或多個特征合并在一個化合物中。
因此，本發(fā)明的主題是特別優(yōu)選的式II化合物，包括式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg和IIh中的一個或多個，

其中R8、p、Y、R9和q如上下文定義，R10為H或如上下定義，并且優(yōu)選如子式II.1)-II.20)和/或其實施方案中定義。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式II化合物并且優(yōu)選子式II.1)-II.20)和IIa-IIh中的一個或多個，其中R10為取代的氨基甲酰基部分CONHR23或CONR23R24，優(yōu)選CONHR23，其中R23和R24獨立地選自R8中給出的定義，更優(yōu)選選自(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上定義。在該實施方案中，n優(yōu)選不為0并且更優(yōu)選為1-3并且特別優(yōu)選為1或2。優(yōu)選的R23實例選自CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
可以理解，當基團，例如R8、R9、R10或R14或R23在一個或多個式I、II及其對應(yīng)的子式中出現(xiàn)一次或多次時，在各情況下彼此獨立地選自各基團給出的含義。例如R11和R12被定義彼此獨立地選自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet。那么(CH2)nNR11(CH2)mNR12R12可以為(CH2)nNA(CH2)mNA2(如果R11＝A，R15＝A并且R12＝H)以及(CH2)nNA(CH2)mNHA(如果R11＝A，R12＝H并且R12＝A)或(CH2)nNA(CH2)mNH(CH2)mHet(如果R11＝A，R＝H并且R12＝(CH2)mHet)。因此，如果式II化合物包含一個R8、R9和R10基團，那么，例如R8、R9和R10可能都為(CH2)nCOOR13，其中所有的R13都是相同的(例如CH2Hal，其中Hal為Cl；那么所有R8、R9和R10基團都是相同的)或不同的(例如CH2Hal，其中在R8中，Hal為Cl；在R9中，Hal為F；并且在R10中，Hal為Br；那么所有R8、R9和R10基團都是不同的)；或者例如，R8為(CH2)nCOOR13，R9為NO2并且R10為(CH2)nSR11，其中R11和R13可能是相同的(例如二者可能都為H或者二者可能都為A，A為甲基)或不同的(例如R11可能為H并且R13可能為A，A為甲基)。
如果不另外說明，所提到的式I和式II化合物也包括其相關(guān)的子式，特別是子式II.1)-II.20)和IIa-IIh。
本發(fā)明的主題特別是那些式I和/或式II化合物，其中在所述式中的至少一個所述基團具有上下文中給出的一個優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
本發(fā)明進一步涉及式A-NH-CO-CO-NH-B的化合物(1)-(224)其中A和B如下表給出的定義






































本文所定義化合物特別是本發(fā)明化合物時所使用的名稱，通常基于IUPAC-組織關(guān)于化學(xué)化合物特別是有機化合物的命名規(guī)則。
在一個實施方案中，亞式IIa-IIh草酰胺衍生物和/或(1)-(224)化合物中的一個或多個另外包含一個或多個取代基，所述取代基選自O(shè)(CH2)nNR11R12、NR11(CH2)nR11R12、O(CH2)nOR12和NR11(CH2)nOR12，其中R11和R12獨立地選自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet，或者在NR11R12中，
R11和R12與它們所連接的N-原子一起形成不含有或含有一個或多個其它選自N、O和S雜原子的5-、6-或7-元雜環(huán)，并且n為1、2、3、4、5或6，優(yōu)選2、3或4。
在該實施方案中，取代基優(yōu)選選自HNCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、HNCH2CH2OH、OCH2CH2NHCH3、N(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2NH、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2N(CH2CH3)2和下式 和/或下式 在另一實施方案中，亞式IIa-IIh草酰胺衍生物和/或(1)-(224)化合物中的一個或多個另外包含一個或兩個取代基，所述取代基選自(CH2)nS(O)uNR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中R11、R12和R13如上定義并且n如上定義，優(yōu)選地n為0、1或2并且特別是0，并且u優(yōu)選為2或3。在該實施方案中，所述基團優(yōu)選選自SO2CH3、SO2CF3、OSO2CH3、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH(CH3)2、SO2N(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2和4-嗎啉-磺?；?br> 在該實施方案中，所述其它取代基優(yōu)選與直接連接在草酰胺部分的芳香基團和/或吡啶基之一連接。更優(yōu)選地，一個或兩個其它取代基與式II的Ar1基連接。甚至更優(yōu)選地，在式IIa-IId中的一個或多個中，一個或兩個其它取代基與直接連接在草酰胺部分N-原子上的苯基部分，即在各式左手邊的苯基部分連接。特別優(yōu)選的是化合物(1)-(224)，其中一個或兩個其它取代基與A部分結(jié)合。
本發(fā)明另一方面涉及制備式II化合物的方法，其特征在于a)將式III化合物 其中L1為Cl、Br、I、OH、酯化OH-基或重氮鹽部分，并且R8、p、Ar1、Y如上下文定義，b)與式IV化合物反應(yīng)， 其中L2、L3彼此獨立地為H或金屬離子，并且R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文定義，并且任選地c)分離和/或用酸處理通過所述反應(yīng)得到的式II化合物，得到其鹽。
另外，式I化合物并且優(yōu)選式II化合物及其制備用起始物可如文獻(例如標準著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述，通過現(xiàn)有的已知方法，確切地講，在已知的和適用于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。也可以利用本身已知的但本文未詳細提到的變化形式制備。
如果需要，起始物也可以通過不從反應(yīng)混合物中分離它們，而是立即將它們進一步分別轉(zhuǎn)化為式I或II化合物而現(xiàn)場制備。另一方面，也可以分步進行反應(yīng)。
式I化合物并且特別是式II化合物優(yōu)選地可通過式HI化合物與式IV化合物的反應(yīng)獲得。
詳細地講，式III化合物與式IV化合物的反應(yīng)在惰性溶劑存在或不存在下，在大約-20至大約200℃，優(yōu)選0-150℃并且優(yōu)選室溫(25℃)至120℃的溫度下進行。在很多情況下，優(yōu)選在給定溫度范圍的下限，優(yōu)選-20℃至75℃，更優(yōu)選0℃至60℃并且特別優(yōu)選10℃至40℃下，例如在大約室溫下將式III化合物與式IV化合物混合，并將混合物加熱至給定溫度范圍的上限，優(yōu)選80℃至180℃，更優(yōu)選90℃至150℃并且特別優(yōu)選95℃至120℃，例如在大約100℃或大約110℃。
通常，式III和/或式IV化合物是新的。在任何情況下，它們可按照本領(lǐng)域已知的方法或其類似的方法制備。
在式III化合物中，L1優(yōu)選為Cl、Br、I、OH、反應(yīng)性的衍化OH-部分，特別是酯化OH-部分，例如OR’-部分，其中R’為烷基，優(yōu)選如上下文中定義的含有1-10個并且更優(yōu)選1-6個碳原子的烷基部分，或反應(yīng)性酯化OH-部分，例如含有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基-部分(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或含有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基-部分(優(yōu)選苯基-或?qū)?甲苯基磺酰氧基)或重氮鹽部分，更優(yōu)選Cl、Br或I和OR’，其中R’如上下文中定義并且甚至更優(yōu)選OH和OR’，其中R’優(yōu)選選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。特別優(yōu)選地L1為OH。
在式IV化合物中，L2和/或L3優(yōu)選為H或激活它所連接氨基的部分，例如金屬離子。適宜的金屬離子優(yōu)選選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子。特別優(yōu)選的金屬離子是堿金屬離子，其中Li、Na和K是特別優(yōu)選的。在多價金屬離子情況下，金屬離子和式IV化合物形成含有一個或多個式IV化合物和一個或多個金屬離子的復(fù)合物，按照化學(xué)計量學(xué)和/或電中性原理，其中式IV化合物和金屬離子的比率依賴于金屬離子的化合價。
式III化合物和式IV化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在酸結(jié)合介質(zhì)，例如一種或多種堿存在下進行。適宜的酸結(jié)合介質(zhì)是本領(lǐng)域已知的。優(yōu)選的酸結(jié)合介質(zhì)是無機堿并且優(yōu)選為有機堿。無機堿的實例是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽或其它弱酸與堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的鹽。有機堿的實例是三乙基胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有機堿，通常優(yōu)選使用沸點高于反應(yīng)過程中所使用的最高反應(yīng)溫度的堿。特別優(yōu)選的有機堿是二異丙基乙基胺。
反應(yīng)時間依賴于各化合物的反應(yīng)性和反應(yīng)條件，通常為幾分鐘至幾天。適宜的反應(yīng)時間可以很容易地通過本領(lǐng)域已知的方法，例如反應(yīng)監(jiān)測法確定。基于以上給定的反應(yīng)溫度，適宜的反應(yīng)時間通常在10分鐘至36小時，優(yōu)選30分鐘至24小時并且特別是45分鐘至16小時，例如大約2小時、大約6小時、大約10小時或大約14小時。
優(yōu)選地，式HI化合物和式IV化合物之間的反應(yīng)在適宜的溶劑，優(yōu)選在各反應(yīng)條件下為惰性的溶劑存在下進行。適宜的溶劑的實例為烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或所述溶劑的混合物。極性溶劑通常是優(yōu)選的。適宜的極性溶劑的實例為氯代烴、醇、乙二醇醚、腈、酰胺和亞砜或其混合物。更優(yōu)選酰胺，特別是二甲基甲酰胺(DMF)。
如果需要其中Y不為O的式II化合物，優(yōu)選將本發(fā)明式III化合物，其中Y為O，與式IV化合物進行反應(yīng)，得到式II化合物，其中Y為O，并且按照本領(lǐng)域，例如從Houben-Weyl的“有機化學(xué)的方法”中已知的方法，將式II化合物中相應(yīng)的C＝O基(即C＝Y(jié)基，其中Y為O)修飾或衍化為C＝NR21、C＝C(R22)-NO2、C＝C(R22)-CN或C＝C(CN)2基。
按照本領(lǐng)域已知的方法獲得式III化合物。在一個優(yōu)選的方式中，它們可以很容易地通過將式V化合物 其中
R8、p和Ar1如上下文定義并且L4和L5彼此獨立地選自關(guān)于L2和L3給定的含義并且更優(yōu)選為氫，與式VI化合物反應(yīng)獲得 其中各Y彼此獨立地如上下文定義并且L6和L7彼此獨立地選自關(guān)于L1給定的含義。優(yōu)選地，L6和L7中的一個為鹵素并且L6和L7中的一個為OH-部分并且更優(yōu)選為衍化的OH-部分。優(yōu)選地，衍化的OH-部分為OR’-部分，其中R’選自上下文給出的含義。更優(yōu)選地，L6選自Cl、Br和I。特別優(yōu)選地，L6為Cl。L7更優(yōu)選為OH-部分并且甚至更優(yōu)選為如上定義的衍化的OH-部分。特別優(yōu)選地，L7為OR’-部分，其中R’選自甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基和叔-丁基，并且特別為OCH2CH3。
如果式III化合物中的L1為OR’，其中R’如上定義，那么在很多情況下，優(yōu)選將所述化合物在與式IV化合物反應(yīng)前轉(zhuǎn)化為式III化合物，其中L1為OH。將式III化合物，其中L1為如上定義的OR’，轉(zhuǎn)化為式III化合物，其中L1為OH的方法是本領(lǐng)域已知的，例如酯斷裂。按照現(xiàn)有已知方法，酯斷裂可在酸性或堿性介質(zhì)中進行。優(yōu)選地，酯斷裂在堿性介質(zhì)，例如在一種或多種堿，優(yōu)選在無機堿如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、更優(yōu)選NaOH或KOH存在下，優(yōu)選在極性溶劑如水或醇，例如如上下文描述的醇或其混合物中進行。適宜的反應(yīng)溫度通常在0℃-所選擇溶劑的沸點之間并且特別是在大約室溫下。
某些式V和/或式VI的起始物是已知的并且優(yōu)選可通過商業(yè)渠道獲得。如果它們是未知的，那么它們可通過現(xiàn)有的已知方法制備。
式V化合物與式VI化合物進行反應(yīng)的適宜的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域已知的。詳細地講，式V化合物與式VI化合物的反應(yīng)在優(yōu)選的惰性溶劑和適宜的堿存在或不存在下，在大約-40℃至大約180℃，優(yōu)選-20℃至100℃并且特別是-10℃至50℃，例如在大約0℃和/或大約室溫(25℃)的溫度下進行。
式V化合物與式VI化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在酸結(jié)合介質(zhì)，例如一種或多種堿存在下進行。適宜的酸結(jié)合介質(zhì)是本領(lǐng)域已知的。優(yōu)選的酸結(jié)合介質(zhì)是無機堿并且特別優(yōu)選為有機堿。無機堿的實例是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽或其它弱酸與堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的鹽。有機堿的實例是三乙基胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有機堿，通常優(yōu)選使用沸點高于反應(yīng)過程中所使用的最高反應(yīng)溫度的堿。特別優(yōu)選的有機堿是DIPEA。
式V化合物與式VI化合物之間的反應(yīng)在適宜的溶劑，優(yōu)選極性和在所選擇反應(yīng)條件下為惰性的溶劑存在下進行。適宜的溶劑是本領(lǐng)域已知的。適宜的溶劑的實例為氯代烴、醇、乙二醇醚、腈、酰胺和亞砜或其混合物。更優(yōu)選的是酰胺，特別優(yōu)選二甲基甲酰胺(DMF)。
在很多情況下，優(yōu)選在一種或多種促進所述化合物之間反應(yīng)的化合物，例如一種或多種催化劑和/或一種或多種發(fā)揮冷凝劑作用的化合物存在下進行式V化合物與式VI化合物的反應(yīng)。在這方面適宜的化合物是O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽和1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)。
特別優(yōu)選地，式V化合物，其中L4和L5優(yōu)選為氫，與式VI化合物，其中Y都為O并且其中L6為鹵素，L7為OH的反應(yīng)在有機堿如DIPEA、極性有機溶劑如DMF存在下，在TBTU和HOBT存在下，在0℃-60℃的溫度下，例如在大約室溫下進行。
式IV化合物可按照本領(lǐng)域已知的方法獲得。
如果式IV化合物為式IVa化合物， 那么，它可以很容易地以有利的方式，通過將式VIIa化合物 其中R9和q如上下文定義，
與式VIII化合物反應(yīng)獲得，L8-X-Ar2-(R10)rVIII其中L8為H或金屬離子，優(yōu)選地，金屬離子選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子，特別優(yōu)選堿金屬離子，其中Li、Na和K是特別優(yōu)選的，并且甚至更優(yōu)選為H；并且Ar2、R10、r和X如上下文定義，并且特別優(yōu)選其中X為(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中R11、h和R12如上下文定義，i為0并且Q選自O(shè)、S、N-R17、(CHR18-O)j、(CHR18CHR19-O)j、CH＝N-O、CH＝N-NR17、SO2NR17，其中R17、R18和R19如上下文定義；任選地分離反應(yīng)產(chǎn)物，并將所得到的式IX的反應(yīng)產(chǎn)物 轉(zhuǎn)化為式IVa化合物，優(yōu)選通過將式IX化合物的NO2-部分氫化為NH2-部分來進行。將式IX化合物的NO2-部分氫化為NH2-部分的方法和反應(yīng)條件是本領(lǐng)域已知的。通常，優(yōu)選在氫氣壓下，在適宜的催化劑，優(yōu)選鈀催化劑，例如Pd/C存在下進行氫化反應(yīng)。通常，所述氫化反應(yīng)在適宜的溶劑中進行。適宜的氫化反應(yīng)的溶劑是本領(lǐng)域已知的。例如，適宜的溶劑為醇，特別是甲醇和乙醇，和醚，特別是THF，及其混合物。通常，氫化反應(yīng)在大約正常壓力或略升高的壓力，例如在正常壓力至3巴壓力(大約300kPa)下進行。氫化反應(yīng)通常在-20℃至150℃，優(yōu)選地0℃至50℃的溫度下進行。
Ar2優(yōu)選為吡啶基。因此，式VIII化合物優(yōu)選選自式VIIIa和VIIIb， 其中L8、X、R10和r如上定義，并且特別優(yōu)選選自式VIIIc和VIIId，
其中R10和r如上定義，或其堿金屬鹽并且特別優(yōu)選為其鈉或鉀鹽。
因此，在式IVa、VIII、VIIIa、VIIIb和IX中，橋連基X優(yōu)選地為O、S、OCH2和OCH2CH2并且特別優(yōu)選為O。
在式VIII、VIIIa和VIIIb中，L8優(yōu)選為H或選自Na、K和Cs并且特別優(yōu)選為H。
通常，該反應(yīng)優(yōu)選用于制備式IVaa的化合物， 其中R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文定義。
為了獲得式IVaa化合物，通常使用選自式VIIa化合物的式VIII化合物， 并如上下文所述進行反應(yīng)。
因此，通過由式VIIa化合物和式VIIIa化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選得到式IVaaa化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上下文定義。
因此，通過由式VIIa化合物和式VIIIb化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選得到式IVaab化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上下文定義。
因此，通過由式VIIa化合物和式VIIIc化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選得到式IVaac化合物， 其中R9、q、R10和r如上下文定義。
因此，通過由式VIIa化合物和式VIIId化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選得到式IVaad化合物， 其中R9、q、R10和r如上下文定義。
某些式VII和/或式VIII的起始物是已知的并且優(yōu)選可通過商業(yè)渠道獲得。如果它們是未知的，那么它們可通過現(xiàn)有的已知方法制備。
式VII化合物與式VIII化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在0至250℃，更優(yōu)選在室溫-200℃，例如在大約120℃，在大約150℃或在大約180℃的溫度下進行。反應(yīng)時間依賴于各反應(yīng)物和各反應(yīng)溫度，但通常為30分鐘-36小時，優(yōu)選3小時-24小時，更優(yōu)選8小時-20小時，例如大約10小時，大約16小時或大約18小時。
該反應(yīng)可在溶劑不存在或優(yōu)選在溶劑，優(yōu)選在各反應(yīng)條件下為惰性的溶劑存在下進行。適宜的進行該反應(yīng)的惰性溶劑是本領(lǐng)域已知的。適宜的溶劑的實例為高沸點脂肪族烴，高沸點芳香烴，例如，甲苯、二甲苯，高沸點氯代烴，如三氯乙烯、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；高沸點醚，如乙二醇和丙二醇；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；或所述溶劑的混合物。優(yōu)選酰胺，特別是二甲基甲酰胺(DMF)。
優(yōu)選地，該反應(yīng)在堿存在下進行。適宜的堿是本領(lǐng)域已知的。優(yōu)選的堿是有機堿并且特別優(yōu)選為無機堿。無機堿的實例是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽或其它弱酸與堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的鹽。優(yōu)選的無機堿為K2CO3、Na2CO3、MgCO3、CaCO3、NaOH和KOH，特別優(yōu)選K2CO3。有機堿的實例是三乙基胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有機堿，通常優(yōu)選使用沸點高于反應(yīng)過程中所使用的最高反應(yīng)溫度的堿。
或者，如果式IV化合物為式IVb化合物， 那么，它可以很容易地以有利的方式，通過將式VIIb化合物 其中R9和q如上下文定義并且其中L9獨立地選自關(guān)于L1給定的含義；優(yōu)選地，L9為鹵素；更優(yōu)選地，L9選自Cl、Br和I；特別優(yōu)選地，L9為Cl；與式VIIIb化合物反應(yīng)獲得，L10-X-Ar2-(R10)rVIIIb其中L10為H或金屬離子，優(yōu)選金屬離子，更優(yōu)選地，金屬離子選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子，特別優(yōu)選堿金屬離子，其中Li、Na和K是特別優(yōu)選的；并且Ar2、R10、r和X如上下文定義，并且特別優(yōu)選其中X為(CHR11)h-Q-(CHR12)1、CH＝N-O、CH＝N-NR17、SO2NR17，其中R17、R18和R19如上下文定義；任選地分離反應(yīng)產(chǎn)物，
并將所得到的式IXb的反應(yīng)產(chǎn)物 轉(zhuǎn)化為式IVa化合物，優(yōu)選通過將式IX化合物的NO2-部分氫化為NH2-部分來進行。將所述NO2-部分氫化為NH2-部分的方法和反應(yīng)條件是本領(lǐng)域已知的。通常，優(yōu)選在氫氣壓下，在適宜的催化劑，優(yōu)選鈀催化劑，例如Pd/C存在下進行氫化。通常，所述氫化反應(yīng)在適宜的溶劑中進行。適宜的氫化反應(yīng)的溶劑是本領(lǐng)域已知的。例如，適宜的溶劑為醇，特別是甲醇和乙醇，醚，特別是THF，及其混合物。通常，氫化反應(yīng)在大約正常壓力或略升高的壓力，例如在正常壓力至3巴壓力(大約300kPa)下進行。氫化反應(yīng)通常在-20℃至150℃，優(yōu)選0℃至50℃的溫度下進行。
Ar2優(yōu)選為吡啶基。因此，式VIIIb化合物優(yōu)選選自式VIIIe和VIIIf， 其中L10、X、R10和r如上定義，并且特別優(yōu)選選自式VIIIg和VIIIh， 其中R10和r如上定義，并且其中M為堿金屬離子并且特別優(yōu)選為鈉或鉀，或其相應(yīng)的醇。
因此，在式IVb、VIIIb、VIIIe、VIIIf和IXb中，橋連基X優(yōu)選為O、S、OCH2和OCH2CH2并且特別優(yōu)選為O。
通常，該反應(yīng)優(yōu)選用于制備式IVbb化合物，
其中R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文定義。
為了獲得式IVbb化合物，通常使用選自式VIIbb化合物的式VIIb化合物， 其中Hal如上下文定義并且特別是Cl，并如上下文所述進行反應(yīng)。
因此，通過由式VIIbb化合物和式VIIIe化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選得到式IVbbe化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上下文定義。
因此，通過由式VIIbb化合物和式VIIIf化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選得到式IVbbf化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上下文定義。
因此，通過由式VIIbb化合物和式VIIIg化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選得到式IVbbg化合物， 其中R9、q、R10和r如上下文定義。
因此，通過由式VIIb化合物和式VIIIh化合物開始，該反應(yīng)優(yōu)選得到式IVbbh化合物，
其中R9、q、R10和r如上下文定義。
某些式VIIb和/或式VIIIb的起始物是已知的并且優(yōu)選可通過商業(yè)渠道獲得。如果它們是未知的，那么它們可通過現(xiàn)有的已知方法制備。
式VIIb化合物與式VIIIb化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在0-250℃，更優(yōu)選在50℃-220℃，例如在大約90℃，在大約120℃，在大約160℃，在大約180℃或在大約200℃的溫度下進行。反應(yīng)時間依賴于各反應(yīng)物和各反應(yīng)溫度，但通常為10分鐘-24小時，優(yōu)選30分鐘-12小時，更優(yōu)選1小時-6小時，例如大約1.5小時，大約3小時，大約4小時或大約5小時。
該反應(yīng)可在溶劑不存在或存在下，優(yōu)選在各反應(yīng)條件下為惰性的溶劑存在下進行。適宜的進行該反應(yīng)的惰性溶劑是本領(lǐng)域已知的。適宜的溶劑的實例為脂肪族烴，芳香烴，例如，甲苯和二甲苯，高沸點氯代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；醚，如乙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇和丙二醇；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；腈，如乙腈；酰胺，如乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；或所述溶劑的混合物。
優(yōu)選地，該反應(yīng)在催化劑存在下進行。適宜的催化劑是本領(lǐng)域已知的。優(yōu)選具有催化活性的金屬并且特別是銅。
優(yōu)選地，該反應(yīng)通過在適宜的催化劑并且特別是在銅存在下，將含有一種式VIIb化合物和一種式VIIIb化合物的反應(yīng)混合物加熱到適宜的反應(yīng)溫度，優(yōu)選加熱到給定溫度范圍的上限并且更優(yōu)選150℃-200℃，例如大約180℃下進行。在該溫度下的反應(yīng)時間優(yōu)選如上所述并且特別是在1小時-5小時之間，例如大約在3小時。優(yōu)選地，然后將反應(yīng)混合物冷卻至給定溫度的下限，更優(yōu)選至50℃-150℃，例如冷卻至大約90℃。然后優(yōu)選地加入適宜的溶劑，特別是叔丁基甲醚，并優(yōu)選將反應(yīng)混合物保持在大約相同的溫度下更長時間，優(yōu)選30分鐘-2小時并且更優(yōu)選大約為1小時。
如果式IV化合物為式IVc化合物， 那么，它可以很容易地以有利的方式，通過將式XI化合物 其中L9為H或金屬離子，優(yōu)選金屬離子選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子，特別優(yōu)選堿金屬離子，其中Li、Na和K是特別優(yōu)選的；并且甚至更優(yōu)選為H；并且R9、q和X如上下文定義，并且特別優(yōu)選其中X為(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中R11、h和R12如上下文定義，i為0并且Q選自O(shè)、S、N-R17、(CHR18-O)j、(CHR18CHR19-O)j、CH＝N-O、CH＝N-NR17、SO2NR17，其中R17、R18和R19如上下文定義；與式XII化合物反應(yīng)獲得， 其中Hal獨立地選自Cl、Br和I，基團R10相同或不同并且具有上下文給定的含義并且優(yōu)選具有相同的含義，指數(shù)r相同或不同并且具有上下文給定的含義并且優(yōu)選相同，任選地分離反應(yīng)產(chǎn)物，并將所得到的式XIII的反應(yīng)產(chǎn)物 轉(zhuǎn)化為式IVc化合物，優(yōu)選如上關(guān)于式IX化合物中所描述的，通過將式XIII化合物的NO2-部分氫化為NH2-部分來進行。
在式IVc、XII和XIII化合物中，r優(yōu)選在各情況下相同并且甚至更優(yōu)選在各情況下為0。
在式IVc、XI和XIII化合物中，橋連基X優(yōu)選地為O、S、OCH2和OCH2CH2并且特別優(yōu)選為O。
在式XI化合物中，L9優(yōu)選為H或選自Na和K并且特別優(yōu)選為H。
式XI化合物與式XII化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在0-250℃，更優(yōu)選在室溫-200℃，例如在大約120℃，在大約150℃和在大約180℃的溫度下進行。反應(yīng)時間依賴于各反應(yīng)物和各反應(yīng)溫度，但通常為30分鐘-24小時，優(yōu)選1小時-12小時，例如大約2小時，大約3小時或大約6小時。該反應(yīng)可在溶劑不存在或存在下，優(yōu)選在各反應(yīng)條件下為惰性的溶劑存在下進行。適宜的進行該反應(yīng)的惰性溶劑是本領(lǐng)域已知的。
某些式XI和/或式XII的起始物是已知的并且優(yōu)選可通過商業(yè)渠道獲得。如果它們是未知的，它們可通過現(xiàn)有的已知的方法制備。
與選擇的反應(yīng)途徑無關(guān)，在很多情況下將基團R8、R9和/或R10引入一個或多個上述化合物中是可能的或者甚至是切實可行的，或者，如果所述化合物已經(jīng)含有一個或多個R8、R9和/或R10基團，那么，將另外的R8、R9和/或R10基團引入所述化合物中是可能的或者甚至是切實可行的。引入其它基團可以很容易地通過本領(lǐng)域已知的方法并且特別是通過芳香取代，例如親核芳香取代或親電子芳香取代進行。例如，在含有Ar1，其中Ar1包含一個或多個鹵素并且優(yōu)選氟取代基的化合物中，一個或多個鹵素/氟取代基可以很容易地被羥基、硫和/或氨基取代的烴取代，所述取代烴優(yōu)選選自HO(CH2)nNR11R12、HO(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HO(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nCOOR13、HO(CH2)nS(O)uR13、HNR11(CH2)nR11R12、HNR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nCOOR13和HNR11(CH2)nS(O)uR13，其中R11、R12和R13如上定義并且n如上定義，優(yōu)選n為0、1或2并且特別優(yōu)選為0，k為1-4并且優(yōu)選1或2，并且u優(yōu)選為2。在該實施方案中，R11、R12和R13更優(yōu)選彼此獨立地選自H、甲基和乙基。甚至更優(yōu)選地，羥基、硫和/或氨基取代的烴選自NH3、HN(CH3)2、NH2CH3、HN(C2H5)2、H2NCH2CH2NH2、HOCH2CH2NH2、HOCH2CH2NHCH3、HN(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2OCH3、HOCH2CH2N(CH3)2、HOCH2CH2N(CH2CH3)2、HSCH3、HSC2H5和下式 和/或下式 或其保護的衍生物，優(yōu)選其部分保護的衍生物及其鹽、特別是其金屬鹽。在其保護的衍生物，優(yōu)選其部分保護的衍生物中，一個、兩個或多個，優(yōu)選一個或兩個游離氨基和/或羥基(即NH、NH2和/或OH基)上的氫原子分別被氨基保護基或羥基保護基取代。所述保護基和制備保護或部分保護衍生物和將它們引入本發(fā)明化合物中后除去保護基的方法是本領(lǐng)域已知的。
另一方面，在很多情況下，將一個或多個R8、R9和R10基團修飾或衍化為與原始存在的基團不同的R8、R9和/或R10基團是可能的或者甚至是切實可行的。例如，CH3-基可氧化為醛基或碳酸基，含硫原子的基團，例如S-烷基或S-芳基可分別氧化為SO2-烷基或SO2-芳基。碳酸基可衍化為碳酸酯基或碳酰胺基并且碳酸酯基或碳酰胺基可水解為相應(yīng)的碳酸基。進行所述修飾或衍化的方法是本領(lǐng)域，例如從Houben-Weyl的“有機化學(xué)的方法”中已知的。
本文所描述的每個反應(yīng)步驟都可以任選地接著進行一個或多個處理步驟和/或分離步驟。適宜的所述步驟是本領(lǐng)域，例如由標準著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學(xué)的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中已知的。所述步驟的實例包括但不限于蒸發(fā)溶劑、蒸餾、結(jié)晶、分級結(jié)晶、萃取步驟、洗滌步驟、浸提步驟、過濾步驟、色譜法和HPLC色譜法和干燥步驟，特別是真空和/或升溫干燥。
式I或式II的堿可用酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽，例如優(yōu)選通過在惰性溶劑，如乙醇中，將等當量的堿和酸反應(yīng)，然后蒸發(fā)來進行。該反應(yīng)中適宜的酸特別是那些可獲得生理上可接受的鹽的酸。因此，可使用無機酸，例如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸和氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，此外還可使用有機酸，特別是脂肪族、脂環(huán)族、芳香脂肪族、芳香族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金剛烷甲酸、對-甲苯磺酸、乙醇酸、雙羥萘酸(embonic acid)、氯苯氧乙酸、天門冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、二羥乙酸、棕櫚酸、對氯苯氧異丁酸、環(huán)己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸酯、萘單-和-二磺酸或月桂基硫酸。與生理上不能接受的酸形成的鹽，例如苦味酸鹽可用于分離和/或純化式I化合物。另一方面，可用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。適宜的鹽此外還有取代的銨鹽，例如二甲基-、二乙基-和二異丙基-銨鹽，單乙醇-、二乙醇-和二異丙醇銨鹽，環(huán)己基-和二環(huán)己基銨鹽，二芐基亞乙基二-銨鹽，還有，例如，與精氨酸或賴氨酸形成的鹽。
另一方面，如果需要，可使用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I或式II的游離堿從其鹽中釋放出來。
本發(fā)明涉及用作藥物的式I和式II化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明也涉及用作激酶抑制劑的式I和式II化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物。
此外，本發(fā)明涉及使用式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物來制備藥物組合物和/或藥物制劑，特別是通過非化學(xué)方法。本發(fā)明還涉及使用式II化合物和/或生理可接受的鹽和/或溶劑化物來制備藥物組合物和/或藥物制劑，特別是通過非化學(xué)方法。在這種情況下，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與至少一種固體、液體和/或半固體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適宜的劑型，如果需要，與一種或多種其它活性成分組合。
本發(fā)明還涉及使用一種或多種本發(fā)明的化合物，選自游離堿形式的式I化合物、式I化合物的溶劑化物、式I化合物的鹽、游離堿形式的式II化合物、式II化合物的溶劑化物、式II化合物的鹽來制備藥物組合物和/或藥物制劑，特別是通過非化學(xué)方法。一般來說，制備藥物組合物和/或藥物制劑的非化學(xué)方法包括制備步驟，這些步驟是采用本領(lǐng)域已知的適宜的物理方法將本發(fā)明的一種或多種化合物轉(zhuǎn)化為適于給予需要這種治療的患者的劑型。通常，將本發(fā)明的一種或多種化合物轉(zhuǎn)化為所述劑型包括加入一種或多種選自載體、賦形劑、輔料和非本發(fā)明化合物的藥物活性成分的化合物。適宜的制備步驟包括但不限于合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、勻化、鑄模和/或壓制各個活性的和非活性的組分。在這方面，活性成分優(yōu)選至少一種本發(fā)明化合物和一種或多種非本發(fā)明化合物的其它化合物，它們顯示有價值的藥物特性，優(yōu)選本文公開的那些非本發(fā)明化合物的藥物活性劑。
制備藥物組合物和/或藥物制劑的方法優(yōu)選包含一個或多個制備步驟，選自合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、勻化和/或壓制。一個或多個制備步驟優(yōu)選對形成本發(fā)明優(yōu)選藥物組合物和/或藥物制劑的一個或多個組分進行。甚至更優(yōu)選地，所述制備步驟對形成藥物組合物和/或藥物制劑的兩個或兩個以上組分進行，所述組分包括一種或多種本發(fā)明的化合物和另外的一種或多種化合物，優(yōu)選選自非本發(fā)明化合物的活性組分、賦形劑、助劑、輔料和載體。進行所述制備步驟的物理方法在本領(lǐng)域是已知的，例如參見Ullmann的《Encyclopedia of Industrial Chemistry》，第5版。
優(yōu)選地，將本發(fā)明的一種或多種化合物與至少一種選自賦形劑、助劑、輔料和載體，特別是固體、液體和/或半液體賦形劑、助劑、輔料和載體的化合物一起轉(zhuǎn)化為合適的劑型，如果需要，與一種或多種其它活性成分組合。
合適的劑型包括但不限于片劑、膠囊、半固體制劑、栓劑、氣霧劑，可以按照本領(lǐng)域已知的方法，例如按下列方法來制備片劑混合活性成分和輔料，將所述混合物壓制成片(直接壓片)，也可以在壓片前將部分混合物制粒。
膠囊混合活性成分和輔料獲得可流動粉末，也可以將粉末制粒，將粉末/顆粒填充到開口的膠囊中，將膠囊扣合。
半固體制劑(油膏、凝膠、霜劑)將活性成分溶解/分散在水或脂肪載體中；然后將水/脂肪相與補充的脂肪或水相混合，勻化(僅僅對霜劑)。
栓劑(直腸和陰道)將活性成分溶解/分散在通過加熱液化的載體材料中(直腸載體材料通常是蠟；陰道載體通常是膠凝劑的加熱溶液)，將混合物注入栓劑模中，冷卻并從栓劑模中取出栓劑。
氣霧劑將活性成分分散/溶解在拋射劑中，再將所述混合物灌裝在噴霧器中。
因此，本發(fā)明涉及含有至少一種式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或其溶劑化物的藥物組合物和/或藥物制劑，并且優(yōu)選為含有至少一種式II化合物和/或其生理可接受的鹽和/或其溶劑化物的藥物組合物和/或藥物制劑。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物和/或藥物制劑含有治療有效量的一種或多種化合物。所述一種或多種本發(fā)明化合物的治療有效量對技術(shù)人員來說是已知的或者易于通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法來確定。例如，本發(fā)明化合物以類似于其它作為raf-激酶抑制劑有效的化合物的方式給予患者，特別是以類似于WO00/42012(Bayer)中描述的化合物的方式給藥。一般來說，每個劑量單位合適的治療有效劑量在0.0005mg到1000mg之間，優(yōu)選在0.005mg至500mg，并且優(yōu)選為0.5至100mg。每日劑量優(yōu)選大于0.001mg，更優(yōu)選地大于0.01mg，甚至更優(yōu)選地大于0.1mg、特別是大于1.0mg，例如大于2.0mg，大于5mg，大于10mg，大于20mg，大于50mg或大于100mg，并且優(yōu)選小于1500mg，更優(yōu)選地小于750mg，甚至更優(yōu)選小于500mg，例如小于400mg，小于250mg，小于150mg，小于100mg，小于50mg或小于10mg。
然而，各個患者的具體劑量取決于多種因素，例如，所使用化合物的功效、患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食種類、給藥的時間和途徑、排泄速度、給藥的性質(zhì)和給藥劑型、聯(lián)用的藥物和治療相關(guān)的特定疾病的嚴重程度。各個患者的具體有效治療劑量易于通過常規(guī)試驗來確定，例如由建議或參與治療的醫(yī)生或醫(yī)師來決定。
然而，各個患者的具體劑量取決于各種因素，例如所使用具體化合物的功效、患者的年齡、體重、總體健康狀況、飲食、給藥時間和方法、排泄速度、聯(lián)用藥物和被治療具體疾病的嚴重程度。非胃腸道給藥是優(yōu)選的。口服給藥是特別優(yōu)選的。
這些組合物和/或制劑可用作人或獸醫(yī)藥物。合適的賦形劑是有機或無機物質(zhì)，這些物質(zhì)適于胃腸道(例如口服)、非胃腸道或局部給藥并且不與所述新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。特別適于口服給藥的合適劑型的例子是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、散劑、顆粒、糖漿、果汁或滴劑。特別適于直腸給藥的合適劑型的例子是栓劑，特別適于非胃腸道給藥的合適劑型其它例子是溶液劑，優(yōu)選油溶液或水溶液，還有懸浮液、乳液或植入劑，適于局部給藥的劑型是例如油膏、霜劑或粉劑。新的化合物也可以被凍干，所得凍干物例如用于制備注射劑。所述組合物和/或制劑可被滅菌和/或含有助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、色素和矯味劑和/或一種或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
對于吸入噴霧給藥，可以使用噴霧劑，其中活性成分溶于或者懸浮于噴射氣體或噴射氣體混合物(例如CO2或氯氟化碳)中。在這里，活性組分以微粉化形式使用是有利的，在這種情況下，可以存在一種或多種另外的生理可接受的溶劑，例如，乙醇。吸入溶液可以借助常規(guī)吸入器進行給藥。
式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物、特別是式II化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物可被用于對抗一種或多種疾病，例如過敏疾病、牛皮癬和其它皮膚疾病，特別是黑素瘤、自身免疫疾病，例如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化病、結(jié)段性回腸炎、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎。
一般來說，本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選以每個劑量單位相當于1-500mg，特別是相當于5-100mg化合物洛利普蘭(rolipram)的劑量給藥。每日劑量優(yōu)選為大約0.02-10mg/kg體重。
然而，對于各個患者的具體劑量取決于各種因素，例如所使用具體化合物的功效、患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間和方法、排泄速度、聯(lián)用藥物和被治療具體疾病的嚴重程度。
權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的鹽也可用于因血管生成而維持或發(fā)展的病程中，特別是腫瘤、再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性疾病或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
技術(shù)人員很容易理解，劑量水平可以根據(jù)具體化合物的功能、癥狀的嚴重程度和宿主對副作用的敏感性來改變。某些具體化合物的作用比其它的更強。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于通過各種方法來確定所給化合物的優(yōu)選劑量。優(yōu)選的方法是測量所給化合物的生理效力。
為了用于受試方法，可以將受試化合物與不同于本發(fā)明化合物的藥物活性劑，特別是其它抗轉(zhuǎn)移、抗腫瘤或抗血管生成劑配制。感興趣的血管抑制化合物包括血管抑素、限管張素(enclostatin)、膠原α(XV)羧基端肽等。感興趣的細胞毒和抑制細胞生長的活性劑包括阿霉素、aleran、Ara-C、BICNU、白消安、CNNU、順鉑、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、DTIC、5-FU、羥基脲、異環(huán)磷酰胺(ifosfamicle)、甲氨蝶呤、光輝霉素(mithramycin)、絲裂霉素、米托蒽醌、氮介、長春堿、長春新堿、vinblastine、VP-16、卡鉑、氟達拉濱、吉西他濱、伊達比星、伊立替康、克拉屈濱(leustatin)、長春瑞濱(navelbine)、紫杉醇、多烯紫杉醇(taxotere)、托泊替康(topotecan)等。
本發(fā)明化合物在體內(nèi)異種移植物腫瘤模型中顯示抗增殖作用。受試化合物可以被給予患有過度增殖疾病的受試者，例如，來抑制腫瘤生長、減少與淋巴增殖疾病相關(guān)的炎癥、抑制移植排斥或因組織修復(fù)而引起的神經(jīng)損傷等。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療目的。本文所使用的術(shù)語“治療”用于指疾病的預(yù)防和已存在疾病的治療。增殖的預(yù)防是通過在發(fā)展為明顯疾病之前給予受試化合物來完成的，例如，防止腫瘤的再生長、防止轉(zhuǎn)移癌生長、減少與心血管手術(shù)相關(guān)的再狹窄等。另外，化合物可通過穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀用于治療正在發(fā)生的疾病。
宿主或患者可以是任何哺乳動物，例如，靈長類動物，特別是人；嚙齒動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔子；馬、牛、犬、貓等。動物模型可用于實驗研究，提供治療人疾病的模型。
特定細胞對受試化合物處理的敏感性可通過體外試驗來確定。典型地是將細胞培養(yǎng)物與受試化合物以各種濃度合并一定時間，該時間足以允許活性劑誘導(dǎo)細胞死亡或抑制轉(zhuǎn)移，通常約為1小時到一周。為了進行體外試驗，可以使用來自活組織樣品的培養(yǎng)細胞。然后記錄處理后剩余的活細胞數(shù)。
劑量將隨使用的具體化合物、特定的疾病、患者狀況等進行改變。一般來說，治療劑量將足以充分地減少靶組織中不需要的細胞群，同時維持患者的生命。治療通常會繼續(xù)到有充分減少為止，例如，在細胞量上減少至少約50％，并且可以繼續(xù)直到在身體中基本上檢測不到不需要的細胞。
本發(fā)明化合物優(yōu)選給予人或者非人動物，更優(yōu)選給予哺乳動物，特別是人。
還發(fā)現(xiàn)可將化合物用于特異性抑制由蛋白激酶介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑。蛋白激酶參與對細胞外信號反應(yīng)和細胞周期檢查點等重要的細胞活動的信號傳導(dǎo)途徑。特異性蛋白激酶的抑制提供了在這些信號傳導(dǎo)途徑中進行干涉的方法，例如阻斷細胞外信號的作用，從細胞周期檢查點釋放細胞等。蛋白激酶活性的缺陷與各種疾病或臨床病癥有關(guān)，其中有蛋白激酶介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)缺陷。這些病癥包括與細胞周期調(diào)節(jié)或?qū)毎庑盘柗磻?yīng)缺陷有關(guān)的病癥，例如免疫疾病、自身免疫和免疫缺陷疾?。贿^度增殖疾病，其中包括牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、疤痕、癌癥等。本發(fā)明化合物具有抑制純化的蛋白激酶，優(yōu)選raf激酶的活性，例如，在化合物存在下特定底物的磷酸化減少。本發(fā)明化合物也可用作研究信號傳導(dǎo)或本申請中所列任何臨床疾病的試劑。
有許多與細胞增殖失調(diào)相關(guān)的疾病。感興趣的疾病包括但不限于下列疾病。本發(fā)明的化合物可用于治療有平滑肌細胞的增殖和/或轉(zhuǎn)移，和/或炎性細胞進入血管的內(nèi)膜層，導(dǎo)致有限的血流通過血管，例如新內(nèi)膜閉塞損害的各種疾病。感興趣的閉塞血管疾病包括動脈硬化癥、移植后移植的冠狀血管疾病、靜脈移植狹窄、周圍吻合術(shù)修復(fù)移植狹窄、血管成形術(shù)或支架放置后的再狹窄等。
通過給予本發(fā)明的化合物可使有過度增殖和組織重構(gòu)或修復(fù)或再生組織的疾病，例如，子宮、睪丸和卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮頸鱗狀和腺狀表皮細胞癌等在細胞數(shù)量上減少。也對神經(jīng)細胞的生長和增殖有影響。
腫瘤細胞的特征在于不受控制的生長，侵犯周圍組織和轉(zhuǎn)移擴散到遠處部位。生長和擴充不但需要增殖的能力，也需要下調(diào)細胞死亡(細胞凋亡)和激活血管生成以產(chǎn)生腫瘤新血管的能力。
可治療的腫瘤包括癌，例如結(jié)腸、十二指腸、前列腺、乳房癌、黑素瘤、導(dǎo)管、肝、胰腺、腎、子宮內(nèi)膜、胃癌、發(fā)育不良的口腔粘膜、息肉病、侵害性口腔癌、非小細胞肺癌、過渡的和鱗狀細胞泌尿器癌等；神經(jīng)惡性腫瘤；例如神經(jīng)胞質(zhì)瘤(neuroplastoma)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤等；血液惡性腫瘤如兒童急性白血病、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin′s lymphomas)、慢性淋巴白血病，惡性的皮膚T-細胞，蕈狀霉菌病，非-MF皮膚T-細胞-淋巴瘤，淋巴瘤樣丘疹病，T-細胞富含的皮膚淋巴增生，大皰性類天皰瘡，盤狀紅斑狼瘡，扁平苔癬等。
神經(jīng)組織的腫瘤是特別感興趣的，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)瘤等。某些特別感興趣的癌包括乳腺癌，它是主要的腺癌亞型。原位導(dǎo)管瘤是非侵害乳腺癌的最常見類型。在DCIS(原位導(dǎo)管瘤)中，惡性細胞沒有經(jīng)管壁轉(zhuǎn)移到乳房的脂肪組織中。滲透(或侵入)的導(dǎo)管癌(IDC)通過管壁轉(zhuǎn)移并侵入乳房的脂肪組織。滲透(或侵入)的小葉癌(ILC)類似于IDC，具有轉(zhuǎn)移到身體其它部位的能力。大約10％到15％的侵入性乳腺癌是侵入性小葉癌。
同樣感興趣的是非小細胞肺癌。非小細胞肺癌(NSCLC)由三種常見的肺癌亞型構(gòu)成。表皮狀癌(也稱作鱗狀細胞癌)通常在一個較大的支氣管開始并且生長相對較慢。這些腫瘤的大小可以從非常小到非常大。腺瘤開始在肺的外表面生長并且可在大小和生長速度上發(fā)生變化。某些緩慢生長的腺癌被稱為肺泡細胞癌。大細胞癌開始于肺表面附近，生長迅速并且在診斷時生長的通常相當大。其它不常見的肺癌形式是良性腫瘤、圓柱瘤、粘膜表皮樣瘤和惡性間皮瘤。
黑素瘤是一種黑素細胞的惡性腫瘤。盡管大多數(shù)黑素瘤出現(xiàn)在皮膚上，但也可能出現(xiàn)在神經(jīng)脊細胞遷移的粘膜表面或其它部位。黑素瘤主要發(fā)生在成人當中，并且超過一半的病例明顯出現(xiàn)在皮膚的常見區(qū)域。預(yù)后受臨床和組織學(xué)因素以及損傷的解剖部位的影響。黑素瘤侵入的厚度和/或水平、有絲分裂指數(shù)、腫瘤滲透的淋巴細胞以及原發(fā)部位的潰瘍或出血也影響預(yù)后。臨床分期基于腫瘤是否擴散到整個淋巴結(jié)或遠處部位。對于臨床上確定為原發(fā)部位的疾病，黑素瘤的侵入部位越厚和越深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機會越高并且預(yù)后越壞。黑素瘤可通過局部外延(經(jīng)淋巴腺)和/或通過血液途徑向遠處部位擴散。轉(zhuǎn)移可涉及任何器官，但肺和肝是常見部位。
其它感興趣的過度增殖疾病涉及表皮過度增殖、組織重構(gòu)和修復(fù)。例如，牛皮癬的慢性皮膚炎癥與增生的表皮角質(zhì)化細胞以及滲透的單核細胞，包括CD4+記憶T細胞、嗜中性粒細胞和巨噬細胞相關(guān)。
免疫細胞增殖與多種自身免疫疾病和淋巴增殖疾病相關(guān)。感興趣的疾病包括多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和胰島素依賴性糖尿病。證據(jù)表明細胞凋亡異常在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)發(fā)病機理中起作用。其它淋巴增殖疾病包括淋巴細胞凋亡遺傳病，是自身免疫淋巴增殖綜合征，以及各種白血病和淋巴瘤。對環(huán)境和食物的過敏綜合征，以及炎性腸疾病也可以通過本發(fā)明化合物來減輕。
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的草酰胺衍生物能夠與信號傳導(dǎo)途徑，特別是本文所述的信號傳導(dǎo)途徑并且優(yōu)選raf-激酶信號傳導(dǎo)途徑進行相互作用。本發(fā)明的草酰胺衍生物顯示有利的生物學(xué)活性，這種活性通過基于酶的測定就可容易地證明。在這些基于酶的測定中，本發(fā)明的草酰胺衍生物顯示一種作用，優(yōu)選顯示一種抑制作用，這種作用一般通過合適范圍的IC50值來記錄，優(yōu)選在微摩爾范圍并且更優(yōu)選為納摩爾范圍。
一般而言，如果本發(fā)明化合物顯示對一種或者多種激酶，優(yōu)選對一種或者多種raf-激酶作用或活性的IC50值在100μmol或以下，優(yōu)選10μmol或以下，更優(yōu)選在3μmol或以下，甚至更優(yōu)選在1μmol或以下并且最優(yōu)選在納摩爾范圍中時，那么它們被看作是本發(fā)明合適的激酶調(diào)節(jié)劑、特別是合適的激酶抑制劑。特別優(yōu)選用于本發(fā)明的是上下文定義的激酶抑制劑，其顯示對一種或多種raf-激酶，優(yōu)選包括A-raf、B-raf和c-rafl或由A-raf、B-raf和c-rafl組成的并且更優(yōu)選為包括c-rafl或由c-rafl組成的激酶活性的IC50值在0.5μmol或以下并且優(yōu)選為在0.1μmol或以下。在許多情況下，所給范圍較低一端的IC50值是有利的，并且在某些情況中IC50值盡可能小是高度需要的，但總體上IC50值位于上文給定的上限和0.0001μmol、0.001μmol、0.01μmol或者甚至在0.1μmol范圍的下限之間就足以表明所需的藥物活性。然而，所測得的活性隨各自的試驗系統(tǒng)或所選擇的測定方法發(fā)生變化。
此外，本發(fā)明化合物的有利生物學(xué)活性易于通過體外測定方法來確定，如體外增殖測定方法或體外生長測定方法。合適的體外測定方法在本領(lǐng)域是已知的，例如參考本文中引用的文獻和文獻中引用的參考文獻或按照下文描述的方法進行，或以其類似的方式進行。
作為體外生長測定的例子，可以在常規(guī)增殖測定中使用包含突變K-ras基因的人腫瘤細胞系，例如HCT116、DLD-1或MiaPaCa，例如塑料上附著依賴性生長的或軟瓊脂中附著依賴性生長的。人腫瘤細胞系可商購，例如ATCC(Rockville MD)購得，也可以按照本領(lǐng)域已知的方法來培養(yǎng)，例如在含有10％熱滅活的胎牛血清和200mM谷氨酰胺的RPMI中。細胞培養(yǎng)介質(zhì)、胎牛血清和添加劑可商購，例如從Invitrogen/Gibco/BRL(Karlsruhe，德國)和/或QRH Biosciences(Lenexa，KS)購得。在附著依賴性生長的常規(guī)增殖測定中，可將3×103個細胞接種在96孔組織培養(yǎng)板中并允許附著，例如在37℃的5％CO2培養(yǎng)箱中過夜。可以將化合物滴入介質(zhì)中以進行系列稀釋并加到96孔細胞培養(yǎng)板中。允許細胞生長，例如1到5天，通常在大約生長期一半的時候加入新鮮的含有化合物的介質(zhì)，例如如果允許細胞生長5天，在第三天加入?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法對增殖進行檢測，如測量代謝活性，例如用常規(guī)XTT比色測定方法(Boehringer Mannheim)通過常規(guī)ELISA板讀板儀在OD490/560處測量，測量用1μCu3H-胸苷培養(yǎng)8小時后與DNA結(jié)合的3H-胸苷，使用細胞收集器將細胞收集玻璃纖維墊上并通過液體閃爍計算或染色技術(shù)如結(jié)晶紫染色來測量3H-胸苷的結(jié)合。其他合適的細胞測定系統(tǒng)在本領(lǐng)域是已知的。
另外，為了附著依賴性細胞生長，可以將存在于0.4％Seaplaque瓊脂糖中的細胞以1×103到3×103量平鋪在RPMI完全介質(zhì)中僅含有0.64％瓊脂的底層上，例如在24孔組織培養(yǎng)板中?？梢詫⒓佑谢衔锵♂屢旱耐耆橘|(zhì)加到孔中并保溫培養(yǎng)，例如于37℃下在5％CO2的培養(yǎng)箱中足夠長時間，例如10-14天，優(yōu)選反復(fù)加入新鮮的含有化合物的介質(zhì)，通常間隔3-4天?？梢詸z測集落的形成和總細胞量，可以按照本領(lǐng)域已知的方法測定平均集落的大小和集落的數(shù)量，例如使用圖像捕獲技術(shù)和圖像分析軟件。圖像捕獲技術(shù)和圖像分析軟件如Image Pro Plus或media Cybernetics。
如本文所述，這些信號傳導(dǎo)途徑與各種疾病相關(guān)。因此，通過與一種或多種所述信號傳導(dǎo)途徑相互作用，草酰胺衍生物可用于預(yù)防和/或治療依賴于所述信號傳導(dǎo)途徑的疾病。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選是激酶調(diào)節(jié)劑并且更優(yōu)選抑制劑。本發(fā)明中激酶包括但不限于一種或多種Raf-激酶，一種或多種Tie-激酶，一種或多種VEGFR-激酶，一種或多種PDGFR-激酶，p38-激酶和/或SAPK2α。
就此而言，Raf-激酶優(yōu)選包括或由A-raf、B-raf和c-raf1組成。
就此而言，Tie-激酶優(yōu)選包括或由Tie-2激酶組成。
就此而言，VEGFR-激酶優(yōu)選包括或由VEGFR-2激酶組成。
由于本發(fā)明化合物的激酶調(diào)節(jié)或抑制特性，本發(fā)明化合物優(yōu)選與一種或多種信號傳導(dǎo)途徑相互作用，這些途徑優(yōu)選是細胞信號傳導(dǎo)途徑，優(yōu)選下調(diào)或抑制所述信號傳導(dǎo)途徑。這些信號傳導(dǎo)途徑的例子包括但不限于Raf-激酶途徑、Tie-激酶途徑、VEGFR-激酶途徑、PDGFR-激酶途徑、SAPK2α途徑和/或Ras-途徑。
對Raf-激酶途徑調(diào)節(jié)在各種癌癥和非癌癥疾病中起重要作用，優(yōu)選癌癥疾病，如皮膚腫瘤、血液腫瘤、肉瘤、扁平細胞癌、胃癌、頭癌、頸癌、食管癌、淋巴瘤、卵巢癌、子宮癌和/或前列腺癌。對Raf-激酶途徑調(diào)節(jié)甚至在各種顯示構(gòu)成Raf-激酶依賴的信號傳導(dǎo)途徑激活作用的癌癥類型中起更重要的作用，如黑素瘤、結(jié)腸直腸癌、肺癌、腦癌、胰腺癌、乳腺癌、婦科癌、卵巢癌、甲狀腺癌、慢性白血病和急性白血病、膀胱癌/肝癌和/或腎癌。對Raf-激酶途徑調(diào)節(jié)在感染疾病中也起重要的作用，優(yōu)選上下文中描述的感染疾病，特別是幽門螺旋桿菌感染，如消化性潰瘍疾病中的幽門螺旋桿菌感染。
上下文中描述的一種或多種信號傳導(dǎo)途徑特別是VEGFR-激酶途徑在血管生成中起重要的作用。因此，由于本發(fā)明化合物的激酶調(diào)節(jié)或抑制特性，本發(fā)明化合物適于預(yù)防和/或治療由血管生成如因誘導(dǎo)抗血管生成引起、介導(dǎo)和/或傳播的病程或疾病。由血管生成引起、介導(dǎo)和/或傳播的病程或疾病包括但不限于腫瘤，特別是實體瘤，關(guān)節(jié)炎，特別是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜疾病、牛皮癬、再狹窄；纖維變性疾??；腎小球膜細胞增殖疾病、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓形成微血管病綜合征、器官移植排斥、腎小球病、代謝疾病、炎癥和神經(jīng)退化性疾病，特別是實體瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜疾病和牛皮癬。
對p38信號傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)在各種癌癥疾病中起重要的作用，在各種非癌癥疾病中也起重要的作用，如纖維癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、血管病、心血管病、炎癥、腎病和/或血管生成，特別是非癌癥疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥、自身免疫疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和/或炎性腸疾病。
對PDGF信號傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)在各種癌癥疾病中起重要的作用，在各種非癌癥疾病中也起重要的作用，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥、自身免疫疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和/或炎性腸疾病，特別是非癌癥疾病如纖維癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、血管病、心血管病、炎癥、腎病和/或血管生成。
所以，本發(fā)明的主題是將本發(fā)明草酰胺衍生物用作本文所述信號傳導(dǎo)途徑的促進劑或抑制劑，優(yōu)選抑制劑。因此，本發(fā)明的優(yōu)選主題是將本發(fā)明的草酰胺衍生物用作raf激酶途徑的促進劑或抑制劑，優(yōu)選用作抑制劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明的主題是將本發(fā)明的草酰胺衍生物用作raf激酶的促進劑或抑制劑，優(yōu)選用作抑制劑。甚至更為優(yōu)選地，本發(fā)明的主題是將草酰胺衍生物用作一種或多種選自A-raf、B-raf和c-rafl的raf-激酶的促進劑或抑制劑，優(yōu)選用作抑制劑。本發(fā)明特別優(yōu)選的主題是將本發(fā)明的草酰胺衍生物用作c-raf1的促進劑或抑制劑，優(yōu)選用作抑制劑。
因此，本發(fā)明的主題是將本發(fā)明的草酰胺衍生物用作藥物。本發(fā)明的主題是將本發(fā)明草酰胺衍生物用作藥物活性成分。本發(fā)明進一步的主題是使用本發(fā)明的一種或多種草酰胺衍生物作為藥物。本發(fā)明進一步的主題是使用本發(fā)明的一種或多種草酰胺衍生物來治療和/或預(yù)防疾病，優(yōu)選本文所述疾病，更優(yōu)選由本文所述信號傳導(dǎo)途徑引起、介導(dǎo)和/或傳播的疾病，甚至更優(yōu)選由raf激酶引起、介導(dǎo)和/或傳播的疾病，特別是由選自A-raf、B-raf和c-raf1引起、介導(dǎo)和/或傳播的疾病。一般來說，本文所討論的疾病分為兩組，過度增殖和非過度增殖疾病。在本文中，牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、疤痕、良性前列腺肥大、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病被認為是非癌疾病，其中關(guān)節(jié)炎、炎癥、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病通常被認為是非增殖疾病。在本文中，腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被認為是癌疾病，它們通常都被認為是增殖疾病。特別是癌細胞生長且優(yōu)選由raf-激酶介導(dǎo)的癌細胞生長是本發(fā)明針對的疾病。因此，本發(fā)明的主題是用作治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明草酰胺衍生物和本發(fā)明的草酰胺衍生物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途以及治療所述疾病的方法，包括給予需要這種治療的患者一種或多種本發(fā)明的草酰胺衍生物。因此，本發(fā)明的主題是含有一種或多種本發(fā)明草酰胺衍生物的藥物組合物。本發(fā)明的主題特別是其中含有一種或多種本發(fā)明的草酰胺衍生物和一種或多種另外的化合物(不是本發(fā)明的化合物)，優(yōu)選選自生理可接受的賦形劑、輔料、助劑、載體和非本發(fā)明化合物的藥物活性成分的藥物組合物。
因此，本發(fā)明的主題是制備藥物組合物的方法，所述組合物中含有一種或多種本發(fā)明的草酰胺衍生物和一種或多種化合物(不是本發(fā)明的化合物)，優(yōu)選選自生理可接受的賦形劑、輔料、助劑、載體和非本發(fā)明化合物的藥物活性成分。
因此，本發(fā)明化合物在治療增殖疾病中的用途是本發(fā)明的一個主題。
因此，本發(fā)明化合物用于制備治療增殖疾病的藥物是本發(fā)明的主題。
上下文中，所有溫度都是℃。在下文實施例中，“常規(guī)處理”是指有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，如果需要，用水和飽和NaCl溶液洗滌，分相，用硫酸鈉干燥有機相且蒸發(fā)，并通過在硅膠上進行色譜層析，通過制備性HPLC和/或通過結(jié)晶來純化產(chǎn)品。
本發(fā)明涉及式I的草酰胺衍生物、式I化合物用作raf-激酶抑制劑的用途、式I化合物用于制備藥物組合物的用途和治療方法，所述方法包括給予患者所述藥物組合物。
實施例苯胺部分的合成4-(4-吡啶基氧基)-苯胺 a)將195g(1.4mol)4-硝基苯酚和445.2g(1.4mol)聯(lián)吡啶充分混合并緩慢地加熱至150℃。在150℃下攪拌3小時后，將熱反應(yīng)混合物傾入5L冰冷的水中。用鹽酸酸化混合物并用甲基叔丁基醚(2×3l)洗滌水相。水相通過加入濃氫氧化鈉溶液堿化(pH 12)并用甲基叔丁基醚(2×3l)萃取。合并的有機相用水(4×1l)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物溶解在100ml乙醚中，在冰浴中冷卻并通過加入石油醚(200ml)引起結(jié)晶。通過吸濾收集結(jié)晶并減壓干燥得到75g(25％)褐色結(jié)晶1。
b)室溫下，將化合物1在甲醇中用Pd/C氫化。反應(yīng)溶液用硅藻土(kieselguhr)過濾并用甲醇洗滌，隨后蒸發(fā)濾液。殘余物用乙醚/石油醚混合物(2∶1)浸提，吸濾，用石油醚洗滌并在40℃下減壓干燥過夜得到50.94g(76％)褐色結(jié)晶2。
3-(4-吡啶基氧基)-苯胺 a)將200g(1.44mol)3-硝基苯酚和457.93g(1.44mol)聯(lián)吡啶充分混合并緩慢地加熱至150℃。在150℃下攪拌3小時后，將熱反應(yīng)混合物傾入5l冰水中。用鹽酸酸化混合物并用甲基叔丁基醚(2×3l)洗滌水相。水相通過加入濃苛性鈉溶液堿化(pH 12)并用甲基叔丁基醚(2×3l)萃取。合并的有機相用水(4×1l)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物溶解在2l乙醚中，加入20g活性炭，將混合物攪拌1h并過濾。將濾液蒸發(fā)至大約200ml，在冰浴中冷卻并通過加入石油醚(500ml)引起結(jié)晶。通過吸濾收集結(jié)晶并真空干燥得到131g(42％)淡棕色結(jié)晶3。
b)室溫下，將化合物3在甲醇中用Pd/C氫化。反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，用甲醇洗滌并隨后蒸發(fā)濾液。殘余物用乙醚浸提，吸濾，用乙醚洗滌并在40℃下減壓干燥過夜，得到98.08g(87％)淡棕色結(jié)晶4。
4-(3-吡啶基氧基)-苯胺 將125g(0.94mol)3-羥基吡啶、鉀鹽、300g 1-氯硝基苯和15g銅攪拌均勻并加熱至180℃。反應(yīng)混合物在180℃下攪拌6小時，冷卻至90℃并迅速加入甲基-叔丁基醚。所得到的懸浮液進一步攪拌1小時，吸濾。濾液用10％鹽酸水溶液(3×1l)萃取。所得到的水相用氫氧化銨溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜純化(1kg硅膠，洗脫劑二氯甲烷)，溶解在10％鹽酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取。水相用氫氧化銨溶液堿化，通過吸濾收集所得到的結(jié)晶沉淀，用少量冷水洗滌并在空氣中干燥4天，得到44.7g(22％)褐色結(jié)晶5。
b)在室溫下，將化合物5在甲醇/四氫呋喃中用Pd/C氫化。反應(yīng)溶液用硅藻土過濾，用甲醇洗滌并隨后蒸發(fā)濾液。殘余物用乙醚浸提，吸濾，用乙醚洗滌并在40℃下減壓干燥過夜，得到37.14g(95％)淡棕色結(jié)晶6。
3-(吡啶基氧基)-苯胺 a)將50g(0.53mol)3-羥基吡啶、178.8g(1.05mol)1，3-二硝基苯和159.9g(1.16mol)K2CO3懸浮在1.4l二甲基甲酰胺(DMF)中并將懸浮液加熱至150℃。在150℃下攪拌16小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。殘余物溶于1.5l乙酸乙酯，攪拌30分鐘并過濾。濾液用10％鹽酸水溶液萃取。水相用氫氧化銨溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜純化(1kg硅膠，洗脫劑二氯甲烷)，溶解在10％鹽酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取。水相用氫氧化銨溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到98g(86％)棕色油狀物7。
b)在室溫下，將化合物7在甲醇/四氫呋喃中用Pd/C氫化。反應(yīng)溶液用硅藻土過濾，用甲醇洗滌并隨后蒸發(fā)濾液。殘余物用50ml乙醚/石油醚混合物(1∶1)浸提，吸濾，并用石油醚洗滌。將母液蒸發(fā)至干并將殘余物在冰箱中放置過夜。所得到的結(jié)晶用石油醚/乙酸乙酯混合物(9∶1)浸提并吸濾。合并的結(jié)晶在40℃下減壓干燥過夜，得到77.7g(91％)淡棕色結(jié)晶8。
草酰胺的合成N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-氧代甘氨酸(oxoglycine)乙酯 在室溫下，0.13ml(1.13mmol)的氯代草酸乙酯加到200mg(1.02mmol)4-氯-3-三氟甲基苯胺和0.16ml(1.13mmol)三乙基胺的2ml二氯甲烷溶液中，并將混合物室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用飽和的NaCl溶液提取。水相用二氯甲烷反提取，合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。
產(chǎn)量279mg(92％)9，米色固體N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-氧代甘氨酸 將62mg(1.1mmol)的氫氧化鉀加到270mg(0.91mmol)9的甲醇溶液，并將混合物室溫下攪拌過夜?；旌衔锢鋬龈稍?，并將殘余物溶于水，用1NHCl溶液酸化(pH 3-4)并用乙酸乙酯提取3次。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。
產(chǎn)量219mg(90％)10，米色固體N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]乙二酰胺 將50mg(0.19mmol)10、31.7mg(0.17mmol)2、71mg TBTU(0.22mmol)和7.8mg(0.05mmol)HOBT溶解在二甲基甲酰胺中，室溫下加入0.12ml(0.68mmol)N-乙基二異丙基胺，并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯提取多次。合并的有機相用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將少量乙酸乙酯和正庚烷加到殘余物中，吸濾沉淀的結(jié)晶并干燥。
產(chǎn)量26mg(35％)，米色固體N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[3-(4-吡啶基氧基)苯基]乙二酰胺 27mg(0.10mmol)10、17.1mg(0.09mmol)4、39mg TBTU(0.12mmol)和4.3mg(0.03mmol)HOBT溶解在二甲基甲酰胺，室溫下加入0.06ml(0.37mmol)N-乙基二異丙基胺，并將混合物攪拌過夜。將水加到反應(yīng)混合物中，并吸濾沉淀的結(jié)晶，乙醚洗滌并干燥。
產(chǎn)量7mg(17.5％)，米色固體N-[4-氮-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]乙二酰胺 27mg(0.10mmol)10、17.1mg(0.09mmol)6、39mg TBTU(0.12mmol)和4.3mg(0.03mmol)HOBT溶解在二甲基甲酰胺中，室溫下加入0.06ml(0.37mmol)N-乙基二異丙基胺，并將混合物攪拌過夜。將水加到反應(yīng)混合物中，并吸濾沉淀的結(jié)晶，乙醚洗滌并干燥。
產(chǎn)量21mg(52.5％)，米色固體N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[3-(3-吡啶基氧基)苯基]乙二酰胺
將27mg(0.10mmol)10、17.1mg(0.09mmol)8、39mg TBTU(0.12mmol)和4.3mg(0.03mmol)HOBT溶解在二甲基甲酰胺中，室溫下加入0.06ml(0.37mmol)N-乙基二異丙基胺，并將混合物攪拌過夜。將水加到反應(yīng)混合物，并吸濾沉淀的結(jié)晶，乙醚洗滌并干燥。
產(chǎn)量6mg(15％)，米色固體N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-乙二酰胺 27mg(0.10mmol)10、17mg(0.09mmol)4-(4-吡啶基甲基)苯基胺、39mgTBTU(0.12mmol)和4.3mg(0.03mmol)HOBT溶解在二甲基甲酰胺中，室溫下加入0.06ml(0.37mmol)N-乙基二異丙基胺，并將混合物攪拌過夜。將水加到反應(yīng)混合物中，并吸濾沉淀的結(jié)晶，乙醚洗滌并干燥。
產(chǎn)量14.5mg(36％)，米色固體N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-(2-甲基氨基甲酰-4-吡啶基氧基)苯基]乙二酰胺 30mg(0.11mmol)10、24.8mg(0.10mmol)4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-碳酸、甲基酰胺、42.7mg TBTU(0.13mmol)和4.7mg(0.03mmol)HOBT溶解在二甲基甲酰胺中，室溫下加入0.07ml(0.41mmol)N-乙基二異丙基胺，并將混合物攪拌過夜。將水加到反應(yīng)混合物中，然后放置混合物30分鐘。吸濾沉淀的結(jié)晶，乙醚洗滌并經(jīng)閃式色譜層析純化(4g硅膠；洗脫液乙酸乙酯/正庚烷。
產(chǎn)量16mg(31％)，淺米色固體N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[3-(6-甲基氨基甲酰-3-吡啶基氧基)苯基]-乙二酰胺 30mg(0.11mmol)10、24.8mg(0.10mmol)5-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-碳酸、甲基酰胺、42.7mg TBTU(0.13mmol)和4.7mg(0.03mmol)HOBT溶解在二甲基甲酰胺中，室溫下加入0.07ml(0.41mmol)N-乙基二異丙基胺，并將混合物攪拌過夜。將水加到反應(yīng)混合物中，然后放置混合物30分鐘。吸濾沉淀的結(jié)晶，乙醚洗滌并經(jīng)閃式色譜層析純化(4g硅膠；洗脫液乙酸乙酯/正庚烷。
產(chǎn)量24mg(46％)，淺米色固體
aHPLC方法梯度6分鐘；流速1.5mt/分鐘從90∶10到0∶100的H2O/乙腈水+TFA(0.1％體積比)；乙腈+TFA(0.1％體積比)柱Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6波長220nmbHPLC方法梯度9分鐘；流速1.5ml/分鐘從80∶20到0∶100 H2O/乙腈水+TFA(0.01％體積比)；乙腈+TFA(0.01％體積比)柱Lichrospher RP-select-B(5μm/125mm)波長220nm上文所述的化合物(1)-(224)優(yōu)選可以按照本文所述的方法或其類似的方式來生產(chǎn)。
實施例A注射小瓶將100g式I的活性化合物和5g磷酸氫二鈉的3升雙蒸水溶液的pH用2N鹽酸調(diào)節(jié)到6.5，除菌過濾，分裝在注射小瓶中，在無菌條件下凍干并無菌密封。每個注射小瓶中含有5mg活性化合物。
實施例B栓劑將20g式I活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔化混合，注入模中并使其冷卻。每粒栓劑有20mg活性化合物。
實施例C溶液劑制備1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨的940ml雙蒸水溶液。調(diào)節(jié)pH到6.8，加到1升并通過放射滅菌。該溶液以滴眼劑的形式來使用。
實施例D油膏將500mg式I活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制成片，每片含有10mg活性化合物。
實施例F包衣片類似于實施例E，壓片，然后以常規(guī)方法使用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑包衣。
實施例G膠囊將2kg式I活性化合物以常規(guī)方法分裝在硬明膠膠囊中，使得每粒膠囊含有20mg活性化合物。
實施例H安瓿除菌過濾1kg式I活性化合物的60升雙蒸水溶液，分裝在安瓿中，無菌條件下凍干并無菌密封。每個安瓿含有10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I的草酰胺衍生物及其可藥用衍生物、鹽和溶劑化物，A-D-B(I)其中D為二價草酰胺部分或其衍生物，A為至多40個碳原子的未取代或取代的式-L-(M-L′)α的部分，其中L為5、6或7元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，優(yōu)選選自與D直接連接的芳基、雜芳基、亞芳基和亞雜芳基，L′包含未取代的或取代的含有至少5個成員的環(huán)狀部分，優(yōu)選選自芳基、雜芳基、芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，M為鍵或含有至少一個原子的橋連基，α為1-4的整數(shù)；并且L和L′的各環(huán)狀結(jié)構(gòu)包含0-4個氮、氧和硫環(huán)原子，其中L′優(yōu)選被至少一個選自-SOβRx、-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，B為取代或未取代的至多30個碳原子，優(yōu)選至多20個碳原子的至多三環(huán)的芳基或雜芳基部分，它包含至少一個與含有0-4個氮、氧和硫環(huán)原子的D直接連接的5-、6-或7-元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，優(yōu)選5-或6-元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中所述與D直接連接的環(huán)狀結(jié)構(gòu)優(yōu)選選自芳基、雜芳基和雜環(huán)基，Ry為氫或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵代、至多為全鹵代的至多24個碳原子的含碳基團，Rz為氫或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代或被鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的至多30個碳原子的含碳基團；Rx為Rz或NRaRb，其中Ra和Rba)獨立地為氫、不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代或被鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的至多30個碳原子的含碳基團；或-OSi(Rf)3，其中Rf為氫或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代或被鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的至多24個碳原子的含碳基團；或b)Ra和Rb一起形成含有1-3個選自N、S和O的雜原子的5-7元雜環(huán)結(jié)構(gòu)，或被鹵素、羥基或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的取代的5-7元雜環(huán)結(jié)構(gòu)；或c)Ra或Rb中的一個為-C(O)-、與L部分結(jié)合形成至少5元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C1-C5二價亞烷基或取代的C1-C5二價亞烷基，其中取代的C1-C5二價亞烷基的取代基選自鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基；其中B是取代的，L是取代的或者L′是另外取代的，所述取代基選自至多為全鹵代的鹵素和Wγ，其中γ為0-3；其中各W獨立地選自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、-Q-Ar和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被一個或多個取代基取代的至多24個碳原子的含碳部分，所述取代基獨立地選自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和至多為全鹵代的鹵素；各R5獨立地選自H或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被鹵素取代的至多24個碳原子含碳基團；其中Q為-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)β-O-、-(CH2)β-S-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β、-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)-和-N(R5)(CH2)β-，其中β為1-3，并且Hal為鹵素；并且Ar為5-或6-元含有0-2個選自氮、氧和硫的雜原子的任選地被鹵素至多全鹵代的并且任選地被Zδ1取代的芳香結(jié)構(gòu)，其中δ1為0-3并且各Z獨立地選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和不含有或含有選自N、S和O的雜原子的并且是未取代的或被一個或多個取代基取代的至多24個碳原子的含碳基團，所述取代基選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5。
2.權(quán)利要求1的草酰胺衍生物，其特征在于各M彼此獨立地表示鍵或為橋連基，選自(CR5R5)h或(CHR5)h-Q-(CHR5)i，其中Q選自O(shè)、S、N-R5、(CHal2)j、(O-CHR5)j、(CHR5-O)j、CR5＝CR5、(O-CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、(C＝O)N(R5)C(＝O)、OC(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)O、CH＝N-NR5、S＝O、SO2、SO2NR5和NR5SO2，其中R5在各情況下獨立地選自上述給定的含義，優(yōu)選氫、鹵素、烷基、芳基、芳烷基，h、i彼此獨立地為0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選0、1、2或3，并且j為1、2、3、4、5或6，優(yōu)選0、1、2或3。
3.權(quán)利要求1或2的草酰胺衍生物，選自式II化合物及其可藥用衍生物、鹽和溶劑化物 其中Ar1、Ar2彼此獨立地選自含有6-14個碳原子的芳烴和含有3-10個碳原子和一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的烯不飽和雜環(huán)基或芳香雜環(huán)基，R8、R9和R10獨立地選自H、A、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(HaD3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nOR11、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR12、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)nR11R12、(CH2)nNR11COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、C(R13)HCOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR11、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR11)COOR12、(CH2)nN(CONH2)COOR11、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR11)COOR12、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR11、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR11、(CH2)nCHR13COOR11、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中R11、R12獨立地選自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet或者在NR11R12中，R11和R12與它們所連接的N-原子一起形成任選地含有1或2個選自N、O和S的另外的雜原子的5-、6-或7-元雜環(huán)，R13和R14獨立地選自H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，A選自烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar3、Ar4彼此獨立地為含有5-12個并且優(yōu)選5-10個碳原子、未取代的或被一個或多個取代基取代的芳烴基，所述取代基選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，Het為未取代的或被一個或多個取代基取代的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述取代基選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，R15、R16獨立地選自H、A和(CH2)mAr5，其中Ar5為未取代的或被一個或多個取代基取代的5-或6-元芳香烴，所述取代基選自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，K、m和n彼此獨立地為0、1、2、3、4或5，X表示鍵或為(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q選自O(shè)、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)N(R15)、N(R15)C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中R18、R19和R20獨立地選自R8、R9和R10中給定的含義，h、i獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，并且j為1、2、3、4、5或6，Y選自O(shè)、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21獨立地選自R13、R14中給定的含義，并且R22獨立地選自R11、R12中給定的含義，p、r彼此獨立地為0、1、2、3、4或5，q為0、1、2、3或4，優(yōu)選0、1或2，u為0、1、2或3，優(yōu)選0、1或2，并且Hal獨立地選自F、Cl、Br和I。
4.權(quán)利要求1-3的任一項所述的草酰胺衍生物，選自式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg和IIh化合物及其可藥用衍生物、鹽和溶劑化物， 其中R6、R7、R8、p、X、Y、R9和q如權(quán)利要求3所定義，并且R10為H或如權(quán)利要求3所定義。
5.權(quán)利要求1、2或3的草酰胺衍生物，選自表1的化合物(1)-(224)及其可藥用衍生物、鹽和溶劑化物。
6.用作藥物的權(quán)利要求1-5任一項所述的草酰胺衍生物。
7.用作激酶抑制劑的權(quán)利要求1-5任一項所述的草酰胺衍生物。
8.權(quán)利要求7的草酰胺衍生物，其特征在于所述激酶選自raf-激酶。
9.藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1-5任一項所述的一種或多種化合物。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于含有一種或多種另外的化合物，選自生理可接受的賦形劑、助劑、輔料、載體和非權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物的藥物活性成分。
11.制備藥物組合物的方法，其特征在于將一種或多種權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物和一種或多種選自載體、賦形劑、輔料和非權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物的藥物活性成分通過機械方法加工成適于作為劑型應(yīng)用和/或給予患者的藥物組合物。
12.權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物用作藥物的用途。
13.權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病的用途。
14.權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防疾病的藥物組合物中的用途。
15.權(quán)利要求13或14的用途，其特征在于所述疾病是由raf-激酶引起、介導(dǎo)和/或傳播的。
16.權(quán)利要求13、14或15的用途，其特征在于所述疾病選自過度增殖和非過度增殖性疾病。
17.權(quán)利要求13、14、15或16的用途，其特征在于所述疾病是癌癥。
18.權(quán)利要求13、14、15或16的用途，其特征在于所述疾病是非癌的。
19.權(quán)利要求13、14、15、16或18的用途，其特征在于所述非癌疾病選自牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、疤痕、幽門螺旋桿菌感染、良性前列腺肥大、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病。
20.權(quán)利要求13-17任一項所述的用途，其特征在于所述疾病選自黑素瘤、腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。
21.權(quán)利要求15-19的用途，其特征在于所述疾病選自關(guān)節(jié)炎、再狹窄、纖維變性疾病、腎小球膜細胞增殖疾病、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成性微血管病綜合征、器官移植排斥、腎小球病、代謝疾病、炎癥、實體瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病視網(wǎng)膜疾病和神經(jīng)變性疾病。
22.權(quán)利要求15-18的用途，其特征在于所述疾病選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥、自身免疫疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、炎性腸疾病，纖維癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、血管病、心血管病、炎癥、腎病和血管生成。
23.權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物用作raf-激酶抑制劑的用途。
24.權(quán)利要求23的用途，其特征在于所述raf-激酶選自A-Raf、B-Raf和c-Raf-1。
25.治療和/或預(yù)防疾病的方法，其特征在于將一種或多種權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物給予需要這種治療的患者。
26.權(quán)利要求25的方法，其特征在于一種或多種權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物以權(quán)利要求9或10所述的藥物組合物的形式來給藥。
27.權(quán)利要求26所述的治療和/或預(yù)防疾病的方法，其特征在于所述疾病為權(quán)利要求15到22任一項所定義的疾病。
28.權(quán)利要求27的方法，其特征在于所述疾病是由raf-激酶介導(dǎo)的癌細胞生長。
29.制備式II化合物的方法，其特征在于a)將式III化合物 其中L1為Cl、Br、I、OH、酯化的OH-基或重氮鹽部分，并且R8、p、Ar1、Y如權(quán)利要求3所定義，b)與式IV化合物反應(yīng)， 其中L2、L3彼此獨立地為H或金屬離子，并且R9、q、X、Ar2、R10和r如權(quán)利要求3所定義，并且，任選地分離和/或用酸處理通過所述反應(yīng)得到的式II化合物，得到其鹽。
30.式III化合物， 其中L1為Cl、Br、I、OH、酯化OH-基或重氮鹽部分，并且R8、p、Ar1、Y如權(quán)利要求3所定義。
31.式IV化合物， 其中L2、L3彼此獨立地為H或金屬離子，并且R9、q、X、Ar2、R10和r如權(quán)利要求3所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的草酰胺衍生物、式(I)化合物作為raf－激酶抑制劑的用途、式(I)化合物用于制備藥物組合物的用途和治療疾病的方法，所述方法包括將所述藥物組合物給予患者。
文檔編號A61K31/4427GK1764645SQ200480007867
公開日2006年4月26日 申請日期2004年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月24日
發(fā)明者H-P布赫施塔勒, M·韋森爾, F·岑克, C·阿門特, M·格雷爾, C·西倫貝格 申請人:默克專利有限公司