專利名稱：包含o-去甲基文拉法辛(odv)或其鹽的經皮藥物遞送裝置的制作方法
包含O-去曱基文拉法辛(ODV)或其鹽的經皮藥物遞送裝置相關申請本申請要求于2005年9月7日提交的名為"包含O-去甲基文拉法辛 (ODV)或其鹽的經皮藥物遞送裝置"的臨時專利申請?zhí)枮?0/714,582的美 國申請的優(yōu)先權。該臨時專利申請整體引入本文用作參考。發(fā)明背景文拉法辛(或(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-曱氧基苯基)乙基I-環(huán)己醇)屬于 相對較新的一類抗抑郁藥(美國專利號4,761,501; J.T. Pento， Dm^0/溈e / 似"，1988, 13:839-840)。它的鹽酸鹽在美國以商品名Effexor⑧銷售， 目前推薦用于治療抑郁癥和焦慮癥。在體內，通過可飽和的代謝途徑廣泛地將文拉法辛轉化成兩種次要的 代謝物N-去甲基文拉法辛和N，O-雙去甲基文拉法辛，以及一種主要的、 生物活性的代謝物O-去甲基文拉法辛(K. J. Klamerus等人，丄C7,'". 尸/^/7mico/., 1992， 32: 716-724)。文拉法辛和O-去甲基文拉法辛(ODV) 與其他抗抑郁藥包括三環(huán)的抗抑郁藥(TCA)、選擇性的5-羥色胺重攝取抑 制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)和單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMA) 在結構上不相關。文拉法辛和ODV對人的抗抑郁作用機理與它們增強中 樞神經系統(tǒng)中神經遞質的活性相關；已證明它們?yōu)樯窠浽?-羥色胺及去 曱腎上腺素重攝取的有效抑制劑和多巴胺重攝取的弱抑制劑。選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取的抑制劑，或稱"SSNRI"，即，通過與文拉 法辛相同的機理表現(xiàn)出抗抑郁作用的化合物， 一般來說具有快速起效的治 療作用并且通常比其他抗抑郁藥更為有效(J.S. Olver等人，CA^ZVw^， 2001, 15: 941-954; M.E. Thase, / C//Vi.尸5jc/i/fl^j， 64: 3國7; D.E. Stewart, /. C7/".尸5^chWo;， 2003， 64:12-16)。此外，由于文拉法辛和ODV不顯示與毒萆堿受體、Hl-組胺受體或otl-腎上腺素能受體顯著的親和性，它們與 多種可見于其他抗抑郁藥的抗膽堿能、鎮(zhèn)靜和心血管作用并不相關。與文拉法辛相比，ODV具有幾項優(yōu)點。除比文拉法辛更易溶之外，已 有報道稱ODV具有約10小時的半衰期，幾乎是母體化合物半衰期的2.5 倍(KJ. Klamerus等人，/ C7/化/V^w附"o /. ， 1992， 32:716-724)。體外研 究顯示，與文拉法辛相比，ODV是更有效的去甲腎上腺素和5-羥色胺重攝 取的抑制劑(E. A.Muth等人，Z)r"gZ)eve/< p.及仏，1991, 23:191-199)。對 于ODV而言，1象文拉法辛一樣，發(fā)現(xiàn)其可以用于治療除嚴重抑郁癥外的 其他病癥時，這些優(yōu)點就更為重要。例如，已知文拉法辛可有效地治療強迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、 驚恐障礙和其他焦慮癥(T.T. Pleak和L.J. Gormly， J附./ 尸^d"tf^V， 1995， 152: 1099; T.D. Geracioti，丄C7/".尸wc&Wo;, 1995， 56: 408-410; J.A. Yaryura-Tobias和F.A. Neziroglu， jfr/r. (7饑尸s^c/r/"^v， 1996, 53: 653-654; D. Denys等人，/ CW". i^j;c/^/^ai7mico/. ， 2003， 23:568-575; R.H. Bradley等人，爿w./ 77^/*., 2003， 10:318-323; M.Katzman, Wev. iVew^/iw., 2004， 4:371-381)?？挂钟羲幦缥腲立法辛，其阻斷5-羥色 胺和去甲腎上腺素的重攝取，也用于治療疼痛綜合征，所述疼痛綜合征包 括但不限于，與嚴重抑郁和焦慮有關的疼痛(R.H. Bradley等人，爿肌/ 7T^r., 2003， 10:318-323);末梢神經痛(J. E. Sumpton和D.E. Moulin ， 力肌尸A"簡歸幼c， 2001， 35: 557-559; T, Tasmuth等人，/ 尸"!Vi， 2002,6: 17-24; S. Guldiken等人，Z)/fl6"^ iV"^. Me似A. ， 2004， 17: 247-249); 慢性疼痛(K. Taylor和M. Rowbowtham，『est /. 7VfeJ. ， 1996， 165: 147-148; D.A. Songer和H. Schulte,爿附./. ftjc/^"^v， 1996， 153: 737; P.T. Mnan, Z)e/7m^.爿w;de^， 2000, 12: 90-94);癌癥相關疼痛(J.P. Durand 和F. Goldwasser，顛zca臟rDf甲，2002， 13:777-780; J. P. Durand等 人,^4wft'amcefZ)f"^s， 2003， 14: 423-425; S.S. Reuben等人，丄_Pfl/"外附/ to附， 2004, 27: 133-139);和纖維肌痛(M. M. Dwight等人， jPsj;c/i0swmirics1, 1998， 39:14-17; K. Sayar等人，尸/^r附aco汰er.，2003， 37:1561-1565)。文拉法辛也被視為一種有希望的非激素類替代品， 用于緩解血管舒縮癥狀(VMS),包括熱潮紅(C丄.Loprinzi等人，/ C7/".1998， 16: 2377-2381; S.K. Quella等人，/ .， 1999， 162L 98-102; D.H. Barlow,厶騰"，2000， 356: 2025-2026; C.L. Loprinzi等人，丄awc"， 2000， 356:2059-2063; D. Barton等人，0wco/. 7V"ra. For"附，2002， 29: 33-40; A.N. Wymenga和D.T. Sleijfer， J"ffO"co/.， 2002， 41:269-275; C.E. Schober和N.T. Ansani, ^肌泡r附歸幼er., 2003， 37: 1703-1707), 并且用于VMS的ODV琥珀酸鹽現(xiàn)已進入III期臨床試驗。然而，文拉法辛的口服給藥伴有不良的副作用，包括持續(xù)的高血壓、 頭痛、虛弱、出汗、嗜睡、口干、眩暈、失眠、神經過敏、焦慮、視覺模 糊、性功能障礙(/V^wd"w "esA:/^/e"""， 1999， 53"修訂版，3293-3302 頁；J. Sinclair等人，Z ev. CV wte附/ .尸/^"附flco幼c， 1998， 9:333-344), 以及最常見的胃腸副作用，如惡心和嘔吐(R. Entsuah和R. Chitra， 尸^c/^/;/^i7Wflco/. 5w/A， 1997， 33:671-676)。這些副作用能顯著地限制治 療的劑量水平、頻率和持續(xù)時間，甚至可以阻止充分利用這類藥物的潛力。顯然，對于選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑，如ODV 的給藥方法需要新的策略。特別需要一種遞送系統(tǒng)，其能夠給予治療有效 量的SSNRI，同時又避免或降低通常伴隨其口服給藥而出現(xiàn)的不希望的副 作用的發(fā)病率、嚴重性或持續(xù)時間。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于ODV或其鹽的簡單、方便和非侵入式給藥的系統(tǒng)和 方法。更具體講，本發(fā)明提供了包含ODV組合物的經皮藥物遞送裝置(即， 貼劑)，其具有避免胃腸道和肝臟首過的生物轉化和代謝的優(yōu)點。本發(fā)明的 經皮貼劑特別是可將高濃度藥物快速遞送至受損組織，與口服給藥相比， 其導致的不良作用或藥物間相互作用更少。本發(fā)明的經皮ODV貼劑可用 于治療多種疾病或病癥，包括但不限于嚴重抑郁癥、焦慮癥、血管舒縮癥 狀和疼痛。更具體講， 一方面，本發(fā)明提供了用于局部組合物給藥的經皮貼劑，所述的局部組合物包含治療有效量的ODV或其可藥用的鹽，和至少一種 生理學上可接受的載體或賦形劑。所述的生理學上可接受的載體或賦形劑 可以選自氨基丁三醇乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、丙烯酸酯、聚羧乙 烯、純水、苯甲醇、鯨蠟醇、檸檬酸、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、 油醇、十六十八烷基硫酸鈉、氬氧化鈉、硬脂醇、白凡士林、礦物油、碳 酸丙烯酯、白蠟、石蠟，以及它們的任何組合。該局部組合物可進一步包 含至少一種吸收促進劑，例如環(huán)十五內酯、1，3-二氧戊環(huán)、1,3-二噁烷，或 它們的任何組合。在某些實施方案中，本發(fā)明經皮貼劑的局部組合物進一步包含治療有 效量的至少一種其他的藥理學活性藥物。所述的藥理學活性藥物可選自鎮(zhèn) 痛劑、麻醉劑、肌肉松弛劑、神經遞質調節(jié)劑、傷害感受藥物、月經前的 藥物、抗絕經劑、抗老化劑、抗焦慮劑、情感障礙藥物、抗抑郁劑、抗雙 相情感障礙藥物、抗精神分裂癥藥、安定劑、催眠劑、抗偏頭痛藥、皮膚 降溫產品、抗癌藥、生物堿、抗瘤轉移藥、血壓控制藥、激素、甾體、抗 炎藥、抗缺血藥、抗心律不齊藥、維生素、礦物質、抗血管生成藥、創(chuàng)傷 愈合藥物、細胞因子、生長因子、抗組胺劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗生素、 抗食欲抑制藥、皮膚病藥(如皮膚更新藥、防曬液和潤膚劑)、改變性欲 的藥物、緩瀉劑、止瀉劑、止癢劑、退熱劑、免疫促進劑、適于預防性治 療與疼痛和炎癥有關或伴有疼痛和炎癥的疾病和病癥的藥物，以及它們的 任何組合。在某些實施方案中，所述經皮貼劑為貯器型貼劑、基質型貼劑或在粘 著劑中含有藥物的貼劑(drug-in-adhesive patch)，并且任選地包含釋放襯 塾。在一些實施方案中，包含在經皮貼劑中的治療有效量的ODV或其可 藥用的鹽為約5-500mg、約25-250mg或約50-200mg,其中根據(jù)ODV游 離堿的量來計算上述的量。在某些優(yōu)選的實施方案中，ODV或其可藥用的 鹽的治療有效量為約100mg。另一方面，本發(fā)明提供了用于治療個體抑郁癥的方法，該方法包括向 個體的皮膚表面上施用如上所述的經皮貼劑，并持續(xù)足以有效治療抑郁癥 的時間。所述的抑郁癥可以是嚴重抑郁癥、癌癥患者抑郁癥、帕金森癥患 者抑郁癥、心肌梗塞后的抑郁癥、亞綜合征的癥狀性抑郁、不孕女性抑郁 癥、單次發(fā)作抑郁癥、復發(fā)性抑郁癥、虐待兒童誘發(fā)的抑郁癥和/或產后抑 郁癥。在某些實施方案中，足以有效治療抑郁癥的時間可能是約1個星期 至約1個月。在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療個體焦慮癥的方法，該方法包括 向個體的皮膚表面上施用如上所述的經皮貼劑，并持續(xù)足以有效治療焦慮 癥的時間。所述的焦慮癥可以是泛化性焦慮癥、恐怖癥、廣場恐怖癥、社 會恐怖癥、單純型恐怖癥、創(chuàng)傷后應激反應綜合征、急性應激障礙、回避 型人格障礙、進食障礙、神經性厭食癥、神經性貪食癥、肥胖癥、強迫癥、 驚恐障礙、月經前綜合征或注意力缺乏癥。在某些實施方案中，足以有效 治療焦慮癥的時間可能是約1個星期至約1個月。在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療個體血管舒縮癥狀的方法，該方 法包括向個體的皮膚表面上施用如上所述的經皮貼劑，并持續(xù)足以有效治 療血管舒縮癥狀的時間?；加醒苁婵s癥狀的患者可能經歷熱潮紅。在某些實施方案中，足以有效治療血管舒縮癥狀的時間可能是約30分鐘至約3 小時。例如，本方明可以用于治療具有與自然絕經、化學誘導絕經或手術誘 導絕經有關的血管舒縮癥狀的女性患者?；蛘?，或此外，本發(fā)明方法可用 于治療正在接受或已接受乳腺癌治療，如包括他莫昔芬給藥治療的女性患 者。本發(fā)明方法也可用于治療由自然、化學或手術所致的男性更年期的男 性患者?；蛘?，或此外，該方法可用于治療正在接受或已接受前列腺癌治 療的男性患者。在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療個體疼痛的方法，該方法包括向 個體的皮膚表面上施用如上所述的經皮貼劑，并持續(xù)足以有效治療疼痛的 時間。可以將該經皮貼劑施用于靠近患者身體疼痛位置的皮膚表面。在某些實施方案中，足以有效治療疼痛的時間可能是約1個小時至約1個月。 所述的疼痛可以是傷害性疼痛或神經性疼痛。對于已閱讀了下列優(yōu)選實施方案的詳述的本領域普通技術人員而言， 本發(fā)明這些及其他的目標、優(yōu)點和特征是顯而易見的。定義在本說明書中的一些術語采用以下段落中的定義。術語"個體"、"患者，，和"病人，，在本文中可互換使用。它們指高等脊推 動物，優(yōu)選人或其他哺乳動物(例如，大鼠、小鼠、其他嚙齒類、兔、狗、 貓、牛、豬、羊、馬或靈長類)。術語"貼劑"、"皮膚貼劑，，和"粘性皮膚貼劑"在本文中可互換使用。它 們是指至少包含局部制劑和覆蓋層的藥物遞送裝置，以^^將該貼劑置于所 治療的皮膚區(qū)域上。優(yōu)選地，將貼劑設計成能夠使透過角質層并進入表皮 或真皮層的藥物遞送最大化的制劑，以降低滯后時間、促進均勻吸收和減 少機械摩擦。術語"局部制劑"和"局部組合物"在本文中可互換使用。它們是指活性 成分置于該組合物內、施用于皮膚表面并可從其中釋放有效量的活性成分 的組合物。局部制劑的例子包括但不限于軟膏、霜劑、凝膠劑、洗劑、噴霧劑、糊劑等等。在本發(fā)明某些實施方案中，貼劑包含ODV或其可藥用 鹽的局部組合物。ODV局部組合物優(yōu)選地包含至少一種生理學上可接受的 載體或賦形劑以及有效量的ODV或其可藥用的鹽。術語"皮膚，，和"皮膚表面"在本文中可互換使用。它們包括了包含表皮 和粘膜表面在內的患者皮膚表面，在其上可應用本發(fā)明的經皮藥物遞送裝 置。粘膜表面的例子包括呼吸系統(tǒng)、口腔、陰道、陰道口、唇和直腸表面 的粘膜。術語"經皮"指促進組合物的活性成分透過皮膚或粘膜表面并任選地進 入血流的遞送的給藥途徑。術語"滲透促進劑"和"吸收促進劑"在本文中可互換使用。它們是指可 增強皮膚或粘膜對藥理學活性劑的滲透性從而提高該藥物透過皮膚或粘膜并進入血液的比率的化合物或物質。吸收促進劑及其在局部制劑中的應用 在本領域內是眾所周知的。術語"ODV，，是指O-去甲基文拉法辛(或l-2-(二甲氨基)-l-(4-甲氧苯基) 乙基卜環(huán)己醇)，是文拉法辛的主要代謝物。如本文所用，術語"ODV的可藥用鹽"指任何衍生自下述有機或無機酸 的ODV的鹽，例如乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、琥珀酸、富馬酸、馬 來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝 酸、硫酸、羥乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲M酸、水楊酸、苯甲 酸等，該鹽在其給藥濃度下對宿主沒有毒性。優(yōu)選ODV的可藥用鹽與ODV 和/或文拉法辛相比具有相似的或更好的生物活性?；蛘?，或此外，ODV 的可藥用鹽在局部給藥中顯示出所希望的特性(例如，改善經皮/經粘膜的 滲透性)。術語"ODV的可藥用鹽"也包括ODV的可藥用鹽的水合物(即， 含有水分子的ODV的鹽)。如本文所用，術語"生理學上可接受的載體或賦形劑"是指載體介質或 賦形劑，其不干擾組合物活性成分的生物活性的功效并且在其給藥濃度下 對宿主沒有過多的毒性。在本發(fā)明中，生理學上可接受的載體或賦形劑優(yōu) 選地適用于局部制劑。該術語包括但不限于溶劑、M介質、等滲劑、經 皮/經粘膜的吸收促進劑等等。這類介質和試劑在藥物活性物質的制劑中的 應用在本領域內是眾所周知的(參見，例如"Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W.Martin, 18th Ed. ， 1990, Mack Publishing Co.: Easton， PA，其整體引入本文用作參考)。本文所用的術語"治療"描述了一種方法，其目的在于(l)延緩或預防醫(yī) 學病癥、疾病或障礙的發(fā)生；(2)減緩或停止疾病癥狀的進展、惡化或衰退； (3)對疾病癥狀起到改善的作用；和/或(4)治愈病癥。所述的治療可以在病 癥發(fā)生前給藥以起到預防作用，或在病癥發(fā)生后給藥以起到治療作用。如本文所用，術語"治療有效量"是指(基本上對于具有可比較的特征如 物種、體型、大小、疾病或病癥的范圍、癥狀的程度或類型、反應史、和/ 或整體健康狀況的個體而言)在組織、系統(tǒng)或個體中足夠達到預期的生物學或醫(yī)學反應或治療效果的量。例如，所期望的反應包括一種或多種下述效果延緩或預防醫(yī)學病癥、疾病或障礙的發(fā)生，減緩或停止疾病癥狀的進 展、惡化或衰退，對疾病癥狀起到改善以及治愈病癥。本領域的技術人員 應當理解，ODV或其可藥用鹽的治療有效量可能根據(jù)所需的反應而有所不 同。例如，有效治療疼痛的ODV的量與有效治療血管舒縮癥狀或抑郁的 ODV的量可能不同。同樣，有效預防血管舒縮癥狀的ODV的量與有效治 療血管舒縮癥狀的ODV的量也可不同，并且它們與預防或治療疼痛的量 也不相同。還應當理解，有效治療局部病癥(例如疼痛)的ODV的量與有效 治療需要藥物全身分布的病癥(例如抑郁癥)的ODV的量也不同。此外，當通過本發(fā)明的貼劑來施用ODV和其他治療劑的組合產品時， 該組合產品中所需的任何單個藥物的量可以與這些藥物單獨達到其治療效 果所需的量不同。在某些情況下，組合產品中使用的治療劑之間的協(xié)同作 用可以降低其所需的量；在其他情況下，抑制性的相互作用可提高所需的 量。因此， 一般而言，藥物的組合產品的治療有效量可以利用不同絕對量 的藥物，其與單一形式藥物的治療有效量相比并不相同。如本文所用，術語"聯(lián)合給藥"指同時或先后給予一名患者多種生物活 性的物質。該術語也表示使用不同的給藥途徑(例如，口服和局部給藥)同 時或先后對一名患者給予單一活性物質。本文所用的術語"約"是指不超出給定值或范圍的10%、優(yōu)選5%、更 優(yōu)選l。/。以內?；蛘撸敱绢I域普通技術人員考慮時，術語"約，，是指在平 均值的可接受的標準誤以內。本文中的術語"熱潮紅，，具有其技術性理解的含義，指偶發(fā)的體溫波動， 通常包括突然的皮膚發(fā)紅，常伴有出汗現(xiàn)象。術語"血管舒縮癥狀"、"血管舒縮不穩(wěn)定癥狀"和"血管舒縮障礙，，在本 文中可互換使用，包括但不限于由體溫調節(jié)障礙引起的熱潮紅、失眠、睡 眠障礙、情感障礙、易怒、過度出汗、盜汗、疲勞等。本文所用的術語"疼痛"指任何類型的傷害性疼痛或神經性疼痛，無論 其是中樞性的還是局部性的。本文所用的術語"抑郁"，指具有自尊心降低、犯罪、自責、內向、悲 傷、絕望、睡眠障礙、進食障礙和/或挫折感等特征的多種臨床病癥。該術語包括但不限于以下病癥抑郁癥，例如單次發(fā)作的或復發(fā)性的嚴重抑郁 障礙，和精神抑郁癥、抑郁性神經癥和神經性抑郁癥，沉郁性抑郁癥包括 厭食癥、體重減輕和失眠，和精神運動性阻滯，非典型性抑郁癥(或反應性 抑郁癥)包括食欲增加、睡眠過度、精神運動性激動或易怒、焦慮和恐怖癥， 季節(jié)性情感障礙，或雙相情感障礙或躁狂憂郁，例如雙相I型情感障礙、 雙相II型情感障礙和循環(huán)型情感障礙。包括在術語"抑郁"內的其他情感障 礙包括具有或不具有非典型性特征的早發(fā)或遲發(fā)性精神抑郁癥；伴有情 緒低落的阿爾茨海默型癡呆；伴有情緒低落的血管性癡呆；由酒精、苯丙 胺、可卡因、致幻劑、吸入劑、阿片樣物質、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、抗焦慮劑 和其他物質誘導的情感障礙；抑郁型情感性分裂癥；和伴有情緒低落的適 應性障礙。該術語還包括癌癥患者抑郁癥、帕金森病患者抑郁癥、心肌梗 塞后的抑郁癥、更年期抑郁癥、不孕女性抑郁癥、兒童抑郁癥、由虐待兒 童誘發(fā)的抑郁癥和產后抑郁癥。如本文所用，術語"焦慮"包括焦慮癥，例如伴有或不伴有廣場恐怖癥 的驚恐障礙、無驚恐障礙病史的廣場恐怖癥、特異性恐怖癥例如特異性的 動物恐怖癥、社會恐怖癥、強迫癥、包括創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和急性應 激障礙在內的應激障礙，和泛化性焦慮癥。術語"泛化性焦慮癥"通常被定 義為較長時間(例如，至少六個月)的過度焦慮或憂慮，在此期間的多數(shù)日 子里具有這類癥狀。這類焦慮和憂慮難于控制并伴有多動、易疲勞、注意 力難以集中、易怒和擾亂睡眠。某些優(yōu)選實施方案的詳述如上面所述，本發(fā)明提供了包含ODV或其可藥用鹽的經皮藥物遞送 裝置，其用于預防、治療或控制多種包括抑郁、焦慮癥、血管舒縮癥狀和 疼痛在內的疾病和病癥。I ODV和其可藥用的鹽在某些實施方案中，本發(fā)明的經皮藥物遞送裝置包含作為活性成分的ODV。在其他的實施方案中，活性成分是ODV的可藥用鹽。ODV的游離堿為無色固體；在國際專利申請WO 00/32555和WO 00/59851(其各自整體引入本文用作參考)中已經描述了它的制備和理化性 質。ODV包含一個不對稱碳原子。因此，在本發(fā)明的經皮貼劑中，ODV 可能以外消旋混合物、(+)和(-)ODV對映異構形式的非等摩爾的混合物、 立體異構純的(+)對映體或立體異構純的(-)對映體的形式存在。本文所用的術語"立體異構純，，，指包含所需異構體的比例遠遠超過外消旋混合物的化 合物。立體異構純的化合物優(yōu)選由至少約90%的所需異構體、更優(yōu)選至少 95%的所需異構體、甚至更優(yōu)選超過97%的所需異構體組成。用于制備本發(fā)明的經皮貼劑的鹽優(yōu)選ODV的可藥用的酸加成鹽。這 些鹽可以通過本領域公知的常規(guī)方法制備，例如將ODV游離堿與等當量 的任何可生成無毒鹽的l良應。合適的酸包括有機或無機酸，例如乙酸、 乳酸、檸檬酸、肉桂酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋 果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羥乙酸、丙酮酸、 甲磺酸、乙磺酸、曱苯磺酸、水楊酸、苯曱酸等。在制備本發(fā)明的經皮貼劑所包含的組合物中所用的ODV鹽可以是晶 體或多形的或無定形的形式。所述鹽的水合物以及無水形式也包括在本發(fā) 明之內。已經制備了幾種ODV的鹽，包括富馬酸鹽(美國專利號4,535，186)和 琥珀酸鹽(美國專利號6,673,838)，其與ODV的游離堿相比具有不同的理 化性質(例如溶解性、穩(wěn)定性和潮解性)和生物特性。例如，ODV琥珀酸鹽 已表現(xiàn)出改善的溶解性、滲透性和生物利用度，并且已發(fā)現(xiàn)其口服給藥與 文拉法辛、ODV或ODV的其他鹽的口服給藥相比，惡心、嘔吐、腹瀉、 腹痛、頭痛、血管迷走神經性不適和/或牙關緊閉的發(fā)病率降低。本領域普通技術人員可以容易地選擇用于制備本發(fā)明的經皮藥物遞送 裝置的ODV的可藥用鹽。II 經皮藥物遞送裝置本發(fā)明的經皮藥物遞送裝置優(yōu)選包括含有ODV或其可藥用鹽的貼劑， 將其應用于患者的皮膚或粘膜表面。 貼劑本發(fā)明提供的經皮貼劑可以是貯器型或多孔膜型或固體基質型 ("Transdermal and Topical Drug Delivery Systems", T.K Ghosh等人(編 輯)，1997， CRC Press,其整體引入本文用作參考)。貼劑成分優(yōu)選與皮膚的粘彈性類似并在運動中與皮膚保持吻合，以避 免不適當?shù)募羟辛头謱?。在某些實施方案中，貼劑具有特定的幾何形狀 以便對應于施用區(qū)域的狀況。因此，貼劑的形狀可以是扁平的或三維的、 圓形、橢圓形、正方形的和具有凹面或凸面的形狀。或者，使用者根據(jù)相 應的形狀使用或不使用輔助工具而將貼劑分割成片段。貯器型貼劑的設計特征在于涂覆了粘著劑的襯層膜和包含所遞送的組 合物(即，局部應用的ODV組合物)的貯器室，所述組合物以溶液、混懸液 或半固體形式存在，其通過半透膜與皮膚隔離(參見，例如美國專利號 4,615,699,其整體引入本文用作參考)。涂覆了粘著劑的襯層從貯器的邊緣 周圍伸展出去，以提供與皮膚的向心性密封并保持貯器貼近皮膚。在某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的貯器型經皮藥物遞送裝置是按照 Aveva Drug Delivery Systems (Miramar, FL)開發(fā)的晶體貯器技術來構造 的。晶體貯器技術是基于含有所遞送藥物(這里是指ODV或其可藥用鹽) 的粘性聚合物過飽和從而迫使該藥物部分結晶的技術。分子溶質和固體晶 體兩種形式的存在保證了在每個貼劑中藥物的較高濃度和連續(xù)供應。當皮 膚吸收分子溶質時，晶體再溶解以維持在接觸位置上最大的熱力學活性。 通過改變晶體與溶質的濃度，可得到不同的藥物釋放模式。在其他實施方案中，本發(fā)明的經皮藥物遞送系統(tǒng)是基質型貼劑?；| 型貼劑通常包括含有局部應用的組合物的基質、粘性襯層膜覆蓋層和優(yōu)選 的釋放襯墊。在某些情況下，必須包含不透水層以使藥物向襯層膜的轉移最小化(參見，例如美國專利號4,336,243，其整體引入本文用作參考)。通 過粘性覆蓋層將基質保持靠近皮膚。合適的基質材料的例子包括但不限于 親脂聚合物如聚氯乙烯和聚二甲基硅氧烷，和親水聚合物，如聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙烯醇、基于明膠的水凝膠以及聚乙烯吡咯烷酮/聚氧乙烯混合物。 在某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的經皮藥物遞送裝置是凝膠基質貼劑， :ft口 Aveva Gel Matrix貝占齊'J(Aveva Drug Delivery Systems, Miramar， FL)， 其在揭除時不造成角質層的破壞，因此可以揭除并重新應用，而且對皮膚 刺激最小?；蛘?，本發(fā)明的貼劑可以是在粘著劑中含有藥物的整體型貼劑，其特 征在于將ODV局部組合物包含在接觸皮膚的粘著劑層，還具有襯層膜和 優(yōu)選的釋i文襯墊。在粘著劑中含有藥物的貼劑中，粘著劑層具有兩個功能 將藥物釋放至皮膚表面并且將基質粘附于皮膚。在粘著劑中含有藥物的遞 送系統(tǒng)不需要粘性覆蓋層，因此貼劑尺寸可被最小化。而且，粘著劑中含 有藥物的貼劑是薄而舒適的(參見，例如美國專利號4,751,087，其整體引入 本文用作參考)?；蛘?，這類貼劑可以是多層的，并且可以進一步在兩個不 同的含有藥物的粘著劑層間或位于單層的襯層膜之下的多個含有藥物的粘 著劑層間引入半透膜。本發(fā)明的貯器型或多層貼劑中使用的半透膜，包括用于微層固體貯器 型貼劑中的無孔的乙烯醋酸乙烯酯薄膜或有微孔的聚乙烯薄膜。在粘著劑中含有藥物的貼劑中所使用的粘著劑是本領域公知的，本領 域普通技術人員能夠容易地進行選擇。三種常用的基本類型的粘著劑是聚 異丁烯類、硅酮類和丙烯酸脂類。適用于本發(fā)明的粘著劑優(yōu)選在較寬范圍 的條件下起作用的粘著劑，所述的條件例如高和低濕度、沐浴、出汗等。 優(yōu)選在物理上和化學上與包含活性藥物(即，ODV或其可藥用的鹽以及該 組合物中存在的任何其他藥理學活性劑)的組合物相容的粘著劑。優(yōu)選的粘 著劑是基于下述成分的組合物天然或合成的橡膠；聚丙烯酸酯，如聚丙 烯酸丁酯、聚丙晞酸曱酯、聚丙烯酸2-乙基己基酯、聚醋酸乙烯酯；聚二 甲基珪氧烷；或水凝膠(例如，高分子量的聚乙烯吡咯烷酮和低聚的聚氧乙烯)。優(yōu)選的粘著劑是適于長期皮膚接觸的壓力敏感型粘著劑(PSA)。這類 PSA的例子包括Durotak⑧粘著劑(例如，Durotak 2052， National Starch and Chemicals, Bridgewater, NJ)。該粘著劑可包含增稠劑，如珪石增 稠劑(例如Aerosil，德固薩公司，Ridgefield Park, NJ)，或交聯(lián)劑如乙酰 丙酮酸鋁。
在儲存期間和使用前，分層的貼劑包含了釋放襯墊。在使用前將該層 從裝置中迅速揭除，以便藥物遞送系統(tǒng)可以應用/附著于皮膚。優(yōu)選的釋放 襯墊是由對所遞送組合物中的藥物和載體不透性的材料制成，而且是僅用 來在使用前保護貼劑的一次性組件。合適的釋放襯墊包括但不限于帶有薄 層壓力敏感型釋放襯墊(例如硅酮、氟硅酮和基于全氟化碳的聚合物)的封 閉、不透明的或澄清的聚酯膜。
襯層用作經皮藥物遞送系統(tǒng)的主要結構組件并為該裝置提供彈性。用 于襯層的原料應當是惰性的，并且不能滲透到要遞送的組合物成分中。襯 層優(yōu)選由柔軟的彈性材料組成，該材料作為防護層阻止藥物和/或載體通過 貼劑的外表面?zhèn)鬟f而損失。此外，用于襯層的材料應當使該裝置順從皮膚 輪廓并能夠舒服地貼附在皮膚區(qū)域如關節(jié)或其他彎曲處，通常在它受到機 械拉伸時，很少或者不會出現(xiàn)由于皮膚和裝置的彈性或回彈力不同而使該 裝置脫離皮膚的情況。襯層膜可以是封閉的或可滲透的，優(yōu)選來自合成聚 合物如聚烯烴油聚酯、聚乙烯、聚偏二氯乙烯和聚氨酯，或來自天然原料 如棉花、羊毛等。封閉的襯層膜如合成的聚酯導致角質層外層的水合作用， 而不封閉的襯層使該區(qū)域能夠呼吸(即，促進皮膚表面的水蒸氣發(fā)散)。
在上述的任何貼劑設計中還可以存在其他層，例如中間的構造層和/ 或速度控制膜。構造層可用于幫助裝置的構造，而速率控制膜可用于控制 組合物的成分滲透出該裝置的速率。如果存在速率控制膜的話，將其包含 在一個或多個藥物ji&器的皮膚一側的系統(tǒng)中。通常，所選擇的用于形成這 類膜的材料可以限制包含在局部應用制劑中的 一種或多種成分的流出量。 用于形成速率控制膜的代表性原料包括聚烯烴類如聚乙烯和聚丙烯、聚酰 胺類、聚酯類、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯基醋酸甲酯共聚物、乙烯-乙烯基醋酸乙酯共聚物、乙烯-聚醋酸乙烯酯共聚物、聚異戊二烯、 聚丙烯腈、乙烯-丙烯共聚物等。
對本領域技術人員而言顯而易見，所遞送的組合物的成分可包含在每 個單獨的用于患者身體表面的貼劑中?；蛘?，該貼劑可以包含兩個或多個 貼劑片段，每個片段包含要遞送的不同的組合物成分，在使用前將其迅速
組合(例如，其中一個可能包含ODV或其可藥用的鹽，而另一個可能包含 一種或多種其他藥理學活性劑)?；蛘?，本發(fā)明的貼劑可以包含兩個或多個 含有不同的遞送成分的貯器。
如上所述的經皮遞送系統(tǒng)的構建方法在本領域中是公知的，并且包括 了常規(guī)的涂覆和層壓4支術(參見，例如"Transdermal Controlled Systemic Medications", Y. W. Chien (編輯)，1987， Marcel Dekker， Inc.: New York, DE 33 15 272， DE 38 43 239， EP 261 402，和美國專利號3,598,122,其各 自整體引入本文用作參考)。例如，可以將粘著劑和ODV局部組合物的液 體混合物涂在襯層上，接著壓上釋放襯墊來制備本發(fā)明的粘性基質系統(tǒng)。 或者，可以將粘性混合物涂在釋放襯墊上，接著壓上襯層?；蛘?，在不含 所遞送的局部組合物的條件下制備藥物貯器，然后將其浸泡在ODV組合 物中進行藥物裝栽。
除了提供下迷優(yōu)點例如恒定的給藥速度、改善患者的依從性、消除 或降低不良副作用和藥物間相互作用、非侵入式給藥和可逆的作用(只需揭 去該貼劑)，本發(fā)明的經皮藥物遞送系統(tǒng)還能在特定時間內控制遞送特定量 的ODV或其可藥用的鹽。根據(jù)使用貼劑的預定目的，本發(fā)明的貼劑也可 以設計成在2小時、24小時、48小時、l星期、l個月等時間內控制釋i文 ODV。
ODV局部組合物
包含在本發(fā)明的經皮藥物遞送裝置中的ODV局部組合物優(yōu)選液體或 半固體劑型的制劑。例如，可以將ODV組合物配制成溶液劑、分散液、 混懸劑、乳劑、混合物、洗劑、搽劑、膠凍劑、軟膏、霜劑、糊劑、凝膠 劑、水凝膠和泡沫劑。可以按照常規(guī)的藥學操作來制備ODV局部組合物(參見，例如"Remington's Pharmaceutical Sciences" E.W. Martin, 18th Ed., 1990, Mack Publishing Co.:Easton ， PA ， 和"Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", J. Swarbrick和J.C. Boylan (編輯)，Marcel Dekker, Inc: New York, 1988,其各自整體引入本文用作參考)。
ODV局部組合物通常包含治療有效量的ODV或其可藥用的鹽，以及 至少一種生理學可接受的載體、溶媒或賦形劑。本領域技術人員可常規(guī)地 選擇用于特定用途的適合加入ODV組合物的生理學上可接受的載體、溶 媒或賦形劑。這類載體、溶媒和/或賦形劑包括但不限于溶劑、緩沖劑、惰 性稀釋劑或填充劑、助懸劑、^L劑或濕潤劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、螯合劑、 乳化劑、除沫劑、成凝膠劑、軟膏基質、滲透促進劑、保濕劑和軟化劑。 溶劑的例子是水或純水、醇類(例如，乙醇、苯甲醇)、植物油、海產 品油和礦物油、聚乙二醇類、丙二醇、甘油和液體的聚烷基硅氧烷。惰性 稀釋劑或填充劑可以是蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、 碳酸釣、氯化鈉、乳糖、磷酸釣、硫酸釣或砩酸鈉。緩沖劑的例子包括檸 檬酸、乙酸、乳酸、磷酸氫鹽、二乙胺、氫氧化鈉和氨基丁三醇(即，三(羥 甲基)氨基甲烷鹽酸鹽)。合適的助懸劑是，例如天然存在的樹膠(例如，金 合歡膠、阿拉伯膠、黃原膠和西黃蓍膠)、纖維素(例如，羧甲基纖維素、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙甲纖維素)、藻酸鹽和殼聚糖。分散 劑或濕潤劑的例子是天然存在的磷脂(例如，卵磷脂或大豆卵磷脂)，環(huán)氧 乙垸與脂肪酸或與長鏈脂肪醇(例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇 單油酸酯和聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)的縮合產物。
可以將防腐劑加入局部組合物以避免微生物的污染，微生物污染可以 影響制劑的穩(wěn)定性并造成患者感染。合適的防腐劑的例子包括對羥苯甲酸 類(例如對羥基苯甲酸曱酯、乙酯、丙酯、丁酯、異丁酯和異丙酯)、山梨 酸鉀、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸曱酯、苯氧乙醇、溴硝丙二醇、bronidox(即 5-溴-5-硝基-l，3-二噁烷)、MDM乙內酰脲、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯、 苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲銨和苯甲醇。螯合劑的例子包括EDTA鈉和 檸檬酸。乳化劑的例子是天然存在的樹膠、天然存在的磷脂(例如，大豆卵磷脂、 去水山梨糖醇單油酸酯衍生物)、去水山梨糖醇酯、甘油單酯、脂肪醇(例 如鯨蠟醇、油醇)和脂肪酸酯(例如，脂肪酸甘油三酯、十六十八烷基硫酸 納)。除沫劑通常促進組合物的制備，它們通過使氣-液界面動搖而消散泡 沫并4吏液體從氣泡排出。除沫劑的例子包括西甲硅油、二甲硅油、乙醇和 乙醚。
凝g質或增粘劑的例子是液體石蠟、聚乙烯、脂肪油、膠體硅或鋁、 甘油、丙二醇、碳酸丙烯酯、聚羧乙烯、硅酸鎂鋁、親水聚合物(例如淀粉 或纖維素的衍生物)、水溶脹的水膠體、角叉菜膠、透明質酸鹽、藻酸鹽和 丙烯酸酯。適用于包含在本發(fā)明經皮藥物遞送裝置中的組合物的軟膏基質 可以是疏水性或親水性的，包括石蠟、羊毛脂、液體的聚烷基硅氧烷、十 六醇、鯨蠟、植物油、脂肪酸脫水山梨糖醇酯、聚乙二醇，以及脂肪酸脫 水山梨糖醇酯、環(huán)氧乙烷(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)、聚山梨 酯、白凡士林及白蠟間的縮合產物。
保濕劑的例子是乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、乳酸和尿素。 合適的軟化劑包括膽固醇和甘油。
或者，或此外，ODV局部組合物可包含其他類型的賦形劑，包括增稠 劑、生物粘附聚合物和滲透促進劑。
增稠劑通常用于增加粘性并改善藥物或化妝品的組合物的生物粘附 性。增稠劑的例子包括但不限于纖維素、聚乙二醇、聚氧乙烯、天然存在 的樹膠、明膠、刺梧桐膠、果膠、海藻酸、聚維酮和Carbopo膝聚合物。 生物粘附聚合物用于皮膚補水并提高其滲透性。生物粘附聚合物也能用作 增稠劑。生物粘附聚合物的例子包括但不限于果膠、海藻酸、殼聚糖、聚 山梨酯、聚乙二醇、寡糖及多糖、纖維素酯和纖維素醚，以及改性纖維素 聚合物。
滲透促進劑是影響活性組分經皮遞送的含有特定試劑的溶媒。滲透促 進劑的例子包括醇類(例如乙醇、異丙醇)、二甲基甲酰胺、二曱基乙酰胺、 二甲亞砜、l-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、N-癸基-甲基亞砜、乳酸、N,N-二乙基-間-甲苯酰胺、N-曱基吡咯酮、壬烷、油酸、石油醚、聚乙二醇、 丙二醇、水楊酸、尿素、薛類和三氯乙醇。其他例子包括聚氧乙烯-聚氧丙 烯嵌段共聚物，商業(yè)上稱為泊洛沙姆；乙氧基化的氫化蓖麻油；聚山梨酯， 如吐溫20或吐溫80、西吡氯銨、甜菜堿和磺基甜菜堿。其他合適的滲透 促進劑的例子包括環(huán)十五內酯、2-吡咯烷、l-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、 硫代乙酸鉤、己醇、1，3-二喁烷(即，1,3-二氧雜環(huán)己烷)和1，3-二氧戊環(huán)(即， 1，3-二氧雜環(huán)戊烷)的衍生物、l-N-十二烷基-2-吡咯酮-5-曱酸、2-戊基-2-氧 代-吡咯烷乙酸、2-十二烷基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸和1-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-2-十二烷基乙酸。
在某些實施方案中，可將ODV組合物配制為提供局部控制釋放一種 或多種該組合物成分的形式。可以使用任何可藥用的載體或適于局部給藥 的制劑。本領域已知的緩釋制劑包括包衣丸劑、聚合物制劑(如小嚢泡或脂 質體)、微粒(例如，微球或微嚢)。制備包衣丸劑、脂質體、微球和微嚢的 方法在本領域中是眾所周知的。
多種可生物降解的材料可以用來提供一種或多種ODV組合物成分的 控制釋放。所述的控釋材料應當是生物相容的，并且可在原位通過安全的 和藥學上可接受的方式被降解、溶解或吸收，以便通過自然的組織加工和 在適當時間內(例如少于一年，優(yōu)選少于六個月，最優(yōu)選少于一個月)從給 藥位置除去。所述控釋栽體不應當引起任何不需要的局部組織反應，也不 應當誘發(fā)全身或局部的毒性。
用于配制ODV局部組合物的合適的可生物降解的控釋聚合物可以包 括聚交酯類、聚乙醇酸交酯類、聚(丙交酯共乙醇酸交酯)、聚酐類、多 正酯類、聚已酸內酯類、多糖類、聚膦腈類、蛋白質的聚合物以及它們的 可溶性衍生物(如凝膠化的可生物降解的合成多肽、烷基化膠原和烷基化彈 性蛋白)，多糖、多肽、聚酯和多正酯類的可溶性衍生物。
這些制劑的藥代動力學釋放曲線可以是一級、零級、兩相或多相，以 便在所需時間內提供所需要的治療效果(例如止痛)。通過使用具有不同釋 放速率的聚合物的混合物和/或不同栽量百分比的ODV或其可藥用鹽及其他藥理學活性劑，可以達到所需的釋;^文曲線。 111 其他生物活性或治療性的藥物
包含在本發(fā)明的經皮貼劑中的ODV局部組合物可以單獨給藥來治療 嚴重抑郁癥、焦慮癥、血管舒縮癥狀或疼痛，或者與一種或多種藥理學活 性劑聯(lián)合給藥。更具體而言，本文提供了包含前面所述的ODV局部組合 物、還進一步包含治療有效量的至少一種藥理學活性劑的經皮藥物遞送裝 置。對本領域技術人員來說顯而易見，根據(jù)該貼劑的預期目的，選擇與ODV 組合物聯(lián)合給藥的藥理學活性劑。
ODV局部組合物可以僅包含一種藥理學活性劑，或者可以包含幾種活 性藥物。藥理學活性劑可以具有一種或一種以上所需要的特性。
適于加入本發(fā)明的局部組合物中的藥理學活性劑包括但不限于鎮(zhèn)痛 劑、麻醉劑、肌肉松弛劑、神經遞質調節(jié)劑、傷害感受藥物、月經前的藥 物、抗絕經劑、抗老化劑、抗焦慮劑、情感障礙藥物、抗抑郁劑、抗雙相 情感障礙藥物、抗精神分裂癥藥、安定劑、催眠劑、抗偏頭痛藥、皮膚降 溫產品、抗癌藥、生物堿、抗瘤轉移藥、血壓控制藥、激素、甾體、抗炎 藥、抗缺血藥、抗心律不齊藥、維生素、礦物質、抗血管生成藥、創(chuàng)傷愈 合藥物、細胞因子、生長因子、抗組胺劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗生素、 抗食欲抑制藥、皮膚病藥(如皮膚更新藥和潤膚劑)、改變性欲的藥物、 緩瀉劑、止瀉劑、止癢劑、退熱劑、免疫促進劑，以及其他適于預防性治 療與疼痛和炎癥有關或伴有疼痛和炎癥的疾病和病癥的藥物。下面提供和
討論了合適的藥理學活性劑的具體例子。 鎮(zhèn)痛劑
在本發(fā)明某些實施方案中，所述的其他藥理學活性劑具有舒緩疼痛的 活性?；蛘撸虼送?，所述的其他藥理學活性劑可以與包含在貼劑中的鎮(zhèn) 痛劑一起減輕一種或多種副作用，或可以減輕一種或多種其他與疼痛有關 的或與擔心遭受疼痛或對疼痛敏感的患者有關的癥狀或病癥。
有兩種類型的疼痛傷害性疼痛和神經性疼痛。傷害性疼痛被定義為對疼痛刺激的適當?shù)纳韺W反應。它是由周圍神經末梢(即，傷害性感受器) 的傷害性刺激引起，然后通過完整的神經通路將沖動傳遞至脊柱神經元并 最終到達腦部。傷害性疼痛可作為炎癥、損傷、疾病或肌肉痙攣的結果而 產生。神經性疼痛被定義為由神經系統(tǒng)中的原發(fā)性損傷或功能障礙引起的 不適當反應。它通常由神經結構的損傷引起，主要是由傷害性感受器的損 傷引起，其變得異常敏感并能在缺乏刺激的情況下產生沖動。傷害性感受 器損傷可歸因于，例如創(chuàng)傷、感染、代謝紊亂或癌癥。神經性疼痛在慢性 疼痛的進展中是主要因素，可伴有疼痛閾值下降(即，異常疼痛)、對傷害 性刺激的反應增強(痛覺增敏)或反應持續(xù)時間延長(持續(xù)疼痛)的病理狀態(tài)。
本發(fā)明提供了包含前面所述的ODV局部組合物、還進一步包含治療 有效量的至少一種鎮(zhèn)痛劑的經皮藥物遞送裝置。適于加入ODV局部組合 物中的鎮(zhèn)痛劑包括但不限于物質、分子、試劑或藥物，當其局部使用時， 具有暫時的止痛、麻醉、麻木、麻痹、松弛和/或鎮(zhèn)靜作用。
適合本發(fā)明使用的鎮(zhèn)痛劑包括非甾體類抗炎藥(NSAID)。 NSAID具有 止痛、退熱和抗炎活性。它們在外周組織通過抑制環(huán)氧化酶(COX)而干擾 前列腺素的合成來提供止痛作用。NSAID有多種不同類型，包括阿司匹林 和其他水楊酸鹽。它的例子包括但不限于布洛芬、萘普生、舒林酸、雙氯 芬酸、吡羅昔康、酮洛芬、二氟尼柳、萘丁美酮、依托度酸、奧沙普秦和 吲味美辛。當以大劑量給藥時，阿司匹林充當抗炎藥，否則它僅僅是類似 于樸熱息痛的鎮(zhèn)痛藥。樸熱息痛具有類似于NSAID的止痛和解熱作用。 已經有一些更有效的NSAID開發(fā)成局部產品，用于身體疼痛區(qū)域的局部 應用。
適合于本發(fā)明使用的鎮(zhèn)痛劑也包括阿片樣物質。如本文所用，術語"阿 片樣物質，，是指任何如fi-、 k-、 3-阿片受體和不同亞型的阿片受體的激動劑 或拮抗劑。有些阿片樣物質具有與一種阿片受體的高度親和力，而其他的 此類物質與一種以上的受體相互作用。可在本發(fā)明的實踐中使用的阿片樣 物質包括所有具有嗎啡樣活性的激動劑和拮抗劑；天然存在的內源性和合 成的阿片樣肽類；和阿片制劑(即，從阿片衍生來的藥物，如嗎啡、可待因，以及從這些化合物和阿片的另 一個成分蒂巴因衍生而來的各種半合成的阿 片同源物)。
合適的阿片樣物質的例子包括但不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法 羅定、阿米苯唑、阿尼利定、苯乙酰胺、苯甲酰腙、芐嗎啡、氰苯咪哌啶、 nor-bhialtorphimine、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待 因、環(huán)佐辛、地素嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙 氫可待因烯醇乙酸鹽、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二曱噻丁、嗎苯 丁酯、地匹哌酮、二丙諾啡、依他佐辛、依索庚溱、乙酮環(huán)佐辛、乙曱噻 丁、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙 酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、洛芬太尼、洛哌丁胺、杜冷丁、美普 他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、嗎啡感受素、麥羅啡、納布啡、 納美芬、納洛芬、naltrindole、納洛酮、納曲酮、那碎因、尼可嗎啡、去 甲左啡諾、去曱美沙酮、去曱嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、 阿片全堿、帕帕非林、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非那佐辛、苯哌利定、匹米 諾定、哌啶、氰苯雙哌酰胺、普羅庚溱、三曱利定、丙吡蘭、右丙氧芬、 瑞芬太尼、螺朵林、舒芬太尼、替利定、三氟巴占，及其活性衍生物、前 藥、類似物、可藥用鹽，或它們的混合物。
合適的類阿片活性肽的例子包括但不限于[LeuSl腦啡肽、[Met勺腦啡 肽、強啡肽A、強啡肽B、 a-新內啡肽、卩-新內啡肽、Ph-內啡肽、8啡肽 II、嗎啡感受素，及其活性衍生物、類似物、可藥用的鹽或它們的混合物。
由于已知在不同種類的阿片樣物質間發(fā)生協(xié)同作用(J.U. Adams等人， /.尸A"f附"co/. Ex:/ . 77^/\， 1993， 266: 1261-1267; L. He和N.M. Lee， / 尸/^/7mic0/. Ejc/7. 77^1*. ， 1998， 285: 1181-1186; G.C. Rossi et at， 5m/" /^s.， 1994， 665: 85-93)，在某些實施方案中，包含在本發(fā)明貼劑內的局部組合 物包括了如上所述的ODV或其鹽以及治療有效量的兩種或多種阿片類鎮(zhèn) 痛藥。
阿片樣物質與其他種類的藥物聯(lián)合給藥也是已知的(參見，例如美國專 利號5,840,731和5,869,498;和WO 97/10815)。輔助藥可用于提高阿片才羊物質的止痛功效，治療加劇疼痛的并發(fā)癥癥或為特定類型的疼痛提供獨立 的鎮(zhèn)痛作用。可作為輔助藥使用的藥物包括但不限于局部麻醉劑、抗抑郁
藥、抗驚厥藥和皮質激素。
可以將麻醉劑如賽洛卡因、利多卡因或苯佐卡因(或其他如下所述的藥
物)加入到本發(fā)明的ODV局部組合物中，以提供快速但短期的鎮(zhèn)痛作用， 直到ODV和/或其他鎮(zhèn)痛劑完全起效為止。
適合在本發(fā)明的實踐中使用的麻醉劑包括鈉通道阻滯劑。鈉通道阻滯 劑通過減少或阻止可興奮膜對鈉離子Na+滲透性的瞬間大量升高，來阻止 神經沖動的產生和傳遞。鈉通道阻滯劑的例子包括但不限于氨布卡因、 阿莫拉酮、戊卡因、丁氧普魯卡因、苯佐卡因、貝托卡因、苯柳胺酯、布 比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、卡鐵 卡因、氯普魯卡因、乙基苯酰愛康寧、可卡因、環(huán)美卡因、二丁卡因、異 喹卡因、二甲卡因、地派冬、達克羅寧、ecogonidine、愛康寧、依替卡因、 尤普羅辛、非那可明、福莫卡因、海克卡因、羥丁卡因、對氨苯酸異丁酯、 亮氨卡因、左沙屈爾、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲 烷、麥替卡因、納依卡因、奧他卡因、奧索卡因、羥乙卡因、parenthoxy caine 、 非那卡因、苯酚、哌羅卡因、匹多卡因、聚乙二醇單十二醚、丙嗎卡因、 丙胺卡因、普魯卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、偽可 卡因、吡咯卡因、羅哌卡因、水楊醇、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、佐 拉敏，和其活性衍生物、前藥、類似物、可藥用鹽或它們的混合物。
為了改善局部組合物的功效和耐受性，可在組合物中聯(lián)合使用具有不 同藥效學和藥代動力學的局部麻醉劑。因此，在某些實施方案中，所述組 合物包含如前面所述的ODV或其鹽，以及治療有效量的兩種或多種麻醉 劑。例如，優(yōu)選的麻醉劑組合是利多卡因和丙胺卡因的低共熔混合物。另 一個優(yōu)選的麻醉劑組合是利多卡因和丁卡因的混合物。
在其他實施方案中，ODV局部組合物還包含能延長局部麻醉作用和/ 或提高組合物中的局部麻醉劑功效的治療有效量的藥物。
已有報道(參見，例如美國專利號5，922，340和6，046，187)糖皮質激素聯(lián)合給藥可延長或另外增強局部麻醉的作用?？梢杂糜贠DV組合物的糖皮 質激素包括右苯丙胺、可的松、氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、倍氯米 松、倍他米松、氟尼縮松、氟輕松、丙酮化合物、醋酸氟輕松、曲安西龍 等。
還有，已知局部起效的血管收縮劑能有效增強局部麻醉作用，尤其是 通過控釋給藥時。血管收縮劑包括但不限于兒茶酚胺(例如腎上腺素、去甲 腎上腺素和多巴胺)；間羥胺、苯腎上腺素、舒馬普坦及其類似物，a-l和 a-2腎上腺素能激動劑，例如可樂定、胍法辛、胍那爺和多巴(即，二羥基 苯丙氨酸)、甲基多巴、麻黃堿、苯丙胺、去ll^黃堿、哌曱酯、乙基去甲 腎上腺素利他林、匹莫林和其他腎上腺素受體激動藥。
其他可以用于本發(fā)明的輔助藥包括N-甲基-D-天冬氨酸("NMDA")受 體拮抗劑(例如氯胺酮)，已知其具有局部麻醉特性。除氯胺酮外，NMDA 受體拮抗劑還包括右美沙芬、右啡烷、吡咯并喹啉醌、順式-4-(膦?；?基)-2-哌啶甲酸、MK801和美金剛。
抗炎藥
炎癥是成人組織損傷和身體自發(fā)地嘗試治療自身的自然結果。雖然炎 癥反應是治療所必需的，但嚴重的、長時間的炎癥可使疼痛持續(xù)。本發(fā)明 提供了包含ODV局部組合物、還進一步包含治療有效量的至少一種抗炎 藥的經皮藥物遞送裝置。本發(fā)明使用的抗炎藥是當其單獨使用時具有抗炎 活性的物質、分子、試劑或藥物(即，它們能預防或降低炎癥的持續(xù)時間和 /或嚴重性；預防或降低由炎癥引起的細胞損傷或組織損傷；和/或緩解至少 一種炎癥表現(xiàn)，如紅斑、腫脹、組織局部缺血、瘙癢、發(fā)燒等)。
可從各種甾體和非甾體類抗炎藥中選擇適合本發(fā)明使用的抗炎藥物。 在上文中可以找到NSAID的例子。齒體抗炎藥的例子包括但不限于 二丙酸阿氯米松、氟尼縮松、氟替卡松、布地奈德、曲安西龍、曲安西龍 丙酮化物、二丙酸倍氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、氫化可的 松、可的松、地塞米松、糠酸莫米松、潑尼松、醋丙甲潑尼龍和潑尼松龍。 甾體是由腎上腺產生的、天然存在的合成形式的激素。它們能通過阻止前列腺素的生成而快速、有效的減輕疼痛和炎癥。齒體類的局部給藥避免了 通常與全身用藥相關的副作用，包括血糖升高、高血壓、骨質疏爭〉和體重 增加。
或者，或此外，抗炎藥可選自多種具有抗氧化活性的物質、分子和藥
物?？寡趸瘎┦侵冈谏婕盎钚匝?ROS)生成的炎癥過程中，能夠預防或降 低對組織的氧化損傷的藥物。適合加入到本發(fā)明ODV局部組合物中的抗 氧化劑是能夠預防、抑制或制止與活性氧有關的生物學損傷的物質、分子 或藥物。這些抗氧化劑包括能夠清除ROS的物質；能夠通過活化的嗜中性 粒細胞或巨噬細胞來限制ROS生成的物質，例如，通過抑制呼吸爆發(fā)來限 制ROS生成；能夠減少被吸引到炎癥部位的嗜中性粒細胞或巨噬細胞數(shù)量 的物質；和通過這些作用機制的任何組合來實現(xiàn)其抗氧化劑活性的藥物。
抗氧化劑可選自維生素A(視黃醛)、維生素B(3，4-雙去氫視黃醇)、維 生素C(D-抗壞血酸、L-抗壞血酸)、a-胡蘿卜素、P-胡蘿卜素、，胡蘿卜素、 S-胡蘿卜素、維生素E(a-生育酚)、P-生育酚、，生育酚、3-生育酚、生育 醌、生育三烯酸、丁羥茴醚、半胱氨酸，及其活性衍生物、類似物、前體、 前藥、可藥用鹽或它們的混合物。
包含在本發(fā)明的經皮藥物遞送裝置中的抗炎ODV局部組合物可以進 一步包含局部止癢劑如薄荷醇、和/或減充血劑如桉葉油。
抗癌藥
如前面已經提到的，癌癥經常伴隨疼痛。因此，本發(fā)明提供了包含ODV 局部組合物、并進一步包含治療有效量的至少 一種化療抗癌藥的經皮貼劑。 例如，本發(fā)明的這些經皮貼劑可應用到切除腫瘤的手術部位上，以減輕疼 痛和在手術傷口閉合后預防任何殘余腫瘤細胞的再生長。
適于加入ODV局部組合物中的化療抗癌藥是當局部使用時能預防或 降低癌細胞增殖、破壞癌細胞和/或預防或降低癌轉移的物質、分子、試劑 或藥物。
化療抗癌藥的例子包括但不限于阿利維A酸、六曱密胺、貝沙羅汀、 卡培他濱、卡莫司汀與Polifeprosan 20植入物(Gliadel Wafer)、順柏、阿糖胞苷脂質體(DepoCyt)、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素脂質體、多西他賽、多柔比 星脂質體、表柔比星、磷酸依托泊苷、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、吉姆單抗-奧佐米星、甲磺酸伊馬替尼(Gleevec)、伊立替康、奧沙利鉑、左旋咪唑、 長春瑞濱、米托胍腙、絲裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、替莫唑胺、托泊替 康、triapine、三甲曲沙、索馬杜林、戊柔比星和長春喊。 其他藥理學活性劑
在本發(fā)明其他實施方案中，選擇其他藥理學活性劑是由于其直接或間 接地預防、減輕或降低血管舒縮癥狀的能力。
血管舒縮癥狀(VMS)，包括熱潮紅和盜汗，是與絕經有關的最普通的 癥狀，發(fā)生在自然、化學或手術誘導絕經后的60。/。-80。/。的女性身上(H丄. Judd等人，Gj;"eco/.， 1981， 58:267-275)。熱潮紅的特征在于熱消 散反應，其包括臉、頸和胸部出汗的突然發(fā)作，以及外周退隱性的血管舒 張(R.R.Freedman， J肌/ ， 2001， 13:453-464)。熱潮紅能持
續(xù)多達30分鐘并且其發(fā)生頻率從每周幾次到每天數(shù)次變動。這類偶發(fā)事件 經常伴有眩暈、心悸和出汗，能導致睡眠中斷和影響生活質量。血管舒縮 癥狀在經過乳腺癌治療的女性中常常更加嚴重，特別是給予抗雌激素藥物 他莫昔芬的這些患者。男性在甾類激素(雄激素)減退后，在年齡相關的雄 激素下降以及與前列腺癌治療有關的激素喪失的極端情況下，也會發(fā)生熱 潮紅(H.H. Berendsen等人，/ 尸/^w附"co/., 2001, 419:47-54)。多達 三分之一的前列腺癌患者遭受了足以嚴重到引起顯著不適和不便的持續(xù)和 頻繁的癥狀。
在這些實施方案中，本發(fā)明的經皮藥物遞送裝置用于控制血管舒縮癥 狀或血管舒縮不穩(wěn)定，包含在該裝置中的ODV組合物可以進一步包含治 療有效量的至少一種藥理學活性劑，其選擇用來預防、減少或緩解一種或 多種血管舒縮癥狀?；蛘?，或此外，可以選擇藥理學活性劑來緩解與VMS 有關的或其他與擔心患有VMS的患者有關的一種或多種其他癥狀或病癥。
用于治療熱潮紅的最通常的方法是激素替代療法(HRT;雌激素和黃體 酮)和雌激素代替療法(ERT)。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明的ODV局部組合物還進一步包含治療有效量的至少一種已知用于控制血管舒縮癥 狀的激素。合適的激素包括雌激素、黃體酮和雄激素。
術語"雌激素"，如本文所用，是指任何主要通過與雌激素受體結合來 產生生物學或藥理學作用的天然或合成的物質。合適的雌激素的例子包括
但不限于17-P-雌二醇、17-a-雌二醇、雌三醇、雌酮和植物雌激素。這些 物質可被衍生或修飾，形成例如結合雌激素、酯化雌激素、乙炔雌二醇等。 其他合適的雌激素是選擇性的雌激素受體調節(jié)器如雷洛昔芬等。加入到 ODV局部組合物中的雌激素類的激素可以是鹽(例如，雌激素鈉硫酸鹽)、 異構體或前藥。植物雌激素(即，植物衍生的雌激素)的例子包括異黃酮、 大豆黃酮和牛尿酚。
術語"黃體酮"，如本文所用，是指任何主要通過與黃體酮受體結合來 產生生物學或藥理學作用的天然或合成的物質。適合用于本發(fā)明貼劑中的 黃體酮的例子包括但不限于黃體酮、醋酸甲羥孕酮、炔諾酮和醋酸炔諾酮， 及其酯、衍生物、前藥和異構體。
術語"雄激素"，如本文所用，是指任何主要通過與雄激素受體結合來 產生生物學或藥理學作用的天然或合成的甾體。適合加入到ODV局部組 合物中的雄激素的例子包括但不限于睪酮、甲睪酮、雄烯二酮、腎上腺甾 酮、脫氫表雄酮、羥甲烯龍、氟曱睪酮、美雄酮、睪內酪、孕烯諾龍、17a-甲諾酮、諾乙雄龍、雙氫睪酮、達那唑、雄酮、諾龍、司坦唑醇、乙雌烯 醇、氧雄龍、勃拉睪酮、美睪酮、丙酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮 和庚酸睪酮、醋酸睪酮、丁環(huán)曱酸睪酮、庚酸睪酮、癸酸睪酮、異癸酸睪 酮，以及它們的酯、衍生物、前藥和異構體。
雖然激素治療對緩解VMS非常有效，但它們并不合適所有患者。特 別是，通常不向患有或有罹患激素敏感性癌癥風險(例如，乳腺癌或前列腺 癌)的患者推薦激素治療。此外，具有凝血或嚴重偏頭痛史的患者也不適合 接受激素治療，這是由于可能出現(xiàn)其他雌激素介導的副作用(例如子宮癌、 陰道出血和靜脈血栓)。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明的經皮藥物遞送 裝置包含ODV局部組合物、并進一步包含一種或多種非激素的藥理學活性劑。適合引入本發(fā)明ODV局部組合物的非激素藥物的例子包括但不限 于甾體、a-腎上腺素能激動劑和P-阻滯劑。具體的例子包括bellargal(即， 苯巴比妥、麥角胺和顛茄的組合產品；T.B. Lebherz， 0&te《.<^""0/., 1969， 33: 795-799)、可樂定(R.M. Goldberg等人，/ C7,". O"e， 1994， 12: 155-158; C丄.Loprinzin等人，/ f/w/.， 1994,151: 634-636)、米氮平(M.D. Waldinger 等人，MW"r/似s， 2000， 36:165-168)、曲唑酮(F. Pansini等人，C7/". fx/;. OAs," Q;"eo /. ， 1995， 22:341-344)、加巴噴丁(T.J. Guttuso， iVewotogy， 2000， 54:2161-2163)、維拉必利(A. David，爿/w/0&,". Gy"eM/， 1988， 158:1107-1115: P. Vercdlini等人，G拜co/. 06s," 1992, 34:
102-104)、甲基多巴(M.G. Hammond, / C7,". E"fitocnV10/. Meto6. ， 1984， 58: 1158-1160; O. Andersen, ^"" C^,". C7戸o /. 5^awd， 1986, 65: 405-409; B丄Nesheim,/ C7,". T^amiflco/., 1981， 20:413-416.)、溴 隱亭(B. Scoccia等人，丄C7/汰五mtocWm /. Af""6， 1988， 66: 868-871)和多 潘立酮(L. Zichella等人，M"似n7"s， 1986， 8:229-237)。
適于加入到包含在本發(fā)明經皮貼劑中的ODV局部組合物中的藥理學 活性化合物和物質的更完整清單可在下述文獻中找到"/^j;wV/"/w' Z)^A: / e/emice，，， 55th Ed.， 2001 Medical Economics Co. ， Inc.: Montvale， NJ， 其整體引入本文用作參考。對于這些試劑的大多數(shù)或全部而言，推薦的有 效劑量和用法在本領域中是公知的。
IV ODV局部組合物的應用
根據(jù)本發(fā)明，本文所提供的經皮貼劑用于治療多種疾病、障礙或病癥。 特別是，本發(fā)明的經皮貼劑可用于治療抑郁癥和焦慮癥，還用于預防、治 療或控制血管舒縮癥狀和疼痛。
在某些實施方案中，本發(fā)明的經皮藥物遞送系統(tǒng)用于治療女性患者， 所述患者正遭受與年齡相關性卵巢功能衰退所導致的自然絕經或在卵巢切 除、乳腺癌治療、X射線輻射等后繼發(fā)的早熟或人工誘導的絕經有關的血 管舒張不穩(wěn)定。在其他實施方案中，所述經皮貼劑用于治療男性患者，所述患者正遭受與年齡相關性雄激素衰退或前列腺癌治療所致的激素喪失有 關的血管舒縮癥狀。在其他實施方案中，本發(fā)明的經皮貼劑用于治療正遭
受與絕經或雄激素減退無關的VMS的任何雄性或雌性個體。
或者，或此外，本發(fā)明的藥物遞送裝置可用于治療哺乳動物、包括人 所遭受的多種類型的疼痛。例如，本發(fā)明的貼劑可用于治療中樞或外周的 急性疼痛(短期)或慢性疼痛(經常復發(fā)或持續(xù)的)。
可采用本發(fā)明方法治療的急性或慢性疼痛的例子包括炎性痛、肌肉 骨骼痛、骨痛、腰尻痛、頸或上背痛、內臟痛、軀體痛、神經性疼痛、癌 痛、由損傷或手術引起的疼痛如灼傷痛、或頭痛如偏頭痛或緊張性頭痛， 或這些疼痛的組合。本領域技術人員能辨別出這些疼痛可能互相重疊。例 如，由炎癥引起的疼痛在自然狀態(tài)下可能是內臟或肌肉骨骼痛。
在某些實施方案中，本發(fā)明的經皮貼劑用于治療或預防與下列任何一 種疾病、創(chuàng)傷或病癥相關的或由其誘導的疼痛 一般神經性疾病，如周圍 神經病變、幻痛、交感神經反射、營養(yǎng)不良、皮膚灼痛、脊髓空洞癥和痛 性瘢痕；身體任何部位的特異性神經痛、背痛、糖尿病性神經病、酒精性 神經病、代謝性神經病、炎癥性神經病、化療誘導的神經病、皰疹性神經 病、創(chuàng)傷性牙痛；牙髓性牙痛；胸廓出口綜合征；具有神經壓迫的頸部、 胸部或腰部神經根病；侵入神經的癌癥；外傷撕裂損傷；乳房切除術、胸 廓切開術的疼痛；脊髓損傷；中風；腹部皮神經卡壓癥；神經組織腫瘤；
蛛網(wǎng)膜炎；殘肢痛；纖維肌痛；局部扭傷或勞損；肌盤膜痛；銀屑病關節(jié) 炎；結節(jié)性多動脈炎；骨髓炎；涉及神經損傷的灼傷；AIDS相關疼痛綜 合征；結締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎和皮 肌炎；和炎性病癥，如急性炎癥(例如創(chuàng)傷、手術和感染)或慢性炎癥(例如 關節(jié)炎和痛風)。
在其他實施方案中，本發(fā)明的經皮藥物遞送裝置用于治療中樞神經系 統(tǒng)的疾病或病癥，特別是涉及5-羥色胺和/或去甲腎上腺素的疾病或病癥。
例如，本發(fā)明提供的經皮貼劑可用于治療抑郁癥，其包括但不限于癌 癥患者抑郁癥、帕金森癥患者抑郁癥、心肌梗塞后的抑郁癥、亞綜合征的癥狀性抑郁、不孕女性抑郁癥、兒童抑郁癥、嚴重抑郁癥、單次發(fā)作抑郁 癥、復發(fā)性抑郁癥、虐待兒童誘發(fā)的抑郁癥和/或產后抑郁癥?；蛘?，或此 外，本發(fā)明的貼劑可用于治療泛化性焦慮癥、恐怖癥、廣場恐怖癥、社會 恐怖癥和單純型恐怖癥、創(chuàng)傷后應激反應綜合征、急性應激障礙、回避型 人格障礙、進食障礙、神經性厭食癥、神經性貪食癥、肥胖癥、強迫癥、 驚恐障礙、月經前綜合征或注意力缺乏癥。本發(fā)明的貼劑也可用于治療邊 緣型人格障礙、精神分裂癥和其他精神障礙、與精神障礙有關的情感障礙 如急性躁狂及與雙相性精神障礙有關的抑郁癥，以及與精神分裂癥有關的 情感障礙。
對本領域技術人員而言顯而易見，本發(fā)明的組合物可單獨給藥，或與 用于治療血管舒縮癥狀或疼痛的常規(guī)治療劑或治療方案先后或聯(lián)合給藥。
V 劑量和用法
本發(fā)明的貼劑可以施用于靠近所治療的身體區(qū)域(例如遭受疼痛的區(qū)
域)的皮膚或粘膜表面，以便將ODV組合物和最低吸收量的活性成分局部 遞送到患者血流中(例如，用于避免或降低全身性的效應)?；蛘?，本發(fā)明 的貼劑局部施用于患者皮膚或粘膜表面可以使至少一種ODV組合物的活 性成分吸收到患者血流中，從而達到全身性的藥物分布。 劑量
包含在本發(fā)明經皮藥物遞送裝置中的局部ODV組合物的劑量采用對 于其預期目的(例如，預防、降低或減輕疼痛，或緩解血管舒縮癥狀)有效
的ODV(或其可藥用的鹽)的遞送量。對本領域技術人員來說顯而易見，所 述劑量取決于所治療病癥(嚴重抑郁癥、焦慮癥、血管舒縮癥狀或疼痛)的 性質、疾病的嚴重性、患者的年齡、體重和一般健康條件，以及所用局部 組合物的活性成分的效能、生物利用度和體內半衰期。這些因素對于主治 醫(yī)生而言很容易在治療過程中加以確定?；蛘?，或此外，可以通過使用用 于所治療病癥的特定類型的動物才莫型進行研究，和/或從具有相似藥理學活 性的已知藥物中得到的動物或人的數(shù)據(jù)，來確定給藥的劑量。每次治療所需要的總劑量可通過多次劑量或單次劑量來給予。根據(jù)這些或其他方法將 劑量調整到最大效能，在本領域是眾所周知的并且在專業(yè)醫(yī)生的能力范圍 之內。由于進行了研究，可顯示出關于治療血管舒縮癥狀、不同類型的疼 痛和能從本發(fā)明局部組合物獲益的其他病癥的適宜劑量水平和持續(xù)時間的 更多信息。
在某些實施方案中，將本發(fā)明的貼劑配制為所遞送的ODV或其可藥 用鹽的量為約5-500mg,其中所述的量是根據(jù)ODV游離堿的量進行計算。 例如，該貼劑可以包含約25-250mg的ODV或其鹽、或約50-200mg的ODV 或其鹽、或約100mg的ODV或其鹽，其中根據(jù)ODV游離堿的量計算所 述的量。
在本發(fā)明經皮貼劑中存在的其他藥理學活性劑(例如止痛或抗炎藥)的 量可以根據(jù)對于特定試劑推薦或許可的劑量，以及所治療病癥的種類和所 遞送的組合物中存在的其他活性成分及其性質而變化。 一般而言，該藥理 學活性劑的量為通過局部給藥來獲得理想結果所必需的普通劑量。這種劑 量對藥學和/或醫(yī)學領域中的專業(yè)技術人員來說是已知的或容易確定的。
用法
通常，本發(fā)明提供的經皮貼劑應用于皮膚或粘膜表面區(qū)域，優(yōu)選靠近 目的部位(例如，遭受疼痛的身體區(qū)域，或者對于治療抑郁癥或焦慮癥而言， 在下頸部或頭部較低處，以增加ODV或其鹽在接近腦部位置的吸收)。在 某些實施方案中，在特定時間內不間斷地使用該貼劑(例如，直到大部分包 含在貼劑中的ODV組合物已被遞送為止)。在其他實施方案中，只在需要 時才使用該貼劑，例如用于預防、治療或控制血管舒縮癥狀或疼痛。
其他實施方案
對于考慮過此處所公開的說明書或操作的本領域技術人員來說，本發(fā) 明的其他實施方案是顯而易見的。應當理解，所述的說明書和實施例僅是 示例性的，本發(fā)明的準確范圍將由下列權利要求書來說明。
權利要求
1. 一種用于局部組合物給藥的經皮貼劑，所述局部組合物包含治療有效量的ODV或其可藥用鹽，和至少一種生理學上可接受的載體或賦形劑。
2. 如權利要求l所述的經皮貼劑，其中所述局部組合物還進一步包含 至少一種吸收促進劑。
3. 如權利要求2所述的經皮貼劑，其中所述吸收促進劑選自環(huán)十五內 酯、1，3-二氧戊環(huán)、1，3-二噁烷以及它們的任何組合。
4. 如權利要求1至3中任意一項所述的經皮貼劑，其中至少一種生理 學上可接受的載體或賦形劑選自氨基丁三醇乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二 醇、丙烯酸酯、聚羧乙烯、純水、苯曱醇、鯨蠟醇、檸檬酸、甘油單酯、 甘油二酯、甘油三酯、油醇、十六十八烷基>5克酸鈉、氫氧化鈉、硬脂醇、 白凡士林、礦物油、碳酸丙烯酯、白蠟、石蠟，以及它們的任何組合。
5. 如權利要求1至4中任意一項所述的經皮貼劑，其中所述局部組合 物還進一 步包含治療有效量的至少 一種藥理學活性劑。
6. 如權利要求5所述的經皮貼劑，其中所述的至少一種藥理學活性劑 選自鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、肌肉松弛劑、神經遞質調節(jié)劑、傷害感受藥物、 月經前藥物、抗絕經劑、抗老化劑、抗焦慮劑、情感障礙藥物、抗抑郁劑、 抗雙相情感障礙藥物、抗精神分裂癥藥、安定劑、催眠劑、抗偏頭痛藥、 皮膚降溫產品、抗癌藥、生物堿、抗瘤轉移藥、血壓控制藥、激素、甾體、 抗炎藥、抗缺血藥、抗心律不齊藥、維生素、礦物質、抗血管生成藥、創(chuàng) 傷愈合藥物、細胞因子、生長因子、抗組胺劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗生 素、抗食欲抑制藥、皮膚病藥如皮膚更新藥、防曬液和潤膚劑、改變性欲 的藥物、緩瀉劑、止瀉劑、止癢劑、退熱劑、免疫促進劑、適于預防性治 療與疼痛和炎癥有關或伴有疼痛和炎癥的疾病和病癥的藥物，以及它們的 任何組合。
7. 如權利要求l至6中任意一項所述的經皮貼劑，其中所述貼劑是貯 器型貼劑。
8. 如權利要求1至6中任意一項所述的經皮貼劑，其中所述貼劑是基 質型貼劑。
9. 如權利要求1至6中任意一項所述的經皮貼劑，其中所述的貼劑是 在粘著劑中含有藥物的貼劑。
10. 如權利要求7至9中任意一項所述的經皮貼劑，其進一步包含釋 放襯墊。
11. 如權利要求1至10中任意一項所述的經皮貼劑，其中ODV或其 可藥用鹽的治療有效量為約5-500mg、約25-250mg或約50-200mg,其中 所述的量根據(jù)ODV游離堿的量進行計算。
12. 如權利要求11所述的經皮貼劑，其中ODV或其可藥用鹽的治療 有效量為約100mg,其中所述的量根據(jù)ODV游離堿的量進行計算。
13. —種治療個體的抑郁癥的方法，所述方法包括向個體的皮膚表面 上應用如權利要求1至12中任意一項所述的經皮貼劑，并持續(xù)足以有效治 療抑郁癥的時間。
14. 如權利要求13所述的方法，其中所述的抑郁癥選自嚴重抑郁癥、 癌癥患者抑郁癥、帕金森癥患者抑郁癥、心肌梗塞后的抑郁癥、亞綜合征 的癥狀性抑郁、不孕女性抑郁癥、兒童抑郁癥、單次發(fā)作抑郁癥、復發(fā)性 抑郁癥、虐待兒童誘發(fā)的抑郁癥和產后抑郁癥。
15. 如權利要求13或14所述的方法，其中足以有效治療抑郁癥的時 間是約1個星期至約1個月。
16. —種治療個體的焦慮癥的方法，所述方法包括向個體的皮膚表面 上應用如權利要求1至12中任意一項所述的經皮貼劑，并持續(xù)足以有效治 療焦慮癥的時間。
17. 如權利要求16所述的方法，其中所述的焦慮癥選自泛化性焦慮癥、 恐怖癥、廣場恐怖癥、社會恐怖癥、單純型恐怖癥、創(chuàng)傷后應激反應綜合 征、急性應激障礙、回避型人格障礙、進食障礙、神經性厭食癥、神經性 貪食癥、肥胖癥、強迫癥、驚恐障礙、月經前綜合征或注意力缺乏癥。
18. 如權利要求16或17所述的方法，其中足以有效治療焦慮癥的時間是約l個星期至約l個月。
19. 一種治療個體的血管舒縮癥狀的方法，所述方法包括向個體的皮 膚表面上應用如權利要求1至12中任意一項所述的經皮貼劑，并持續(xù)足以 有效治療血管舒縮癥狀的時間。
20. 如權利要求19所述的方法，其中所述血管舒縮癥狀包括熱潮紅。
21. 如權利要求19或20所述的方法，其中足以有效治療血管舒縮癥 狀的時間是約30分鐘至約3小時。
22. 如權利要求19至21中任意一項所述的方法，其中所述個體是女 性患者，并且所述的血管舒縮癥狀與自然絕經、化學誘導絕經或手術誘導 絕經有關。
23. 如權利要求19至21中任意一項所述的方法，其中所述個體是正 在接受或已經接受乳腺癌治療的女性患者。
24. 如權利要求23所述的方法，其中所述的乳腺癌治療包括給予他莫 昔芬。
25. 如權利要求19至21中任意一項所述的方法，其中所述個體是自 然、化學或手術所致的男性更年期的男性患者。
26. 如權利要求25所述的方法，其中所述的男性患者正在或已經接受 了前列腺癌治療。
27. —種治療個體的疼痛的方法，所述方法包括向患者的皮膚表面上 應用如權利要求1至12中任意一項所述的經皮貼劑，并持續(xù)足以有效治療 疼痛的時間。
28. 如權利要求27所述的方法，其中足以有效治療疼痛的時間是約1 個小時至約l個月。
29. 如權利要求27或28所述的方法，其中將所述的經皮貼劑應用于 靠近患者身體疼痛部位的皮膚表面。
30. 如權利要求27至29中任意一項所述的方法，其中患者所遭受的 疼痛為傷害性疼痛。
31. 如權利要求27至29中任意一項所述的方法，其中患者所遭受的疼痛為神經性疼痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑O-去甲基文拉法辛(ODV)或其可藥用鹽的經皮藥物遞送裝置(即，貼劑)，其具有消除或降低與ODV口服給藥有關的不良副作用的優(yōu)點。本發(fā)明還提供了制備和使用這些用于治療抑郁癥、焦慮癥、血管舒縮癥狀和疼痛的經皮藥物遞送裝置的方法。
文檔編號A61K9/70GK101304734SQ200680041420
公開日2008年11月12日 申請日期2006年9月6日 優(yōu)先權日2005年9月7日
發(fā)明者R·塔塔普戴, S·M·夏 申請人:惠氏公司