專利名稱：用于制備o-去甲文拉法辛的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種用于制備0-去甲文拉法辛(ODV)或其鹽的方便有效的方法，包括使文拉法辛或其鹽與硫脲或硫脲混合物反應(yīng)。
背景技術(shù)：
0-去甲文拉法辛(ODV，II)的化學(xué)名為1-[1-(4_羥基苯基)-2-( 二甲胺基)乙基]-環(huán)己醇，其是文拉法辛的主要代謝產(chǎn)物。已知ODV能夠抑制去甲腎上腺素和血清素攝取并具有抗抑郁活性。已經(jīng)進一步報道了與口服給予文拉法辛相比，口服給予ODV琥珀酸鹽，特別是口服給予持續(xù)釋放的ODV琥珀酸鹽可使惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、血管-迷走神經(jīng)不適(vaso-vagal malaise)和/或牙關(guān)緊閉的發(fā)生率較低。已知ODV對于治療患有抑郁、焦慮和驚恐障礙的患者是有效的。各種現(xiàn)有技術(shù)的專利和專利申請了描述ODV游離堿的制備方法，其能夠轉(zhuǎn)化為期望的藥用鹽。獲得ODV的這些現(xiàn)有技術(shù)方法在文獻US4535186、US6673838、US4761501、 WO 03/48104、WO 00/59851、W000/32556、WO 00/76955、WO 00/32555、WO 02/64543、WO 2007/071404 和 US4761501 中公開。US4535186中描述的用于制備ODV的方法由于使用芐基保護基而使得產(chǎn)率和產(chǎn)量相對較低。上面列舉的其他現(xiàn)有技術(shù)專利描述了避免使用保護基而是利用文拉法辛的去甲基化來代替的制造ODV的方法(方案1)。然而，通常文拉法辛的取代的苯氧基是非常穩(wěn)定的部分，并且因此去甲基化反應(yīng)通常需要特殊試劑和劇烈的條件。此外，該試劑必須謹慎選擇以使其不進攻文拉法辛環(huán)己烷環(huán)上的叔羥基。起始材料文拉法辛或其鹽可依照已知技術(shù)如US4535186中的過程來制備。
權(quán)利要求
1.一種用于制備0-去甲文拉法辛(0DV，II)，或其鹽如藥用鹽的方法，包括使文拉法辛或其鹽與硫脲或硫脲混合物反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述硫脲為硫脲(III)，
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述硫脲為取代的硫脲(IV)，其中R\R2、R3和R4 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，R1、R2、R3或R4中的至少一個為氫。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，使用反應(yīng)溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述反應(yīng)溶劑選自醇、乙二醇、乙二醇的醚或它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述反應(yīng)溶劑選自聚乙二醇(例如聚乙二醇 400)、溶纖劑或1-丁醇。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，硫脲陰離子是通過用堿處理所述硫脲產(chǎn)生的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述堿為一價或二價金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或醇鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述堿為金屬氫氧化物或金屬醇鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述堿為氫氧化鉀或甲醇鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述堿為有機堿。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述堿為烷基胺或芳基胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述堿為哌啶或吡啶。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，所述反應(yīng)在100-220°C的溫度范圍內(nèi)進行。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述溫度范圍為160-190°C。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述溫度范圍為160-180°C。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，在操作過程中，在20°C、一個大氣壓下用不與水混溶的溶劑洗滌所述反應(yīng)混合物，從而除去工藝雜質(zhì)。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，在操作過程中，用碳氫化合物溶劑或鹵代烴溶劑洗滌所述反應(yīng)混合物，從而除去工藝雜質(zhì)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述碳氫化合物溶劑選自環(huán)己烷、甲苯、二甲苯或它們的混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述鹵代烴溶劑選自二氯甲烷、二氯化乙烯或它們的混合物。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，形成的所述粗制ODV堿是通過使用醇進行結(jié)晶從而產(chǎn)生高純度ODV堿而被純化的。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇或它們的混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述醇是甲醇。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，形成的所述粗制ODV堿是通過與醇混合以形成懸浮液然后加入酸、接著加入堿從而產(chǎn)生高純度的ODV堿而被純化的。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇或它們的混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中，所述醇是甲醇。
28.根據(jù)權(quán)利要求25至27中任一項所述的方法，其中，所使用的所述酸為無機酸，例如鹽酸或硫酸。
29.根據(jù)權(quán)利要求25至觀中任一項所述的方法，其中，所使用的所述堿為有機堿如三乙胺或三甲胺，或無機堿如氨、碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，所制備的ODV的所述藥用鹽選自所述琥珀酸鹽或富馬酸鹽。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，所使用的所述文拉法辛的鹽為鹽酸鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項所述的方法制備的ODV或其鹽如藥用鹽。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項所述的方法制備的ODV琥珀酸鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項所述的方法制備的ODV富馬酸鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一項所述的ODV或其鹽，其用于治療或預(yù)防抑郁癥、 焦慮癥、驚恐障礙、廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前情緒障礙、纖維肌痛、廣場恐怖癥、注意力缺陷障礙、社交焦慮障礙、孤獨癥、精神分裂癥、肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、血管舒張潮紅、可卡因或酒精成癮、性功能障礙、邊緣型人格障礙、慢性疲勞綜合征、尿失禁或帕金森病。
36.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項所述的方法制備的ODV或其藥用鹽。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物，包含ODV琥珀酸鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物，包含ODV富馬酸鹽。
39.根據(jù)權(quán)利要求36至38中任一項所述的藥物組合物，用于治療或預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、驚恐障礙、廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前情緒障礙、纖維肌痛、廣場恐怖癥、注意力缺陷障礙、社交焦慮障礙、孤獨癥、精神分裂癥、肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、血管舒張潮紅、可卡因或酒精成癮、性功能障礙、邊緣型人格障礙、慢性疲勞綜合征、 尿失禁或帕金森病。
40.根據(jù)權(quán)利要求32至35中任一項所述的ODV或其藥用鹽、或根據(jù)權(quán)利要求36至 39中任一項所述的藥物組合物用于制備治療或預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、驚恐障礙、廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前情緒障礙、纖維肌痛、廣場恐怖癥、注意力缺陷障礙、社交焦慮障礙、孤獨癥、精神分裂癥、肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、血管舒張潮紅、可卡因或酒精成癮、性功能障礙、邊緣型人格障礙、慢性疲勞綜合征、尿失禁或帕金森病的藥物中的應(yīng)用。
41.一種治療或預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、驚恐障礙、廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前情緒障礙、纖維肌痛、廣場恐怖癥、注意力缺陷障礙、社交焦慮障礙、孤獨癥、精神分裂癥、肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、血管舒張潮紅、可卡因或酒精成癮、性功能障礙、邊緣型人格障礙、慢性疲勞綜合征、尿失禁或帕金森病的方法，所述方法包括向有需要的患者給予具有治療或預(yù)防效量的根據(jù)權(quán)利要求32至35中任一項所述的ODV或其藥用鹽，或具有治療或預(yù)防效量的根據(jù)權(quán)利要求36至39中任一項所述的藥物組合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述患者為哺乳動物。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述患者為人。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于制備O-去甲文拉法辛(ODV)或其鹽的方便有效的方法，包括使文拉法辛或其鹽與硫脲或硫脲混合物反應(yīng)。
文檔編號C07C213/08GK102164886SQ200980137796
公開日2011年8月24日 申請日期2009年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月30日
發(fā)明者維納亞克·戈雷, 維納伊·庫瑪·舒克拉, 馬杜卡爾·帕蒂爾 申請人:基因里克斯(英國)有限公司