專利名稱：：被組氨酸衍生物和疏水基官能化的聚谷氨酸及其應(yīng)用，尤其是用于治療目的的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及特別用于活性成分(APs)矢量化的基于共聚氨基酸的新穎的生物可降解的材料。本發(fā)明也提供了基于這些經(jīng)修飾的聚氨基酸的新穎的藥物、化妝品、保健食品和植物保護(hù)組合物。這些組合物可以以能夠使活性成分矢量化的形式存在，優(yōu)選乳劑、膠束、微粒、凝膠、植入物或薄膜。所考慮的活性成分優(yōu)選那些能通過口服、注射、鼻腔、陰道、眼睛、皮下、靜脈、肌肉、皮內(nèi)、腹膜、大腦或者口腔途徑等給藥于動(dòng)物或人體組織的生物活性化合物。本發(fā)明具體但非限制性涉及的活性成分是蛋白質(zhì)、糖蛋白、肽、多糖、脂多糖、寡核苷酸或多核苷酸和有機(jī)分子。但是化妝品或者植物保護(hù)產(chǎn)品，比如除草劑、殺蟲劑、殺真菌劑等也被包括在內(nèi)。
背景技術(shù)：
：在活性成分尤其是藥物活性成分的矢量化領(lǐng)域中，很多時(shí)候存在這樣的需求*防止它們分解(水解、酶消化等)，*和/或控制其釋放速度，以在整個(gè)設(shè)定的時(shí)間內(nèi)維持治療水平，*禾Q/或?qū)⑺鼈冞f送(同時(shí)保護(hù)它們)到作用位點(diǎn)。為了這些目的，己經(jīng)對(duì)幾種類型的聚合物進(jìn)行了研究，其中有些甚至是市場(chǎng)上可買到的。比如，可以提及聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸、聚氧化乙烯/氧化丙稀、聚氨基酸或者多糖類的聚合物。這些聚合物組成了可以制備例如容積植入物、微粒、納米微粒、囊泡、膠束或凝膠的起始原料。除了這些聚合物必須能適合于制備這種系統(tǒng)外，它們也必須是生物相容的、無毒的、無免疫原的和經(jīng)濟(jì)的，以及必須能容易的從體內(nèi)排出和/或是生物可降解的。關(guān)于后面的方面，在體內(nèi)生物降解產(chǎn)生無毒產(chǎn)物也是必要的。以下舉例說明涉及聚合物在制備AP矢量化體系中用作起始材料的在先技術(shù)的各種專利、專利申請(qǐng)或科學(xué)論文。專利US-B-4652441描述了包封激素LH-RH的聚交酯微囊。這些微囊是通過制備水包油包水乳劑而制備的，所述乳劑包含含有激素的水性內(nèi)層、固定激素的物質(zhì)(凝膠)、油性聚交酯層和水性外層(聚乙烯醇)?；钚猿煞值尼尫拍茉谄は伦⑸浜蟮?周以上的時(shí)間內(nèi)發(fā)生。專利US-B-6153193描述了一種用于抗癌劑例如阿霉素的矢量化的基于聚(氧化乙烯)/聚(氧化丙稀)兩親膠束的組合物。Akiyoshi等人(J.ControlledRelease,1998,54,313-320)描述了通過接合膽固醇保持疏水的茁霉多糖，且其在水中形成納米微粒。這些能夠與胰島素可逆配位的納米微粒形成穩(wěn)定的膠狀懸液。專利US-B-4351337描述了基于亮氨酸和谷氨酸的兩性的共聚氨基酸，其能被用于可控釋放活性成分的植入體或者微粒形式中。取決于聚合物分解的速度，能夠在很長的一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生活性成分的釋放。專利US-B-4888398描述了基于聚谷氨酸或者聚天冬氨酸酯和任意的聚亮氨酸的聚合物，所述聚合物帶有任意置于聚氨基酸鏈上的烷氧羰甲基側(cè)基。這些由側(cè)基例如甲氧羰甲基接合的聚氨基酸可以用在含有長效釋放的活性成分的生物可降解的植入物形式中。專利US-B-5904936描述了由聚亮氨酸/聚谷氨酸酯嵌段共聚物制得的納米微粒，所述納米微粒能夠形成穩(wěn)定的膠狀懸液，并能夠在不使其變性的情況下自發(fā)與生物活性蛋白結(jié)合。隨后后者能在很長的時(shí)間內(nèi)以受控的方式在體內(nèi)釋放。專利US-B-5449513描述了一種含有聚乙二醇嵌段和聚氨基酸嵌段的兩性嵌段共聚物，比如聚(P-芐基-L-天冬氨酸酯)。這些聚乙二醇/聚芐基天冬氨酸酯聚合物形成一種能夠包封疏水活性分子比如阿霉素或者消炎痛的膠束。專利申請(qǐng)WO-A-99/61512描述了被疏水基(棕櫚酸被連到多熔素或者鳥氨酸上)和親水基(聚乙二醇)官能化的多熔素和聚鳥氨酸。這些聚合物，比如接合聚乙二醇和棕櫚酰鏈的多熔素，在膽固醇存在下，形成能夠包封阿霉素或者DNA的囊泡。這些基于多熔素的聚合物在生理介質(zhì)中是陽離子。本申請(qǐng)人公司的專利US-B-6630171描述了嵌段或者任意聚(谷氨酸鈉)-聚(甲基、乙基、十六垸基或十二垸基谷氨酸酯)聚合物，其適于形成穩(wěn)定的膠狀懸液，并能在不使其變性的情況下自發(fā)與生物活性蛋白結(jié)合。隨后后者能在很長時(shí)間內(nèi)以受控的方式在體內(nèi)釋放。這些兩性的直鏈共聚氨基酸由疏水的烷基側(cè)鏈的存在而修飾。這些烷基通過酯官能團(tuán)共價(jià)接合到聚合物中。這些聚合物在生理介質(zhì)中是陰離子。在同樣的領(lǐng)域中，本申請(qǐng)人公司已經(jīng)在多個(gè)專利申請(qǐng)中用相關(guān)概念描述了基于聚谷氨酸酯(陽離子聚合物)。專利申請(qǐng)WO-A-03/104303描述了被a-生育酚官能化的陰離子聚氨基酸。專利申請(qǐng)WO-A-2004/013206描述了含有疏水基的陰離子聚氨基酸，其中這些基團(tuán)通過含有兩個(gè)酰氨官能團(tuán)的連接點(diǎn)連接到聚合物上，更具體地說是通過賴氨酸或者鳥氨酸的間隔基連接到聚合物上。專利申請(qǐng)WO-A-2004/060968描述了被至少一種基于亮氨酸和/或異亮氨酸和/或纈氨酸和/或苯丙氨酸的低聚氨基酸官能化的聚氨基酸。W.C.Shen的著作Acid-sensitivedissociationbetweenpoly(lysine)andhistamine-modifiedpoly(glutamate)asamodelfordrug-releasingfromendosomes.Biochim.Biophys.Acta,1034(1):122-124，1990，描述了一種被40%的組胺官能化的聚谷氨酸酯。但是沒有描述被疏水化的聚谷氨酸酯骨架。此外，詳述的聚合物在pH4至pH5之間沉淀，且在生理的pH值中可溶。該申請(qǐng)只詳述了其所涉及的形成帶有pH敏感的多熔素的配合物。這些配合物是基于靜電交互效應(yīng)。特定地，在生理pH下形成聚谷氨酸酯-組胺/多熔素配合物，其在pH4-5之間時(shí)會(huì)分解，所述pH也就是核內(nèi)體的pH值。最近，Kim等人描述了被咪唑衍生物修飾且?guī)в兄景?C18NH2)的聚天冬氨酸酉旨(ControlledReleaseSociety,32ndannualmeeting,Miami,June2005，#254and#361)。首先，這些聚合物是基于由a和(3形式的混合物組成的聚天冬氨酸酯。此外，在#254交流中，組氨酸通過酸官能團(tuán)接合，這導(dǎo)致得到這樣的聚合物，其帶有側(cè)基胺，且是陽離子型，且在生理pH值下可溶。在#361交流中，接合的基團(tuán)不是組氨酸的衍生物而是咪唑衍生物，l-(3-氨基丙基咪唑)。有一些著作描述了被組氨酸衍生物官能化的多熔素。M.Bikmm等人的論文，BiodegradablePoly(ethyleneglycol)-co-poly(L-lysine)隱g-histidineMultiblockCopolymersforNonviralGeneDelivery,Macromolecules,37:1903-1916，2004描述了通過賴氨酸側(cè)基使得N-二甲基組胺連接到共聚乙二醇-聚賴氨酸上。這些聚合物用于基因療法策略，并因此用于結(jié)合DNA。組胺的作用是促進(jìn)細(xì)胞中的轉(zhuǎn)染，所述氨基酸在核內(nèi)體中是陽離子。因此，通過核內(nèi)體中的靜電排斥促使聚合物/DNA分離。這些聚合物在中性pH值下是陽離子。因此，盡管在先技術(shù)開發(fā)并提供了藥物活性成分矢量化的許多技術(shù)方案，所有要求的答案難以獲得并仍然需要改善。具體的地說，本發(fā)明涉及生物可降解的聚氨基酸，所述聚氨基酸能被轉(zhuǎn)化成膠狀的納米微粒或者微粒而達(dá)到能跟活性成分可逆結(jié)合的矢量化。
發(fā)明內(nèi)容在此背景下，本發(fā)明的一個(gè)主要目的是提供一種新穎的、直鏈或支鏈的兩性共聚氨基酸，其在水相中的溶解度跟pH值有關(guān)。優(yōu)選的是開發(fā)一種聚合物，其在酸性pH(pH<6)下是可溶的，且在生理pH(pH=7.4)下是不可溶的。相對(duì)于上面提到的專利或?qū)＠暾?qǐng)中描述的那些，這些聚合物在活性成分(比如治療用蛋白)的矢量化方面代表著一種改進(jìn)。本發(fā)明的另外一個(gè)主要目的是使這些聚合物能被用于AP矢量化，并使所述聚合物能最佳滿足所有的規(guī)格和要求，具體是*性能■能容易地、經(jīng)濟(jì)地形成穩(wěn)定的水性膠狀懸液，■能容易地和許多活性成分結(jié)合，■和能在體內(nèi)釋放這些活性成分，*生物相容性，*生物降解性，*水解穩(wěn)定性，其中，該目的是由本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明涉及含有谷氨酸單元的聚氨基酸，其中這些單元的至少一部分帶有組氨酸衍生物，且這些單元的至少一部分帶有疏水側(cè)基(HG)，所述組氨酸衍生物和疏水側(cè)基分別是相同或彼此不同的。因此，本發(fā)明的每個(gè)聚谷氨酸酯被相同的或彼此不同的多種組氨酸衍生物側(cè)基和疏水側(cè)基(HG)官能化。術(shù)語"多種"在本發(fā)明中的含義是指通過令至少1%至99%(谷氨酸的摩爾％)的組氨酸衍生物，令平均每個(gè)分子至少兩個(gè)側(cè)基HG。根據(jù)本發(fā)明，除了側(cè)基HG外，聚谷氨酸可以具有固定至共聚物鏈的至少一個(gè)末端的HG，將聚谷氨酸酯官能化。優(yōu)選的，對(duì)于至少一部分帶有組氨酸衍生物的谷氨酸單元來說，所述部分的每個(gè)單元帶有組氨酸衍生物，所述組氨酸衍生物可以是相同或者彼此不同的，而且，對(duì)于至少一部分帶有側(cè)基疏水基(HG)的谷氨酸單元來說，所述部分的每個(gè)單元帶有側(cè)基疏水基(HG)，所述疏水基(HG)可以是相同的或是彼此不同的。優(yōu)選，對(duì)于谷氨酸單元來說，組氨酸衍生物是側(cè)基。術(shù)語"帶有"在本發(fā)明中的意思是指帶有的基團(tuán)是在側(cè)基位置，也就是說，對(duì)于谷氨酸單元來說所述基團(tuán)是個(gè)側(cè)基，并且是攜帶它的谷氨酸單元的s位置的羰基官能團(tuán)的取代基。根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)優(yōu)選方式，聚谷氨酸酯的每個(gè)共聚物鏈平均含有至少3個(gè)疏水基(HG)。聚谷氨酸酯也帶有組氨酸衍生物。這些基團(tuán)優(yōu)選通過酰胺鍵結(jié)合到共聚物上。本申請(qǐng)人公司已經(jīng)開發(fā)出了一種新的基于聚谷氨酸酯和組氨酸衍生物的聚合物族，其是"pH敏感的"、在生理pH下不溶解、且被多種疏水基官能化并能形成穩(wěn)定的膠狀體系。改變聚合物的溶解度作為pH的函數(shù)的能力被證實(shí)對(duì)延長釋放時(shí)間非常有效。在生理?xiàng)l件下不溶解的PLAGA-型聚合物可以得到長的釋放時(shí)間。該體系表現(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)緣于它的生物可降解性。這些新的聚合物尤其被證明非常適合于蛋白矢量化。此外，在酶存在下，它們能輕易的降解成無毒的降解產(chǎn)物/代謝產(chǎn)物(氨基酸)。在本發(fā)明以及整個(gè)說明書中，用來描述一種或多種活性成分和修飾的聚谷氨酸酯的關(guān)系的術(shù)語"結(jié)合(名詞)"或者"結(jié)合(動(dòng)詞)"特指活性成分或成分特別通過疏水的交互效應(yīng)結(jié)合到聚谷氨酸酯上和/或被聚谷氨酸酯包封。優(yōu)選地，本發(fā)明中的聚氨基酸是例如ct-L-谷氨酸酯或者a-L-谷氨酸均聚物。能夠用來官能化谷氨酸酯單元的組氨酸衍生物可以是相同的或者彼此不同的，并對(duì)應(yīng)l位乙基被胺取代，2位的乙基被咪唑環(huán)取代。這兩個(gè)位置可以存在其它的取代基。這些衍生物例如可以是組氨酸酯(比如甲酯和乙酯)、組氨醇和組氨。例如，這些衍生物也可以是組氨酰胺、組氨酰胺的N-單甲酯衍生物和組氮酰胺的N，N-二甲基衍生物。根據(jù)優(yōu)選的特征，本發(fā)明的聚氨基酸的聚合物鏈上平均含有至少3個(gè)疏水基(HG)。優(yōu)選的，疏水接枝包含至少一個(gè)疏水基HG，所述疏水接枝含有至少一個(gè)能使疏水基HG連接到聚谷氨酸酯鏈上(比如，聚谷氨酸酯骨架主鏈)的間隔接頭(或單元)(間隔基)。例如，這種接頭可以含有至少一個(gè)直接的共價(jià)鍵和/或至少一個(gè)酰胺鍵和/或至少一個(gè)酯鍵。比如，該接頭具體可以是如下類型的接頭"氨基酸"單元而非聚谷氨酸酯組分單體單元，氨基醇衍生物，多胺(比如二胺)衍生物，多元醇(比如二醇)衍生物和羥基酸衍生物。HG和聚谷氨酸酯鏈的接合可以包括使用能結(jié)合到聚谷氨酸酯鏈上的HG前體。實(shí)踐中，HG前體可以選自(但不限于)乙醇或胺這些化合物能被本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地官能化。根據(jù)本發(fā)明，以下說明書中在獲得修飾聚氨基酸的方法中對(duì)HG接合做了詳細(xì)解釋。根據(jù)優(yōu)選的特征，疏水性接枝的疏水基HG含有8到30個(gè)碳原子。這些疏水基HG優(yōu)選并謹(jǐn)慎地選自以下基團(tuán)*任選含有至少一個(gè)不飽和度和/或至少一個(gè)雜原子的直鏈或支鏈的C8到C30的烷基，*任選含有至少一個(gè)不飽和度和/或至少一個(gè)雜原子的直鏈或支鏈的C8到C30的垸基芳基或芳基烷基，*和任選含有至少一個(gè)不飽和度和/或至少一個(gè)雜原子的C8到C3。(聚)環(huán)化合物。和HG形成疏水接枝的接頭可以是二，三，四價(jià)接頭(實(shí)際上可以是五價(jià)和更多價(jià)的)。在二價(jià)接頭的情況下，所述疏水接枝含有單個(gè)HG基團(tuán)，而三價(jià)接頭使得疏水接枝具有二裂的性質(zhì)，也就是說接枝顯示兩個(gè)HG"爪子"。可以提及例如尤其是"氨基酸，，單元的三價(jià)接頭，比如"谷氨酸"或多元醇?xì)埢?，比如甘油。因而，含有二裂HG的疏水接枝的兩個(gè)優(yōu)選但非限制性的例子是二烷基甘油和二烷基谷氨酸酯。疏水基HG例如可以選自以下基團(tuán)辛醇、十二烷醇、十四烷醇、十六烷醇、十八烷醇、油醇、生育酚和膽固醇。優(yōu)選的，本發(fā)明的聚谷氨酸酯骨架含有a-L-谷氨酸酯和/或a-L-谷氨酸單元。更優(yōu)選，本發(fā)明的聚谷氨酸酯符合以下通式(I)中的一種^中■A獨(dú)立地代表-NHR基團(tuán)，其中R代表H，直鏈的C2至do或支鏈C3至d()烷基或芐基，-通過氮結(jié)合的末端氨基酸單元，所述氨基酸單元的酸官能團(tuán)可以被胺或醇任選修飾，所述胺或醇分別符合NHR和OR的定義；■B是一個(gè)二價(jià)、三價(jià)或者四價(jià)鍵基團(tuán)，優(yōu)選以下自由基-O-、-NH-、-1^-((:1至(:5)烷基-、氨基酸(優(yōu)選天然氨基酸)殘基、二醇、三醇、二元胺、三元胺、含有1至6個(gè)碳原子的氨基醇或羥基酸；■D代表氫(H)，直鏈C2至do或支鏈C3至do酰基或者焦谷氨酸酯；■疏水基(HG)各自代表彼此獨(dú)立的選自以下的自由基*任選含有至少一個(gè)不飽和度和/或至少一個(gè)雜原子(優(yōu)選o和/或N和/或S)的直鏈或支鏈的C8至C30垸基，或者*任選含有至少一個(gè)不飽和度和/或至少一個(gè)雜原子(優(yōu)選o和/或N和/或S)的直鏈或支鏈的Cs至C3()烷基芳基或芳基烷基，或者*任選含有至少一個(gè)不飽和度和/或至少一個(gè)雜原子(優(yōu)選o和/或N和/或S)的直鏈或支鏈的Cs至C3。(聚)環(huán)化合物；■R1代表通過胺或0X自由基結(jié)合的乙醇胺，其中X代表H或者陽離子實(shí)體，所述陽離子實(shí)體優(yōu)選自-金屬陽離子，優(yōu)選自鈉，鉀，鈣或鎂；-有機(jī)陽離子，優(yōu)選自*基于胺的陽離子，*基于寡胺的陽離子，*基于聚胺的陽離子(尤其優(yōu)選聚乙烯亞胺)，*基于氨基酸的陽離子，優(yōu)選自基于賴氨酸或精氨酸的陽離子，-和陽離子聚氨基酸，優(yōu)選自多熔素或寡聚賴氨酸；■R2代表烷基酯，優(yōu)選乙酯、BHG酯、CH20H基團(tuán)(組胺醇)、H(組胺)或者C(0)NH2(組氨酰胺)、C(0)NHCH3或者C(0)N(CH3)2基團(tuán)；■m,p禾口q是正整數(shù)；■(m)/(m+p+q)定義為疏水基HG的摩爾接枝率，如果每個(gè)共聚物鏈平均含有至少三個(gè)疏水接枝，則其范圍在1到50摩爾％;■(p)/(m+p+q)定義為組氨酸基團(tuán)的摩爾接枝率，其范圍在1到99摩爾％;■(m+p+q)的范圍在10到1000，優(yōu)選30到500;■(q)/(m+p+q)的范圍在0到98摩爾％。優(yōu)選的，疏水基HG是任意排列的。此外，如果每個(gè)聚合物鏈平均含有至少3個(gè)疏水接枝，本發(fā)明的聚谷氨酸酯的疏水單元的摩爾接枝率優(yōu)選在2到100%，更優(yōu)選5到50%。本發(fā)明中的聚谷氨酸酯的(p)/(m+p+q)比是指其可以含有l(wèi)到約99摩爾%的含有咪唑環(huán)的基團(tuán)。優(yōu)選的，上述聚氨基酸能在生理pH條件下沉淀。本發(fā)明中的聚谷氨酸酯的(q)/(m+p+q)比是指其能含有0到約98摩爾7。的羧官能基、羧酸酯官能基或者羥乙基谷氨酰胺官能團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)重要特征，本發(fā)明的聚合物的摩爾質(zhì)量在2000至200OOOg/mol，優(yōu)選5000至100000g/mol。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)可選形式，本發(fā)明的聚谷氨酸酯可以帶有至少一個(gè)結(jié)合到谷氨酸酯單元上的聚亞烷基(優(yōu)選乙烯)乙二醇型的接枝。當(dāng)然，本發(fā)明也涵蓋了如上定義的修飾的聚氨基酸的混合物。另外一個(gè)值得注意的方面，本發(fā)明聚谷氨基酸酯可以根據(jù)疏水基的性質(zhì)和聚谷氨酸酯的聚合度應(yīng)用到多個(gè)方面。本發(fā)明涉及的以多種方式形成用于包封活性成分的聚合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。為了更詳細(xì)的了解，例如可以參考以下文獻(xiàn)"Microspheres,MicrocapsulesandLiposomes;Vol.1.PreparationandChemicalApplications",editedbyR.Arshady，CitusBooks,1999.ISBN:0-9532187-1-6."Sustained-ReleaseInjectableProducts",editedbyJ.SeniorandM.Radomsky,InterpharmPress,2000.ISBN:1-57491-101-5."ColloidalDrugDeliverySystems"editedbyJ.Kreuter，MarceDekker，Inc.,1994.ISBN:0-8247-9214-9."HandbookofPharmaceuticalControlledReleaseTechnology",editedbyD丄.Wise,35MarcelDekker，Inc.,2000.ISBN:0-8247-0369-3.通過添加堿，或者在中性pH下在溶液中分散，由于能在pH小于5(比如在酸存在下)的水中分散形成膠狀懸液或溶液，并在生理pH(7.4)的條件下沉淀的事實(shí)，這些被組氨酸衍生物修飾后的聚谷氨基酸酯具有突出的優(yōu)點(diǎn)。因此，在皮下注射期間，沉淀很可能會(huì)發(fā)生在注射部位。此外，這些聚谷氨酸酯(以微?；虿皇俏⒘５男问酱嬖?能容易地和活性成分結(jié)合或包封活性成分，所述活性成分比如蛋白質(zhì)、肽或者小分子。首選的形式是像申請(qǐng)人公司在US-B-6630171專利中描述的一樣，其在于在水中分散共聚物和在活性成分存在的情況下在溶液中培養(yǎng)。組成本發(fā)明聚氨基酸酯的矢量化微粒的膠狀溶液隨后可以通過0.2^m的篩子過濾，然后直接注射到病人體內(nèi)。盡管本發(fā)明的聚合物優(yōu)選微粒形式，本發(fā)明的中性或離子化形式的共聚物可更普遍地單獨(dú)使用或在液體、固體或凝膠組合物和在水或有機(jī)的介質(zhì)中使用。應(yīng)該理解，取決于pH和組分，修飾后的聚谷氨酸酯的殘余的羧基官能團(tuán)可以是中性的(COOH形式)或離子化(cocr陰離子)的形式。在水溶液中，抗衡陽離子可以是金屬離子，比如鈉、鈣或鎂，或者是有機(jī)陽離子，比如三乙醇胺、三(羥基甲基)氨基甲垸或者多聚胺，比如聚乙烯亞胺。同樣地，取決于pH和組分，組胺衍生物的咪唑環(huán)可以是中性的(C3H3N2)或陽離子(C3H4N2+)。本發(fā)明的共聚物比如可以通過所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
人員熟知的方法來獲得。首先，應(yīng)該記得的是，獲得a型的聚氨基酸的最廣泛應(yīng)用的技術(shù)是基于N-羧基氨基酸酐(NCA)的聚合，比如在文獻(xiàn)"Biopolymers，1976，15,1869"和H.R.Kricheldorf的著作"alpha-AminoacidN畫carbogAnhydridesandrelatedHeterocycles",SpringerVerlag(1987)中描述的。所述的NCA衍生物優(yōu)選為NCA-Glu-O-Bz(Bz=芐基)，因?yàn)樗龉?jié)基能在不影響其它均聚物或疏水基的化學(xué)官能團(tuán)的情況下被選擇性水解。可用于木發(fā)明的某些聚合物，比如具有可變重量的聚(a-L-谷氨酸)、聚(a-D-谷氨酸)、聚(a-D，L-谷氨酸酯)和聚(y-L-谷氨酸)，是市場(chǎng)上可買到的。優(yōu)選的，本發(fā)明的共聚物通過兩種途徑來合成。第一種路線，首先將組氨酸衍生物(比如乙基組氨酸)和B-HG基團(tuán)(比如十二烷基胺)同時(shí)或先后接合至聚(L-谷氨酸)。如下式，該反應(yīng)可以在溶劑比如DMF，DMSO或NMP中進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在上面的機(jī)理中，當(dāng)Rl是通過胺結(jié)合的乙醇胺時(shí)，在合成中將胺和組胺酸衍生物同時(shí)引入。聚(L-谷氨酸)可以通過專利申請(qǐng)F(tuán)R-A-2801226中描述的路線來合成。如果HB-HG基團(tuán)是通過酯官能團(tuán)連上的，在接合組氨酸衍生物前，先使用碳二亞胺通過慣常的連接反應(yīng)連接B-HG基團(tuán)是更容易的。在上面的機(jī)理中，當(dāng)Rl是通過胺結(jié)合的乙醇胺時(shí)，在合成中將胺和組胺酸衍生物同時(shí)引入。聚合化學(xué)和連接基團(tuán)的反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(例如參考前面提到的本申請(qǐng)人公司的專利或?qū)＠暾?qǐng))。通過實(shí)施例的描述可以更好的理解這些方法。需要注意的是，聚合度由引發(fā)劑和單體的摩爾比定義。含有帶有聚合物酸官能團(tuán)的HG的疏水接枝可以容易地在存在碳二亞胺和任選催化劑的情況下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，其中所述的碳二亞胺作為接合劑，催化劑比如為4-二甲基氨基嘧啶，溶劑比如為二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯啉(NMP)或二甲基亞砜(DMSO)。例如，所述的碳二亞胺是二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺。接合劑，比如氯酸甲酯，也可以用于形成酰氨鍵(參考，Bodanszky的"PrinciplesofPeptideSynthesis",SpringerVerlag,1984,forexamplesofcouplingagents)。接枝率是通過對(duì)成分和反映物或反應(yīng)時(shí)間的化學(xué)計(jì)量來化學(xué)控制的。被氨基酸而非聚合物官能化的疏水接枝是通過常規(guī)的肽連接或通過酸催化的直接縮合而得到的。這些技術(shù)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的。根據(jù)另外一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物、化妝品、保健食品或植物保護(hù)組合物，其含有至少一種上面定義的聚谷氨酸酯和任選至少一種活性成分，所述活性成分可以是治療、化妝品、保健食品或植物保護(hù)的活性成分。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)有利的實(shí)施方式，活性成分與組氨酸衍生物修飾的聚氨基酸是通過一個(gè)或多個(gè)非共價(jià)化學(xué)鍵連接的。本發(fā)明中將一種或多種AP與修飾的聚氨基酸連接的技術(shù)已經(jīng)在專利US-B-6630171中詳細(xì)描述。其在于引入含有矢量化粒子(VP)的液體介質(zhì)中的至少一種活性成分，從而得到裝載或結(jié)合有一種或多種活性成分AP的膠狀懸液。這種導(dǎo)致VPs俘獲AP的結(jié)合可以通過以下方法來實(shí)現(xiàn)AP溶解在水中，然后加入VP，所述VP可以是膠狀懸液或分離的VP(冷凍干產(chǎn)物或沉淀物)形式；*或?qū)⑷芤夯蚣兊幕蝾A(yù)制狀態(tài)的AP加入VP微粒的膠狀懸液中，所述膠狀懸液是使用時(shí)通過將干的VPs分散在適當(dāng)?shù)娜軇├缢腥芜x制得的。優(yōu)選的，活性成分是蛋白質(zhì)、糖蛋白、結(jié)合至一個(gè)或多個(gè)聚亞垸基乙二醇鏈(優(yōu)選聚乙二醇(PEG):"PEG化的蛋白質(zhì))的蛋白質(zhì)、多聚糖、脂糖、寡核苷酸、多核苷酸或肽。分解本發(fā)明的一種可選形式，活性成分是疏水的、親水的或兩性的"小"有機(jī)分子。本發(fā)明中的"小"分子特指小的非蛋白質(zhì)分子。能與本發(fā)明的聚氨基酸結(jié)合的AP(無論是以納米微?；蛭⒘Ｐ问酱嬖?的實(shí)例是*蛋白質(zhì)，比如胰島素、干擾素、生長激素、白介素、促紅細(xì)胞生成素或細(xì)胞因子；*肽，比如亮丙瑞林或環(huán)孢菌素；*小分子，比如屬于蒽環(huán)類、紫杉垸類、喜樹堿類族的那些；*和它們的混合物。根據(jù)一種實(shí)施方式，本發(fā)明組合物可以是凝膠、溶液、乳劑、膠束、納米微粒、微粒、植入物、粉末或薄膜形式。本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的形式，裝填有或不裝填有活性成分的組合物在水相中是聚氨基酸納米微粒和/或微粒和/或膠束的穩(wěn)定的膠狀懸液。根據(jù)另外一種實(shí)施方式，本發(fā)明的組合物可以是在生物相容性溶劑中的溶液形式，其可以通過皮下或肌肉注射的方式注入到腫瘤中。當(dāng)本發(fā)明組合物作為藥物組合物時(shí)，其可以通過口服、非腸道、鼻腔、陰道、眼睛、皮下注射、靜脈注射、肌注、皮內(nèi)、腹膜、大腦內(nèi)或口腔方式給藥。所述組合物也可以是在生物相容性溶劑，或生物相容性溶劑的混合物中的溶液形式，所述溶劑可以通過皮下或肌肉注射方式注射入腫瘤中。根據(jù)另外一個(gè)實(shí)施方式，所述組合物可以任選含有用于調(diào)節(jié)pH和/或摩爾滲透壓濃度和/或改進(jìn)穩(wěn)定性(抗氧化劑)和/或殺菌劑的賦形劑。這些賦形劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的(可以參考著作InjectableDrugDevelopment,P.K.Guptaetal,,InterphannPress,Denver,Colorado,1999)根據(jù)另外一個(gè)可選擇的形式，本發(fā)明的組合物被制備成能在注射部位形成沉淀的劑型。例如，所述沉淀至少部分地由存在于體內(nèi)的生理蛋白產(chǎn)生。根據(jù)另外一個(gè)可選擇形式，本發(fā)明組合物的特征在于其含有上面定義的式I的聚氨基酸。優(yōu)選，所述組合物能在生理pH下沉淀。本發(fā)明還涉及一種含有本發(fā)明聚氨基酸和活性成分的組合物，所述活性成分能用于以下制備以下產(chǎn)品*藥物，尤其是通過口服、鼻子、陰道、眼睛、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、大腦內(nèi)的方式給藥，這些藥物的活性成分尤其可以是蛋白、糖蛋白、結(jié)合至一個(gè)或多個(gè)聚亞垸基乙二醇鏈{比如，聚乙二醇(PEG);然后稱為"PEG化"蛋白}的蛋白、肽、多聚糖、脂糖、寡核苷酸、多核苷酸和疏水、親水或兩性的小有機(jī)分子。*禾口/或營養(yǎng)素；*和/或化妝品或植物保護(hù)產(chǎn)品。該方法主要在于使用至少一個(gè)以上定義的人聚氨基酸和/或上述組合物。本發(fā)明還涉及了一種治療方法，所述治療方法主要在于通過口服、腸胃外、鼻腔、陰道、眼睛、皮下注射、靜脈注射、肌注、皮內(nèi)、腹膜、大腦內(nèi)的或口腔方式給藥上述組合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體的可選形式，該治療方法最主要是使上述組合物以生物相容性溶劑的溶液形式存在，然后將其通過皮下或肌肉的方式注射到腫瘤中，優(yōu)選其能在注射部位上形成沉淀。通過下面的實(shí)施例可以更好的理解本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和可選的實(shí)施方式，所述實(shí)施例描述了本發(fā)明聚合物的合成，它們轉(zhuǎn)化為AP矢量化體系(穩(wěn)定的水性膠狀懸液)以及闡述所述體系跟蛋白結(jié)合形成藥物組合物的能力。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:聚合物(1)的合成Indicesandgroups:m=11,p=150,q=59,T-D，L-tx-tocopherol(T)將6g任意接合了5%外消旋a-生育酚的聚合度(DP)為220的聚(谷氨酸)溶解在86ml加熱到80°C的DMF中。將該溶液冷卻到0°C，然后先后加入5.74g氯甲酸異丁酯和4.26gN-甲基嗎啡啉。在0°C下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)15分鐘。同時(shí)，將20.6g的組氨酸乙酯二鹽酸鹽溶解在1.0L的DMF中。隨后加入22.5ml的三乙胺，然后將得到的溶液在60。C下加熱1小時(shí)，再冷卻到0。C。隨后將組氨酸溶液加入到聚合物溶液中。在0。C下攪拌反應(yīng)介質(zhì)5分鐘，隨后當(dāng)溫度回到室溫時(shí)再攪拌1小時(shí)。最后，首先加入10ml的IN的HCL來冷卻反應(yīng)介質(zhì)，然后用2.8L的pH2-3的水稀釋反應(yīng)介質(zhì)。最后將pH調(diào)至3。隨后通過滲濾裝置將溶液濃縮到600ml，然后用10倍體積的鹽水溶液(0.9%Nacl)和5倍體積的水沖洗溶液。隨后將聚合物溶液濃縮至330ml，此時(shí)聚合物的濃度是20mg/ml，也就是50%的收率。通過'HNMR測(cè)得的D20中的水解聚合物的組氨酸的百分比是68%。在PEO等價(jià)物中的Mn(由GPCH20/AcN65/35測(cè)定)是U.3kg/mol。實(shí)施例2:聚合物(2)的合成Indicesandgroups:m=ll,p=169,q=40,T=D，L-a-tocopherol(T)將3.5g任意接合了5%外消旋a-生育酚的聚合度(DP)為220的聚(谷氨酸)溶解在50ml加熱到80°C的DMF中。將該溶液冷卻到0°C，然后先后加入3.35g氯甲酸異丁酯和2.48gN-甲基嗎啡啉。在0°C下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)15分鐘。同時(shí)，將8.6g的組胺二鹽酸鹽溶解在215m的DMF中。隨后加入13.0ml的三乙胺，然后將得到的溶液在40。C下加熱幾分鐘，再冷卻到0。C。隨后將組胺溶液加入到聚合物溶液中。在0。C下攪拌反應(yīng)介質(zhì)5分鐘，然后當(dāng)溫度回到室溫時(shí)再攪拌l個(gè)小時(shí)。最后，用800ml的pH2-3的水稀釋反應(yīng)介質(zhì)，最終將pH調(diào)至3。隨后通過滲濾裝置將溶液濃縮到500ml，然后用IO倍體積的鹽水溶液(0.9%Nacl)和5倍體積的水沖洗溶液。隨后將聚合物溶液濃縮至230ml，此時(shí)聚合物的濃度是13.7mg/ml，也就是49%的收率。.通過'HNMR測(cè)得的D20中的水解聚合物的組氨酸的百分比是77%。在PEO等價(jià)物中的Mn(由GPCH20/AcN65/35測(cè)定)是1.5kg/mol。實(shí)施例3:聚合物(3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>Indicesandgroups:m=11,p-88,q=121,T=D,L-a-tocopherol(T)將5g任意接合了5%外消旋(x-生育酚的聚合度(DP)為220的聚(谷氨酸)溶解在63ml加熱到80°C的NMP中。將該溶液冷卻到0°C，然后先后加入4.33g氯甲酸異丁酯和3.67mlN-甲基嗎啡啉。在0°C下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)15分鐘。同時(shí)，將4.28g的組氨酸乙酯二鹽酸鹽溶解在43ml的NMP中。隨后加入4.66ml的三乙胺，然后將得到的溶液在20。C下加熱幾分鐘，再冷卻到0。C。隨后將組氨酸溶液加入到聚合物溶液中去。在0。C下攪拌反應(yīng)介質(zhì)l小時(shí)，然后加入4ml的乙醇胺，溫度恢復(fù)到室溫。在20。C下，攪拌反應(yīng)介質(zhì)5個(gè)小時(shí)，然后用420ml的pH2-3的水稀釋反應(yīng)介質(zhì)，隨后用3倍體積的鹽水溶液(0.9%Nacl)和8倍體積的水來過濾(diafilter)該溶液。隨后將聚合物溶液濃縮至聚合物濃度為56mg/g。.通過'HNMR測(cè)得020中的水解后的聚合物接合的組氨酸乙酯的百分比是40%，乙醇胺的水平是55%。實(shí)施例4:聚合物(4)的合成Indicesandgroups:m=1，p=209,q=0，T=D，L-ct-tocopherol(T)將3g任意結(jié)合了5%外消旋ot-生育酚的聚合度(DP)為220的聚(谷氨酸)溶解在38ml加熱到80°C的NMP中。該溶液被冷卻到0°C，然后先后加入2.74g氯甲酸異丁酯和2.2mlN-甲基嗎啡啉。在0°C下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)10分鐘。同時(shí)，將8.65g組氨酰胺二鹽酸鹽懸浮在108ml的NMP中。隨后加入10.6ml的三乙胺，得到的懸液在20。C下攪拌幾分鐘，然后在冷卻到0。C。隨后將活性的聚合物溶液加人到組氨酰胺懸浮液中。在0°C下攪拌反應(yīng)介質(zhì)2個(gè)小時(shí)，然后在20。C下過夜。隨后加入0.62ml的35%的HCL，再加入83ml的水。隨后將所得溶液倒入500mlpH3-4的水中。隨后用8倍體積的鹽水溶液(0.9%NaCI)和4倍體積的水過濾(diafilter)該溶液。再將聚合物溶液濃縮至300ml(聚合物濃度是18mg/g)。通過1HNMR測(cè)得的D20中的接合的組氨酸氨基化合物的百分比是95%。對(duì)比實(shí)施例5:沒有被組氨酸衍生物官能化的化合物CI對(duì)比化合物CI是被組氨酸衍生物修飾后的聚谷氨酸酯的前體，也就是任意接合了5%外消旋01-生育酚的聚合度(DP)為220的聚谷氨酸。該化合物是通過專利申請(qǐng)WO-A-03/104303中描述的方法制得的。實(shí)施例6:沉淀作為pH的函數(shù)的研究對(duì)比化合物C1，結(jié)果顯示本發(fā)明聚合物在pH值小于約6時(shí)可溶，pH大于6時(shí)沉淀。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>實(shí)施例7:zeta電勢(shì)的測(cè)定為了確定在酸性pH下陽離子的性質(zhì)和大于中性pH值下陰離子的性質(zhì)，聚合物1的zeta電勢(shì)在聚合物l可溶的兩種pH值下測(cè)定pH4和pH8。得到的值是在pH4時(shí)為+53mV，pH8時(shí)為-37mV。對(duì)比之下，聚合物Cl在中性pH下的zeta電勢(shì)為-70mV。實(shí)施例8:治療蛋白的穩(wěn)定性hGH聚合物1是用如下比例的人生長激素(hGH)配制的聚合物I50mg/g+hGH5mg/g，pH=5。hGH的等電位點(diǎn)為5.4，原則上在pH5時(shí)不溶解。實(shí)際上，該配方是透明的。因此，通過聚合物1該蛋白在溶液中是穩(wěn)定的。當(dāng)注入在中性pH緩沖的溶液(PBS溶液)時(shí)，該配方沉淀。權(quán)利要求1.一種含有谷氨酸單元的聚氨基酸，其中這些單元的至少一部分帶有組氨酸衍生物，且這些單元的至少一部分帶有疏水側(cè)基(HG)，所述的組氨酸衍生物和HG分別是相同的或彼此不同的。2.如權(quán)利要求1所述的聚氨基酸，其中對(duì)于帶有組氨酸衍生物的所述谷氨酸單元的至少一部分，所述部分的每個(gè)單元帶有組氨酸衍生物，所述組氨酸衍生物是相同的或彼此不同，且對(duì)于帶有疏水側(cè)基(HG)的所述谷氨酸單元的至少一部分，所述部分的每個(gè)單元帶有疏水側(cè)基(HG)，基團(tuán)HG是相同的或彼此不同的。3.如前任一權(quán)利要求所述的聚氨基酸，其中所述組氨酸衍生物對(duì)谷氨酸單元而言是側(cè)基。4.如前任一權(quán)利要求所述的聚氨基酸，其中所述組氨酸衍生物通過酰胺鍵和谷氨酸單元接合。5.如權(quán)利要求1所述的聚氨基酸，其中所述聚氨基酸是由a-L-谷氨酸酯或(x-L-谷氨酸均聚物組成。6.如前任一權(quán)利要求所述的聚氨基酸，其中所述組氨酸衍生物是相同的或彼此不同的，所述的組氨酸衍生物選自組氨酸酯，優(yōu)選甲酯和乙酯，組氨醇或組胺。7.如權(quán)利要求1至5中任一所述的聚氨基酸，其中所述的組氨酸衍生物是相同的或彼此不同的，所述組氨酸衍生物選自組氨酰胺、組氨酰胺的N-—甲基衍生物和組氨酰胺的N,N'-二甲基衍生物。8.如前任一權(quán)利要求所述的聚氨基酸，其中所述的聚氨基酸的每個(gè)聚合物鏈平均含有至少三個(gè)疏水基(HG)。9.如權(quán)利要求8所述的聚氨基酸，其中所述疏水基HG選自*直鏈或支鏈的C8到C30烷基，所述烷基任選含有至少一個(gè)不飽和度和/或至少一個(gè)雜原子，參C8到C3。的烷基芳基或芳基烷基，其任選含有至少一個(gè)不飽和度和/或至少一個(gè)雜原子，參和Q到C3。(聚)環(huán)化合物，所述化合物任選含有至少一個(gè)不飽和度和/或至少一個(gè)雜原子。10.如前任一權(quán)利要求所述的聚氨基酸，其中至少一個(gè)所述疏水基HG是由前體接合而得到，所述前體選自辛醇、十二烷醇、十四垸醇、十六烷醇、十八垸醇、油醇、生育酚和膽固醇。11.如前任一權(quán)利要求所述的聚氨基酸，其符合下面通式(I)中的一種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中-■A獨(dú)立的代表-NHR基團(tuán)，其中R代表H，直鏈的C2到do或支鏈的C3到C,o垸基或芐基，-通過氮連接的末端的氨基酸單元，所述氨基酸單元的酸官能團(tuán)被胺或醇任意修飾，所述胺或醇分別符合NHR和OR的定義；■B是二價(jià)、三價(jià)，四價(jià)鍵基團(tuán)，優(yōu)選以下自由基-O-、-NH-、-N-(d至Cs)烷基、氨基酸(優(yōu)選天然氨基酸)殘基、二醇、三醇、二元胺、三元胺、含有1到6個(gè)碳原子的氨基醇或羥基酸；■D代表H，直鏈的C2至do或支鏈的C3至do?；蚪构劝彼狨ィ弧鍪杷鵋G各自代表彼此獨(dú)立的選自以下的自由基*直鏈或支鏈的Q至C3Q烷基，所述烷基可以任選含有至少一個(gè)不飽和度和/或至少一個(gè)雜原子(優(yōu)選O和/或N和/或S)，或者*Cs到C3。的烷基芳基或芳基垸基，其任選含有至少一個(gè)不飽和度和/或至少一個(gè)雜原子(優(yōu)選0和/或N和/或S)，或者*Cs至C3o(聚)環(huán)化合物，所述環(huán)化合物可以任選含有至少一個(gè)不飽和度和/或至少一個(gè)雜原子(優(yōu)選o禾n/或N和/或s);■Rl代表通過胺或OX自由基連接的乙醇胺，其中X代表H或陽離子實(shí)體，所述陽離子實(shí)體優(yōu)選自-金屬陽離子，優(yōu)選鈉、鉀、鈣、鎂；-有機(jī)陽離子，優(yōu)選自以下組*基于胺的陽離子，參基于寡胺的陽離子，*基于聚胺的陽離子(特別優(yōu)選聚乙烯亞胺)，*基于氨基酸的陽離子，優(yōu)選自基于賴氨酸或精氨酸的陽離子，-和陽離子聚氮基酸，優(yōu)選自多熔素或寡賴氨酸；■R2代表烷基酯，優(yōu)選乙酯、BHG酯、CH2OH基團(tuán)(組氨醇)、H(組胺)或C(0)麗2(組氨酰胺)、C(0)NHCH3或C(0)N(CH3)2;■m，p和q是正整數(shù)；■(m)/(m+p+q)定義為疏水基HG摩爾接枝率，如果每個(gè)共聚物鏈平均含有至少三個(gè)疏水接枝，其范圍是1到50摩爾％;■(p)/(m+p+q)定義為組氨酸基團(tuán)的摩爾接枝率，其范圍是1到99摩爾％;■(m+p+q)的范圍是10到1000，優(yōu)選30到500;■(q)/(m+p+q)范圍是0到98摩爾％。12.如前任一權(quán)利要求所述的聚氨基酸，其中所述疏水基HG是任意排列的。13.如前任一權(quán)利要求所述的聚氨基酸，其中所述氨基酸的摩爾質(zhì)量為2000到200000g/mol，優(yōu)選5000到100000g/mol。14.如前任一權(quán)利要求所述的聚氨基酸，所述聚氨基酸帶有至少一個(gè)連接到谷氨酸酯單元的聚亞垸基(優(yōu)選亞乙基)乙二醇型的接枝。15.—種含有至少一種如權(quán)利要求1至14任一所述的由組氨酸衍生物修飾的聚谷氨酸酯的藥物、化妝品、保健食品或植物保護(hù)組合物。16.如權(quán)利要求15所述的組合物，所述組合物含有至少一種活性成分。17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述活性成分通過一個(gè)或多個(gè)非共價(jià)化學(xué)鍵與被組氨酸衍生物修飾的聚谷氨酸酯相連。18.如權(quán)利要求16或17所述的組合物，其中所述的活性成分是蛋白質(zhì)、糖蛋白、連接到一個(gè)或多個(gè)聚亞烷基乙二醇鏈上的蛋白、多糖、脂糖、寡核苷酸、多核苷酸或肽。19.如權(quán)利要求16或17所述的組合物，其中活性成分是疏水的、親水的或兩性的小有機(jī)分子。20.如權(quán)利要求15至19任一所述的組合物，所述組合物能夠通過口服、非腸道、鼻、陰道、眼、皮下、靜脈、肌肉、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、大腦內(nèi)或者口腔給藥。21.如權(quán)利要求15至20任一所述的組合物，其中所述組合物為凝膠、溶液、乳劑、膠束、納米微粒、微粒、粉末或薄膜的形式。22.如權(quán)利要求15至21任一所述的組合物，其中所述組合物是被水相中的組氨酸衍生物修飾的納米微粒和/或微粒和/或膠束的膠狀懸液。23.如權(quán)利要求15至22任一所述的組合物，其中所述組合物在生物相容性溶劑中以溶液形式存在，并能以皮下或肌肉注射的方式注入腫瘤。24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述組合物能在注射部位形成沉淀。25.如權(quán)利要求15至24任一所述的組合物，其中所述組合物含有權(quán)利要求ll所述的聚氨基酸。26.如前任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物能在生理pH下沉淀。27.—種制備藥物的方法，所述藥物尤其通過口服、鼻、陰道、眼、皮下、靜脈、肌肉、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)或大腦內(nèi)給藥，這些藥物的活性成分特別是蛋白、糖蛋白、連接到一個(gè)或多個(gè)聚亞垸基乙二醇鏈上的蛋白、肽、多糖、脂糖、寡核苷酸、多核苷酸核和疏水的、親水的或兩性的小有機(jī)分子；和/或營養(yǎng)素；和/或化妝品或植物保護(hù)產(chǎn)品；所述方法主要在于使用至少一種如權(quán)利要求1至14任一所述的聚氨基酸和/或權(quán)利要求15至26任一所述的組合物。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的可生物降解的材料，所述材料基于經(jīng)修飾的聚氨基酸，所述材料尤其適用于引導(dǎo)活性物質(zhì)(AS)。本發(fā)明也涉及基于所述聚氨基酸的新穎的藥物、化妝品、食物或植物保護(hù)組合物。本發(fā)明的目的是提供一種新穎的適用于引導(dǎo)AS的聚合物原材料，其能最佳滿足以下方面的所有規(guī)范生物相容性、生物降解性、能容易的與許多活性物質(zhì)結(jié)合或溶解它們，并能在體內(nèi)釋放活性物質(zhì)。本發(fā)明的目的是通過被組氨酸衍生物和含有8到30個(gè)碳原子的疏水基修飾后的新穎的聚谷氨酸酯而實(shí)現(xiàn)的。所述由組氨酸衍生物修飾后的聚谷氨酸酯在pH小于5時(shí)可溶解，并能容易地、經(jīng)濟(jì)地轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)矢量化粒子，所述粒子能形成穩(wěn)定的水性膠體懸液。反之，所述修飾的聚谷氨酸酯在具有生理pH(7.4)的水中不溶解，因此，在皮下注射時(shí)必須在注射部位沉淀。文檔編號(hào)A61K47/48GK101300267SQ200680040962公開日2008年11月5日申請(qǐng)日期2006年10月31日優(yōu)先權(quán)日2005年10月31日發(fā)明者奧利維耶·布雷納,奧利維耶·蘇拉,雷米·蘇拉申請(qǐng)人:弗拉梅技術(shù)公司