專利名稱：用于治療多囊腎的雷帕霉素衍生物或肌苷-5＇-單磷酸脫氫酶抑制劑的制作方法
用于治療多嚢腎的雷帕霉素衍生物或肌苷-5'-單礴酸脫氫酶抑制劑本發(fā)明涉及治療多嚢腎的藥物，更特別地講，本發(fā)明涉及雷帕霉素衍 生物和肌苦-5'-單磷酸脫氫酶抑制劑的新用途。雷帕霉素是由吸水鏈霉菌(5ir印tow;;c^ /^;g/Ywa 尸/c附)產(chǎn)生的已知具 有下式的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素ChU CH,雷帕霉素衍生物包括取代的雷帕霉素，例如在40和/或16和/或32位 上被取代的雷帕霉素。雷帕霉素衍生物包括40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羥基烷 基-雷帕霉素衍生物，如40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)，在40位上被雜環(huán)基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-四唑基-雷帕 霉素(也稱為ABT578),32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，例如32-脫氧雷 帕霉素，16-0-取代的雷帕霉素衍生物，例如16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕霉 素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32(S 或R)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，40位上的氧被?；睦着撩顾匮苌?，例如40-3-羥基-2-(羥基國(guó)甲 基)-2-曱基丙酸酯-雷帕霉素(也稱為CCI779或坦西莫司(temsirolimiis))，公開于WO9802441或WO0114387的雷帕霉素衍生物(有時(shí)也稱為雷 帕霉素類似物(rapalogs))，例如包括AP23573，如40-O-二甲基膦基-雷帕霉素，以名稱為吡利莫司(biolimus)(吡利莫司 A9)公開的化合物包括 40-O-(2-乙氧基)乙基畫雷帕霉素，以及以名稱為TAFA-93、 AP23464、 AP23675或AP23841 〃^開的化合物；或者例如/>開于WO2004101583、 WO9205179、 WO9402136、 WO9402385 和W09613273的雷帕霉素衍生物。 優(yōu)選的雷帕霉素衍生物包括 40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或 32-脫氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-0-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或 40-[3-羥基-2-(羥基-曱基)-2-曱基丙酸酯]-雷帕霉素(也稱為CCI779)和/或40-表-四唑基-雷帕霉素(也稱為ABT578)，和/或所述的雷帕霉素類似物，例如公開于WO9802441、 WO0114387和 WO0364383、 AP23573、 AP23464、 AP23675或AP23841(例如AP23573) 中的類似物，和/或名為TAFA-93的7〉開的化合物，和/或名為吡利莫司的化合物。更優(yōu)選選自下列的雷帕霉素衍生物40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素(也稱為依維莫司)，和/或32-脫氧雷帕霉素，和/或16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕霉素，和/或16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素，和/或16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或40-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也稱為CCI779或 坦西莫司)，和/或40-表-四喳基-雷帕霉素(也稱為ABT578),和/或 AP23573,例如40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素。肌苷-5，-單磷酸脫氬酶(IMPDH)為與鳥苷核苷酸從頭合成(de novo synthesis)途徑有關(guān)的酶。IMPDH催化了肌普-5，-單磷酸(IMP)向黃嘌呤核 苦—5，-單磷酸(XMP)的NAD-依賴性氧化(Jackson R. C等，；V"似"， 256:331-333(1975》。IMPDH抑制劑為已知的，例如包括病毒唑、噻唑呋啉、Vertex VX148、 VX-497、 VX944、美泊地布(merimepodib)、苯曱酰胺核苷、霉酚酸及其 鹽、嗎替麥考酚酯(商品名也稱為Cellcept ),例如在有或無(wú)病毒唑的情況 下與標(biāo)準(zhǔn)或PEG-干擾素a-2a聯(lián)合使用)；Avalon AVN944。霉酚酸(本文中也稱為MPA)于1896首次分離。適當(dāng)?shù)腗PA鹽包括陽(yáng) 離子鹽，例如減^金屬鹽，特別是鈉鹽，如單或二-鈉鹽，優(yōu)選單-鈉鹽。MPA 的前藥包括例如MPA生理學(xué)上可水解的酯，例如7>開于US 4753 935中 的酯，例如嗎啉代乙基酯，也稱為嗎替麥考酚酯(MMF)。優(yōu)選霉酴酸的鈉 鹽，例如霉酚酸鈉。當(dāng)腸溶包衣時(shí)或者在小腸上端釋放時(shí)，霉酚酸鹽有效 并可良好耐受，特別是可以用作免疫抑制適應(yīng)癥的藥物，例如，治療或預(yù) 防細(xì)胞、組織或器官同種移植的排斥反應(yīng)。多嚢腎(PKD)為遺傳性疾病，其特征在于腎臟中有多個(gè)嚢腫生長(zhǎng)。嚢 肺充滿液體。PKD嚢腫可以緩慢取代多數(shù)腎實(shí)質(zhì)，使得腎功能降低并導(dǎo)致 腎衰。腎臟為兩個(gè)器官，每一個(gè)約為拳頭大小，位于人腹部的上端，靠近背 部。腎臟過(guò)濾血液中的廢物從而形成尿。它們也能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)某些重要物 質(zhì)的量。當(dāng)PKD引起腎衰(通常要在多年以后發(fā)生)時(shí)，患者需要透析或腎移植。約有一半的患有主要類型PKD的患者會(huì)發(fā)展為腎衰，也稱為終末期腎病 (ESRD)。PKD可能導(dǎo)致肝嚢腫和其它器官疾病，例如心臟和腦血管疾病。這些 并發(fā)癥有助于醫(yī)師區(qū)別PKD與常見的無(wú)害"單純型(simpIe)"嚢腫，單純型 嚢腫通常于生命晚期在腎臟中形成。在美國(guó)，約500,000人患有PKD ，它是腎衰的第四位致病原因。醫(yī)學(xué) 專家描述了兩種主要遺傳型PKD和一種非遺傳型PKD,稱為成人型多嚢 腎(adult dominant PKD) (ADPKD)、常染色體隱性遺傳多嚢腎(ARPKD) 和獲得性腎嚢腫(ACKD)。成人型PKD(APKD)為最常見的遺傳型。成人型PKD(ADPKD)為常染 色體顯性多嚢腎(ADPKD)。 ADPKD為最常見的單基因異常疾病。該疾病 被認(rèn)為是系統(tǒng)性疾病，其特征在于嚢腫在導(dǎo)管器官(例如腎、肝和胰腺)中 形成，還在于胃腸道、心血管和肌肉骨骼異常，包括結(jié)腸憩室病、煩內(nèi)小 動(dòng)脈瘤、病氣和二尖瓣脫垂(Gabow等，爿rfv. iVe/^ra/ ， 18:19-32， 1989; Gabow， iVew / Af^/ .， 329:332-342, 1993)。然而，APKD的最普遍和 明顯的癥狀為腎嚢肺的形成，它導(dǎo)致腎臟變大并且腎濃縮功能降低。ADPKD-相關(guān)的腎嚢腫可以變大以容納更多升的液體，腎日漸變大會(huì) 導(dǎo)致疼痛。腎損害會(huì)導(dǎo)致其它異常，例如疼痛、血尿、腎和泌尿系感染、 腎腫瘤、鹽水失衡、高血壓及其它內(nèi)分泌異常。該疾病的特征在于上皮細(xì) 胞增生、腎嚢腫形成、肝嚢胂形成、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成以及腎功能不全惡化、 尿路感染。癥狀包括尿血(血尿)、肝和胰嚢腫、心臟瓣膜異常、高血壓、 腎結(jié)石、腦動(dòng)脈瘤(血管壁隆起)和憩室病(結(jié)腸小嚢)。在約一半的APKD患者中，該疾病i^艮為終末期腎病；因此，美國(guó)和 歐洲4-8%的腎透析和移植病例是由于APKD引起的(尸rac. DiVi/戸、<m</ 7hm5p/朋"5^w .， Robinson and Hawkins編輯，17: 20， 1981)。 因此，本領(lǐng)域需要降低該疾病的發(fā)生和嚴(yán)重程度的治療手段。ADPKD與疼痛、尿路感染和高血壓有關(guān)?？紤]到缺乏有效的治療手 段，目前只有這些癥狀能夠治療。常染色體隱性遺傳多嚢腎(ARPKD)為圍產(chǎn)期和兒童期腎衰死亡的主要腎臟原因。新生兒疾病癥狀的典型和特征在于收集導(dǎo)管的紡錘形擴(kuò)張導(dǎo)致的大大增大的腎臟；在年齡較大的患者中先天性肝纖維化為常見的主要 并發(fā)癥。最近，位于染色體區(qū)域6pl2的致病基因PKHDl的鑒別使得人們 能夠很好地理解該復(fù)雜的疾病。PKHD1為一種非常大的基因(470kb),包 括6"7個(gè)外顯子和一個(gè)12,222 bp的可讀框(ORE)。PKHDl具有非常特異的 組織表達(dá)模式，在幼兒和成人腎臟中表達(dá)水平最高，而在肝、胰和肺中表 達(dá)水平較低。最近報(bào)道了鼠的直系同源PHdI?；加谐Ｈ旧w隱性遺傳PKD的兒童也可能會(huì)患有高血壓、尿路感染 和尿頻。該疾病通常影響肝、脾和胰，引起血細(xì)胞數(shù)目降低、靜脈曲張和 痔瘡。因?yàn)槟I功能對(duì)早期機(jī)體發(fā)育是至關(guān)重要的，所以常染色體隱性遺傳 PKD兒童通常身材較平均兒童身材小。對(duì)癥狀的治療包括控制血壓，控制 尿路感染，有時(shí)還需要給予生長(zhǎng)激素。ACKD在腎臟中的M會(huì)造成長(zhǎng)期損害和不良疤痕，所以它通常與透 析和終末期腎病有關(guān)。約90%的透析4 5年后會(huì)發(fā)展為ACKD?；加?ACKD的人群通?；加懈鞣N腎病，例如腎小球腎炎或糖尿病性腎病。癥狀包括ACKD嚢腫可能會(huì)出血。ACKD患者可能會(huì)t艮為腎臟腫 瘤(包括腎癌)。盡管腎癌較少見，但是ACKD患者中腎癌發(fā)生率通常至少 是普通A^的兩倍。現(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)肌苷-5，-單磷酸脫氫酶抑制劑和雷帕霉素衍 生物可以用于治療多嚢腎。根據(jù)該特別發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供1.1治療多嚢腎的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者治療有 效量的雷帕霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸脫氬酶抑制劑。1.2抑制腎嚢腫生長(zhǎng)的方法，該嚢腫與多嚢腎有關(guān)，所述方法包括給 予需要此類治療的患者治療有效量的雷帕霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸脫 氫酶抑制劑。1.3抑制或控制多囊腎的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者 治療有效量的雷帕霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸脫氬酶抑制劑。1.4誘導(dǎo)多嚢腎退化的方法，例如，誘導(dǎo)嚢腫實(shí)質(zhì)減少，該方法包括給予需要此類治療的患者治療有效量的雷帕霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸 脫氫酶抑制劑。1.5治療與多嚢腎有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予需要此類治療 的患者治療有效量的雷帕霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸脫氬酶抑制劑。1.6雷帕霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸脫氫酶抑制劑在生產(chǎn)用于上述 1.1-1.5 4壬何方法中的藥物中的用途 1.7 用于上述1.1-1.5任何方法或用途中的藥用組合物，它含有雷帕 霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸脫氫酶抑制劑以及至少 一種藥學(xué)上可接受的 賦形劑，例如適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、 流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、糖類或鄰"木劑、芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑 和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。本文中所指的多嚢腎包括為常染色體顯性PKD(ADPKD)的成人多嚢 腎(ADKP)、常染色體隱性遺傳多嚢腎(ARPKD)和獲得性腎嚢肺(ACKD)。肌苷_5，-單磷酸脫氫酶抑制劑或雷帕霉素衍生物在本文中稱為本發(fā)明 化合物，前提是本發(fā)明化合物為肌普-5，-單磷酸脫氫酶抑制劑或雷帕霉素衍 生物。本發(fā)明化合物可以例如在本文上述1.1 - 1.6任何方法中單獨(dú)使用，或 者與 一或多種(至少 一種)第二種藥物聯(lián)合使用。 另一個(gè)方面本發(fā)明提供2.1 本發(fā)明化合物與至少一種第二種藥物的組合產(chǎn)品，例如用于上述 1.1-1.5所述的任何用途。2.2含有本發(fā)明化合物和至少一種第二種藥物的藥用組合物，例如用 于上述1.1 - 1.5所迷的任何用途。2.3含有本發(fā)明化合物和至少一種第二種藥物以及一或多種藥學(xué)上 可接受的賦形劑的藥用組合物，例如用于上述1.1 - 1.5所述的任何用途。2.4本發(fā)明化合物在生產(chǎn)與第二種藥物聯(lián)合使用的藥物中的用途，例 如用于上述l.l - 1.5所述的任何用途。2.5 上述1.1-1.5中的任何方法，該方法包括例如以藥物聯(lián)合應(yīng)用的 形式或以組合物的形式同時(shí)或按順序共同給予治療有效量的本發(fā)明化合物和至少一種第二種藥物。2.6本發(fā)明化合物與聯(lián)合應(yīng)用的至少一種第二種藥物在制備藥物中 的用途，例如用于上述1.1-1.5所述的任何用途。組合產(chǎn)品包括固定的組合產(chǎn)品，其中本發(fā)明化合物和至少一種第二 種藥物在同一制劑中；試劑盒，其中本發(fā)明化合物和至少一種第二種藥物 以不同的制劑提供于同一包裝中，例如還含有聯(lián)合給藥的說(shuō)明書；自由組 合產(chǎn)品，其中本發(fā)明化合物和至少一種第二種藥物分別包裝，但提供用于 同時(shí)或順序給藥的說(shuō)明書。另一個(gè)方面本發(fā)明提供2.7藥物包裝產(chǎn)品，所述包裝產(chǎn)品包含為本發(fā)明化合物的第一種藥物 和至少一種第二種藥物以及用于聯(lián)合給藥的說(shuō)明書；2.8藥物包裝產(chǎn)品，所述包裝產(chǎn)品包含本發(fā)明化合物以及與至少一種 笫二種藥物聯(lián)合給藥的說(shuō)明書；2.9藥物包裝產(chǎn)品，所述包裝產(chǎn)品包含至少一種第二種藥物以及與本 發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的說(shuō)明書；例如用于上面1.1 - 1.5中所述的任何方法。 采用本發(fā)明的聯(lián)合給藥治療較單一治療可以提供更好的效果。 另一方面，本發(fā)明提供2.10含有一定量的本發(fā)明化合物和一定量的第二種藥物的藥用組合 產(chǎn)品，其中所述量能夠適當(dāng)?shù)禺a(chǎn)生協(xié)同治療效果。2.11改善本發(fā)明化合物治療效果的方法，該方法包括共同給予(例如同 時(shí)或按順序)治療有效量的本發(fā)明化合物和第二種藥物。2.12改善第二種藥物治療效果的方法，該方法包括共同給予(例如同時(shí) 或按順序)治療有效量的本發(fā)明化合物和第二種藥物。例如用于上面1.1 - 1.6中所述的任何方法。在藥用組合產(chǎn)品中或者在上述2.11-2.12的方法中，本發(fā)明化合物的 活性或笫二種藥物的活性較單一治療有所提高，例如，當(dāng)根據(jù)上述l.l - 1.6 中任何方法使用時(shí)，聯(lián)合治療可以產(chǎn)生協(xié)同效果，或者可以克服對(duì)本發(fā)明 化合物或化療藥物的耐藥性。根據(jù)2.1 - 2.12所迷的(藥物)組合產(chǎn)品(例如組合物)包含a) 為本發(fā)明化合物的第一種藥物，以及b) 作為聯(lián)合藥物的第二種藥物，它是化療藥物，例如，如上下文中 所述的藥物。前提是第一種藥物為雷帕霉素衍生物或?yàn)榧≤?5，-單磷酸脫氫酶抑制 劑，如果第一種藥物為雷帕霉素衍生物，則第二種藥物包括肌苷-5，-單磷酸 脫氫酶抑制劑；反之亦然。本發(fā)明的對(duì)疾病的治療包括預(yù)防治療。對(duì)于此類治療，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然取決于，例如，使用的化合物的化學(xué) 性質(zhì)和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，宿主的個(gè)體情況，給藥的模式以及待治療疾病的 性質(zhì)和嚴(yán)重程度。然而， 一般而言，為了在較大的哺乳動(dòng)物(例如人類)中 達(dá)到滿意的效果，推薦的日劑量范圍包括-約0.0001g -約1.5g，例如0.001g - 1.5g;畫約0.001mg/kg體重-約20mg/kg體重，例如0.01mg/kg體重-20mg/kg體重,例如分劑量給藥，最多每日四次。在使用方法或者在本發(fā)明的組合產(chǎn)品、藥物組合產(chǎn)品或藥用組合物中， 雷帕霉素衍生物可以例如以雷帕霉素衍生物已知的劑量通過(guò)任何給藥途徑 適當(dāng)?shù)亟o藥，例如通過(guò)胃腸道途徑(如口服)或腸胃外途徑。例如依維莫司 可以例如口月艮給藥，劑量范圍為O.lmg - 15mg，例如O.lmg - 10mg，例如 O.lmg、 0.25mg、 0.5mg、 0.75mg、 lmg、 2.5mg、 5mg或10mg，更優(yōu)選劑 量為0.5mg-10mg，例如以片劑(分狀片)的形式；例如含有固體^t物形 式的依維莫司；例如根據(jù)待治療疾病的情況，周劑量可以包括至多70mg， 例如10-70，例如30- 50mg。例如坦西莫司可以以相似的劑量范圍通過(guò) 腸胃外給藥。在使用方法或者在本發(fā)明的組合產(chǎn)品、藥物組合產(chǎn)品或藥用組合物中， IMPDH抑制劑可以根據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明書適當(dāng)?shù)亟o藥。例如霉酚酸鈉可以例如 以片劑的形式口服給藥。腸溶包衣的霉酚酸鈉鹽形式也已知為商品名 Myfortic⑥。劑量范圍例如包括50mg - 1500mg，例如100mg - 1000mg，例如150mg-500mg，例如180mg、 360mg。第二種藥物在聯(lián)合治療中可以適當(dāng)?shù)睦绺鶕?jù)常規(guī)方法給藥，例如與 指定藥物單一治療的適應(yīng)癥的給藥相似。本發(fā)明的第二種藥物可以通過(guò)常規(guī)途徑給藥，例如胃腸道途徑，例如 包括鼻腔、頰腔、直腸、口服給藥；腸胃外途徑，例如包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈 內(nèi)、肌肉內(nèi)、心臟內(nèi)、皮下、骨內(nèi)輸液、透皮(通過(guò)完整皮膚擴(kuò)散)、透粘 膜(通過(guò)粘膜擴(kuò)散)、吸入給藥；局部途徑，例如包括表皮(epicutaneous)、 鼻內(nèi)、氣管內(nèi)給藥；皿內(nèi)給藥(向腹腔內(nèi)輸液或注射)；硬膜外(向硬膜外 腔注射或輸液)；鞘內(nèi)(向腦脊髓液中注射或輸液)；玻璃體腔內(nèi)(通過(guò)眼睛給 藥)；或通過(guò)醫(yī)療器械，例如局部傳遞，例如移植片固定模(stents);例如以 包衣或未包衣片劑的形式、膠嚢、(注射)溶液、輸液、固體溶液、混懸液、 M體、固體^t體；例如以安瓿、小瓶的形式，以霜?jiǎng)?、凝膠、軟骨、 吸入粉末、泡沫、酊劑、唇青、滴劑、噴霧劑或栓劑形式。本發(fā)明的第二種藥物可以以可藥用鹽的形式或游離形式給藥，任選以 溶劑化物的形式給藥。本發(fā)明的藥用組合物可以根據(jù)例如與常規(guī)方法類似的方法制備，例如 通過(guò)混和、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥的方法。單位劑量形式可以含有 例如約O.lmg至約1500mg，例如lmg至約1000mg。含有本發(fā)明組合的藥用組合物以及含有本文中所迷的笫二種藥物的藥用組合物可以適當(dāng)?shù)母鶕?jù)例如與常規(guī)方法相似的方法或者根據(jù)本文中所述 的本發(fā)明藥用組合物的方法提供。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"第二種藥物"是指a) 如果第一種藥物為雷帕霉素衍生物，則為 _非第一種藥物的雷帕霉素衍生物，或-非雷帕霉素衍生物的化療藥物，或者b) 如果第一種藥物為肌香-5，-單磷酸脫氬酶抑制劑，則為 -非第一種藥物的肌苷-5，-單磷酸脫氫酶抑制劑，-非肌苷-5，-單磷酸脫氬酶抑制劑的化療藥物。所述第二種藥物優(yōu)選為用于治療PKD和/或PKD癥狀的藥物，任選包括例如PKD癥狀治療，例如，抗生素、降壓藥、止痛藥。 所述第二種藥物還包括雷帕霉素。如果第 一種藥物為雷帕霉素衍生物，則優(yōu)選本文中所使用的第二種藥 物包括-肌苷-5，-單磷酸脫氫酶抑制劑， -止痛藥， -抗生素 -降壓藥。優(yōu)選的組合產(chǎn)品包括-雷帕霉素衍生物與鎮(zhèn)痛藥、抗生素和/或降壓藥的組合產(chǎn)品；-肌苷-5，-單磷酸脫氫酶抑制劑與鎮(zhèn)痛藥、抗生素和/或降壓藥的組合產(chǎn)品;畫雷帕霉素衍生物與肌普-5，-單磷酸脫氫酶抑制劑的組合產(chǎn)品，任選另 外包括鎮(zhèn)痛藥、抗生素和/或降壓藥。 另一方面，本發(fā)明提供3.1 上述1.1-1.7和2.1-2.13項(xiàng)下的任何方法、組合產(chǎn)品、藥物組 合產(chǎn)品、藥用組合物或用途，其中本發(fā)明化合物選自雷帕霉素衍生物，例 如40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素(也稱為依維莫司)，和/或 32-脫氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔基氡基-32-脫氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氬-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或40-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸酯〗-雷帕霉素(也稱為CCI779)， 和/或40-表-四唑基-雷帕霉素(也稱為ABT578)，和/或所述的雷帕霉素類似物，例如7>開于WO9802441、 WO0114387和 WO0364383、 AP23573、 AP23464、 AP23675或AP23841，例如AP23573，和/或以TAFA-93名稱公開的化合物，和/或 以吡利莫司名稱公開的化合物；例如40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素(本文中也稱為"化合物A")。3.2 上述1.1-1.7和2.1-2.13項(xiàng)下的任何方法、組合產(chǎn)品、藥物組合產(chǎn)品、藥用組合物或用途，其中本發(fā)明化合物選自肌苷-5，-單磷酸脫氬酶抑制劑，例如病毒唑、噢峻吹啉、Vertex VX148、 VX-497、 VX944、美泊地布 (merimepodib)、苯甲酰胺核普、霉酚酸、霉酚酸鹽、霉酚酸鈉、嗎替麥考 酚酯、在有或無(wú)病毒唑的情況下與標(biāo)準(zhǔn)或PEG-干擾素a-2a聯(lián)合使用的嗎 替麥考酚酯或AVN944,例如霉酚酸鈉，例如產(chǎn)品名為MYFORTIC⑧的產(chǎn)在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了上述1.1 - 1.7和2.1 - 2.13項(xiàng)下的任 何方法、組合產(chǎn)品、藥物組合產(chǎn)品、藥用組合物或用途，用于治療成人型 多嚢腎。在另 一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了上述1.1 - 1.7和2.1 - 2.13項(xiàng)下的 任何方法、組合產(chǎn)品、藥物組合產(chǎn)品、藥用組合物或用途，用于治療常染 色體隱性遺傳多嚢腎。在另一個(gè)選的方面，本發(fā)明提供了上迷1.1 — 1.7和2.1 — 2.13項(xiàng)下的任 何方法、組合產(chǎn)品、藥物組合產(chǎn)品、藥用組合物或用途，用于治療獲得性 腎嚢肺。抗生素、止痛藥和/或降壓藥為已知的，或者可以以適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ峁?在任何情況下，當(dāng)引用專利申請(qǐng)或科學(xué)出版物時(shí)，與該化合物有關(guān)的 主題均引入本申請(qǐng)作為參考，例如同樣包括其藥學(xué)上可接受的鹽、相應(yīng)的 消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映體、互變異構(gòu)體以及相應(yīng)的可能存在的上述 公開化合物的結(jié)晶變體，例如，其中所公開的溶劑化物、水合物和多晶型 物。在本發(fā)明的組合產(chǎn)品中作為活性成分的化合物可以分別根據(jù)引用的文 獻(xiàn)或產(chǎn)品說(shuō)明書中描述的方法進(jìn)行制備和給藥。多于兩種上述不同活性成 分的組合產(chǎn)品也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合產(chǎn)品包括三種或三種以上的活性成分。另外，第一種藥物和聯(lián)合的藥物可以并 非相同的成分。通過(guò)編碼、通用名或商標(biāo)名加以識(shí)別的所述藥物的結(jié)構(gòu)可以得自因特網(wǎng)、"默克索引(The Merck Index)"標(biāo)準(zhǔn)目錄現(xiàn)行版或數(shù)據(jù)庫(kù)，例如，國(guó)際 專利，例如，IMS世界公開物(IMS World Publications)或上下文中所述的 出版物。其相應(yīng)的內(nèi)容均在此引入本文作為參考。本發(fā)明化合物用于治療PKD的有效性可以在PKD大鼠模型中證明， 例如已知的大鼠模型。雷帕霉素衍生物和肌苷-5，-單磷酸酯-脫氫酶抑制劑 在此類大鼠模型中似乎特別適當(dāng)。臨床試驗(yàn)研究在準(zhǔn)備中。
權(quán)利要求
1. 治療多囊腎的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者治療有效量的雷帕霉素衍生物或肌苷-5’-單磷酸脫氫酶抑制劑。
2. 抑制腎嚢腫生長(zhǎng)的方法，該嚢肺與多嚢腎有關(guān)，所述方法包括給予 需要此類治療的患者治療有效量的雷帕霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸脫氬 酶抑制劑。
3. 抑制或控制多嚢腎的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者治 療有效量的雷帕霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸脫氫酶抑制劑。
4. 誘導(dǎo)多嚢腎退化的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者治療 有效量的雷帕霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸脫氳酶抑制劑。
5. 治療與多嚢腎有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予需要此類治療的 患者治療有效量的雷帕霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸脫氬酶抑制劑。
6. 雷帕霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸脫氫酶抑制劑在生產(chǎn)用于權(quán)利要 求1-5任一項(xiàng)的方法中的藥物中的用途。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，該方法包括另外給予治療有效量 的至少一種第二種藥物。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中第一種藥物為雷帕霉素衍生物，第二種藥 物為肌香_5，-單礴酸脫氫酶抑制劑。
9. 雷帕霉素衍生物或肌苷-5，-單磷酸脫氫酶抑制劑在生產(chǎn)用于權(quán)利要 求1-8任一項(xiàng)的方法中的藥物中的用途。
10. 權(quán)利要求1 - 8中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求9的用途，其中雷帕 霉素衍生物為40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素。
11. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求9的用途，其中肌苷 -5，-單磷酸脫氫酶抑制劑為霉酚酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開治療多囊腎的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者治療有效量的肌苷-5＇-單磷酸脫氫酶抑制劑或雷帕霉素衍生物。
文檔編號(hào)A61P13/00GK101300008SQ200680041340
公開日2008年11月5日 申請(qǐng)日期2006年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月21日
發(fā)明者H·克沙伊德邁爾, L·費(fèi)貝爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司