專利名稱：：作為ppar調(diào)節(jié)劑的化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了化合物、包含該化合物的藥物組合物以及應(yīng)用該化合物治療或預(yù)防與過氧化物增殖物激活受體(PPAR)家族的活性有關(guān)的疾病或病癥的方法。背景過氧化物增殖物激活受體(PPAR)是核激素受體超家族的成員，其是調(diào)節(jié)基因表達的配體-活化轉(zhuǎn)錄因子。某些PPAR與大量疾病狀態(tài)有關(guān)，所述的疾病狀態(tài)包括血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默病、皮膚病癥、呼吸疾病、眼部病癥、IBD(應(yīng)激性腸病)、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。因此，調(diào)節(jié)PPAR的活性的分子在治療這些疾病中可用作治療劑。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護的衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物以及該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物(例如7jc合物)其中n選自0、1、2和3;W選自N和CH;Y選自O(shè)、S、(CH2)m和CR4aR4b;其中和Rtb獨立地選自氫和Ci-6坑基;Z選自S和O;R選自畫X，CRsR6X2C02R7、畫X,SCRsR6X2C02R7和-XjOCRsRfiXzCOzR;其中X！和乂2是獨立地選自鍵或d-4亞烷基；并且Rs和R6獨立地選自氫、Cw烷基和d-4烷氧基；或者Rs和R6與它們所連接的碳原子一起形成C3.12環(huán)烷基；并且尺7選自氫和Cw-烷基；每個R2獨立地選自g素、cl4烷基、cl4烷氧基、Cw烷硫基和C3.12環(huán)坑基;R3是d-s烷基；R4選自d—4烷基、面素、卣代-d-4烷氧基和卣代-d-4烷氧基。第二方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與一種或多種適宜的賦形劑混合。第三方面，本發(fā)明提供了治療動物疾病的方法，在所述疾病中PPAR活性的調(diào)節(jié)可以防止、抑制或改善疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，該方法包括給動物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。第四方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備用于治療動物疾病的藥物中的用途，在所述疾病中PPAR活性對疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)有作用。第五方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護的衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。發(fā)明詳述定義"烷基"作為基團和作為其它基團(例如鹵代-烷基和烷氧基)的結(jié)構(gòu)元素，可以是直鏈或支鏈的。d—6烷氧基包括曱氧基、乙氧基等。卣代-烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。"芳基"表示含有6至10個環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合二環(huán)的芳環(huán)集合。例如，芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。"亞芳基"表示衍生自芳基的二價基團。"雜芳基"如芳基所定義，其中一個或多個環(huán)成員是雜原子。例如，雜芳基包括吡咬基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并1,3I間二氧雜環(huán)戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧t基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。"C6^芳基C(M烷基"表示通過亞烷基連接的如上所述的芳基。例如，C6^芳基C(M烷基包括苯乙基、節(jié)基等。"環(huán)烷基"表示含有指定數(shù)目的環(huán)原子的飽和的或部分不飽和的單環(huán)、稠合二環(huán)或橋連多環(huán)的集合。例如，Cw。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"雜環(huán)烷基"表示如本申請中所定義的環(huán)烷基，條件是一個或多個指定的環(huán)碳被選自下列的基團代替-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)r，其中R是氫、d-4烷基或氮保護基。例如，在本申請中用于描述本發(fā)明化合物的C3—8雜環(huán)烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、哌溱基、哌咬基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸-8-基等。"卣素"(或卣代)優(yōu)選代表氯或氟，但是還可以是溴或碘。"治療"指緩解或減輕疾病和/或其伴隨癥狀的方法。優(yōu)選實施方案的描述本發(fā)明提供了化合物、組合物和治療疾病的方法，在所述疾病中PPARS活性的調(diào)節(jié)能夠防止、抑制或改善疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，該方法包括給動物施用治療有效量的式I化合物。在一個實施方案中，對于式I化合物而言n選自0、1和2;W選自N和CH;Y選自O(shè)、S、CH2;Z選自S和O;R！選自X!CRsR6X2C02H、-X'SCRsI^XzCOzH和-XiOCRsRsXzCOzH;其中X！和乂2獨立地選自鍵或d-4亞烷基；并且R5和R6獨立地選自氫、d-4烷基和CL4烷氧基；或者Rs和R6與它們所連接的碳原子一起形成(:3-12環(huán)烷基；且每個R2獨立地選自卣素、Ci4烷氧基、CL4烷基和Cw2環(huán)烷基；R3是C^烷基；且R4是S代-Cw烷氧基。在另一個實施方案中，Y選自O(shè)、S;并且R，選自-CH2CRsR6C02H、OCR5R6C02H、-SCR5R6C02H、-CR5R6CH2C02H和-015116<:0211;其中Rs和R6獨立地選自氫、曱基、曱氧基和乙氧基；或者Rs和R6與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)戊基。在另一個實施方案中，每個R2獨立地選自曱基和環(huán)丙基；并且R3選自甲基和異丙基。優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自2-乙氧基-3-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑-2-基甲氧基卜苯基}-丙酸、2-乙氧基-3-{3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯基}-丙酸、{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸、3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-喁唑-2-基甲氧基1-2-甲基-苯基}-丙酸、3-{2-環(huán)丙基-5-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑-2-基甲氧基1-苯基}-丙酸、3-{5-環(huán)丙基-4-[4-(2-異丙氧基-嘧咬-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-2-曱基-苯基}-丙酸、3-{2-環(huán)丙基-3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基卜苯基)-丙酸、2-{4,-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-，嗯唑-2-基甲氧基卜3-甲基-苯氧基}-2-曱基-丙酸、3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑-2-基甲氧基1-苯基}-2-曱基-丙酸、3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-苯基}-丁酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基j-2-曱基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-2，3-二甲基-苯氧基}-乙酸、2-{4-4-(2-異丙氧基-嘧咬-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱硫基卜2，5-二甲基-苯氧基}-2-曱基-丙酸、2-{4-4-(2-異丙氧基-嘧咬-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基j-2，3-二甲基-苯氧基}-2-曱基-丙酸、2-乙氧基-3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)^惡唑-2-基甲氧基-2-曱基-苯基}-丙酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噴、唑-2-基甲氧基I-2，5-二曱基-苯氧基}-2-曱基-丙酸、2-乙氧基-3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基卜2，5-二甲基-苯基}-丙酸、{2-環(huán)丙基-5-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑-2-基甲氧基1-苯基}-乙酸、{3-環(huán)丙基-5-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基卜苯基}-乙酸、{4-環(huán)丙基-3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-嗜、唑-2-基曱氧基卜苯基}-乙酸、{2-環(huán)丙基-3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-悉唑-2-基甲氧基-苯基}-乙酸、{3-環(huán)丙基-4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯氧基}-乙酸、{5-環(huán)丙基-4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-喁唑-2-基甲氧基-2-曱基-苯氧基}-乙酸、{3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-喁唑-2-基曱氧基1-苯基}-乙酸、3-{3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-嗜、唑-2-基甲氧基1-苯基}-丙酸、2-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-苯氧基}-丙酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、2-{3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-苯氧基}-2-甲基-丙酸、1-{3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑-2-基甲氧基-苯基}-環(huán)戊烷曱酸、3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-2，5-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酸、{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-2，5-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑-2-基甲硫基j-2，5-二甲基-苯氧基}-乙酸、3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-2，5-二甲基-苯基}-2，2-二曱基-丙酸和2-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基I-2，5-二曱基-苯基硫烷基}-2-曱基-丙酸。更優(yōu)選的式I化合物詳細(xì)描述在下文的實施例和表格中。藥理學(xué)和用途本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)PPAR的活性，并且因此可用于治療疾病或病癥，在所述疾病或病癥中PPAR對疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)有作用。本發(fā)明另外提供了本發(fā)明化合物在制備治療疾病或病癥的藥物中的用途，在所疾病或病癥中PPAR對疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)有作用。因此，這類化合物可以用于治療或預(yù)防血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、高膽固醇血癥、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、惡病質(zhì)、HIV消耗性(wasting)綜合征、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默病、厭食癥、神經(jīng)性厭食癥、食欲過盛、皮膚病癥、呼吸疾病、眼部病癥、IBD(應(yīng)激性腸病)、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。優(yōu)選用于治療或預(yù)防血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、癌癥、皮膚病癥、IBD(應(yīng)激性腸病)、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。本發(fā)明化合物還可以用于治療長期危重疾病，增加肌肉質(zhì)量和/或肌肉強度，增加瘦體重，維持老年人的肌肉強度和功能，增強肌肉耐力和肌肉功能以及逆轉(zhuǎn)或預(yù)防老年人的虛弱。另外，本發(fā)明化合物可以在哺乳動物中用作降血糖劑，用于治療和預(yù)防其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖癥和胰島素抵抗的病癥，例如l型和2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖受損(IFG)和X綜合征。優(yōu)選1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)和空腹葡萄糖受損(IFG)。根據(jù)以上所述，本發(fā)明另外提供了在需要該治療的個體中預(yù)防或治療任意上述疾病或病癥的方法，該方法包含給所述個體施用治療有效量(參見下文的"施用和藥物組合物")的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。對于任意上述用途而言，所需劑量將取決于施用方式、待治療的具體病癥和所需效果而不同。本發(fā)明還涉及i)本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物；以及ii)本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療任意上述疾病或病癥的藥物中的用途。施用和藥物組合物通常，本發(fā)明化合物將以治療有效量通過本領(lǐng)域已知的任意常用的和可接受的方式單獨或者與一種或多種治療劑組合施用。治療有效量可以根據(jù)疾病嚴(yán)重程度、個體的年齡和相對健康、所用化合物的效力和其它因素而有很大變化。通常，推薦以日劑量約0.03至2.5mg/kg體重全身施用可獲得令人滿意的結(jié)果。大型哺乳動物、例如人類的推薦日劑量范圍為約0.5mg至約100mg，方便地例如以每天至多四次的分劑量或者以緩釋形式施用。適于口服施用的單位劑型包含約1至50mg活性成分。本發(fā)明化合物可以作為藥物組合物通過任何常規(guī)途徑施用，特別是通過腸內(nèi)(例如口服，例如以片劑或膠嚢劑的形式)或者非腸道(例如以注射溶液劑或混懸劑的形式)、局部(例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑)施用，或以鼻用或栓劑的形式施用。通過混合、制?；虬碌姆椒?，可以按照常規(guī)方法制備包含游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的本發(fā)明化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠嚢劑，所述的片劑或明膠膠嚢劑包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸铞和/或聚乙二醇；就片劑而言，還包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或海藻酸鈉或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可注射組合物可以是等滲水溶液或混懸液，栓劑可以由脂肪乳液或混懸液制備。組合物可以被滅菌和/或包含助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以包含其它有治療價值的物質(zhì)。適于透皮應(yīng)用的制劑包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。載體可以包括可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑，以幫助穿過宿主的皮膚。例如，透皮裝置是繃帶的形式，該繃帶包含背村膜、含有化合物和任選的載體的貯庫、任選的速率控制屏障(歷經(jīng)延長的時間周期以受控和預(yù)定的速率遞送化合物至宿主皮膚)和固定該裝置于皮膚的方法。還可以應(yīng)用基質(zhì)透皮制劑。適于局部應(yīng)用(例如用于皮膚和眼)的制劑優(yōu)選本領(lǐng)域眾所周知的水溶液劑、軟膏劑、乳膏劑或凝膠劑。這類制劑可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的本文所述的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑組合施用(藥物組合)。因而，本發(fā)明還涉及藥物組合，例如組合制劑或藥物組合物(固定組合)，其包含l)如上定義的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和2)至少一種選自下列的活性成分或其各種情況中的藥學(xué)上可接受的鹽以及任選的藥學(xué)上可接受的載體a)抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物(mimetic);胰島素促分泌劑，例如磺脲類，例如格列吡溱、格列本脲和亞莫利；促胰島素磺脲受體配體，例如氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑，例如PTP-112;GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如二曱雙胍；oc-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物(例如Exendin-4)和GLP-1模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如DPP728、LAF237(維格列汀(vildagliptin)-WO00/34241的實施例1)、MK-0431、saxagliptin、GSK23A;AGE斷裂劑(breaker);漆唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、羅格列酮或(R)-l-H-[5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噍唑-4-基曱氧基卜苯磺酰基)-2，3-二氫-lH-吲哚-2-甲酸(在專利申請WO03/043985中被描述為實施例4的化合物19)，非格列酮型PPARy激動劑，例如GI-262570;b)降血脂劑，例如3-羥基-3-曱基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和利伐他汀(rivastatin);角畫烯合成酶抑制劑；FXR(法尼醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑，例如芬特明、來普汀、溴隱亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、馬吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、節(jié)非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿或大麻素受體拮抗劑；d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿劑，例如瘞嚷衍生物、氯噻溱、氫氯噻溱、阿米洛利；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑，例如thiorphan、terteo-thiorphan、SQ2卯72;ECE抑制劑，例如SLV306;ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO66-1132、RO66-1168;|3-腎上腺素能受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的物質(zhì)，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鉤通道阻斷劑，例如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫萆、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；以及醛固酮合成酶抑制劑；e)增加HDL的化合物；f)膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑，例如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al類4以物和纟莫擬物；h)凝血酶抑制劑，例如希美加群(Ximelagatran);i)醛固酮抑制劑，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽；k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑；1)化療劑，例如芳香酶抑制劑，例如弗隆，抗雌激素劑，拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，拓樸異構(gòu)酶II抑制劑，微管活化劑，烷化劑，抗腫瘤抗代謝物，鉑化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選伊馬替尼((N-(5-[4-(4-甲基-旅嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基-2-曱基苯基}_4-(3-吡咬基)-2-嘧啶-胺}),其在歐洲專利申請EP-A-0564409中被描述為實施例21，或者4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其在專利申請WO04/005281中被描述為實施例92;和m)與5-HT3受體相互作用的藥物和/或與5-HT4受體相互作用的藥物，例如替加色羅(在美國專利號5510353中被描述為實施例13)、替加色羅馬來酸氫鹽、西沙必利、西蘭司瓊。最優(yōu)選的組合搭檔是替加色羅、伊馬替尼、vildagliptin、二甲雙胍、噻唑烷酮衍生物(格列酮)(例如吡格列酮、羅格列酮或(R)-l-(4-[5-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基-苯磺?；鶀-2，3-二氫-l好-吲哚-2-甲酸)、磺脲受體配體、阿利吉侖、纈沙坦、奧利司他或他汀類(例如匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。優(yōu)選藥物組合包含治療有效量的如上定義的本發(fā)明化合物以及治療有效量的上述其它治療劑，例如各自釆用如本領(lǐng)域中報道的有效治療劑量。組合搭檔(1)和(2)可以在一個組合單位劑型中或在兩個分開的單位劑型中一起、依次或分別施用。單位劑型也可以是固定組合。由通用名或商品名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可從標(biāo)準(zhǔn)著作"默克索引(TheMerckIndex)"或醫(yī)師桌面參考書(thePhysician'sDeskReference)的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫(例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)或CurrentDrugs)中獲知。其相應(yīng)內(nèi)容引入本文作為參考。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠確定活性劑，并且基于這些參考文獻，同樣能夠制備并在體外和體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)試驗?zāi)Ｐ椭袦y試藥物的適應(yīng)癥和性質(zhì)。在另一優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物(固定組合)，該藥物組合物包含治療有效量的本文所述化合物以及治療有效量的至少一種選自上述a)至m)的活性成分或其各種情況中的藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的藥物組合物或組合用于制備治療下列疾病的藥物血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默病、皮膚病癥、呼吸疾病、眼部病癥、炎性腸病、IBD(應(yīng)激性腸病)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病，以及其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖癥和胰島素抵抗的病癥，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖受損(IFG)和X綜合征。這類治療劑包括雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺脲類，例如格列吡溱和亞莫利；促胰島素磺脲受體配體，例如氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑或RXR配體；雙胍類，例如二甲雙胍；oc-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-l類似物(例如Exendin-4)和GLP-l模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如異亮氨酸-瘞唑烷(isoleucin-thiazolidide);DPP728和LAF237;降血脂劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、fluindostatin和利伐他??；角鯊烯合成酶抑制劑或FXR(肝X受體)和LXR(法尼醇X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林。本發(fā)明化合物可以與其它活性成分同時、在其它活性成分之前或之后通過相同或不同的施用途徑分別施用或者在同一藥物制劑中一起施用。本發(fā)明還提供了藥物組合，例如藥盒，其包含a)第一種藥物，其為本文公開的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的本發(fā)明化合物，和b)至少一種共同藥物。藥盒可以包含其施用說明書。本文所用的術(shù)語"共同施用"或"組合施用"等指的是包括給單一患者施用所選擇的治療劑，并且還旨在包括其中藥物不必通過相同施用途徑或者同時施用的治療方案。本文所用的術(shù)語"藥物組合"指的是將一種以上活性成分混合或組合而得到的產(chǎn)品并且包括活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語"固定組合"指的是將活性成分，例如式I化合物和共同藥物，以單一實體或劑量的形式同時施用于患者。術(shù)語"非固定組合"指的是將活性成分，例如式I化合物和共同藥物，作為分開的實體同時、共同或依次(沒有特別的時間限制)施用于患者，其中這類施用在患者體內(nèi)提供了兩種化合物的治療有效水平。后者還應(yīng)用于雞尾酒療法，例如三種或三種以上活性成分的施用。制備本發(fā)明化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明還包括制備本發(fā)明化合物的方法。在所述反應(yīng)中，可能有必要保護反應(yīng)官能團，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基(其中它們在終產(chǎn)物中是需要的)以避免它們參與不希望的反應(yīng)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實踐可以使用常規(guī)保護基，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"有機化學(xué)中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",JohnWileyandSons,1991。式I化合物，其中R4是環(huán)狀的(例如環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基)可以通過以下反應(yīng)流程1進行制備反應(yīng)流程1(2)其中n、R，、R2、R3、R4、Y、Z和W如發(fā)明概述中式I所定義。Q是鹵素，優(yōu)選Cl或者Br;并且R^獨立地選自氫、d.6烷基，或者R^可以被環(huán)化。式I化合物通過將式2化合物與式3化合物在適宜催化劑(例如Pd(Ph3)4等)、適宜堿(例如Na2C03等)和適宜溶劑(例如水、乙醇、DMF等)的存在下反應(yīng)來制備。該反應(yīng)在約120。C至約200。C(微波)的溫度下進行，并且耗費約20分鐘完成。式I化合物，其中R！定義為-XiCRsR6X2C02R7(如下所示)、-乂1801151^2<:02117和-乂10015116乂2<:02117，其中議7是烷基基團，例如在式6化合物中為曱基，其轉(zhuǎn)化為式I中的氫，可以通過以下反應(yīng)流程2進行制備其中n、R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X，、X2、Y、Z和W如式I中所定義。式I化合物通過使式4化合物在適宜堿(例如氫氧化鋰等)和適宜溶劑(例如THF、水等)的存在下反應(yīng)來制備。該反應(yīng)在約0'C至約5(TC的溫度下進行，并且耗費約30小時完成。式I化合物可以通過如反應(yīng)流程3的方法進行制備反應(yīng)流程3其中n、R，、R2、R3、R4、Y、Z和W如發(fā)明概述中式I中所定義。式I化合物通過使式7化合物與式8化合物任選在溶劑(例如乙醇等)存在下反應(yīng)來制備。該反應(yīng)在約IO'C至約200。C(微波)的溫度下進行，并且耗費約30小時完成反應(yīng)。其中Y是S或O的式(2)化合物，可以通過如反應(yīng)流程4中的方法進行制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>反應(yīng)流程4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(10)其中n、R,、R2、R3、R4、Y、Z和W如發(fā)明概述中式I中所定義；Y是S或O，并且Q是卣代基團，優(yōu)選Br或者Cl。式I化合物通過使式IO化合物與式11化合物在適宜溶劑(例如乙腈(cyanomethyl)、乙醇等)存在下反應(yīng)來制備。該反應(yīng)在約IO'C至約80'C的溫度下進行，并且耗費約24小時完成。其中Y是S或O的式(2)化合物可以通過如反應(yīng)流程5中的方法進行制備反應(yīng)流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(14)其中n、R，、R2、R3、R4、Y、Z和W如發(fā)明概述中式I中所定義。式I化合物通過使式14化合物與式11化合物在適宜溶劑(例如DCM、THF、乙醇等)和適宜活化試劑(例如三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯等)的存在下反應(yīng)來制備。該反應(yīng)在約0'C至約50。C的溫度下進行，并且耗費約24小時完成。詳細(xì)反應(yīng)條件描述在下文實施例中。其它制備本發(fā)明化合物的方法將游離堿形式的化合物與藥學(xué)上可接受的無機或有機酸反應(yīng)可以將本發(fā)明化合物制備為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽?；蛘撸瑢⒂坞x酸形式的化合物與藥學(xué)上可接受的無機或有機堿反應(yīng)可以將本發(fā)明化合物制備為藥學(xué)上可接受的堿加成鹽?；蛘?，應(yīng)用起始原料或中間體的鹽可以制備本發(fā)明化合物的鹽形式。由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽形式可以分別制備本發(fā)明化合物的游離酸或游離堿形式。例如，通過用適宜的堿(例如氬氧化銨溶液、氬氧化鈉等)處理可以將酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。通過用適宜的酸(例如鹽酸等)處理可以將堿加成鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸。通過在適宜的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、含水二喁烷等)中，在o至80。C下，用還原劑(例如石克、二氧化石克、三苯膦、硼氬化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理，可以從本發(fā)明化合物的N-氧化物制備本發(fā)明化合物的未氧化形式。通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以制備本發(fā)明化合物的前藥衍生物(例如，關(guān)于進一步細(xì)節(jié)參見Saulnier等人，(1994)，生物有機和藥物化學(xué)快報(BioorganicandMedicinalChemistryLetters),第4巻,第1985頁)。例如，將未衍生化的本發(fā)明化合物與適宜的甲氨?；瘎?例如1,1-酰氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、碳酸對硝基苯基酯等)反應(yīng)可以制備適當(dāng)?shù)那八?。衍生物?？捎糜诋a(chǎn)生和除去保護基的技術(shù)的詳細(xì)描述可以參見T.W.Greene，"有機化學(xué)中的保護基團(ProtectingGroupsinOrganicChemistry)"，第3版，JohnWileyandSons,Inc.,1999。本發(fā)明化合物可以方便地在本發(fā)明的過程中制成或者形成溶劑化物(例如水合物)。應(yīng)用有機溶劑如二惡英、四氫呋喃或甲醇，從7JC/有機溶劑混合物中重結(jié)晶，可以方便地制備本發(fā)明化合物的水合物。通過將化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分劑反應(yīng)形成一對非對映異構(gòu)化合物，分離非對映異構(gòu)體并且回收旋光純的對映異構(gòu)體，可以將本發(fā)明化合物制成它們的單一立體異構(gòu)體。盡管應(yīng)用本發(fā)明化合物的共價非對映異構(gòu)體衍生物可以進行對映異構(gòu)體的拆分，但是可離解的絡(luò)合物是優(yōu)選的(例如結(jié)晶的非對映異構(gòu)體鹽)。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)性等)并且利用這些不同可以容易地分離。非對映異構(gòu)體可以通過色譜法分離，或者優(yōu)選通過基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)來分離。然后通過任意不引起外消旋化的實用方法回收旋光純的對映異構(gòu)體以及拆分劑?？捎糜趶乃鼈兊耐庀旌衔镏胁鸱只衔锏牧Ⅲw異構(gòu)體的4支術(shù)的更詳細(xì)描述可以參見JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"對映體、夕卜消旋物和拆分(Enantiomers，RacematesandResolutions)",JohnWileyandSons,Inc.,1981。總而言之，式I化合物可以通過以下方法制備，其包括:(a)反應(yīng)流程l、2、3、4或5的方法；以及(b)任選將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽；(c)任選將本發(fā)明化合物的鹽形式轉(zhuǎn)化為非鹽形式；(d)任選將本發(fā)明化合物的未氧化形式轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的的N-氧化物；(e)任選將本發(fā)明化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化為其未氧化形式；(f)任選從異構(gòu)體混合物中拆分出本發(fā)明化合物的單一異構(gòu)體；(g)任選將未衍生化的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的的前藥衍生物；以及(h)任選將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其未衍生化的形式。如果沒有特別描述原料的制備，那么這些化合物是已知的或者可以類似于本領(lǐng)域已知的方法或如在下文實施例中公開的方法進行制備。表，并且其它眾所周知的方法可以類似地應(yīng)用。實施例通過以下中間體和實施例進一步舉例說明本發(fā)明，但不構(gòu)成限制，所述的中間體和實施例說明了本發(fā)明的式I化合物的制備。中間體5:4-溴-2-溴曱基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑步驟A:在烘干的三頸燒瓶中，將1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(8.93g，55.35mmol)溶解在干燥的THF(50mL)中，并冷卻至0。C。滴加加入正丁基鋰(2.SM己烷溶液，21.55mL，53.88mmol)。將得到的溶液在O'C攪拌10分鐘后，將其冷卻至-78'C。在30分鐘內(nèi)將溶解在干燥的THF(64mL)中的4'-(三氟甲氧基)苯乙酮1(10.0g，48.98mmol)滴加加入。將反應(yīng)物在-78。C攪拌45分鐘。快速加入三氟乙酸2，2，2-三氟乙酯(11.43g,58.78mmol)。20分鐘后，將反應(yīng)物倒入含有200mL的5%HC1水溶液的分液漏斗中，并用250mL乙醚萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并濃縮。將殘留物溶解在乙腈(50mL)中，然后加入水(0.88mL，48.98mmol)和三乙胺(7.43g，73.47mmol)。在室溫下，在30分鐘內(nèi)加入新制備的曱磺酰疊氮(methanesulfonylazide)(8.98g,73.47mmol)的乙腈(16mL)溶液。[甲磺酰疊氮由下面方法制備將甲磺酰氯(8.85g，73.47mmol)溶解在丙酮(50mL)中。然后歷經(jīng)30分鐘加入疊氮化鈉(7.56g，116.0mmol)。在室溫下，將反應(yīng)物攪拌1.5小時，然后將其過濾，并用丙酮洗滌。將濾液濃縮，并作為粗制品使用l。將反應(yīng)物攪拌l小時，然后濃縮。將殘留物用乙醚(200mL)稀釋，用10。/。NaOH洗滌3次，然后用鹽水洗滌。經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜(乙醚/己烷，梯度)純化，得到2-重氮基-4'-三氟甲氧基苯乙酮2，為黃色固體，H-NMR(400MHz,CDC13)3=7.82(d，/=8.8Hz，2H)，7.29(d，/=8.8Hz，2H)，5.89(s，1H).MS計算值C9H6F3N202(M+)230.0，實測值203.0(M+H+-N2)。步驟B:將氯化鋁(19.6g,146.78mmol)分次小心地滴加到無水乙腈(200mL)中。在室溫下，在30分鐘內(nèi)，將溶解在無水乙腈(200mL)的2-重氮基-4'-三氟甲氧基苯乙酮2(16.89g，73.39mmol)通過注射器滴加加入，用排氣口釋放產(chǎn)生的氮氣。將反應(yīng)物攪拌45分鐘，然后傾倒乙醚(500mL)中。溶液用0.2NHC1小心淬滅，然后用1NNaOH處理至pH9-10。分離有機層，將水層用乙醚萃取兩次，用水和鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠色鐠(乙醚/己烷，梯度)純化，得到2-曱基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-，噪唑3，為油狀物^-NMR(400MHz，CDC13)3=7.56(d，/=8.8Hz，2H)，7.19(d，/=8.8Hz，2H),7.13(s，1H)，2.46(s，3H).MS計算值CH9F3N02(M+H+)244.1，實測值244.0。步驟C:將2-曱基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑3(3.07g，12.62mmol)溶于氯仿(100mL)，然后滴加加入溴(649jiL，12.62mmol)，并且將混合物在室溫攪拌15小時。將溶液用CH2C12(100mL)稀釋并用飽和NaHC03溶液(150mL)和鹽水(130mL)洗滌，有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠色鐠(乙醚/己烷，梯度)純化，得到4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噴、唑4,為油狀物，H-NMR(400MHz,CDC13)5=7.86(d，2H，/=8.6Hz)，7.22(d，2H,/=8.6Hz),2.47(s，3H).MS計算值C"HsBrF3N02(M+H+)321.9，實測值321.9.步驟D:將N-溴代琥珀酰亞胺(4.89g,27.5mmol)加入到4-溴-2-曱基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)J懲唑4(2.0g，6.25mmol)的四氯化碳(40mL)溶液中。將上述溶液在75。C攪拌20h。將溶液用CH2C12(100mL)稀釋并用飽和Na2C03溶液和鹽水洗滌，有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，采用硅膠色譜法，將其用乙醚/己烷(梯度)純化，得到4-溴-2-溴曱基-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-惡唑5，為白色固體〗H-NMR(400MHz,CDC13)8=7.91(d，2H，/=8.6Hz)，7.25(d,2H，/=8.6Hz)，4.41(s，3H).MS計算值CnH7Br2F3N02(M+H+)399.9，實測值399.8。SOCIa,EtOHTBDMSCI67步驟C八八lx*~。l"ntt""y^i,tbaf^y"^mpd/LBKiP*iB02C^J^OH步驟EEt02C^A^OTBDMS'步驟DE^C^J^o罰。鵬109.8中間體10:(2-環(huán)丙基-5-羥基-苯基)-乙酸乙酯步驟A:將(3-羥基-苯基)-乙酸(10g,65.7mmol)溶解于EtOH(60mL)中。加入催化量的亞硫酰氯(0.5mL)，并且將溶液在室溫下攪拌6小時。在真空中除去溶劑，得到(3-幾基-苯基)-乙酸乙酯6(11.8g，定量)MS計算值C10H13O3(M+H+)181.1，實測值181.0。步驟B:將(3-羥基-苯基)-乙酸乙酯6(5.93g，32.9mmol)和咪唑(6.72g，98.7mmol)溶于DMF(16mL)中，并在室溫攪拌10分鐘。然后將溶解在DMF(4mL)中的TBDMSCl(7.44g，49.4mmol)緩慢加入，并將混合物在室溫攪拌過夜。然后加入水(50mL)，將混合物用乙醚萃取兩次，合并有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)曙苯基卜乙酸乙酯7,為油狀物'H-NMR(400MHz3CDC13)3=6.97(t，/=7.8Hz,1H)，6'67(d，/=7.6Hz，1H),6.59(s,1H)，6.54(d，/=8.1Hz，1H)，3.95(q,/=7.1Hz，2H)，3.35(s，2H),1.05(t，/=7.1Hz，3H)，0.79(s，9H)，0.00(s，6H);MS計算值C16H2703Si(M+H+)295.2，實測值295.1。步驟C:將[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-乙酸乙酯7(9.20g,31.2mmol)和醋酸鉀(3.10g，31.2mmol)溶于乙酸(120mL)中，并且冷卻至15匸。保持溫度大約為15°C,以一定速度將溶解在HOAc(60mL)中的渙(1.60mL，31.2mmol)加入，然后將混合物在該溫度下攪拌2小時。過濾不溶鹽，并濃縮濾液。將殘留物溶于乙醚中，并用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，有機層經(jīng)MgS04千燥，過濾并濃縮，將殘留物用快速色鐠法(EtOAc/己烷梯度)純化，得到[2-溴-5-(叔丁基-二曱基-硅氧基)-苯基卜乙酸乙酯8，為無色油狀物iH-NMR(400MHz,CDC13)S=7.19(d，/=8.6Hz，1H)，6.61(d,/=2.9Hz，1H)，6.44(dd，/=8.6Hz，/=2.9Hz，1H)，3.99(q，/=7.1Hz,2H)，3'51(s，2H)，1.07(t，J=7.1Hz，3H)，0.78(s，9H)，O.OO(s，6H);MS計算值C16H2603BrSi(M+H+)373.1，實測值373.0。步驟D:將[2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基j-乙酸乙酯8(1.00g,2.68mmol)、磷酸鉀(1.99g，9.38mmol)和環(huán)丙基硼酸(0.35g，4.02mmol)溶于甲苯(12mL)中。加入三環(huán)己基膦(0.23g,0.80mmol)、醋酸鈀(0.09g，0.40mmol)和7K(0.6mL)，并將混合物加熱至100。C過夜。然后用EtOAc(160mL)稀釋混合物，然后連續(xù)用水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-環(huán)丙基-苯基卜乙酸乙酯9，為無色油狀物1H-NMR(400MHz，CDCl3)S=6.91(d，/=8.3Hz，lH)，6.72(d，/=2.6Hz，1H)，6.65(dd，/=8.3Hz，/=2.6Hz，1H)，4.15(q，/=7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.84(m，1H),1,24(t，/=7.1Hz，3H),0.97(s,9H)，0.87(m，2H)，0.57(m，2H)，O.OO(s，6H);MS計算值C19H3103Si(M+H+)335.2.實測值335.1。步驟E:將粗產(chǎn)物5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-環(huán)丙基-苯基l-乙酸乙酯9溶于THF(5mL)和TBAF(5mL的1.0MTHF溶液)的混合物中，并且在室溫下攪拌90分鐘。加入水(75mL)，并將混合物用EtOAc(lOOmL)萃取兩次。合并有機層，用O.lMHCl和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，殘留物用反相HPLC(H20/MeCN梯度)純化，得到(2-環(huán)丙基-5-羥基-苯基)-乙酸乙酯10，為油狀物iH-NMR^OOMH^CDCWS-G^Z^,/-8.3Hz，1H)，6.71(d，J=2.6Hz，1H),6.64(dd，/=8.3Hz，/=2.6Hz，1H)，4.16(q，/=7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，.1.80(m，1H)，1.25(t，/=7.1Hz，3H)，0.85(m，2H)，0.55(m，2H);MS計算值:C13H1703(M+H+)221.1，實測值221.0。151413中間體15:(3-環(huán)丙基-5-羥基-苯基)-乙酸甲酯步驟A:將(3，5-二羥基-苯基)-乙酸(5g，29.7mmol)溶于MeOH(25mL)中。加入催化量的亞硫酰氯(0.25mL)，并且將溶液在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑，得到(3，5-二羥基-苯基)-乙酸甲酯11(5.44g，定量)MS計算值:C9H04(M+H+)183.1，實測值183.0。步驟B:將(3，5-二幾基-苯基)-乙酸甲酯11(2.50g，13.9mmol)和咪唑(3.78g，55.5mmol)溶于DMF(10mL)中，并在室溫下攪拌10分鐘。然后將溶解在DMF(4mL)中的TBDMSCl(1.67g,11.1mmol)緩慢地加入，并將混合物在室溫下攪拌8小時。加入水(50mL),并將混合物用乙醚萃取兩次。合并有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，將粗產(chǎn)物溶于DCM/正己烷1'.9中，并過濾，得到以下物質(zhì)的混合物，所述物質(zhì)為雙硅基化副產(chǎn)物和[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-羥基-苯基-乙酸甲酯12，為無色油狀物MS計算值C15H2504Si(M+H+)297.1，實測值297.1。步驟C:將[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-羥基-苯基-乙酸曱酯12(1.81g，6.1mmol)和三乙胺(0.85mL，6.1mmol)溶于DCM(30mL)中，并冷卻至0。C。滴加加入溶于DCM(20mL)的三氟曱磺酸肝(1.03mL，6.1mmol)，然后將混合物在0。C攪拌3h。將溶液用飽和NaHC03、水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。將殘留物用快速色譜法(EtOAc/己烷梯度)純化，得到[3-(叔丁基-二曱基-硅氧基)-5-三氟甲磺酰氧基-苯基-乙酸甲酯13，為無色油狀物'H畫匪R(400MHz，CDC13)S=6.61(s，1H)，6.58(s，1H)，6.44(s，1H)，3.49(s，3H)，3.37(s，2H)，0.76(s,9H)，O.OO(s，6H);MS計算值C16H24F306SSi(M+H+)429.1，實測值429.1。步驟D:將[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-三氟曱磺酰氧基-苯基-乙酸甲酉旨13(0.5g，1.13mmo1)、磷酸鉀(0.84g，3.96mmol)和環(huán)丙基硼酸(0.13g，1.472mmol)溶于曱苯(6mL)中。加入三環(huán)己基膦(32mg，0.11mmol)、醋酸4巴(13mg，0.06mmoI)和7K(0.3mL),并將混合物加熱到IOO'C過夜。然后用EtOAc(100mL)稀釋混合物，并用水和鹽水連續(xù)洗滌。有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-環(huán)丙基-苯基卜乙酸甲酯14，為無色油狀物MS計算值C18H2903Si(M+H+)321.2，實測值321.1。步驟E:粗產(chǎn)物[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-環(huán)丙基-苯基卜乙酸甲酯14(0-22g，0.69mmol)溶于THF(5mL)和TBAF(5mL的1.0MTHF溶液)的混合物中，并在室溫下攪拌卯分鐘。加入水(75mL)，并將混合物用EtOAc(lOOmL)萃取兩次。合并有機層，用0.1MHC1和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。殘留物通過反相HPLC(H20/MeCN梯度)純化，得到(3-環(huán)丙基-5-羥基-苯基)-乙酸甲酯15，為油狀物'H-NMR(400MHz，CDC13)S=6.56(s，1H)，6.55(s，1H)，6.43(s，1H)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)，1.81(m，1H)，0.92(m，2H)，0.66(m，2H);MS計算值C12H1503(M+H+)207.1，實測值207.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>中間體17和18:(4-溴-3-羥基-苯基)-乙酸甲酯和(2-溴-3-羥基-苯基)-乙酸甲酯步驟A:將(3-羥基-苯基)-乙酸(3.0g，19.7mmol)溶于MeOH(50mL)中。加入催化量的亞硫酰氯(0.1mL)，并將溶液在室溫下攪拌6小時。在真空下除去溶劑，得到(3-羥基-苯基)-乙酸甲酯16(3.2g，定量)MS計算值C9Hn03(M+H+)167.1，實測值167.0。步驟B:將4又丁胺(5mL，48mmol)溶于甲苯(40mL)中，并且冷卻至-30。C，然后滴加加入溴(1.2mL，24mmol)，并在-30。C下攪拌0.5小時。將混合物冷卻至-78。C，并且滴加加入(3-羥基-苯基)-乙酸曱酯16(4g，24mmo1)的DCM(20mL)溶液，并在室溫下攪拌16小時。加入1NHC1(20mL),并將混合物用DCM(50mL)萃取，并用飽和NaHCO3(50mL)溶液洗滌，然后是用鹽水(20mL)洗滌。有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，將區(qū)域異構(gòu)體通過反相HPLC(H20/MeCN梯度)分離和純化，得到17(4-溴-3-羥基-苯基)-乙酸曱酯^-匪R(400MHz,CDC13)S=7'39(d，/=8.4Hz，1H)，6.95(d，/=2.0Hz，1H)，6.73(dd，/=2.0，8.4Hz，1H)，3.70(s，3H),3.55(s，2H);MS計算值C9H10BrO3(M+H+)244.9，實測值245.0;和18(2-溴-3-羥基-苯基)-乙酸甲酯！H-NMR(400MHz，CDC13)S=7.17(t，/=8.0Hz，1H)，6.94(dd，/=1.2，8.0Hz，1H)，6.86(dd，《/=1.2，8.0Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.72(s，3H);MS計算值C9H10BrO3(M+H+)244.9，實測值245.0。中間體21:(4-環(huán)丙基-3-羥基-苯基)-乙酸甲酯步驟A:將(4-溴-3-羥基-苯基)-乙酸甲酯17(751mg，2.09mmol)和TBDMSC1(346mg，2.30mmol)溶于DCM(4mL)中。加入三乙胺(0.44mL，3.13mmol)和DMAP(25mg,0.21mmol)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。加入水(10mL)，并將混合物用DCM萃取。將有機層用1NHCI和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，并用快速色鐠法(EtOAc/己烷梯度)純化，得到4-溴-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基l-乙酸甲酯19，為油狀物計算值C15H24Br03Si(M+H+)359.1，實測值359.0。步驟B:將[4-溴-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基I-乙酸甲酯19(663mg,1.85mmol)、磷酸鉀(1.37g，6.47mmol)和環(huán)丙基硼酸(0.19g，2.22mmol)溶于甲苯(40mL)中。加入三環(huán)己基膦(42mg，0.18mmol)、醋酸把(26mg，0.09mmol)和水(2mL)，并將混合物加熱到100。C過夜。然后用EtOAc(160mL)稀釋混合物，并用水和鹽水連續(xù)洗滌。有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，并且通過快速色鐠法(EtOAc/己烷梯度)純化，得到[3-(叔丁基-二曱基-硅氧基)-4-環(huán)丙基-苯基l-乙酸甲酯20，為無色油狀物，H-NMR(400MHz，CDC13)3=6.77(d，/=2.4Hz，1H)，6.73(m，2H)，3.67(s，3H)，3.53(s，2H)，2.10(m，1H)，1.03(s，9H)，0.89(m，2H)，0.61(m，2H)，0.23(s，6H);MS計算值C18H2903Si(M+H+)321.2,實測值321.1。步驟C:將3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-環(huán)丙基-苯基-乙酸甲酯20(479mg，1.49mmol)溶于THF(20mL)和TBAF(1.8mL，1.79mmol)的混合物中，并在室溫下攪拌90分鐘。加入lNHC1(40mL)，并將混合物用EtOAc(40mL)萃取。將有機層用1NHC1和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到(4-環(huán)丙基-3-羥基-苯基)-乙酸甲酯21(0.42g，定量)，為油狀物'H-NMR(400MHz,CDC13)S=7.00(d，J=7.6Hz，1H)，6.79(d，/=1.6Hz，1H)，6.75(dd，/=1.6，7.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H)，1.79(m，1H)，0.95(m，2H)，0.63(m，2H).MS計算值C12H1503(M+H+)207.1，實測值207.0。Me02C.22中間體22:(2-環(huán)丙基冬羥基-苯基)-乙酸甲酯除了用渙化物18代替17外，按照制備中間體21的方法，制備標(biāo)題化合物，為澄清液體'H畫NMR(400MHz,CDC13)8=7.12(t，/=7.6Hz，1H)，6.82(dd，/=1.2，8.4Hz，1H)，6，78(dd，/=1.2，7.6Hz，1H),3.86(s，2H)，3.70(s，3H)，1.62(m，1H)，1.10(m，2H),0.63(m，2H).MS計算值C12H1503(M+H+)207.1，實測值207.0。、OH步驟AUOBn步取B2曰Uo加步驟cH232425中間體25:(±)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯步驟A:將4-羥基苯曱醛(7.03g，57.6mmol)溶于乙腈(60mL)中。在攪拌下加入碳酸鉀粉末(11.98g，86.7mmol)，然后滴加加入節(jié)基溴(7mL，59mmol)。將混合物在氮氣氣氛下劇烈攪拌3小時。過濾并濃縮，得到4-千氧基-苯曱醛23(12.4g,定量)，為白色固體^-NMR(400MHz，CDC13)3=9.89(s，1H)，7.84(d，/=8.8Hz，2H)，7.40(m，5H)，7.08(d，/=8.8Hz，2H)，5.16(s，2H).MS計算值:C14H1302(M+H+)213.1，實測值213.2。步驟B:將4-節(jié)氧基-苯甲醛23(1.24g，5.84mmol)和乙氧基乙酸乙酯(1.2mL，8.8mmol)溶于干燥的THF(30mL)中。加入固體叔丁醇鉀(1.45g,12.9mmol),并在氮氣氣氛下將混合物攪拌過夜。將得到的混懸液通過硅藻土545過濾。將固體用THF充分洗滌。濃縮合并的有機溶液，得到3-(4-節(jié)氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯24，為油狀物。將該粗物質(zhì)直接用于下一步，H-NMR(400MHz,CDC13)S二7.75(d，/=8.8Hz，2H)，7.37(m，5H)6.96(d，/=8.8Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.09(s，2H)，4.29(q,/=7.2Hz，2H)，3.98(q，/=7.1Hz，2H)，1.35(m，6H).MS計算值C2。H2304(M+H+)327.2，實測值327.2。步驟C:將3-(4-節(jié)氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯24(0.80g，2.45mmol)溶于乙醇(40mL)中。將溶液用氮氣脫氣，然后用催化量的5%鈀炭(palladiumblackoncarbon)(0.28g，0.13mmol)處理。將溶液在60psi氫氣下振搖5小時。過濾并濃縮，得到(±)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯25，為油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)S=7.10(d，/=8.4Hz，2H)，6.74(d，/=8.4Hz，2H)，4.18(q，/=7.2Hz，2H)，3.97(t，/=6.9Hz，IH)，3.60(m，IH)，3.36(m，IH)，2.94(d，/=6.6Hz,2H),1.23(t，/=7.2Hz，3H)，1.17(t，/=7.0Hz，3H).MS計算值C13H1904(M+H+)239.1，實測值239.1。中間體26:(±)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯除了用4-羥基-2-甲基苯甲醛代替4-羥基苯曱醛夕卜，按照制備中間體25的方法，制備標(biāo)題化合物，其為澄清油狀物MS計算值C14H20NaO4(M+Na+)275.1，實測值275.1。O曰\^27中間體27:(±)-2-乙氧基-3-(3-羥基-苯基)-丙酸乙酯除了用3-羥基-苯曱醛代替4-羥基苯曱醛外，按照制備中間體25的方法，制備標(biāo)題化合物，其為澄清油狀物！H-NMR(400MHz，CDC13)5=7.15(t，/=7.8Hz，1H)，6.80(dd，/=7.6，1.6Hz，1H)，6.75(dd，/=2.3，1.6Hz1H)，6.71(dd，/=8.0，2.3Hz,1H)，4.18(qd，/=7.1，0.9Hz，2H)，3.97(dd，/=7.4，5.8Hz，1H),3.61(m，1H)，3.37(m，1H)，2.98(s，1H)，2.96(d，/=2.8Hz,1H)，1,23(t，/=7.2Hz，3H)，1.17(t，/=7.0Hz，3H).MS計算值C13H18Na04(M+Na+)261.1，實測值261.1。2B中間體28:(±)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯除了用4-羥基-2，5-二甲基苯甲醛代替4-羥基苯曱醛外，按照制備中間體25的方法，制備標(biāo)題化合物，其為澄清油狀物MS計算值d4H2oNa04(M+Na,275.1，實測值275.2。^^C03CH:i^^"OH步驟&^^OBn步驟6^^OSn步驟C^^OH293031中間體31:3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯步驟A:將4-溴-3-甲基-苯酚(25.11g，134mmol)溶于乙腈(125mL)中。在攪拌下加入碳酸鉀粉末(25.69g，186mmol)，然后滴加加入節(jié)基溴(17mL，143mmo1)。將混合物在氮氣氣氛下劇烈攪拌6小時。通過一層(plug)硅藻土545過濾并濃縮，得到4-千氧基-l-溴-2-甲基-苯29，為灰白色固體'H畫醒R(400MHz，CDC13)S=7.35(m，6H)，6.87(d，/=2.8Hz,1H)，6.68(dd，/=8.8，2.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，2.36(s，3H)。B:將4-芐氧基-l-溴-2-曱基-苯29(24.0g，86.6mmol)、三-鄰-曱苯基畫膦(phosphane)(15.00g,49.3mmol)、乙基二異丙胺(35mL，212mmol)和丙烯酸甲酯(35mL，388mmol)溶于丙腈(200mL)中。將混合物用氬氣脫氣。加入醋酸鈀(II)(4.00g，17.8mmol)，并將混合物加熱至100。C，加熱18小時。將混合物冷卻并且通過一層硅藻土545過濾。濃縮并用硅膠純化(0-40%乙酸乙酯在己烷中的梯度)，得到3-(4-千氧基-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯30，為油狀物(30.8g，定量)^-NMR(400MHz，CDC13)8=7.92(d，/=15.8Hz，1H)，7.52(d，/=9.4Hz,1H)，7.39(m，5H),6.82(m，2H)，6.26(d，/=15.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.80(s，3H)，2.42(s，3H).MS計算值C18H1903(M+H+)283.2，實測值283.2。步驟C:將從步驟B中得到的3-(4-爺氧基-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯30溶于乙酸乙酯(200mL)和乙醇(20mL)中。將溶液用氮氣脫氣，然后用5%鈀炭(1.15g，1.08mmol，1mol。/o)處理。將溶液在40psi氫氣下振搖15小時。過濾并濃縮得到3-(4-羥基-2-曱基-苯基)-丙酸甲酯31,為油狀物'H-NMR(400MHz，CDC13)8=6.98(d，/=8.1Hz，1H)，6.64(d，/=2.6Hz，1H),6.60(dd，/=8.1，2.6Hz，1H)，4.93(s，1H)，3.68(s，1H),2.86(t，/=8.8Hz,2H)，2.55(d,/=8.8Hz,2H)，2.26(s，3H).MS計算值CuH14Na03(M+Na+)217.1，實測值217.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>中間體34:(±)-3-(4-羥基-苯基)-2-曱基-丙酸甲酯步驟A:將4-溴苯酚(3.55g，20.5mmol)溶于乙腈(50mL)中。在攪拌下加入碳酸鉀粉末(3.86g,27.9mmo1)，然后滴加加入節(jié)基溴(2.4mL，20.2mmol)。將混合物在氮氣氣氛下劇烈攪拌6小時。過濾并濃縮得到4-節(jié)氧基-溴苯32(5.52g,定量)，為可慢慢固化的油狀物iH-NMR(400MHz，CDC13)8=7.37(m，7H)，6.87(m，2H)，5.07(s，2H)。B:將4-節(jié)氧基-溴苯32(1.30g，5.2mmol)，三-鄰-曱苯基-膦(0.98g,3.2mmol)、乙基二異丙胺(2mL，12.1mmol)和甲基丙烯酸甲酯(2.20mL，20.7mmol)溶于丙腈(100mL)中。用氬氣使混合物脫氣。加入固體醋酸鈀(II)(0.26g，1.2mmol)，并將混合物加熱至IOO'C，加熱18小時。將混合物冷卻并通過一層珪藻土545過濾。濃縮并用硅膠純化(10-60%乙酸乙酯在己烷中的梯度)，得到烯烴異構(gòu)體33的1:1混合物，為油狀物。將該混合物直接用于下一步。MS計算值C18H1903(M+H+)283.1，實測值283.1。步驟C:將從上述步驟B中得到的1:1烯烴混合物33溶于乙酸乙酯(50mL)和乙醇(10mL)中。將溶液用氮氣脫氣，然后用催化量的5%鈀炭(0.50g，7mol。/。)處理。將溶液在60psi氫氣下振搖15小時，過濾并濃縮得到(±)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯34，為油狀物^-NMR(400MHz,CDC13)S=7.01(d，/=8.6Hz，2H)，6.74(d，/=8.6Hz，2H)，3.63(s，3H),2.94(dd，/=13.1，6.7Hz，1H)，2.69(dqd,/=7.4，6.8，6.7Hz,1H)，2.60(dd，/=13.1，7.4Hz，1H)，1.14(d，/=6.8Hz,3H).MS計算值C"HwNa03(M+Na+)217.1,實測值217.1。中間體35:(±)-3-(4-羥基-苯基)-丁酸曱酯除了在步驟B中用巴豆酸甲酯代替甲基丙烯酸曱酯外，按照制備中間體34的方法，制備標(biāo)題化合物，其為澄清油狀物！H-NMR(400MHz，CDC13)&=7.08(d，/=8.9Hz，2H)，6.75(d，/=8.6Hz，2H)，4.91(s，1H)，3.62(s，3H)，3.22(m，1H)，2.55(m，2H)，1.27(d,/=7.0Hz，3H).MS計算值CH14Na03(M+Na+)217.1，實測值217.1。中間體36:(±)-3-(4-羥基-2，5-二曱基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯除了在步驟B中用適當(dāng)?shù)姆蓟逄鎿Q外，按照制備中間體34的方法，制備標(biāo)題化合物，其為澄清油狀物^-NMR(400MHz,CDC13)S=6.83(s.1H)，6'83(s，1H),4.70(s,1H)，3.64(s,3H)，2.93(dd，/=6.6,13.6Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.55(dd，/=8.0，13.6Hz,1H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)，1.15(d，/=6.9Hz，3H)。步驟AU"""步驟B373B步驟cTBDMSCIO-0(OHteH3C02CVl<^YYOHTBAFHiCOzC^^p^OTBDMSp饑H3C02Cv_x^r^rOTBDMS步驟E奇服D中間體41:3-(2-環(huán)丙基-5-幾基-苯基)-丙酸曱酯步驟A:將3-(3-羥基-苯基)-丙酸(24.88g，149.7mmol)溶于曱醇(50mL)中。在劇烈攪拌下滴加加入亞硫酰氯(5mL，68.7mmol)。將混合物在60"C攪拌3小時。冷卻并濃縮得到3-(3-羥基-苯基)-丙酸曱酯37(29.26g,定量)，為油狀物'H畫匪R(400MHz,CDC13)3=7.15(dd，/=8.4，7.6Hz，1H)，6.75(d，/=7.6Hz，1H)，6.69(m，2H)，3.68(s，3H)，2"0(t，/=7.6Hz，2H)，2.63(t,/=7.6Hz,2H)。步驟B:將3-(3-羥基-苯基)-丙酸曱酯37(3.16g，17.5mmol)溶于DCM(40mL)中。加入碳酸釣粉末(2.27g，22.7mmol)。在混懸液劇烈攪拌下，滴加加入溴(0.90mL，17.6mmol)的DCM(30mL)溶液。在加完后，將混懸液用0.2g亞硫酸氫鈉的水(5mL)溶液處理。有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到3-(2-溴-5-羥基-苯基)-丙酸甲酯38,為無色油狀物。'H國NMR(400MHz,CDC13)3=7.36(d，/=8.6Hz，1H)，6.76(d，/=3.0Hz，1H)，6.60(dd，/=8.6，3.0Hz，1H)，5.46(s，1H)，3.69(s，3H)，3.00(t，/=7.9Hz,2H),2.65(t，/=7.9Hz，2H)。步驟C:將3-(2-溴-5-羥基-苯基)-丙酸甲酯38(4.45g，17.2mmol)溶于DCM(80mL)中。加入咪唑(1.45g，21.3mmol),并且將混合物在室溫下攪拌直到它變得均勻。加入叔丁基-二甲基氯硅烷(2.66g，17.7mmol),并將混合物在室溫下攪拌18小時。用水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮，得到3-[2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基卜丙酸甲酯39，為油狀物'H-NMR(400MHz，CDCl3)(存在兩個主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體；給出含量最多的異構(gòu)體的數(shù)據(jù))3=7.35(d，/=8.6Hz，1H),6.74(d,/=2.9Hz，1H)，6.58(dd，/=8.6，2.9Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.99(t，/=8.2Hz，2H)，2.63(t，/=8.2Hz，2H)，0.97(s，9H)，0.18(s，6H).MS計算值CwH^BrOsSWM+H,373.1，實測值373.1。步驟D:將3-[2-溴-5-(叔丁基-二曱基-硅氧基)-苯基卜丙酸甲酯39(5.74g，15.4mmol)溶于甲苯(165mL)中。加入環(huán)丙基硼酸(2.22g,25.8mmol)、磷酸鉀(11.71g，55.2mmol)和三環(huán)己基膦(1.81g，6.5mmol),然后加入水(10mL)。將混合物用氬氣脫氣。加入醋酸鈀(II)(0.70g，3.1mmol)。將混合物加熱至95'C，加熱3.5小時。冷卻，分離有機層，經(jīng)MgS04干燥并濃縮，然后通過珪膠層析(0-25%梯度，乙酸乙酯在己烷中)，得到3-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-環(huán)丙基-苯基-丙酸甲酯40，為油狀物'H畫匪R(400MHz,CDC13)S=6.84(d，/=8.3Hz，1H)，6.63(d，/=2.5Hz，1H)，6.59(dd，/=8.3，2.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.08(t，/=7.8Hz，2H)，2.64(t，/=7.8Hz，2H)，1.83(m，1H)，0.97(s，9H)，0.88(m，2H)，0.58(m，2H)，0.16(s，6H).MS計算值d9H^03Si(M+H,335.2,實測值335.2。步驟E:將3-[5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-環(huán)丙基-苯基卜丙酸甲酯40(2.87g，8.6mmol)溶于THF(30mL)中。加入1M的四-(正丁基)氟化銨的THF(IOmL，10mmol)溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮至干燥，并通過硅膠層析(10-60%梯度，乙酸乙酯在己烷中)純化，得到3-(2-環(huán)丙基-5-羥基-苯基)-丙酸曱酯41:'H-NMR(400MHz，CDC13)S=6.87(d，/=8.3Hz,1H)，6.65(d,/=2.7Hz，1H)，6.60(dd，/=8.3，2.7Hz，1H)，4.96(s，1H)，3.70(s，3H)，3.09(t,/=7.8Hz，2H)，2.65(t,/=7.8Hz，2H)，1.82(m，1H)，0.88(m，2H),0.58(m，2H).MS計算值:C13H1703(M+H+)221.1，實測值221.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>中間體45:3-(5-環(huán)丙基-4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯步驟A:將3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯31(2.50g，12.9mmol)溶于DCM(60mL)中，并冷卻至0tl。加入碳酸鈞粉末(2.27g，22.7mmol)。在混懸液劇烈攪拌下，滴加加入溴(0.90mL，17.6mmol)的DCM(20mL)溶液。在加完后，將混懸液升溫至室溫并用0.2g亞石克酸氫鈉和5mL水處理，然后經(jīng)MgS04千燥，過濾并濃縮，得到3-(5-溴-4-羥基-2-曱基-苯基)-丙酸曱酯42(3.67g,定量)，為緩慢固化的無色油狀物。^-NMR(400MHz，CDC13)S=7.21(s，1H)，6.82(s,1H)，5.30(s，1H),3.69(s,3H)，2.85(t，/=7.5Hz，2H)，2.54(t，/=7.5Hz，2H)，2.24(s,3H)。步驟B:將3-(5-溴-4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯42(從上述步驟A得到)溶于DCM(45mL)中。加入咪唑(1.12g,16.5mmol)，并將混合物在室溫下攪拌至直到它變得均勻。加入叔丁基-二曱基氯硅烷(2,10g，13.9mmol),并將混合物在室溫下攪拌18小時。用水洗滌，有機相經(jīng)MgS04千燥并濃縮，得到3-5-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-曱基-苯基-丙酸甲酯43，為油狀物iH-NMR(400MHz,CDC13)3=7.25(s，1H)，6.65(s，1H)，3.68(s，3H)，2.83(t，/=7.6Hz,2H)，2.54(t，/=7.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.03(s，9H)，0.23(s，6H)。步驟C:將3-[5-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-甲基-苯基卜丙酸甲酯43(4.67g，12.1mmol)溶于甲苯(70mL)中。加入環(huán)丙基硼酸(1.95g,22.7mmol)、磷酸鉀(9.15g，43.1mmol)和三環(huán)己基膦(1.44g，5.13mmol)，然后加入水(IOmL)。將混合物用氬氣脫氣。加入醋酸把(II)(0.55g，2.45mmol)。將混合物加熱至95。C，加熱3.5小時。冷卻，分離有機層，經(jīng)MgS04干燥并濃縮，然后通過硅膠層析(0-20%梯度，乙酸乙酯在己烷中)，得到3-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-環(huán)丙基-2-甲基-苯基卜丙酸甲酯44,為油狀物^-匪R(400MHz,CDC13)6=6.56(s，1H)，6.54(s，1H)，3.67(s,3H)，2.81(t，/=7.7Hz，2H),2.51(t，/=7.7Hz,2H)，2.21(s，3H)，1.76(m，1H),l.Ol(s，9H)0.85(m，2H)，0.57(m,2H)，0.22(s，6H).MS計算值C2()H3303Si(M+H+)349,2實測值349.2。步驟D:將3-[4-(叔丁基-二曱基-硅氧基)-5-環(huán)丙基-2-甲基-苯基卜丙酸甲酯44(4.23g,12.1mmol)溶于THF(60mL)中。加入1M的四-(正丁基)氟化銨的THF(18mL，18mmol)溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮至干燥并通過硅膠層析(10-30%梯度，乙酸乙酯在己烷中)純化，得到3-(5-環(huán)丙基-4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯45:，H-NMR(400MHz，CDCb)3=6.84(s，1H)，6.67(s，1H)，5.30(s，1H)，3.68(s，3H)，2.84(t，/=7.7Hz，2H)，2.53(t，/=7.7Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.74(m,1H)，0.93(m，2H),0.60(m，2H).MS計算值C"H1903(M+H+)235.1，實測值235.1。中間體站(4-羥基-2-曱基-苯氧基)-乙酸曱酯步驟A:將(2-曱基苯氧基)乙酸乙酯(66.03g,340mmol)溶于二氯甲垸(400mL)中。加入氯化鋁(100.02g，750mmol),并將淺棕色混合物在室溫下攪拌10分鐘。使用加料漏斗滴加乙酰氯(35mL，493mmol)。調(diào)節(jié)滴加的速度保持氯化氫氣體相對慢地產(chǎn)生。將得到的黑棕色溶液冷卻至室溫，然后傾倒入約300g粉碎的冰上。將混合物用DCM(300mL)稀釋，并連續(xù)用水、飽和NaHC03溶液、水、飽和NH4C1溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮，得到46，為棕色油狀物，固化成為晶狀物質(zhì)'H-NMR(400MHz，CDC13)8=7.79(d,/=2.0Hz，1H)，7.77(dd，/=2.0，8.4Hz，1H)，6.69(d，/=8.4Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.26(q，/=7.2Hz，2H),2.54(s，3H)，2.32(s，2H)，1.29(t，/=7.2Hz，3H)。步驟B:將(4-乙酰-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯46(76.5g，324mmol)、77%mCPBA(100,3g，407mmol)和p-TsOH(13g，68mmol)的二氯甲烷(450mL)溶液加熱至50'C(30h)。然后將反應(yīng)混合物用1MKI(2x500mL)和NaHSO"2x500mL)洗滌。將有機層千燥(MgS04)，過濾并濃縮得到47，為棕色漿狀物。步驟C:將(4-乙酰氧基-2-曱基-苯氧基)-乙酸乙酯47(從上述步驟B得到)的干燥的MeOH(400mL)溶液與0.5MNaOMe的MeOH(650mL，325mmol)溶液混合，并在室溫下攪拌2小時。將溶液用1MHC1中和，并用H20(2x500mL)洗滌。干燥有機層(Na2S04)，過濾并濃縮得到48,為淺棕色固體iH國NMR(400MHz，CDC13)8=6.58(d，/=2.8Hz,1H)，6.54(d，/=8.4Hz)，6，50(dd，/=2.8，8.4Hz，1H)，4.7(br.s,1H)，4.54(s，2H)，3.73(s，3H)，2.17(s，3H).MS計算值doH，304(M+H、197.1，實測值197.4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>.OTBDMS中間體52:(5-環(huán)丙基-4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯步驟A:將中間體48(5g，26mmol)溶于DCM(100mL)中。滴加加入溴(1.44mL，28mmol)的DCM(20mL)溶液，并在室溫下攪拌2小時。將混合物用飽和NaHC03水溶液(2xl00mL)和鹽水(20mL)洗滌。經(jīng)MgS04,干燥，過濾并濃縮。將殘留物從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到49(5-溴-4-羥基畫2-甲基-苯氧基)-乙酸曱酯'H-醒R(400MHz，CDC13)8=7.01(s,1H)，6.98(s，1H)，5.31(s，1H)，4.74(s，2H)，3.97(s，3H)，2.39(s,3H);MS計算值C10H12BrO4(M+H+)275.0，實測值297.0(M+Na+)。步驟B:將((5-溴-4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸曱酯49(25.5mmol)和TBDMSCl(4,23g,28.0mmol)溶于DCM(IOOmL)中。加入三乙胺(5.4mL,38.2mmol)和DMAP(311mg，2.5mmol),并將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用1NHC1和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04千燥，過濾，濃縮并通過快速色譜法(EtOAc/己烷梯度)純化，得到[5-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-曱基-苯氧基-乙酸甲酯50，為油狀物MS計算值C16H26Br04Si(M+H+)389.1，實測值389.0。步驟C:將[5-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-曱基-苯氧基I-乙酸甲酯50(2.75g，7.0mmol)、磷酸鉀(5.2g，24.5mmol)和環(huán)丙基硼酸(0.72g,8.4mmol)溶于曱苯(80mL)中。加入三環(huán)己基膦(157mg，0.7mmol)、醋酸把(98mg，0.35mmol)和水(4mL)，并將混合物加熱至100。C過夜。將混合物用EtOAc(140mL)稀釋，并連續(xù)用水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-環(huán)丙基-2-甲基-苯氧基j-乙酸甲酯51,將其直接用于下一步驟MS計算值C19H3104Si(M+H+)351.2，實測值351.2。步驟D:將[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-環(huán)丙基-2-甲基-苯氧基卜乙酸甲酯51(1.0g，3.1mmol)溶于THF(30mL)和TBAF(3.7mL，3.7mmol)的混合物中，并在室溫下攪拌卯分鐘。加入lNHC1(40mL),并將混合物用EtOAc(40mL)萃取。將有機層用1NHC1和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。將殘留物用己烷研磨，得到(5-環(huán)丙基-4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯52，為灰白色粉末'H-NMR(400MHz,CDC13)S=6.67(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.80(s，3H)，2.22(s，3H)，1.76(m，1H)，0.94(m，2H)，0.59(m，2H).MS計算值C13H1704(M+H+)237.1，實測值237.0。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>中間體53:(4-羥基-苯氧基)-乙酸甲酯將(4-羥基-苯氧基)-乙酸(10.98g，65.3mmol)溶于曱醇(50mL)中。加入催化濃度的石克酸(0.2mL)，并將混合物加熱回流過夜。冷卻，用固體NaHC03和活性碳處理，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮得到白色固體(12.86g,定量)！H畫NMR(400MHz,CDC13)3=7.80(d，/=9.2Hz，2H)，6.75(d，/=9.2Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.80(s，3H).MS計算值C9Hn04(M+H+)183.1，實測值183.0。54中間體54:(3-環(huán)丙基-4-羥基-苯氧基)-乙酸甲酯除了在步驟A中用中間體53代替中間體48夕卜，按照制備中間體52的方法，制備標(biāo)題化合物，其為透明固體力-NMR(400MHz，CDC13)8=6.77(dd，/=1.2，7.6Hz，1H)，6.68(m,2H)，4.56(s，2H)，3.80(s，3H)，1.81(m，1H)，0.96(m,2H)，0.64(m，2H).MS計算值C12H1504(M+H)223.1，實測值223.0。59中間體59:3-(2-環(huán)丙基-3-羥基-苯基)-丙酸曱酯步驟A:將N-溴代琥珀酰亞胺(7.56g，42.5mmol)混懸在DCM(50mL)中。一次性加入叔丁胺(5mL，47.5mmol)。45分鐘后，濾去白色沉淀，將澄清的濾液直接使用。將3-(3-羥基-苯基)-丙酸甲酯(7.56g，42mmol)溶于DCM(25mL)中，并冷卻至-78。C。在攪拌下滴加加入上述制備的澄清濾液。30分鐘后，將混合物加熱并濃縮，得到55和56的混合物。用DCM研磨使二溴化的副產(chǎn)物沉淀，并過濾除去。將濾液用硅膠色謙法純化(10-100%乙酸乙酯在己烷中)，得到3-(2-溴-3-羥基-苯基)-丙酸甲酯55和3-(4-溴-3-羥基-苯基)-丙酸甲酯56。55:iH-匪R(400MHz,CDC13)8=7.14(t，/=7.8Hz，1H)，6.90(dd，/=8.2，1.4Hz,1H)，6.82(dd,/=7.4，1.4Hz，1H)，5.68(s，1H)，3.69(s，3H)，3.07(t，《/=8.0Hz，2H)，2.65(t，/=8.0Hz，2H).56:^-NMR(400MHz,CDC13)3=7.35(d，/=8.4Hz，1H)，6.87(d，《/=2.0Hz，1H)，6.66(dd，/=8.4，2.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，3.67(s，3H),2.88(t，/=7.6Hz,2H)，2.61(t，/=7.6Hz，2H)。步驟B:將3-(2-溴-3-羥基-苯基)-丙酸曱酯55(0.86g,3.32mmol)溶于DCM(15mL)中。加入咪唑(0.36g，5.3mmol),并將混合物在室溫下攪拌直至均勻。加入^l丁基二曱基氯硅烷(0.55g,3.6mmol)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。用水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮，得到3-[2-溴-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-丙酸甲酯57，為油狀物！H-NMR(400MHz，CDC13)8=7.07(t，/=7.6Hz,1H)，6.83(dd，/=7.6，1.2Hz，1H),6.28(dd，/=8.0，1.6Hz，1H)，3.67(s，3H),3.06(t，/=7.6Hz，2H),2.63(t，/=7.6Hz，2H)，1.03(s，9H)，0.34(s,6H).MS計算值C16H26Br03Si(M+H+)373.1,實測值372.6。步驟C:將3-[2-溴-3-(叔丁基-二曱基-硅氧基)-苯基I-丙酸曱酯57(1.18g，3.16mmol)溶于甲苯(25mL)中。加入環(huán)丙基硼酸(0.55g，6.4mmol)、磷酸鉀(2.60g，12.2mmol)和三環(huán)己基膦(0.38g，1.36mmol),接著加入水(5mL)。將混合物用氬氣脫氣。加入醋酸鈀(ll)(0.16g，0.71mmo1)，并將混合物加熱至95。C(4小時)。冷卻，分離有機層，經(jīng)MgS04干燥并濃縮，接著通過硅膠色鐠法純化(0-30%梯度，乙酸乙酯在己烷中)，得到3-[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-環(huán)丙基-苯基I-丙酸甲酯58,為油狀物'H-醒R(400MHz，CDC13)8=7.01(t，/=7.8Hz，1H)，6.75(d，/=7.6Hz，1H),6.64(d，J=8.0，Hz，1H),3.68(s，3H)，3.17(t，/=7.9Hz，2H)，2.63(t，/=7.9Hz，2H)，1.54(m，1H),1.03(s,9H)，0.96(m，2H)，0.62(m,2H),0.34(s，6H).MS計算值C!9H3i03Si(M+H^335.2，實測值335.2。步驟D:將3-[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-環(huán)丙基-苯基-丙酸曱酯58(0.72g,2.2mmol)溶于THF(3mL)中。加入1M的四-(正丁基)氟化銨的THF(4mL，4mmol)溶液，并將混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮至干并且通過硅膠色鐠法(5-50%梯度，乙酸乙酯在己垸中)純化，得到3-(2-環(huán)丙基-3-羥基曙苯基)畫丙酸甲酯59:'H畫NMR(400MHz，CDC13)S=7.09(t，/=7.9Hz，1H)，6.76(dd，/=8.1，0.9Hz,1H)，6.72(d，/=7.6Hz,1H),5.93(s,1H)，3.69(s，3H)，3.15(t,/=7.8Hz,2H)，2.63(t，/=7.8Hz，2H)，1.59(m，1H)，1.14(m，2H)，0.65(m，2H),MS計算值:C13H1703(M+H+)221.1，實測值221.1。中間體60:3-(4-環(huán)丙基-3-幾基-苯基)-丙酸甲酯除了在步驟B中用中間體56代替中間體55外，按照制備中間體59的方法，制備標(biāo)題化合物，其為澄清油狀物'H-NMR(400MHz,CDC13)S=6.99(d，/=7.7Hz，1H)，6.71(d，/=1.5Hz，1H)，6.69(dd，/=7.7，1.5Hz，1H)，5.47(s，1H)，3.67(s,3H)，2.88(t，/=7.6Hz，2H)，2.61(t，/=7.6Hz,2H)，1.76(m，1H)，0.94(m，2H)，0.62(m，2H).MS計算值C13H1703(M+H+)221.1，實測值221.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>中間體66:2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸曱酯步驟A:將4-千氧基-苯酚(32.04g，160mmol)溶于DCM(550mL)和甲醇(20mL)中。將碳酸釣粉末(21.83g，218mmol)混懸在溶液中。在劇烈攪拌下，滴加加入溴(8.30mL，162mmol)的DCM(50mL)溶液。加完后，將混懸液在室溫下攪拌30分鐘，然后將固體濾出。濾液經(jīng)固體NaHC03和MgS04干燥，然后過濾并濃縮得到油狀物。在-20。C從乙醚/石油醚中重結(jié)晶得到4-千氧基-2-溴-苯酚61，為緩慢固化的無色油狀物JH-NMR(400MHz,CDC13)8=7.38(m，5H)，7.10(d，/=2.8Hz，1H)，6.94(d，/=8.9Hz，1H)，6.87(dd，/=8.9，2.8Hz，1H)，4.99(s，2H)。步驟B:將4-節(jié)氧基-2-溴-苯酚61(43.6g，156mmol)溶于DCM(400mL)中。加入咪唑(14.9g,219mmo1)，并將混合物在室溫下攪拌直至均勻。加入叔丁基二甲基氯硅烷(23.6g，156.6mmol),并將混合物在室溫下攪拌18小時。用水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮，得到(4-千氧基-2-溴-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷62，為油狀物^-NMR(400MHz，CDCb)5=7.40(m，5H)，7.10(s，1H)，6.79(s,2H)，4.98(s，2H)，1.03(s，9H)，0.22(s，6H)。步驟C:將(4-芐氧基-2-溴-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷62(10.05g，25.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(45mL)中。將混合物用氬氣脫氣。加入二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(3.49g，4.97mmo1)，然后加入四甲基錫(5.0mL，36.3mmol)。將混合物加熱至100°C(3小時)，在此之后它變?yōu)榫鶆虻?。冷卻、濃縮并通過硅膠色語法(0-50%梯度，乙酸乙酯在己烷中)純化，得到(4-千氧基-2-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷63，為白色固體'H-NMR(400MHz,CDC13)8=7.42(m，2H)，7.37(m，2H)，7.31(m,1H)，6.79(d，/=2.2Hz，1H)，6.67(m，2H)，4.99(s，2H)，2.18(s，3H)，l.Ol(s,9H)，0.18(s，6H).MS計算值C20H29O2Si(M+H+)329.2，實測值329.2。步驟D:將(4-節(jié)氧基-2-甲基-苯氧基)-叔丁基-二曱基-硅烷63(5.03g,15.3mmol)溶于THF(30mL)中。加入1M四-(正丁基)氟化銨的THF(18mL，18mmol)溶液。然后將混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮至干并通過硅膠色譜法(10-30%梯度，乙酸乙酯在己烷中)純化，得到4-節(jié)氧基-2-曱基畫苯酚64:tH-NMR(400MHz，CDC13)8=7.42(m，4H),7.31(m，1H)，6.78(s，1H),6.69(s,2H)，4.99(s，2H)，2.27(s,3H)。步驟E:將4-千氧基-2-曱基-苯酚64(3.06g，14.3mmol)溶于乙腈(60mL)中。向劇烈攪拌的溶液中加入碳酸銫粉末(8.71g，26.7mmo1)。加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.20mL，17.0mmol)，并將混合物在60'C下攪拌6小時。過濾并濃縮得到2-(4-節(jié)氧基-2-甲基-苯氧基)-2-曱基-丙酸曱酯65(5.11g，定量)，為油狀物'H-NMR(400MHz,CDC13)8=7.37(in，5H)，6.80(d,/=2.4Hz,1H)，6.65(d，/=2.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.98(s，2H)，3.80(s，3H)，2.21(s，3H)，1.54(s，6H).MS計算值C19H22Na04(M+Na+)337.2，實測值337.2。步驟F:將2-(4-節(jié)氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸曱酯65(5,11g,14.3mmoI)溶于乙醇(120mL)中。將溶液用氮氣脫氣，然后用催化量的5%鈀炭(1.50g，4mol。/。)處理。將溶液在60psi氫氣下振搖15小時。過濾并濃縮得到油狀物。硅膠色語法(己烷至60%，乙酸乙酯在己烷中)純化，得到2-(4-幾基-2-曱基-苯氧基)-2-曱基-丙酸曱酯66(3.42g，定量)，為油狀物iH畫NMR(400MHz,CDC13)8=6.64(d，/=3.0Hz，1H)，6.59(d，/=8.7Hz，1H)，6.51(dd，/=8.7，3.1Hz，1H)，4.62(s，1H)，3.80(s，3H)，2.19(s，3H)，1.53(s，6H).MS計算值C12H16Na04(M+Na+)247.1，實測值247.1。中間體67:2-(4-羥基-2-曱基-苯氧基)-2-甲基-丙酸曱酯將2-甲基-對苯二酚(1.01g,8.13mmol)溶于乙腈(15mL)中。向劇烈攪拌的溶液中加入碳酸銫粉末(2.86g，8.78mmo1)。滴加加入溶于乙腈(5mL)的2-溴-2-曱基-丙酸甲酯(1.10mL，8.50mmol)。將混合物在室溫下攪拌6小時。過濾并濃縮，然后通過硅膠色謙法(10-70%梯度，乙酸乙酯在己烷中)純化，得到2-(4-羥基-2-曱基-苯氧基)-2-甲基-丙酸曱酯，為油狀物H-謹(jǐn)R(400MHz，CDC13)3=6.61(m，3H)，4.53(s，1H)，3.73(s，3H),2.19(s，3H)，1.53(s，6H).此結(jié)構(gòu)通過NOESY實驗來確定(在1.53ppm處的共振與約6.61ppm處的芳香信號有中等強度的正nOe，沒有觀察到與2.19ppm處的甲基基團的nOe)。MS計算值CuHn04(M+H+)225.1，實測值225丄<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>中間體68:2-(4-羥基-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯除了用適當(dāng)?shù)膶Ρ蕉犹鎿Q外，按照制備中間體67的方法，制備標(biāo)題化合物，其為澄清液體H畫NMR(400MHz,CDC13)5=6.50(s，2H),4'55(s，1H)，2.05(s，3H)，2.04(s，3H)，1.52(s，6H).MS計算值C13H18Na04(M+Na+)261.1，實測值261.1。Bi^-C02CH3中間體69:(4_羥基-2，3-二曱基-苯氧基)-乙酸甲酯除了用適當(dāng)?shù)膶Ρ蕉雍弯逡宜狨ヌ鎿Q外，按照制備中間體67的方法，制備標(biāo)題化合物，其為澄清油狀物tH-NMR(400MHz,CDC13)S=7.56(d，/=8.8Hz，1H)，7.52(s，/=8.8Hz，IH)，4.57(s，2H),4.47(s，1H),3.80(s，3H)，2.23(s，3H)，2'17(s，3H).MS計算值C"H"Na04(M+Na+)233.1，實測值233.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>中間體71:2-(4-羥基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯步驟A:將2，5-二甲基醌(5.41g，39.7mmol)混懸在乙醚(70mL)中。加入水(100mL)，然后加入固體連二亞硫酸鈉(20.30g，116.6mmol)。將得到的混合物劇烈振搖。最初的黃色混合物轉(zhuǎn)變?yōu)樯罴t色，然后變?yōu)闊o色。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到2，5-二甲基對苯二酚70,為白色固體'H-NMR(400MHz，DMSOd6)5=8.32(s，2H)，6.45(s，2H),1.99(s，6H)。步驟B:將2，5-二曱基對苯二酚70(3.73g，27mmol)溶于二甲基曱酰胺(20mL)和乙腈(60mL)中。向劇烈攪拌溶液中加入碳酸銫粉末(9.16g，28.1g),然后加入2-溴-2-曱基-丙酸甲酯(3.50mL，27.0mmo1)。將混合物在75。C下攪拌18小時。過濾并濃縮，然后通過硅膠色鐠法(5-30%梯度，乙酸乙酯在己烷中)純化，得到2-(4-羥基-2，5-二曱基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯71,為油狀物。通過色諳法也得到回收的對苯二酚70。71:'H-NMR(400MHz，CDC13)3=6.57(s，1H)，6.50(s，1H)，4.44(s，1H)，2.15(s，3H)，2.14(s,3H)，1.52(s，6H).MS計算值C13H18Na04(M+Na+)261.1，實測值261.1。H3C。2CvO、、72S3中間體72:(4-羥基-2，5-二曱基-苯氧基)-乙酸曱酯除了用適當(dāng)?shù)匿逡宜狨ヌ鎿Q外，按照制備中間體71的方法，制備標(biāo)題化合物，其為澄清油狀物'H-NMR(400MHz,CDC13)S6.60(s，1H)，6.53(s，1H)，4.58(s，2H)，3.60(s，3H)，2.22(s,3H)，2.19(s，3H).MS計算值CuH1504(M+H+)211.1,實測值211.1。入8r2,NaSCN^步艱A^^咖步驟B^~咖步驟cAAXSH727374中間體74:2-(4-巰基-2,5-二甲基-苯氧基)-2-曱基-丙酸曱酯步驟A:將2，5-二甲基苯酚(10，04g，82.2mmol)溶于曱醇(40mL)中。加入硫氰酸鈉(15.87g,195.8mmol)和溴化鈉(7，37g，71.6mmol)，并將混合物在0。C下攪拌。在劇烈攪拌下滴加加入溶于曱醇(40mL)的溴(4.50mL，87.6mmo1)。一旦加完后，將混合物在50。C攪拌1小時。將混合物冷卻并濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解并過濾。濾液用飽和NaHC03水溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚72,為油狀物，一旦在高真空下干燥便固化iH-NMR(400MHz，CDC13)S=7.38(s，1H)，6.73(s，1H),5.22(s，1H)，2.45(s，3H)，2.21(s，3H)。步驟B:將2，5-二曱基-4-氰硫基-苯酚72(5.75g，32.1mmol)溶于乙腈(25mL)中。加入碳酸銫粉末(15.32g，47.0mmol)。然后加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(4.50mL，34.8mmol)，并將混合物在60。C下攪拌18小時。過濾并濃縮，然后通過硅膠色譜法(0-50%乙酸乙酯在己烷中)純化，得到2-(2，5-二曱基-4-氰硫基-苯氧基)-2-甲基-丙酸曱酯73，為油狀物'H-NMR(400MHz，CDCl3)(存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體；給出的是量最多的異構(gòu)體的數(shù)據(jù))6=7.39(s，1H),6.50(s，1H)，3.78(s，3H)，2.42(s,3H)，2.20(s，3H)，1.62(s，6H).MS計算值CwHnNNa03S(M+Na,302.1，實測值302.1。步驟C:將2-(2，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯73(3.88g，13.9mmol)溶于曱醇(50mL)中。加入砩酸二氫鉀(0.23g，1.69mmol)、水(6mL)和二硫蘇糖醇(2.80g，18.2mmol)，并將混合物在回流下攪拌3小時。在冷卻和濃縮后，將殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮得到油狀物。硅膠色傳法(0-65%乙酸乙酯在己烷中)純化，得到2-(4-巰基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-曱基-丙酸曱酯74,為無色油狀物！H誦NMR(400MHz，CDC13)8=7.09(s，1H),6.47(s，1H)，3.79(s，1H),3.10(s,1H)，2.24(s,3H)，2.15(s，3H)，1.56(s,6H)。75中間體75:(4-巰基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯除了用適當(dāng)?shù)匿逡宜狨ヌ鎿Q外，按照制備中間體74的方法，制備標(biāo)題化合物，其為澄清油狀物^-NMR(400MHz,CDC13)8=7,11(s，1H)，6.53(s，1H)，4.61(s，2H)，3.80(s，3H)，3.11(s，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)'二硫蘇糖醇步驟'azvSH步驟b/^^0h77'匕中間體77:2-(4-羥基-2，5-二甲基-^5克基)-2-甲基-丙酸甲酉旨步驟A:將2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚72(1.50g,8.4mmol)溶于甲醇(30mL)中。加入磷酸二氫鉀(0,32g，2.35mmol)、水(4mL)和二硫蘇糖醇(2.17g，14.1mmol),并將混合物在回流下攪拌3小時。在冷卻并濃縮后，將殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮得到油狀物。用珪膠色鐠法(0-65%乙酸乙酯在己烷中)純化，得到4-巰基-2，5-二甲基-苯酚76，為無色蠟狀物'H-NMR(400MHz,CDC13)S=7.10(s,1H)，6.63(s，1H)，4.81(s，1H)，3.08(s，1H)，2.28(s,3H)，2.17(s，3H).MS計算值CsHn02S(M+H+)155.1，實測值155.0。步驟B:將4-巰基-2，5-二曱基-苯酚76(0.44g，2.85mmol)溶于乙腈(5mL)中。加入碳酸銫粉末(l,55g，4.8mmo1)。然后加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(0.350mL，2.7mmol)，并將混合物在25。C下攪拌3小時。過濾并濃縮，接著通過硅膠色謙法(10-50%乙酸乙酯在己烷中)純化，得到2-(4-羥基-2，5-二甲基-^5克基)-2-甲基-丙酸曱酯77，為蠟狀物，H-NMR(400MHz，CDC13)S=7.17(s，1H)，6.66(s，1H)，4.94(s,1H)，3.67(s，3H)，2.36(s，3H)，2.18(s，3H),1.46(s，6H).MS計算值C13H1903S(M+Na+)255.1,實測值255.1。Me0^^"^rv_MNaH,MelMeO^^y_____BBr3■^-^"n^MflNaH,MelMeO^^^X^BBr3uo^QTC02MB_-^J^C02Me_^HOYY、COaMa步驟Az步驟B7879中間體79:2-(3-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸曱酯步驟A:在30分鐘內(nèi)，向烘干的裝有在干燥的THF(30mL)中的NaH(3,33g，60%在礦物油中，83.3mmol)的圓底燒瓶中，加入溶于干燥的THF(15mL)中的(3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(5.00g，27.8mmol)。將反應(yīng)物在室溫下再攪拌3小時，然后冷卻至0。C。在30分鐘內(nèi)加入碘甲烷(9.23g，65.0mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)物倒入3NHC1(50mL)和冰(50mL)的混合物中，并用乙酸乙酯萃取。將有機相用10%NaHSO3、水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04千燥，過濾并濃縮。珪膠色語法(0-10%乙酸乙酯在己烷中)純化，得到2-(3-曱氧基-苯基)-2-曱基-丙酸曱酯78，為無色油狀物iH國NMR(400MHz,CDC13)8=7.30(t，/=8.0Hz,1H)，6.98-6.96(m，1H)，6.94(t，/=2.2Hz，1H)，6.85(dd，/=2.4Hz，《/=8.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.71(s，3H)，1.63(s，6H);MS計算值C12H16Na03(M+Na+)231.1，實測值231.1。步驟B:將2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸曱酯78(2.77g，13.3mmol)溶于干燥的DCM(17mL)中。將溶液冷卻至-65。C。加入溶于DCM(17mL)中的三溴化硼(4,33g,17.3mmo1)。將反應(yīng)混合物在-65。C攪拌90分鐘。然后用MeOH淬滅該混合物。在真空中除去溶劑，將殘留物用乙酸乙酯稀釋，并用0.2NHC1洗滌。將水相用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。珪膠色語法(0-25%乙酸乙酯在己烷中)純化，得到79，為淡黃色油狀物。^-NMR(400MHz,CDC13)8=7.25(t，/=8.0Hz，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.88(s，1H)，6.79-6.76(m，1H)，3.72(s，3H)，1.62(s，6H);MS計算值CnH"Na03(M+Na+)217.1，實測值217.1。中間體80:2-(3-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯將間苯二酚(1.10g，10.0mmol)溶于干燥的DMF(10mL)中。分次加入NaH(0.44g,60%在礦物油中，11.0mmol)。然后將混合物在室溫攪拌30分鐘。緩慢地加入2-溴-2-曱基-丙酸甲酯(2.17g，12.0mmol)。將混合物加熱至70。C，并過夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。用硅膠色譜法(0-20%乙酸乙酯在己烷中)純化，得到80，為無色油狀物iH-NMR(400MHz,CDC13)S=6.97(t，/=8.2Hz，1H)，6.38(d，/=8.0Hz，1H),6.29-6.26(m，2H)，3.67(s，3H)，1.49(s，6H);MS計算值CH1504(M+H+)211.1，實測值211.1。中間體81:l-(3-羥基-苯基)-環(huán)戊烷曱酸甲酯將l-(3-丁氧基-苯基)-環(huán)戊烷曱酸(0.55g，2.0mmol)溶于干燥的DCM(51)BBr32>MeOHmL)中。將溶液冷卻至0。C。加入溶于DCM(2mL)中的三溴化硼(0.79g，3.1mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在該溫度下攪?小時。然后用MeOH淬滅該混合物。在真空下除去溶劑，將殘留物用乙酸乙酯稀釋，并用0.2NHC1洗滌。將水相用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。硅膠色鐠法(0-25%乙酸乙酯在己烷中)純化，得到81，為無色油狀物H-NMR(400MHz，CDCl3)S-7.17(t，/=8.0Hz,1H)，6.94(d，/=7.6Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.72(dd，/=1.0Hz，/=7.8Hz，1H)，5.16(s，1H)，3.62(s，3H)，2.63-2.59(m，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.88隱1.65(m，4H);MS計算值C13H16Na03(M+Na+)243.1，實測值243.2。乂、'他Hv|PY0H2/Pd乂W"步艱aMeC^CT^O"歩艱b<^人。"8283中間體83:2-(4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯步驟A:將4-(節(jié)氧基)苯酚(5.0g,25mmol)溶于DMF(40mL)中。向該溶液中分次加入NaH(60。/。分散物，l.lg，27.5mmol),同時將其保持在室溫下。將混懸物在室溫下攪拌30分鐘后，滴加加入a-溴異丁酸甲酯(9.05g,50mmo1)。將混合物在50。C攪拌3小時，然后濃縮。用水(200mL)稀釋殘留物，并用EtOAc(3x150mL)萃取。分離有機層，并經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。用快速色譜(珪膠，己烷/EtOAc梯度)純化粗產(chǎn)物，得到2-(4-芐氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸曱酯82,為澄清油狀物^-NMR(400MHz，CDC13)8=7.44-7.33(m，5H)，6.85(m，4H)，5.01(s，2H)，3.78(s，3H)，1.55(s，6H).MS計算值:C18H2104(M+H+)301.1，實測值301.4。步驟B:將2-(4-千氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.5g，1.7mmol)溶于EtOH(15mL)中。加入催化量的鈀(0)炭后，將混合物置于1大氣壓的氫氣下，并在室溫攪拌5小時。然后將混合物通過硅藻土545過濾，除去溶劑，將殘留物在高真空下干燥，得到2-(4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸曱酯83，為褐色油狀物力]\1\111(400]\11^，€0<:13)§=6.76((1，/=9.0112，211)，6.69(d，/=9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.53(s，6H).MS計算值CnH1504(M+H+)211.1,實測值211.3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>中間體84:(±)-2-(4-羥基-苯氧基)-丙酸甲酯將(士)-2-(4-羥基-苯氧基)-丙酸(10.0g，54.9mmol)溶于甲醇(30mL)中。加入催化用的亞石克酰氯(2mL)，并將混合物加熱回流過夜。冷卻，用固體NaHC03和活性炭處理，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物84，為白色固體iH畫匪R(400MHz，CDC13)5=6.77(d，/=9.2Hz，2H)，6.72(d，/=9.2Hz,2H)，4.67(q，/=6.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，1.59(d，/=6.8Hz，3H).MS計算值d。HuNa04(M+Na"219.1，實測值219.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>中間體91:3-(4-羥基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯步驟A:將4-甲氧基-2，5-二甲基-苯甲醛85(1.24g，7.55mmol)溶于干燥的二氯甲烷(12mL)中。在攪拌下滴加加入純凈的三溴化硼(1.75g，18.5mmol)。黃褐色沉淀開始形成。將混懸物在室溫下攪拌5天。將均勻的混合物倒在150g水上。在冰融化后，通過過濾分離得到固體苯酚86，并干燥(1.28g，定量的)。^-NMR(400MHz,dmso-d6)3=10.40(s1H)，9.98(s，1H)，7.54(s，1H)，6.68(s，1H)，3.36(s，1H)，2.49(s，3H)，2.13(s，3H)。步驟B:將4-羥基-2，5-二甲基-苯甲醛86(30.56g，0.2mol)溶于乙腈(150mL)中。加入節(jié)基溴(24mL,0.2mol)，然后加入碳酸鉀粉末(36.92g，0.27mol)。將混合物在6(TC攪拌18小時。冷卻并濃縮，然后用硅膠色譜法(0-20%乙酸乙酯在己烷中)純化，得到4-千氧基-2，5-二甲基-苯甲醛87,為無色油狀物。^-匪R(400MHz,CDC13)3=10.13(s，1H)，7.61(s，1H)，7.43(m，5H)，6.72(s，1H),5.15(s，2H)，2.63(s，3H)，2.28(s，3H).MS計算值C16H1702(M+H+)241.1，實測值241.1。步驟C:將4-千氧基-2，5-二甲基-苯甲醛87(4.77g，20mmol)溶于乙醚(30mL)中。一次性加入硼氬化鈉(1.0g，27mmo1)，然后加入5mL無7jC乙醇。將混合物在室溫下劇烈攪拌3小時，然后小心倒在100mLlNHCl水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，然后濃縮，得到(4-千氧基-2，5-二曱基-苯基)-曱醇88，為松軟的固體。，H-NMR(400MHz，CDC13)S=7.39(m，5H)，7.1l(s，1H)，6.73(s，1H)，5.07(s，2H)，4.61(s，2H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)。步驟D:將(4-節(jié)氧基-2，5-二曱基-苯基)-甲醇88(4.79g，19.7mmol)和乙基二異丙胺(6.0mL，34.4mmol)溶于二氯曱烷(80mL)中。一次性加入乙酸酐(2.5mL，26.4mmo1),并將混合物在室溫下攪拌18小時。用1NHC1、水、飽和NaHC03水溶液、飽和NH4C1水溶液和鹽水洗滌，然后經(jīng)MgS04干燥并濃縮，得到乙酸4-芐氧基-2，5-二甲基-芐酯89，為油狀物(4.93g，定量的)。，H畫NMR(400MHz,CDC13)8=7.39(m，5H)，7.11(s，1H)，6.73(s，1H)，5.07(s，2H)，5.04(s，2H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，2.07(s，3H)。步驟E:將乙酸4-爺氧基-2，5-二甲基-爺酯89(0.56g，2mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中。加入(1-甲氧基-2-甲基-丙烯基氧基)-三曱基硅烷(1mL，5mmol)和高氯酸鎂(0.09g，0.4mmo1),并將混懸液攪拌過夜。過濾并用硅膠色鐠法(0-30%乙酸乙酯在己烷中)純化，得到3-(4-千氧基-2，5-二甲基-苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯90，為油狀物。'H-NMR(400MHz,CDC13)S=7.37(m，5H),6.81(s,1H)，6.67(s,1H)，5.02(s，2H)，2.82(s，3H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，1.18(s，6H)。步驟F:將3-(4-爺氧基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯90(0.45g，1.4mmol)溶于乙醇(20mL)中。加入鈀炭(5%;0.16g，5mol%),并將混合物在1個大氣壓的氫氣下劇烈攪拌18小時。過濾并濃縮得到3-(4-羥基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二曱基-丙酸甲酯91,為油狀物。iH-NMR(400MHz，CDC13)S=6.75(s，1H),6.56(s，1H)，3.67(s，3H)，2.80(s，2H)，2.20(s,3H)，2.16(s，3H)，1.17(s，6H)。人〗a.o人'r^N步驟A歐&N步驟B9293中間體93:2-異丙氧基-5-嘧咬硼酸步驟A:將NaH(5,2g，130mmol)混懸在異丙醇(50mL)中。將混合物在60。C攪拌30分鐘。在停止產(chǎn)生氣體后，將溶于異丙醇(IOOmL)的2-氯-5-澳嘧淀(10.0g,52mmol)加入，并將混合物加熱回流24小時。在真空中除去溶劑，將殘留物用H20溶解，并用EtOAc萃取。分離有機層，并經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到2-異丙氧基-5-溴-嘧啶92a,為淺棕色油狀物。步驟B:在氬氣氣氛下，將2-異丙氧基-5-溴-嗜啶92(0.65g，3mmol)溶于干燥的乙醚(IOmL)中并冷卻至-78。C。滴加加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，2.81mL，4.5mmol),并將混合物在-78。C攪拌2小時。然后快速加入三異丙基硼酸酯(1.72mL,7.5mmol),并將混合物在-78。C再攪拌2小時。使混合物升溫至室溫，用H2O(20mL)淬滅反應(yīng)，并在室溫下攪拌過夜。在真空中除去乙醚，將水層調(diào)至pH10(用2MNaOH),并用乙醚洗滌。然后將水層調(diào)至pH3(用48%HBr水溶液)，并用EtOAc萃取三次。將有機層分離，并經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到2-異丙氧基-5-嘧咬硼酸93，為白色固體，MS計算值C7H12BN203(M+H+)183.1，實測值183.1。F,CO人^步驟AFCOA^步驟BS^V^l.A鵬C94959697中間體97:4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑步驟A:4-碘三氟曱氧基苯基(49.5g，171.6mmol)溶于DMF(800mL)中，然后加入2-甲基噻唑(8.50g，85.5mmo1)、三苯基膦(3.6g，13.73mmol)、碳酸銫(55.9g，171.6mmol)、醋酸把(II)(3.01g,13.7mmol)，并將混合物在140。C攪拌24小時。然后將反應(yīng)混合物通過硅藻土545過濾，并用飽和K2C03溶液和EtOAc洗滌。將濾液用EtOAc稀釋，并用飽和NaHC03、鹽水和水洗滌。干燥有機層(MgS04)，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法(乙醚/己烷，梯度)純化，得到2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-瘞峻95。步驟E:除了在步驟E中用2-曱基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑代替2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑以及未加入吡啶外，按照制備中間體4的方法，制備4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑96，為無色油狀物'H畫NMR(400MHz,CDC13)8=7.56(m，2H)，7.21(m，2H)，2.67(s，3H).MS計算值C"HsBrF3NOS(M+H+)337.9，實測值337.9。步驟F:除了在步驟F中用4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑代替4-溴-2-甲基-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑外，按照制備中間體5的方法，制備4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑97，為黃色油狀物'H國NMR(400MHz,CDC13)3=7.59(m，2H)，7.23(m,2H)，4.63(s，2H).MS計算值Cnl^Bi^FsNOSfM+ZH^416.9，實測值416.8。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>步驟c實施例Al:(±)-2-乙氧基-3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-喁唑-2-基曱氧基卜苯基}-丙酸步驟A:將中間體25(士)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.051g，0.21mmol)溶于乙腈(3mL)中。加入碳酸銫粉末(0.12g，0.37mmol)，然后加入中間體5，即4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟-甲氧基-苯基)-噁唑(0.086g，0.22mmol)。在室溫下劇烈攪拌4小時后，將混合物過濾并濃縮，得到3-{4-[4-溴-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯98，為油狀物。將該粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。MS計算值C24H24BrF3N06(M+H+)558.1,實測值558.1。步驟B:粗產(chǎn)物(±)-3-{4-[4-溴-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯98(~0.21mmol)、2-異丙氧基-嗜啶-5-基-硼酸(0.045g，0.25mmol)和碳酸鉀(0.06g，0.43mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(0.2mL)中。將混合物用氬氣脫氣。加入四-(三苯基膦基)鈀(O)(0.02g，8mol%)，并將混合物用微波爐加熱至170°C，加熱10分鐘，得到粗制的(±)-2-乙氧基-3曙{4誦[4-(2國異丙氧基-嘧啶-5-基)-5國(4-三氟甲氧基畫苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-苯基}-丙酸乙酯99:MS計算值C31H33F3N307(M+H+)616.2,實測值616.2。步驟C:向含有(±)-2-乙氧基-3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-苯基}-丙酸乙酯99的粗混合物中，加入1MLiOH的H20溶液(0.6mL)。將混合物在50。C攪拌12小時。將混合物用1MHC1(0.8mL)酸化，并用DCM萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮并用反相HPLC(H20/MeCN梯度)純化，得到標(biāo)題化合物，為油狀物^-NMR^OOMH^CDCWS-S.SCHsJBOJAUd,/-8.4Hz，2H)，7.26(d,/=8.4Hz，2H)，7.21(d，/=8.0Hz，2H)，6.99(d，/=8.0Hz，2H)，5.33(七重峰，/=5.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.06(dd，/=6.1，4.4Hz,1H)，3.62(qd，/=6.6，5.0Hz，1H)，3.45(qd，/=6.6,5.0Hz,1H)，3.09(dd，/=14.1，3.5Hz，1H)，2.98(dd，/=14.1，7.7Hz,1H)，1.43(d，/=5.8Hz，6H)，1.170，/=6.61^，311).]\18計算值C29H29F3N307(M+H+)588.2，實測值588.2。重復(fù)上面實施例Al中描述的方法，采用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，可獲得如表l中鑒定的下列式I化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>化合物編號化合物結(jié)構(gòu)物理數(shù)據(jù)謂R400MHsb和/或MS(m/z)ASV。人'H-NMR(400MHz,CDC13)8=8.76(s,2H),7.61(d，J=8.8Hz,2H),7.26(m2H),6.97(d,8.4Hz,1H),6.卯(<!,/=2.2Hz,1H>，6.83(dd,J-8.4,2.2Hz,5.32(t重峰,J"6.2Hz,1H)'5.18(s,2H),3.14=7.5Hz,2H),2.71(t,J-7.5Hz,2H),1,85(m,1H),1.43(d,/=6.2他,6H;,0,92(m,2H),0.61(m,2H),MS計算值CsaHmFsNjOs(M+H^584.2，實測值584.2.A6H。2c^"p^^義。人'H-NMR(400MHz,CDC，3)8=8.75(s,2H),7.6，(d,J。8.8Hz,2H),7.26(m,2H),6.85(s,1H),6.62(s,1H〉，5.32(b重峰,/。6.0Hz,1H),5.21(s,2H),2.85(t,/=7.2他,2H),2>52(t>7.2Hz,2H),2.29(s，3H〉,2.13(in,1H),1.41(d,J-6.0Hz,6H),O.卯(m,2H),0.62(m,2H).MS計算值C31H3lF3N306(M+H*)598.2，實測值5訴.1.A7》l'H-NMR(400MHz,CDC13)8=8.76(s，2H),7.62(d，/=8.8Hz,2H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),7.157.6Hz'1H),6.91(d,J。7.6Hz,1H)，6.89(d,h7.6Hz.1H),5.32(b重峰,Js6.0Hz，1H),5.21(s,2H),3.21("=7.6Hz,2H),2.707.6Hz,2H),1.65(m1H),1.42(d,■/。6.0Hz,6H),1，03(m,2H)'0,79(m,2H).MS計算值C30H2BF3NjO6(M+H4)584.2,實測值584.1.A8'H-NMR(400MHz,CDC13)8。8,75(s,2H),7.61(d,/=8.8他,2H)'7.27(d,J=8.8Hz,2H),6.93(t,>/=8.6他，1H),6.81(n^3H),5.32(b重峰,J-6.4Hz,1H),5.19(s,2H),2.50(s'3H)，1.57(s,6H),1.42(d，6.4Hz,6H).MS計算值C29HMF3N307(M+H^588.2,實測值588.2.A9'H-NMR(400MHz,CDC13)S=8.74(s,2H),7.61(d,J=8.8取2H)，7.25(d,J=8.8Hz,2H),7.14(,/=8.6Hz,2H),6,訴((!,/=8.6Hz,2H)，5.32(b重峰,■/。6.2Hz,1H),5.19(s,2H),3,0113.4,6.5Hz,1H),2,73(ddq,■/=7.6,6.5,6.0Hz,1H),2.65(dd,J=13.4,7.6Hz,1H),1.43(d,/=6.2Hz,6H),1.18(d,■/=6.0他，3H).MS計算值C2BH;j7F3N30(i(M+H^558A實測值558.2.AIO"入人'H-NMR(400MHz,CDC13)8=8.74(s，2H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.19(d，J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.8他，2H),5.32(b重峰,■/=6.2Hz,1H),5.20(s,2H),3.26(m,1H),2.61(m,2H),1.43(d,/=6.2他，6H),1.31(d，/=6.8Hz,3H).MS計算值C2aH27F3N3Os(M+ff^558.2,實測值558.2.All卜、v^'H-NMR(400MHz,CDC13)5=8.85(s,2H),7.61(d,/=8.6他,2H),7.28((!，■/=8.6Hz,2H),6.89(d,/=2.4Hz,1H),6.84(!,/=8.8他，1H),6.788.8,2.4Hz,1H),5.35(b重峰,■/=6.0Hz,IH),5.17(s,2H),2.24(s,3H),1.58(s,6H),1.44(d,/=6.0Hz,6H).I9F-NMR(376MHz,CDC13)S。-57.7ppmMS計算值C29H29F3N307(M+H*)588.2,實測值588.2.A12'H-NMR(400MHz,CDC13)8=8.81(s,2H),7.60(d,/=8.6Hz,2H).7.28(d,J-8.6Hz,2H)'6.81(d,J-8.8Hz，1H)，6.60(d,J=8.8Hz,IH),5.35*重峰,《/=6.0Hz,IH),5.16(s,2H),4.63(s,2H),2.22(s,6H),1.43(d，/=6.0取6H).I9F-NMR(376MHz,CDC13)8=-57.75ppm-MS計算值CMH27F3N307(M+H^574.2，實測值574.2.<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>轉(zhuǎn)錄試驗應(yīng)用轉(zhuǎn)染試驗評估本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)PPAR轉(zhuǎn)錄活性的能力。簡而言之，通過瞬時轉(zhuǎn)染向哺乳動物細(xì)胞引入嵌合蛋白的表達載體以及報告質(zhì)粒(其中熒光素酶基因處于GAL4結(jié)合位點的控制之下)，所述嵌合蛋白含有與PPARS、PPARa或PPARy的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域。一旦暴露于PPAR調(diào)節(jié)劑，PPAR轉(zhuǎn)錄活性改變并且通過熒光素酶水平的改變可以監(jiān)測這一點。如果轉(zhuǎn)染細(xì)胞暴露于PPAR激動劑，則PPAR-依賴性轉(zhuǎn)錄活性增加并且熒光素酶水平上升。在實驗開始前一天，將293T人胚胎腎細(xì)胞(8xl0"接種于175112燒瓶中的10。/oFBS、1%青霉素/鏈霉素/兩性霉素B(Fungizome)、DMEM培養(yǎng)基中。通過用PBS(30mL)洗滌、然后用胰蛋白酶(0.05。/。，3mL)分離來收獲細(xì)胞。加入試驗培養(yǎng)基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5。/。))，使胰蛋白酶失活。將細(xì)胞旋轉(zhuǎn)沉淀并且重新懸浮至170,000個細(xì)胞/mL。制備GAL4-PPARLBD表達質(zhì)粒(l嗎)、UAS-熒光素酶報告質(zhì)粒(lpg)、Fugene(3:l比率，6inL)和無血清培養(yǎng)基(200iuL)的轉(zhuǎn)染混合物并且在室溫下培養(yǎng)15-40分鐘。將轉(zhuǎn)染混合物加入至細(xì)胞中，得到0.16M細(xì)胞/mL，然后將細(xì)胞(50i!L/孑L)平板接種到384孔白色實底的經(jīng)過TC-處理的平板中。將細(xì)胞在37。C和5.0。/。CO2下進一步培養(yǎng)5-7小時。制備每種試驗化合物在DMSO中的12點系列稀釋液(3倍系列稀釋)，起始化合物濃度為10pM。向試驗平板中的每孔細(xì)胞中加入試驗化合物(500nL)并且將細(xì)胞在37。C和5.0%<:02下培養(yǎng)18-24小時。向每孔加入細(xì)胞裂解/熒光素酶測定緩沖液Bright-GloTM(25。/。，25pL，Promega)。在室溫下進一步培養(yǎng)5分鐘后，測量熒光素酶活性。通過將原始熒光值除以各平板上的DMSO對照的值對其進行標(biāo)準(zhǔn)化。分析標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)并且應(yīng)用Prizm圖形擬合程序擬合劑量-響應(yīng)曲線。EC5()被定義為化合物引起最大與最小值之間的半數(shù)響應(yīng)的濃度。通過將由化合物引起的響應(yīng)與參比PPAR調(diào)節(jié)劑所得最大值進行比較，計算相對功效(或百分比功效)。游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物表現(xiàn)出有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，例如本申請所述的體外試驗所示。對于PPARS和/或PPARa和/或PPARy而言，本發(fā)明化合物優(yōu)選具有小于5jaM、更優(yōu)選小于500nm、更優(yōu)選小于100nm的EC50。本發(fā)明化合物優(yōu)選對PPAR5的EC50小于或等于對PPARa的EC50，并且PPAR5的EC50至少比PPARy的EC50小10倍。應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所述的實施例和實施方案僅為了說明目的，各種根據(jù)實施例和實施方案的修改或變化將對本領(lǐng)域技術(shù)人員有所啟示并且包括在本申請的宗旨和范圍以及所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用的所有出版物、專利和專利申請以所有目的在此引入作為參考。權(quán)利要求1.式I化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體和前藥id="icf0001"file="S2006800414301C00011.gif"wi="71"he="35"top="56"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中n選自0、1、2和3；W選自N和CH；Y選自O(shè)、S、(CH2)1-2和CR4aR4b；其中R4a和R4b獨立地選自氫和C1-6烷基；Z選自S和O；R1選自-X1CR5R6X2CO2R7、-X1SCR5R6X2CO2R7和-X1OCR5R6X2CO2R7；其中X1和X2獨立地選自鍵或C1-4亞烷基；并且R5和R6獨立地選自氫、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成C3-12環(huán)烷基；并且R7選自氫和C1-6-烷基；每個R2獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和C3-12環(huán)烷基；R3是C1-8烷基；R4選自C1-4烷基、鹵素、鹵代-C1-4烷基和鹵代-C1-4烷氧基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中n選自0、1和2;W選自N和CH;Y選自O(shè)、S和CHz;Z選自S和O;Ri選自X,CRsR6X2C02H、-XiOCRsReXzCOzH和-X,OCRsR6X2C02H;其中X,和Xz獨立地選自鍵或C^亞烷基；并且R5和R6獨立地選自氫、Cw烷基和d-4烷氧基；或者Rs和R6與它們所連接的碳原子一起形成C^2環(huán)烷基；并且每個R2獨立地選自卣素、d-4烷氧基、d-4烷基和Cm環(huán)烷基；R3是d-s烷基；R4是S代-C"烷氧基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y選自O(shè)和S;且R,選自CH2CR5R6C02H、-OCR5R6C02H、-SCRsR6C02H、CR5R6CH2C02H和-CR5R6C02H;其中Rs和&獨立地選自氫、甲基、甲氧基和乙氧基；或者Rs和R6與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)戊基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中每個R2獨立地選自甲基和環(huán)丙基；且R3選自甲基和異丙基。5.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物2-乙氧基-3-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯基}-丙酸、2-乙氧基-3-{3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基卜苯基)-丙酸、{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-2-曱基-苯氧基}-乙酸、3-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基卜2-甲基-苯基}-丙酸、3-{2-環(huán)丙基-5-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑-2-基曱氧基-苯基}-丙酸、3-{5-環(huán)丙基-4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-2-甲基-苯基}-丙酸、3-{2-環(huán)丙基-3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基1-苯基}-丙酸、2_{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-喁唑-2-基甲氧基卜3-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、3-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-苯基}-2-曱基-丙酸、3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基卜苯基}-丁酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-嗜、唑-2-基甲氧基-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑-2-基曱氧基l-2，3-二曱基-苯氧基}-乙酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧咬-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲硫基l-2，5-二甲基-苯氧基}-2-曱基-丙酸、2-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁哇-2-基甲氧基I-2，3-二甲基-苯氧基}-2-曱基-丙酸、2-乙氧基-3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-2-甲基-苯基}-丙酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑-2-基甲氧基卜2，5-二甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、2-乙氧基-3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基I-2，5-二甲基-苯基}-丙酸、{2-環(huán)丙基-5-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯基}-乙酸、{3-環(huán)丙基-5-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-苯基}-乙酸、{4-環(huán)丙基-3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-，嗯唑-2-基曱氧基1-苯基}-乙酸、{2-環(huán)丙基-3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-苯基}-乙酸、{3-環(huán)丙基-4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-苯氧基}-乙酸、{5-環(huán)丙基-4-[4-(2-異丙氧基-嗜啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-，懲唑-2-基甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸、{3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯基}-乙酸、3-{3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-苯基}-丙酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基卜苯氧基卜丙酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、2-{3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、1-{3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-苯基}-環(huán)戊烷曱酸、3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-、噪唑-2-基甲氧基I-2，5-二曱基-苯基}-2-曱基-丙酸、{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-2，5-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲硫基-2，5-二曱基-苯氧基}-乙酸、3-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-2，5-二甲基-苯基}-2，2-二甲基-丙酸和2-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-2,5-二曱基-苯硫基}-2-甲基-丙酸。6.治療動物疾病或病癥的方法，在所述疾病或病癥中PPAR活性的調(diào)節(jié)可以防止、抑制或改善疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，該方法包括給動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中PPAR活性是選自PPARa、PPARS和PPARy的至少一種PPAR。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中PPAR活性是PPARa和PPARd兩者。9.權(quán)利要求6的方法，其中所述疾病或病癥選自血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、惡病質(zhì)、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、厭食癥、神經(jīng)性厭食癥、食欲過盛、阿爾茨海默氏病、皮膚病癥、呼吸系統(tǒng)疾病、眼部病癥、易激性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、l型糖尿病、2型糖尿病和X綜合征的治療或預(yù)防。10.權(quán)利要求6的方法，其中疾病或病癥選自HIV消耗性綜合征、長期危重疾病、肌肉質(zhì)量和/或肌肉強度降低、瘦體重下降、老年人的肌肉強度和功能的維持、肌肉耐力和肌肉功能下降以及老年人的虛弱。11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物在制備治療動物疾病的藥物中的用途，在所述疾病中PPAR活性對疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)有作用。12.權(quán)利要求ll的用途，其中PPAR活性是選自PPARa、PPAR5和PPARy中的至少一種PPAR。13.權(quán)利要求12的用途，其中PPAR活性是PPARa和PPARS兩者。14.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。15.藥物組合，特別是藥物組合物，其包含1)權(quán)利要求l-5中任意一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和2)至少一種選自下列的活性成分或其在各種情況中的藥學(xué)上可接受的鹽以及任選的藥學(xué)上可接受的載體a)抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺脲類，例如格列吡溱、格列本脲和亞莫利；促胰島素磺脲受體配體，例如氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑，例如PTP-112;GSK3(糖原合酶激酶畫3)抑制劑，例如SB國517955、SB畫4195052、SB國216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如二甲雙胍；oc-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物例如Exendin-4和GLP-1模擬物；二肽基肽酶IV抑制劑，例如DPP728、維格列汀、MK-0431、saxagliptin、GSK23A;AGE斷裂劑；塞唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、羅格列酮或(R)-l-H-[S-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基l-苯磺酰基〉-2，3-二氫-lH-吲哚-2-甲酸，非格列酮型PPARy激動劑，例如GI-262570;b)降血脂劑，例如3-羥基-3-曱基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和利伐他??；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑，例如芬特明、來普汀、溴隱亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、馬吲哚、芬特明、苯曱曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、千非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿或大麻素受體拮抗劑；d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、吹塞米和托塞米；利尿劑，例如噻溱衍生物、氯噻溱、氫氯噻溱、阿米洛利；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑，例如thiorphan、terteo畫thiorphan、SQ29072;ECE抑制劑，例如SLV306;ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO66-1132、RO66-1168;P-腎上腺素能受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和嚷嗎洛爾；影響收縮力的物質(zhì)，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；釣通道阻斷劑，例如氨氯地平、節(jié)普地爾、地爾硫萆、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；以及醛固酮合成酶抑制劑；e)增加HDL的化合物；f)膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑，例如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al類似物和模擬物；h)凝血酶抑制劑，例如希美加群；i)醛固酮抑制劑，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽；k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑；l)化療劑，例如芳香酶抑制劑，例如弗隆，抗雌激素劑，拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，拓樸異構(gòu)酶II抑制劑，微管活化劑，烷化劑，抗腫瘤抗代謝物，鉑化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選伊馬替尼或4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡咬-3-基-嘧咬-2-基氨基)-苯甲酰胺；和m)與5-HT3受體相互作用的藥物和/或與5-HT4受體相互作用的藥物，例如替加色羅、替加色羅馬來酸氫鹽、西沙必利、西蘭司瓊。16.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合，其用于治療或預(yù)防以下疾病血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默病、皮膚病癥、呼吸疾病、眼部病癥、炎性腸病、IBD(應(yīng)激性腸病)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病，其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖癥和胰島素抵抗的病癥，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖受損(IFG)和X綜合征。17.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物或權(quán)利要求11的組合，其用作藥物。18.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合在制備治療或預(yù)防下列疾病的藥物中的用途血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默病、皮膚病癥、呼吸疾病、眼部病癥、炎性腸病、IBD(應(yīng)激性腸病)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病，其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖癥和胰島素抵抗的病癥，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖受損(IFG)和X綜合征。全文摘要本發(fā)明提供了化合物、包含該化合物的藥物組合物以及應(yīng)用該化合物治療或預(yù)防與過氧化物增殖物激活受體(PPAR)家族的活性有關(guān)的疾病或病癥的方法。文檔編號A61P25/28GK101304993SQ200680041430公開日2008年11月12日申請日期2006年11月7日優(yōu)先權(quán)日2005年11月7日發(fā)明者C·考,M·阿奇米奧拉,R·埃波,R·魯索,興王,謝永平申請人:Irm責(zé)任有限公司