專利名稱：血液-相容復(fù)合材料及其生產(chǎn)方法
血液-相容復(fù)合材料及其生產(chǎn)方法 本發(fā)明涉及一種血液-相容材并+及其生產(chǎn)方法。
已知血液是非常敏感的液態(tài)活組織，而當(dāng)與化學(xué)物質(zhì)接觸或者當(dāng)暴
露于機(jī)械應(yīng)力，例如，剪力時(shí)，它容易改變;它一旦接觸大多數(shù)惰性物質(zhì) 或在停滯時(shí)就將凝固。事實(shí)上，現(xiàn)有的血液-相容材料非常少，且它們當(dāng) 中大多數(shù)需要攜帶此種血液-相容材料的患者服用抗凝劑。
又知(例如參見，文獻(xiàn)US-A-5 135 539)，現(xiàn)有這樣的心臟，i體，其 中人造心室包含由流體脈沖致動(dòng)的柔韌膜以便引起血液的流動(dòng)。在此種 情況中，所述膜的血液-相容性至關(guān)重要，因?yàn)檫@些膜是可動(dòng)的并且與復(fù) 雜而且通常為湍流的血流相接觸。
在技術(shù)上，合成的或生物源的與血液基本相容的材料是公知的。
合成材料一般是聚氨酯彈性體或硅酮彈性體;它們或者以光滑表面 的形式使用以便減少血小板或血液的粘附，或者以多孔表面的形式使用 以便讓能起到與血液之間的界面作用的生物層附著。此種合成材料具有 優(yōu)良柔韌性、不透性和變形性等品質(zhì)，但要求使用抗凝劑。
生物源材料是動(dòng)物組織或者由生物材料，例如，膠原，重組的。
動(dòng)物源組織，當(dāng)為了植入到人體內(nèi)時(shí)，必須化學(xué)地固定(最常見用戊 二醛)，以防止免疫性反應(yīng)。經(jīng)如此處理的此類生物材料一般具有優(yōu)異血 液-相容性，況且還不需要使用抗凝劑，但它們絕非不可透的。
相反，所謂的"血液-相容且可植入，，合成材料一般具有有利的機(jī)械 和密封性，但只有借助嚴(yán)才各抗凝措施才容許用在血流中。
為了能既利用合成材料的優(yōu)良機(jī)械和密封性，又利用生物源材料的 優(yōu)良血液-相容特性，文獻(xiàn)US-A-5 135 539考慮將合成材料的膜與生物 源膜重疊在一起。然而，此種安排導(dǎo)致所述二膜之間形成中間腔，而這 可能成為感染或不希望的積液部位。
本發(fā)明的目的是克服上面提到的缺點(diǎn)，并涉及一種容易變形并且完 全不透的柔韌血液-相容材泮牛。
為此目的，按照本發(fā)明，包含結(jié)實(shí)并且密封的合成基材的血液-相容 材料的特征在于，它包含化學(xué)固定的動(dòng)物源生物組織以防止免疫性反 應(yīng)，且借助所述基材的組成材料在溶劑中的分散體與所述基材緊密聯(lián)結(jié)。
因此，憑借本發(fā)明，獲得一種復(fù)合材料，其血液-相容性由生物組織 保證，同時(shí)機(jī)械強(qiáng)度和密封性由合成基材提供。
雖然所述合成基材給本發(fā)明復(fù)合材料保證機(jī)械強(qiáng)度，但是有利的 是，生物組織自身就很結(jié)實(shí)。為此，生物組織可由動(dòng)物心包，例如，牛 心包或<壬{可其{也生物組織纟且成。
另外，有利的是，柔韌合成基材是一種彈性體。該彈性體可以是硅 酮彈性體或聚氨酯彈性體。然而，出于密封性的原因，優(yōu)選采用后一種 彈性體生產(chǎn)所述柔韌合成基材。
按照本發(fā)明的血液-相容復(fù)合材料的制造包括幾個(gè)步驟
1、 該方法首先按照公知的方式借助任何合適的產(chǎn)品，例如醛化學(xué) 地固定生物組織，優(yōu)選由動(dòng)物心包組成的組織。在后一種情況下，優(yōu)選 采用戊二醛，例如，以0.625。/。的濃度。這樣的化學(xué)固定給生物組織提供 非抗原性、化學(xué)、生物和物理穩(wěn)定性，特別是耐溫度和機(jī)械應(yīng)力變化的 能力；
2、 接著，生物組織接受冷凍干燥。該處理的目的是， 一方面，使 其脫水，這對(duì)于使它在脫水后能粘附但還保持所述生物組織的三維結(jié)構(gòu) 是必不可少的。事實(shí)上，當(dāng)生物組織在常態(tài)下脫水時(shí)，構(gòu)成它的膠原纖 維將彼此接觸并造成不可逆化學(xué)鍵合，從而使生物組織此后不可能再水 化。為避免此缺點(diǎn)，冷凍干燥借助凍結(jié)作用使心包結(jié)構(gòu)得以固定，隨后 借助升華在非常低的壓力下排出水分，因此其間不允許纖維移動(dòng)并因此 進(jìn)行重排。對(duì)控制冷凍干燥來說2個(gè)重要參數(shù)是動(dòng)力學(xué)和脫水
動(dòng)力學(xué)應(yīng)非常慢一例如，介于2。C/小時(shí) 8。C/小時(shí)一以避免任 何過溶風(fēng)險(xiǎn)(水的融化,導(dǎo)致局部再水化)；
脫水率應(yīng)至少等于75%,優(yōu)選在約78%~80%的范圍。脫水率 過低使得組織 一定程度再水化，并因而使纖維發(fā)生某種移動(dòng)， 這將反映在經(jīng) 一段儲(chǔ)存(即便短時(shí)間)之后柔韌性的喪失和不良 再水化。脫水作用過大，就其本身而言，將使生物材料變性并 將導(dǎo)致相當(dāng)大的收縮。生物材料事實(shí)上由結(jié)合水構(gòu)成(就心包來 說，干物質(zhì)占10%，結(jié)合水占10%),該結(jié)合水進(jìn)入到甚至是材 料的結(jié)構(gòu)中，因此不應(yīng)該被去除。
為了進(jìn)一 步改善組織結(jié)構(gòu)在冷凍干燥期間的保存，生物組織首先以二醇，有利地以聚乙二醇處理數(shù)日，然后再冷凍干燥。聚乙二醇事實(shí)上 與各種各樣膠原纖維形成低能鍵，并因此像梯子的 一個(gè)個(gè)橫檔似地夾在 這些纖維之間。在冷凍干燥期間，各個(gè)纖維之間將因此而無法相互作用。 然而，鑒于這些鍵屬低能鍵，聚乙二醇，盡管它是完全生物相容的(按照
歐洲藥典，就一定分子量而言)，卻依然很容易在再水化期間被沖洗；
3、 另外， 一層所述基材的組成物質(zhì)在溶劑中的分散體被沉積在所 述柔韌合成基材上。如果，如上面提到的，所述基材是聚氨酯彈性體， 則所述分散體在依賴聚氨酯的溶劑中包含可植入的、生物相容性聚氨 酯，它可以是二曱基乙酰胺。可以任何公知方式(涂布、噴涂等)沉積到 所述基材上的分散體目的是作為與生物組織血液相容性粘合劑。于是， 將浸漬了所述分散體的所述冷凍干燥生物組織施用到所述血液-相容粘 合劑層上，以保證所述膜在所述基材上的機(jī)械粘附并獲得所述復(fù)合材料;
4、 隨后，從所述血液-相容粘合劑中除去溶劑，例如，通過熱干燥、 在真空下的熱干燥和/或在生理鹽水中的熱萃取。優(yōu)選地是，溶劑的除去 通過緩慢熱萃取(例如，在大約40。C的范圍)，隨后在真空下萃取并最終 通過在生理鹽水中的萃取來實(shí)現(xiàn)；
5、 最后，復(fù)合材料用生理鹽水進(jìn)行再水化，如果在溶劑萃取階段 期間這一點(diǎn)尚未達(dá)到的話。
在本發(fā)明的方法中，如上所述，以聚乙二醇的處理和冷凍干燥能獲 得一種可完全再水化卻不損傷所述組織和幾乎不發(fā)生表面收縮的干生 物組織。此種粘合，借助所述分散液而不靠粘結(jié)劑(純化學(xué)粘附)的所述 生物組織的機(jī)械錨固作用的黏貼，能實(shí)現(xiàn)該組織非常好的機(jī)械粘附而不 會(huì)使后者變性，也不增加補(bǔ)充產(chǎn)品(粘合劑)。所采用的各種不同萃取技 術(shù)的組合能達(dá)到溶劑的最佳萃取效果，甚至是重質(zhì)溶劑，而不會(huì)或者由 于過熱或者由于吸水使該組織變性。
如此獲得的復(fù)合材料兼收并蓄了生物組織的優(yōu)異血液-相容性質(zhì)與 合成基材的機(jī)械性質(zhì)和密封性。況且，作為整體，它是完全柔韌和可變 形的。
權(quán)利要求
1.一種包含結(jié)實(shí)并且密封的合成基材的血液-相容材料，其特征在于，它包含化學(xué)固定的動(dòng)物源生物組織以便避免免疫性反應(yīng)，和借助所述基材的組成材料在溶劑中的分散體與所述基材緊密聯(lián)結(jié)。
2. 權(quán)利要求1的血液-相容材料，其特征在于，生物組織是動(dòng)物心包。
3. 權(quán)利要求1或2的血液-相容材料， 其特征在于，所述柔韌合成基材是彈性體。
4. 權(quán)利要求3的血液-相容材料，其特征在于，所述彈性體是聚氨酯彈性體或硅酮彈性體。
5. 生產(chǎn)權(quán)利要求1 ~4中任何一項(xiàng)的血液-相容材^l"的方法， 其特征在于，所述動(dòng)物生物組織的化學(xué)固定之后 參所述生物組織以二醇處理數(shù)日，以便將后者引入到所述生物組織的纖維之間；*如此處理過的所述生物組織緩慢地進(jìn)行冷凍干燥，直至達(dá)到脫水率至少等于75%; *利用所述基材的組成材料在溶劑中的分散體將所述生物組織粘合在所述基材上； 參去除所述溶劑；以及 參對(duì)如此得到的材料進(jìn)行再水化。
6. 權(quán)利要求5的方法， 其特征在于，所用二醇是聚乙二醇。
7. 權(quán)利要求5或6的方法，其特征在于，所述溶劑的去除是通過緩慢熱萃取和/或在真空下的萃 取和/或在生理鹽水中的萃取實(shí)現(xiàn)的。
8. 權(quán)利要求5-7任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，冷凍干燥速率介于2。C/小時(shí) 8。C/小時(shí)之間。
全文摘要
按照本發(fā)明，血液-相容材料包含一種結(jié)實(shí)且密封的合成基材，其上利用所述基材的組成材料在溶劑中的分散體粘附了一種生物組織。
文檔編號(hào)A61L33/12GK101300037SQ200680041208
公開日2008年11月5日 申請(qǐng)日期2006年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月10日
發(fā)明者A·卡佩爾, A·卡朋特, M·梅洛特 申請(qǐng)人:道達(dá)爾卡朋特馬塔卡瑪人造心臟集團(tuán)