專利名稱：一種鹽酸文拉法辛控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸文拉法辛控釋制劑，具體涉及一種口服鹽酸文拉法辛滲透泵控釋 片及其制備方法。
背景技術(shù)：
文拉法辛是由美國(guó)惠氏公司開(kāi)發(fā)的一種5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE) 雙回收阻斷劑，臨床用于治療抑郁癥和廣泛性焦慮癥。抑郁癥作為現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展的“副 產(chǎn)物”，已越來(lái)越廣泛地影響人們的生活。有資料顯示，我國(guó)70%的人處于亞健康狀態(tài)，與心 理相關(guān)的疾病患者約占人群的5% 10%，精神疾患和心理障礙已成為多發(fā)病、常見(jiàn)病。世 界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表的《世界衛(wèi)生報(bào)告》顯示，抑郁癥已成為世界第四大疾患，到2020年 抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。1997年，惠氏公司在其普通釋放制劑基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了鹽酸文拉法辛緩釋膠囊(商品 名怡諾思)，實(shí)現(xiàn)了一天一次服藥、患者依從性更好以及臨床治愈率更高的效果，短短幾年 即成為全球處方量最大的抗抑郁產(chǎn)品之一。然而，正如人們所知的，緩釋制劑在藥物釋放的 平穩(wěn)性及可控性方面存在限制，難以形成穩(wěn)定恒速釋放，且藥物釋放受胃腸環(huán)境影響而不 確定。此外，緩釋制劑的藥物釋放通常在個(gè)體間差異很大。緩釋制劑的上述問(wèn)題造成醫(yī)生 對(duì)患者用藥掌握的困難，更嚴(yán)重的，有可能不能實(shí)現(xiàn)發(fā)揮療效、降低副作用的藥物緩釋設(shè)計(jì) 目的。滲透泵制劑是目前公認(rèn)的一種控釋制劑，依靠滲透壓而產(chǎn)生主動(dòng)的釋藥動(dòng)力，釋 藥機(jī)制與依賴于擴(kuò)散和/或溶蝕等環(huán)境因素而限制藥物釋放的緩釋制劑有本質(zhì)的差異，有 效克服了前述緩釋制劑所存在的問(wèn)題。因此，滲透泵技術(shù)所能夠產(chǎn)生的臨床效益也吸引了 很多人將該技術(shù)應(yīng)用于鹽酸文拉法辛的開(kāi)發(fā)。鹽酸文拉法辛有良好的水溶性及腸吸收特性，這使本領(lǐng)域技術(shù)人員首選將該藥 物設(shè)計(jì)為初級(jí)滲透泵(Elementary Osmotic pump，EOP)。事實(shí)上，位于美國(guó)菲尼克斯城的 Osmotica制藥公司于九十年代就開(kāi)發(fā)了 EOP結(jié)構(gòu)的鹽酸文拉法辛滲透泵制劑，并于1999年 在南美等國(guó)家成功上市。國(guó)內(nèi)，專利號(hào)ZL200410090656. 3之文獻(xiàn)公開(kāi)了一種EOP結(jié)構(gòu)鹽酸 文拉法辛滲透泵制劑及其制備方法，該專利所說(shuō)的藥物片芯包含了滲透壓促進(jìn)劑、填充劑、 粘合劑、以及潤(rùn)滑劑，其結(jié)構(gòu)及制備方法都是本領(lǐng)域公知技術(shù)，并且該專利中涉及到具備上 述作用的多數(shù)輔料在已有文獻(xiàn)或教科書中均有記載(《藥物的新劑型與新技術(shù)》，陸彬，人 民衛(wèi)生出版社，1998年3月第1版；2005年7月第2版)。如我們所知，EOP結(jié)構(gòu)滲透泵制 劑要達(dá)到預(yù)期釋放設(shè)計(jì)，在配方上有許多要解決和克服的問(wèn)題，其關(guān)鍵在于，需要將藥物的 溶解速率調(diào)配在適度范圍，并且在釋放過(guò)程中能夠維持與之匹配的滲透壓，即滲透壓的大 小以及維持該滲透壓活性物質(zhì)的溶解速率同樣成為關(guān)鍵因素，否則都可產(chǎn)生釋放過(guò)快或過(guò) 慢，或者因釋放后期的滲透壓不足而導(dǎo)致藥物釋放速率下降。然而，不同的藥物有不同的溶 解度與溶解速率，并且與所處環(huán)境即片芯的其他成分有關(guān)；而不同的滲透壓活性物質(zhì)也存 在相同的問(wèn)題，除溶解度與溶解速率相互受影響外，與其他片芯成分甚至是藥物成分的配伍還會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)內(nèi)滲透壓的改變。因此，EOP結(jié)構(gòu)的滲透泵特點(diǎn)決定了無(wú)法獲得通用的配 方，也不可能將已知輔料任意和/或在很寬范圍搭配就能夠獲得設(shè)定的藥物釋放?；菔系柠}酸文拉法辛緩釋膠囊有兩種規(guī)格，分別為75mg和150mg(以文拉法辛 計(jì))。對(duì)于150mg規(guī)格而言，片芯藥物與輔料的重量比超過(guò)75 125，使總片重接近500mg， 片芯尺寸過(guò)大，不僅會(huì)造成患者吞咽困難，而且大尺寸片芯引起脆碎度增加，給控釋膜包衣 造成困難。由于滲透泵制劑需以昂貴的醋酸纖維素為控釋膜材料進(jìn)行有機(jī)溶劑包衣，且要 達(dá)到相對(duì)高的膜厚度，有機(jī)溶劑消耗量大，包衣工時(shí)長(zhǎng)，如果片芯尺寸過(guò)大將造成很大的成 本增加。此外，已有研究顯示，制劑在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間與其尺寸相關(guān)，對(duì)于滲透泵片這 種胃腸道內(nèi)保持完整的制劑，尺寸越大可產(chǎn)生的滯留時(shí)間個(gè)體差異越大，意味著可產(chǎn)生的 體內(nèi)血藥濃度差異越大，即減小片劑尺寸對(duì)于降低個(gè)體差異也是有利的。申請(qǐng)?zhí)枮?00610140521. 2的專利申請(qǐng)公開(kāi)了一種無(wú)需激光打孔的鹽酸文拉法辛 滲透泵制備方法，由控釋膜內(nèi)可溶性材料(致孔劑)溶解后形成孔道，藥物通過(guò)這些孔道釋 放。我們的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)滲透泵制劑在表面不開(kāi)孔(激光或機(jī)械孔)時(shí)，泵室內(nèi)外滲透壓 可致體積增大而使控釋膜發(fā)生形變，容易發(fā)生膜破裂致藥物傾瀉。同時(shí)形變也令控釋膜產(chǎn) 生不期有的孔道，造成藥物釋放的不確定。為降低這種影響，通常需要包很厚的控釋膜衣以 增加膜衣機(jī)械強(qiáng)度與剛性。如前所述，控釋膜衣的增加可帶來(lái)非常大的生產(chǎn)成本。此外，這 種無(wú)孔滲透泵起始藥物釋放有很大的“時(shí)滯效應(yīng)”，即起始釋放很緩，膜厚增加進(jìn)一步加重 該“時(shí)滯效應(yīng)”。盡管可如該專利所述的用包衣方式增加一部分藥物速釋層來(lái)降低“時(shí)滯”， 但對(duì)于工業(yè)生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，用包衣方式載藥在定量上非常難以控制。因?yàn)榘逻^(guò)程中霧化了的 包衣液隨溶劑揮發(fā)的同時(shí)也會(huì)被氣流帶走很多“膜”材料，這些損失與通風(fēng)及大氣環(huán)境(溫 度、濕度、氣壓等)相關(guān)，而我們知道，大氣環(huán)境幾乎每天都在變化，這也造成“膜”材料中含 藥成分的損失變化。激光的工業(yè)應(yīng)用技術(shù)已非常成熟和普遍，我們的滲透泵制劑專用激光打孔設(shè)備已 成功用于工業(yè)化生產(chǎn)數(shù)年，單機(jī)速率可達(dá)9片/秒，應(yīng)用成本非常低廉。對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)條件 而言，選擇打孔結(jié)構(gòu)滲透泵片從成本與質(zhì)量控制方面都具有很強(qiáng)優(yōu)勢(shì)。然而，如前面所講， 必須解決已有技術(shù)過(guò)低的藥物負(fù)載量問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種鹽酸文拉法辛控釋制劑，采用激光打孔的滲透泵技術(shù) 實(shí)現(xiàn)鹽酸文拉法辛控釋給藥，藥效作用長(zhǎng)、每日僅服用一次，維持平穩(wěn)血藥濃度而最大程度 降低藥物副作用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種高藥物負(fù)載量的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋制劑 的制備方法，以片芯重量百分比計(jì)，藥物負(fù)載量可大于50%。對(duì)于滲透泵制劑而言，提高藥 物負(fù)載量，不僅方便患者吞咽與攜帶，更易于生產(chǎn)控制并避免控釋膜包衣生產(chǎn)成本大幅度 增加。本發(fā)明是基于以下我們的研究結(jié)果實(shí)現(xiàn)的。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于EOP結(jié) 構(gòu)的滲透泵制劑，將鹽酸文拉法辛與高分子量聚氧化乙烯(P0LY0X 系列，Dow Chemical Company)配伍，可以產(chǎn)生意想不到的效果(1)少量的聚氧化乙烯可明顯抑制鹽酸文拉法 辛的溶解速率，有利于滲透泵室內(nèi)鹽酸文拉法辛的持續(xù)釋放；(2)聚氧化乙烯同樣對(duì)滲透
4泵制劑中最常使用的滲透壓活性物質(zhì)氯化鈉的溶解速率有抑制，對(duì)于釋放后期維持泵室內(nèi) 外足夠的滲透壓有較好作用；(3)聚氧化乙烯盡管對(duì)鹽酸文拉法辛的溶解速率有抑制，但 并不降低初始藥物釋放速率，相反，其吸水“溶脹”作用加速了初始藥物釋放，降低了滲透泵 制劑通常有的因起始“水化過(guò)程”而產(chǎn)生的藥物釋放“時(shí)滯”效應(yīng)，從而使藥物釋放曲線的 線性更佳；(4)產(chǎn)生上述作用的聚氧化乙烯用量與其分子量大小有關(guān)，分子量越大，用量越 少。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，微晶纖維素也可產(chǎn)生抑制鹽酸文拉法辛與氯化鈉溶解速率的 作用，但相對(duì)于聚氧化乙烯要弱很多。由于兩者分屬不溶性與水溶性高分子化合物，推測(cè)兩 者抑制水溶性藥物的作用機(jī)制并不相同。然而，在EOP結(jié)構(gòu)滲透泵中將兩者同時(shí)配伍使用， 同樣可以產(chǎn)生意想不到的結(jié)果(1)盡管作用機(jī)制不同，但合用后有疊加效應(yīng)，相對(duì)于任何 單一成分的作用都有增加，即用量可降低；(2)微晶纖維素水不溶特性使之能夠在泵室內(nèi) 起到一定的“支撐作用”，這種支撐作用對(duì)于EOP控釋膜強(qiáng)度是有幫助的，這也意味著降低 了對(duì)控釋膜厚度的要求而減少生產(chǎn)成本。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，糊精是本發(fā)明中鹽酸文拉法辛EOP作為填充劑的較好選擇， 因?yàn)楹珜?duì)上述泵室組分的溶解速率、滲透壓等所產(chǎn)生影響幾乎難以察覺(jué)，因此可以用糊 精很方便地調(diào)整片芯大小及總量，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)操作與控制。同時(shí)，一定用量的糊精對(duì)于泵室內(nèi) 溶解以及滲透壓生成體系能夠形成某種“緩沖”調(diào)節(jié)作用。綜上，本發(fā)明提供一種鹽酸文拉法辛的EOP結(jié)構(gòu)滲透泵制劑，其片芯由鹽酸文拉 法辛、聚氧化乙烯、微晶纖維素、氯化鈉、糊精以及適量粘合劑(聚維酮)與潤(rùn)滑劑(硬脂酸 鎂)組成，以占片芯重量的百分比計(jì)鹽酸文拉法辛40% 60%聚氧化乙烯2% 10%微晶纖維素6% 30%氯化鈉5% 15%糊精5% 30%粘合劑適量潤(rùn)滑劑適量本發(fā)明中粘合劑優(yōu)選聚維酮，為提高藥物負(fù)載量，其占片芯總重量可低于5%。本發(fā)明中潤(rùn)滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂，其占片芯總重量可低于0. 5%。本發(fā)明中聚氧化乙烯宜選擇大分子量級(jí)，通常選擇500萬(wàn)，而選擇的聚氧化乙烯 分子量越大，其用量可越低。根據(jù)制劑規(guī)格要求，本發(fā)明可依據(jù)上述配方進(jìn)行調(diào)配，以獲得尺寸大小適宜的片 芯。當(dāng)需要制備含文拉法辛75mg規(guī)格(約含鹽酸文拉法辛85mg)時(shí)，聚氧化乙烯用量比例 可相應(yīng)縮小，微晶纖維素比例適當(dāng)增大，并用糊精作為填充劑進(jìn)行片芯總重量的調(diào)節(jié)，以獲 得便于工業(yè)化生產(chǎn)的片芯；當(dāng)需要制備含文拉法辛150mg規(guī)格(約含鹽酸文拉法辛170mg) 時(shí)，聚氧化乙烯用量比例可相應(yīng)增大，而微晶纖維素以及糊精用量則減小，即可得到高藥物 負(fù)載量的片芯，從而使片芯尺寸不至于過(guò)大。以下幾個(gè)優(yōu)選的藥物片芯配比可進(jìn)一步體現(xiàn)本發(fā)明的調(diào)配原則。對(duì)于制劑規(guī)格為75mg(以文拉法辛計(jì))的鹽酸文拉法辛控釋制劑，優(yōu)選的片芯組成的重量配比為85份鹽酸文拉法辛，5份聚氧化乙烯(分子量500萬(wàn))，40份微晶纖維素， 10份氯化鈉，20份糊精，5份聚維酮，0. 5份硬脂酸鎂，制成片重約165. 5mg的片芯，制粒后 可壓制成直徑約為7. Omm 7. 5mm的片芯。75mg規(guī)格的制劑另一優(yōu)選的片芯組成重量配比為85份鹽酸文拉法辛，5份聚氧 化乙烯(分子量500萬(wàn))，40份微晶纖維素，15份氯化鈉，54份糊精，10份聚維酮，1份硬脂 酸鎂，制成片重約205mg的片芯，制粒后可壓制成直徑約為7. 5mm 8mm的片芯。對(duì)于制劑規(guī)格為150mg(以文拉法辛計(jì))的鹽酸文拉法辛控釋制劑，優(yōu)選的片芯組 成的重量配比為170份鹽酸文拉法辛，20份聚氧化乙烯(分子量500萬(wàn))，60份微晶纖維 素，20份氯化鈉，19份糊精，10份聚維酮，1份硬脂酸鎂，制成片重約300mg的片芯，制粒后 可壓制成直徑約為8. 5mm 9mm的片芯?；诒景l(fā)明，即使是含鹽酸文拉法辛170mg的制劑，因主藥與輔料配比達(dá)到 170 130，所獲得EOP結(jié)構(gòu)的滲透泵制劑片芯尺寸也不大于9mm，方便了患者服用，符合臨 床需求，并大大降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明鹽酸文拉法辛EOP制劑可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的片劑與包衣工藝進(jìn)行制備， 其中，優(yōu)選以下方法將鹽酸文拉法辛、聚氧化乙烯、氯化鈉、微晶纖維素、聚維酮、糊精等分別粉碎后， 過(guò)蹄，混合均勻，用乙醇為潤(rùn)濕劑制軟材，二十目篩制粒，濕顆粒干燥，十八目篩整粒，加潤(rùn) 滑劑硬脂酸鎂混勻后壓片即得片芯。用包衣溶劑溶解半透膜衣材料和增塑劑或/和致孔劑，制得半透膜包衣液。采用 高效或流化床包衣設(shè)備對(duì)片芯進(jìn)行包衣，揮干包衣片中的包衣溶劑；用激光打孔器在包衣 片開(kāi)1至2個(gè)直徑在0. 3mm 0. 8mm之間的小孔；選擇市售常規(guī)的薄膜衣材料再包一層保 護(hù)膜衣，以使其防潮、美觀，即得鹽酸文拉法辛EOP制劑。不溶性半透膜衣包含半透膜衣材料和增塑劑或/和致孔劑，其中半透膜衣材料選 自醋酸纖維素或乙基纖維素；增塑劑選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲 酸二丁酯以及聚乙二醇中的一種或幾種；致孔劑選自聚乙二醇-1500，聚乙二醇-4000，聚 乙二醇-6000、蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；配制的包衣液固含量以重量體積 百分?jǐn)?shù)計(jì)一般在3% 6%，而包衣增重可控制在控釋片重的3% 8%。所述的“包衣增 重”，可用Δm表示，系指包衣后控釋膜衣片與包衣前片芯的重量之差與片芯重量的比值，即
Am =XlOO0Zo
M片芯在本發(fā)明控釋膜包衣工序中，包衣溶劑可以采用本領(lǐng)域常用的適于本發(fā)明控釋片 的包衣溶劑，本發(fā)明優(yōu)選丙酮、異丙醇和三氯甲烷中的一種或幾種；進(jìn)一步優(yōu)選丙酮與異丙 醇的組合或丙酮與三氯甲烷的組合。具體地，控釋膜衣可選的但不限定于本發(fā)明使用的組成配比如下醋酸纖維素IOOg鄰苯二甲酸二甲酯Ig聚乙二醇150020g丙酮2500ml
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，用包衣增重(控釋膜厚度)以及控釋膜衣致孔劑用量可 以在一定范圍內(nèi)方便地調(diào)整藥物釋放的速率。與常規(guī)的緩釋制劑相比，本發(fā)明鹽酸文拉法辛控釋片使藥物釋放不受胃腸道環(huán) 境、蠕動(dòng)、胃排空等因素的干擾和影響，使血藥濃度更加平穩(wěn)，消除了峰谷現(xiàn)象，有效降低了 副作用，減少了給藥次數(shù)，提高了患者順應(yīng)性，滿足了臨床用藥需要。本發(fā)明滲透泵控釋片的制備過(guò)程均為常規(guī)的壓片、包衣技術(shù)，除需要激光打孔外， 其它過(guò)程與常規(guī)的制備并無(wú)不同。而激光打孔在本領(lǐng)域已獲得成熟的生產(chǎn)應(yīng)用，運(yùn)行可靠， 使用成本低廉，并能夠獲得可靠的質(zhì)量控制。與不打孔制劑相比，本發(fā)明無(wú)需較高的包衣增 重，可明顯減少包衣耗材及節(jié)省工時(shí)，并不會(huì)產(chǎn)生多孔膜滲透泵制劑因控釋膜形變而帶來(lái) 的諸多潛在問(wèn)題。重要的是，與已有技術(shù)相比，本發(fā)明能夠獲得藥物負(fù)載量超過(guò)50%的EOP片芯，并 在這種高藥物負(fù)載量情形下仍然能夠使制劑保持持續(xù)穩(wěn)定的釋放，這對(duì)于大規(guī)格鹽酸文拉 法辛長(zhǎng)效制劑尤其重要一是避免了藥片尺寸過(guò)大造成患者的吞咽困難，二是大大降低了 生產(chǎn)制造成本，三是減小藥片尺寸有宜于減小患者服用時(shí)滲透泵片在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間 差異，這意味著將會(huì)減小個(gè)體內(nèi)與個(gè)體間的藥效差異。


圖1、實(shí)施例1至4中本發(fā)明制劑鹽酸文拉法辛的累積釋放曲線；圖2、實(shí)施例5與6中本發(fā)明制劑鹽酸文拉法辛的累積釋放曲線；圖3、實(shí)施例2在兩種包衣增重下鹽酸文拉法辛的累積釋放曲線；圖4、實(shí)施例5在兩種包衣增重下鹽酸文拉法辛的累積釋放曲線圖5、實(shí)施例3在水、pH = 1. 2,4. 0,6. 8的緩沖溶液中累積釋放曲線圖6、實(shí)施例3在轉(zhuǎn)速為50rpm、100rpm、150rpm的累積釋放曲線
具體實(shí)施例方式下面將結(jié)合具體實(shí)施例和相關(guān)附圖，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳盡的解釋，但是，下面所提供 的實(shí)施例只是為了說(shuō)明本發(fā)明，并不是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1(1)片芯處方成分g/1000 片鹽酸文拉法辛85聚氧化乙烯(分子量500萬(wàn))5微晶纖維素40氯化鈉10糊精20聚維酮5硬脂酸鎂0. 5每片芯理論重量165. 5mg(2)制備方法
將配比的鹽酸文拉法辛、聚氧乙烯、微晶纖維素、氯化鈉、糊精、聚維酮混合均勻， 加乙醇適量制軟材，30目篩制粒，40°C下干燥，20目整粒。加入配比量的硬脂酸鎂，混勻，以 淺凹沖模壓片，即得?？蒯屇ひ碌慕M成配比如下取醋酸纖維素、聚乙二醇1500及適量鄰苯二甲酸二甲酯，加入丙酮制成包衣液， 配制的包衣固含量約為5% (w/v)；將已制備好的片芯于實(shí)驗(yàn)室用小型高效包衣機(jī)中用上 述包衣液包衣至預(yù)設(shè)的包衣增重，即得控釋膜衣片。控釋膜衣片經(jīng)充分干燥后，用激光打孔機(jī)打孔，并用市售預(yù)混化薄膜包衣材料，根 據(jù)該包衣材料的技術(shù)要求對(duì)打孔片進(jìn)行保護(hù)膜包衣，即得鹽酸文拉法辛控釋片。實(shí)施例ι選擇直徑為cp7mm的淺弧沖壓片，控釋膜包衣增重控制在大約4%范圍； 采用單面激光打孔，孔徑尺寸控制在大約0. 5mm左右。實(shí)施例2(1)片芯處方成分g/1000 片鹽酸文拉法辛85聚氧化乙烯(分子量500萬(wàn))10微晶纖維素10氯化鈉20糊精25聚維酮5硬脂酸鎂0. 5每片芯理論重量155. 5mg(2)制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例2選擇直徑為Cp7mm的淺弧沖壓片，控釋膜包衣增重控制在大約5%范圍； 采用雙面激光打孔，孔徑尺寸控制在大約0. 3mm 0. 4mm范圍。實(shí)施例3(1)片芯處方成分g/1000 片鹽酸文拉法辛85聚氧化乙烯(分子量500萬(wàn))5微晶纖維素35氯化鈉15糊精54聚維酮10硬脂酸鎂1醋酸纖維素鄰苯二甲酸二甲酯聚乙二醇1500丙酮
2500ml
IOOg Ig 20g
8
每片芯理論重量 205mg(2)制備方法同實(shí)施例1實(shí)施例3選擇直徑為cp8mm的淺弧沖壓片，控釋膜包衣增重控制在大約4%范圍； 采用單面激光打孔，孔徑尺寸控制在大約0. 5mm左右。
0100]實(shí)施例4
0101](1)片芯處方
0102]成分g/1000 片
0103]鹽酸文拉法辛85
0104]聚氧化乙烯(分子量500萬(wàn))5
0105]微晶纖維素20
0106]氯化鈉15
0107]糊精34
0108]聚維酮10
0109]硬脂酸鎂1
0110]每片芯理論重量170mg
0111](2)制備方法同實(shí)施例1 實(shí)施例4選擇直徑為φ7.5 mm的淺弧沖壓片，控釋膜包衣增重控制在大約4% 范圍；采用單面激光打孔，孔徑尺寸控制在大約0. 5mm左右。
0113]實(shí)施例5
0114](1)片芯處方
0115]成分g/1000 片
0116]鹽酸文拉法辛170
0117]聚氧化乙烯(分子量500萬(wàn))20
0118]微晶纖維素60
0119]氯化鈉20
0120]糊精19
0121]聚維酮10
0122]硬脂酸鎂1
0123]每片芯理論重量300mg
0124](2)制備方法同實(shí)施例1實(shí)施例5選擇直徑為Cp9mm的淺弧沖壓片，控釋膜包衣增重控制在大約4 %范圍； 采用單面激光打孔，孔徑尺寸控制在大約0. 5mm左右。實(shí)施例6(1)片芯配方成分g/1000 片鹽酸文拉法辛170聚氧化乙烯(分子量500萬(wàn))25微晶纖維素35氯化鈉25
糊精24
聚維酮10
硬脂酸鎂1
每片芯理論重量290mg
(2)制備方法同實(shí)施例1
實(shí)施例6選擇直徑為Cp8.5mm的淺弧沖壓片，控釋膜包衣增重控制在大約5%范
圍；采用雙面激光打孔，孔徑尺寸控制在大約0. 3mm 0. 4mm左右。實(shí)施例7片芯處方與制備方法均同實(shí)施例3，控釋膜的包衣增重控制在大約7%。實(shí)施例8片芯成分與制備方法均同實(shí)施例6，控釋膜的包衣增重控制在大約7%。實(shí)驗(yàn)例1不同實(shí)施例鹽酸文拉法辛控釋片釋放度的測(cè)定實(shí)驗(yàn)1、樣品本發(fā)明鹽酸文拉法辛控釋片，按照本發(fā)明實(shí)施例1 8制備。2、實(shí)驗(yàn)方法采用中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法(溶出度測(cè)定第一法裝置測(cè)定)。以 水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)2、4、8、12和20小時(shí)時(shí)，分別自溶出 杯中取溶液8ml，并即時(shí)向溶出杯中補(bǔ)充同體積已預(yù)溫至同溫度的水；取續(xù)濾液，照分光光 度法(中國(guó)藥典2005版二部附錄IV A)，在274nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另精密稱取鹽酸文 拉法辛對(duì)照品適量，加水適量使溶解并定量稀釋成每Iml中約含文拉法辛70 μ g的溶液，同 法測(cè)定。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果參見(jiàn)圖1可知，依據(jù)本發(fā)明聚氧化乙烯、微晶纖維素、氯化鈉以及糊精幾個(gè)組分的 相互調(diào)配原則，實(shí)施例1至4均能夠獲得相近的藥物控制釋放，各實(shí)施例間使釋放速率有變 化，提示采用本發(fā)明可設(shè)計(jì)對(duì)藥物的釋放速率進(jìn)行進(jìn)一步微調(diào)，以獲得更符合臨床要求的 藥物控制釋放。圖2的結(jié)果同樣支持了上述結(jié)論。圖3與圖4結(jié)果表明了用不同的控釋膜厚度也可以方便地調(diào)節(jié)本發(fā)明藥物的釋放 速率。實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明制劑在不同pH介質(zhì)下的釋放度測(cè)定1、樣品本發(fā)明實(shí)施例3。2、實(shí)驗(yàn)方法為進(jìn)一步說(shuō)明本滲透泵制劑對(duì)藥物的控制釋放不受環(huán)境影響，采用實(shí)驗(yàn)例1釋放 度測(cè)定方法，分別以標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)(純化水)、pH= 1.2鹽酸溶液、pH = 4. 5醋酸鹽緩沖溶液以 及pH = 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液作為溶出度釋放介質(zhì)。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5中釋放曲線所示。本發(fā)明制劑在不同介質(zhì)中進(jìn)行釋放度測(cè)定，釋 放速率幾乎不受到影響。實(shí)驗(yàn)例3本發(fā)明制劑在不同攪拌條件下的釋放度測(cè)定
1、樣品本發(fā)明實(shí)施例3。2、實(shí)驗(yàn)方法為進(jìn)一步說(shuō)明本滲透泵制劑對(duì)藥物的控制釋放不受環(huán)境影響，采用不同攪拌條件 對(duì)釋放度進(jìn)行測(cè)定，考察攪拌條件對(duì)鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片的釋放度影響。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖6中釋放曲線所示。本發(fā)明制劑在不同攪拌條件下中進(jìn)行釋放度測(cè) 定，釋放速率幾乎不受到影響。
權(quán)利要求
鹽酸文拉法辛控釋片，其特征在于，包含單層片芯，不溶性半透膜衣和釋藥小孔，其中，片芯包含以下成分，以占片芯重量的百分比計(jì)鹽酸文拉法辛 40％～60％聚氧化乙烯2％～10％微晶纖維素6％～30％氯化鈉5％～15％糊精 5％～30％粘合劑適量潤(rùn)滑劑適量
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于，所述聚氧化乙烯的分子量為20萬(wàn)至 800 萬(wàn)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的控釋片，其特征在于，所述聚氧化乙烯的分子量為500萬(wàn)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于，所述不溶性半透膜衣包含半透膜衣材 料和增塑劑或/和致孔劑，其中半透膜衣材料選自醋酸纖維素或乙基纖維素；增塑劑選自 鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯和鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇的一種或幾種；致孔 劑選自聚乙二醇-1500，聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000、蔗糖中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的控釋片，其特征在于，所述不溶性半透膜衣的增重應(yīng)為控釋 片重的3% 8%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于，所述控釋片單面或上下兩面各有一釋 藥小孔，孔徑為0. 3mm 0. 8mm。
7.根據(jù)1-6任一權(quán)利要求所述控釋片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將鹽酸文拉法辛、聚氧化乙烯、氯化鈉、微晶纖維素、聚維酮、糊精等分別粉碎后，過(guò)篩， 混合均勻，用乙醇為潤(rùn)濕劑制軟材，二十目篩制粒，濕顆粒干燥，十八目篩整粒，加潤(rùn)滑劑硬 脂酸鎂混勻后壓片即得片芯。用包衣溶劑溶解半透膜衣材料和增塑劑或/和致孔劑，制得半透膜包衣液。采用高效 或流化床包衣設(shè)備對(duì)片芯進(jìn)行包衣，揮干包衣片中的包衣溶劑；用激光打孔器在包衣片開(kāi) 1至2個(gè)小孔；選擇市售常規(guī)的薄膜衣材料再包一層保護(hù)膜衣，以使其防潮、美觀，即得鹽酸 文拉法辛控釋片。其中，所述包衣溶劑選自丙酮和/或與異丙醇的組合和/或丙酮與三氯甲烷的組合。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸文拉法辛控釋片及其制備方法，其為基本型(初級(jí)型)滲透泵(Elementary Osmotic pump，EOP)控釋制劑，包含單層片芯，不溶性半透膜衣和釋藥小孔。本發(fā)明使用高分子量聚氧化乙烯、微晶纖維素以及氯化鈉三種輔料的適宜配比作為泵室內(nèi)藥物溶解以及滲透壓生成的平衡體系，以糊精為填充劑進(jìn)行片重調(diào)節(jié)，可獲得高藥物負(fù)載量滲透泵制劑，并保持穩(wěn)定持續(xù)的釋放。該制劑有效克服常規(guī)緩釋釋制劑在藥物釋放的平穩(wěn)性及可控性方面存在的限制，能形成穩(wěn)定恒速釋放，且藥物釋放免受胃腸環(huán)境影響，減小個(gè)體差異，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)發(fā)揮療效、降低副作用的藥物控釋設(shè)計(jì)目的。
文檔編號(hào)A61K47/32GK101953822SQ20101024625
公開(kāi)日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月30日
發(fā)明者夏軍, 季俊虬, 陳軍, 高美華 申請(qǐng)人:合肥立方制藥有限公司