專利名稱：：重構(gòu)后穩(wěn)定性提高的凍干哌拉西林鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備凍干派扭西林鈉的方法以及制備凍干哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的方法。哌拉西林單獨(dú)或與他唑巴坦聯(lián)合靜脈內(nèi)給藥作為抗生素可用于重度感染的住院患者。具體地講，本發(fā)明涉及還包括在凍千前控制二氧化碳含量的方法。以此方法獲得的產(chǎn)物提高了pH穩(wěn)定性，因此，在不需要另外加入其它成分(例如緩沖劑或螯合劑)的情況下，可以避免在胃腸外給藥的溶液中形成微粒。
背景技術(shù)：
：哌拉西林鈉單獨(dú)或與他唑巴坦鈉聯(lián)合在下列疾病中作為治療微生物菌林引起的中度至重度感染的抗生素例如金黃色葡萄球菌CSto//^，/ococc附"附)引起的醫(yī)院獲得性肺炎；腹內(nèi)感染，特別是大腸桿菌(jE^Ac'c似fl^//)引起的闌尾炎和腹膜炎；皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，包括金黃色葡萄球菌引起的蜂窩組織炎、皮膚膿腫和局部缺血/糖尿病足感染；以及婦科感染，特別是大腸桿菌引起的產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎或盆腔炎疾病。這些感染的嚴(yán)重性強(qiáng)化了對(duì)方便和可靠治療方法的急需。多微生物感染通常包括包含能夠產(chǎn)生p-內(nèi)酰胺酶的病原體。這些酶通常引起對(duì)青霉素類和頭孢菌素類的抗藥性。在沒(méi)有治療的情況下，這些微生物可以不受阻礙的繁殖和生長(zhǎng)，對(duì)患者造成嚴(yán)重和危險(xiǎn)的后果?；旧?，他唑巴坦可以永久性地使得p-內(nèi)酰胺酶失活，從而使得p底拉西林可以殺滅敏感細(xì)菌。藥物不僅可以制成乳劑、混懸液或溶液，也可以制成〗吏用前重構(gòu)的凍干制劑。從便利性角度來(lái)講，凍干制劑是穩(wěn)定的，容易儲(chǔ)藏并且易于重構(gòu)。而且，凍干制劑可以保此無(wú)菌，基本上不含不溶物。旅拉西林鈉單獨(dú)或與他唑巴坦鈉一起可以為粉末產(chǎn)品(凍干產(chǎn)品)，在靜脈給藥前可以通過(guò)加入可配伍使用的重構(gòu)稀釋劑將其進(jìn)行重構(gòu)。然而，當(dāng)凍干9Mi西林鈉單獨(dú)或與他唑巴坦鈉一起進(jìn)行重構(gòu)時(shí)，耀^立開(kāi)始形成。在患者給藥前制備并儲(chǔ)存重構(gòu)的凍干制劑時(shí)微粒開(kāi)始形成。自重構(gòu)和給藥于患者開(kāi)始，微粒形成隨著時(shí)間的增加而增加?？梢岳斫?，溶液中存在微粒是有害的，特別是對(duì)于靜脈內(nèi)注射而言。尤其是，有報(bào)道顯示，輸液-靜脈炎可能與靜脈內(nèi)流體中不溶性微粒的存在有關(guān)(i^附附/"gtow's戶/^r附ace",/c"/5We"c^y，第18版，MackPublishing,1990,第1567頁(yè))。當(dāng)凍干p底拉西林鈉單獨(dú)或與他唑巴坦鈉一起重構(gòu)時(shí)，溶液的pH值隨時(shí)間降低。pH降低主要是由于溶液中哌拉西林的降解而引起的。哌拉西林為p-內(nèi)酰胺產(chǎn)品，已知其在水溶液中是不穩(wěn)定的。當(dāng)pH值降低時(shí)，p;Mi西林(羧酸)的酸-堿平衡向酸形式轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致哌拉西林酸結(jié)晶的風(fēng)險(xiǎn)，它在水中是非常不溶的。如果在凍干前將溶液緩沖或者盡量減少降解，可以減少pH的降^[氐以及隨后帶來(lái)的微粒形成的風(fēng)險(xiǎn)。例如，美國(guó)專利號(hào)6,207,661公開(kāi)了檸檬酸鹽緩沖的嗛拉西林，可以單獨(dú)進(jìn)行或者與他唑巴坦一起進(jìn)行，據(jù)稱得到的產(chǎn)物具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。美國(guó)專利號(hào)6,900,184乂>開(kāi)了含有EDTA的p底拉西林以^L含有EDTA的哌拉西林和他唑巴坦，EDTA作為鋅的螯合劑，鋅M進(jìn)哌拉西林的降解；鋅離子來(lái)自胃腸外給藥中使用的塑料材料。只要可能，在給藥前，應(yīng)該對(duì)腸胃外藥物產(chǎn)品進(jìn)行目視不溶性^^檢查。所以應(yīng)盡可能減少重構(gòu)時(shí)藥用組合物中產(chǎn)生的孩史粒的形成。盡管引用的發(fā)明能夠克服微粒形成的問(wèn)題，但公開(kāi)的方案包括加入其它沒(méi)有治療活性的成分，即緩沖劑或螯合劑。所以，希望發(fā)現(xiàn)一種能夠解決微粒形成問(wèn)題的技術(shù)方案，在該方案中除了治療產(chǎn)品即哌拉西林和他唑巴坦外不再加入任何其它成分。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在凍千之前，自哌拉西林鈉(單獨(dú)或與他唑巴坦鈉一起)溶液中充分除去二氧化碳至較低的濃度，能夠得到將pH調(diào)節(jié)至理想pH值的穩(wěn)定方法，籍此能夠克服重構(gòu)溶液在放置后微粒形成的問(wèn)題。在涉及鈉鹽形成的反應(yīng)(即溶解過(guò)程)后，二氧化碳仍就殘留在溶液中，它來(lái)自于碳酸氫鈉和/或碳酸鈉與哌拉西林酸以及任選的他唑巴坦酸的反應(yīng)。通過(guò)脫氣除去二氧化碳；該脫氣可以通過(guò)真空或氣流解吸(gasblowingdesorption)的方法進(jìn)行，或者通過(guò)這二種方法的組合應(yīng)用。二氧化碳除去后，可以根據(jù)一致的方法將pH調(diào)節(jié)至能夠克服重構(gòu)溶液產(chǎn)生沉淀的值。另夕卜，本發(fā)明者出乎意料地發(fā)現(xiàn)采用碳酸氫鈉和/或碳酸鈉溶解9Mi西林酸和任選的他唑巴坦酸的方法不同于本領(lǐng)域已知的方法，它能夠使得降解減少至最低程度，因而可以提供純度更好的產(chǎn)品，另外，也有助于盡可能減少重構(gòu)溶M置后微粒形成的問(wèn)題。詳細(xì)的>開(kāi)為了避免凍干產(chǎn)品重構(gòu)后形成沉淀或孩M立，凍干之前調(diào)節(jié)P瓜扭西林和他唑巴坦溶液的pH值是最重要的。盡管藥典要求哌拉西林鈉(美國(guó)藥典第28版)或派扭西林鈉和他唑巴坦鈉的組合物(PharmaceuticalForum,PharmaceuticalPreviews,第28(6)巻，11-12月，2002)的pH值范圍為5.0-7.0，然而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)pH值處于低段時(shí)(即5.0-5.5)，重構(gòu)產(chǎn)品在數(shù)小時(shí)后不可避免地會(huì)出現(xiàn)沉淀的風(fēng)險(xiǎn)。這是由于酸-堿平衡向酸形式的9Mi西林移動(dòng)所致，該酸形式是非常不溶于水的。因此，使得pH值處于高段(即5.6-7.0)是合理的。組合的溶液，必須采用碳酸氬鈉和/或碳酸鈉，因?yàn)槠渌鼔A(例如氫氧化鈉)不可避免地會(huì)導(dǎo)致由于副反應(yīng)所引起的大量降解。二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生自哌拉西林鈉溶液(無(wú)論有無(wú)他唑巴坦鈉存在)，該溶液是通it^目應(yīng)的酸與碳酸氫鈉和/或碳酸鈉反應(yīng)而制備的。所述氣體的產(chǎn)生受多種因素的影響，例如加入的速度、攪拌速度、^^應(yīng)容器的幾何形狀、溫度、壓力。這些因素的變化能夠明顯地導(dǎo)致溶解的二氧化碳濃度的變化。即使在嚴(yán)格控制的實(shí)驗(yàn)中，二氧化碳濃度也會(huì)產(chǎn)生相對(duì)高的差異。未知量的溶解的二氧化碳會(huì)以兩種途徑影響凍干產(chǎn)品的pH值a)當(dāng)反應(yīng)在不同的階段被中止時(shí)b)pH的讀數(shù)受影響時(shí)當(dāng)考慮到下列反應(yīng)平衡時(shí)，a)點(diǎn)易于理解A-H+NaHC03SANa++C02+H20，其中A代表哌拉西林酸或他唑巴坦酸OC02H旅拉西林酸他峻巴坦酸當(dāng)不同的未知程度的二氧化碳產(chǎn)生或者被除去時(shí)，反應(yīng)進(jìn)程也因此向右進(jìn)行至未知的程度，所以，pH調(diào)節(jié)無(wú)法重現(xiàn)性進(jìn)行，因此，無(wú)法將最終pH調(diào)節(jié)至需要的值。與溶解后產(chǎn)生的不穩(wěn)定的、未知的二氧化碳量相關(guān)的問(wèn)題是觀察到的重要慣量(inertia)，該慣量也導(dǎo)致凍干產(chǎn)品的不穩(wěn)定的pH值。當(dāng)調(diào)節(jié)pH時(shí)，加入相對(duì)少量的反應(yīng)物，即可觀察到該慣量引起較大的變化。b)點(diǎn)與二氧化碳溶于溶解系統(tǒng)所產(chǎn)生的酸度有關(guān)。因此，測(cè)定的pH與真實(shí)值之間具有未知的偏差，真實(shí)值即二氧化碳濃度接近零時(shí)的值。因此，只要二氧化碳的量是未知的，則凍干產(chǎn)品的最終pH值就無(wú)法預(yù)測(cè)，因?yàn)閮龈珊蠖趸紟缀跬耆?。本發(fā)明將解決這些問(wèn)題。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，哌拉西林酸以及任選的他唑巴坦酸在作為溶劑的水中與碳酸氫鈉和/或碳酸鈉反應(yīng)；將如此獲得的哌拉西林鈉以及任選的他唑巴坦鈉的溶液脫氣至二氧化碳的量小于200mg/L，并且將pH值調(diào)節(jié)至5.6-7.9。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將哌拉西林酸和他唑巴坦酸在作為溶劑的水中與碳酸氫鈉反應(yīng)；將如此獲得的^Mi西林鈉和他唑巴坦鈉的溶液脫氣至二氧化碳的量小于75mg/L,并且將pH值調(diào)節(jié)至6.3-7.5。很明顯，本發(fā)明可以應(yīng)用于由酸形式的一種產(chǎn)品和已經(jīng)是鈉鹽形式的另一種產(chǎn)品制備的p底拉西林鈉和他唑巴坦鈉溶液。例如，先將艱拉西林鈉溶于水，然后使得他唑巴坦酸與碳酸氫鈉反應(yīng)制備溶液，反之亦然。引人注意地是，本發(fā)明可以應(yīng)用于裙拉西林鈉的緩沖溶液以及p;Mi西林鈉和他唑巴坦鈉一起的緩沖溶液。例如，哌拉西林單獨(dú)以及哌拉西林鈉和他唑巴坦一起與碳酸氫鈉和/或碳酸鈉反應(yīng)期間或者反應(yīng)后加入檸檬酸鈉。也可以加入其它物質(zhì)或添加劑，例如微粒形成抑制劑。通過(guò)真空和/或?qū)怏w吹入溶液的方法可以進(jìn)行脫氣。例如，在加入期間^氮?dú)?，有助于使得二氧化碳自溶液中溢出。?yōu)選加入后采用真空方法，更優(yōu)選在加入后的全部反應(yīng)時(shí)間內(nèi)保持真空直到開(kāi)始對(duì)溶液進(jìn)行過(guò)濾。真空采用的絕對(duì)壓力小于300mBar，優(yōu)選小于100mBar，更優(yōu)選小于30mBar。二氧化碳濃度的測(cè)定可以任何適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行，優(yōu)選采用選擇性電極的方法進(jìn)行。關(guān)于這些成分加入的順序，哌拉西林酸和任選的他唑巴坦酸與碳酸氫鈉和/或碳酸鈉的反應(yīng)存在多種可能的組合。加入可以是同時(shí)進(jìn)行的，但是形成的泡沫狀物也可能4吏得該方法不實(shí)用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>旅拉西林酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>哌拉西林鈉C02Ma他喳巴坦鈉對(duì)三種可能的組合進(jìn)行了研究A)將碳酸氫鈉和/或碳酸鈉加到懸浮于水中的哌拉西林酸和任選的他哇巴坦酸中B)將哌拉西林酸加到溶于水的碳酸氬鈉和/或碳酸鈉中，然后其中加入任選的他唑巴坦酸C)將碳酸氫鈉和/或碳酸鈉、哌拉西林酸和他唑巴坦酸交替加到水中。對(duì)于每一種選擇，對(duì)多種溫度、攪拌速度以及時(shí)間條件進(jìn)行了研究。哌拉西林酸和他唑巴坦酸與碳酸氫鈉的反應(yīng)方法在已現(xiàn)有技術(shù)中是已知的(美國(guó)專利號(hào)6，900，184)，通過(guò)將碳酸氬鈉加至懸浮于水中的哌拉西林酸和他唑巴坦酸中進(jìn)^f亍。因此，該方法與方法A)—致。在理論上，這是最顯而易見(jiàn)的加入方法，因?yàn)椴粫?huì)由于游離碳酸氫鈉而產(chǎn)生較高的pH，較高的pH會(huì)導(dǎo)致較高的降解速率。然而，經(jīng)^f予細(xì)研究發(fā)現(xiàn)該方法存在某些不利因素溶解不完全不能在低溫下進(jìn)行不可避免地形成強(qiáng)泡沫。第一問(wèn)JHA重要的，因?yàn)樗莗H調(diào)節(jié)中慣量問(wèn)題的可能來(lái)源。當(dāng)哌拉西林酸與有限量的碳酸氫鈉和/或碳酸鈉反應(yīng)時(shí)，由于是在反應(yīng)的最終部分，后者是非常^^的?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果該反應(yīng)在15。C或以下進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行的非常慢，以至于即使經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的攪拌，仍然有大量的產(chǎn)品沒(méi)有溶解。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如所預(yù)期的那樣，已經(jīng)溶解的產(chǎn)品(即哌拉西林和他唑巴坦)在接近室溫時(shí)較較低的溫度時(shí)降解要快。穩(wěn)定性研究后確定轉(zhuǎn)折點(diǎn)在15。C左右。采用該方法不可避免地會(huì)形成堅(jiān)硬的泡沫，因?yàn)樵谡麄€(gè)加入過(guò)程中存在大量的不溶物，即哌拉西林酸和他唑巴坦酸；哌拉西林酸為非常疏水性的產(chǎn)品，所以對(duì)于泡沫的形成和穩(wěn)定起了很大作用。產(chǎn)生的泡沫的體積可能要較懸浮液的原始體積高四倍。從工業(yè)化的角度看，這是非常不利的，因?yàn)樾枰^大的反應(yīng)容器，而且物料可能會(huì)流出容器外。經(jīng)過(guò)仔細(xì)研究，確定方法B)為最佳選擇。它具有下列優(yōu)點(diǎn)它可以在不同的溫度下進(jìn)行，包括較低的溫度完全溶解泡沫形成平緩因此克服了已現(xiàn)有技術(shù)內(nèi)在的缺點(diǎn)。該方法可以在降低的溫度下進(jìn)行，所以盡可能減少了降解。溶解完全，所以克服了pH調(diào)節(jié)中與慣量有關(guān)的問(wèn)題，另外，使得過(guò)濾步驟容易，該步驟是^f吏溶液在凍干步驟之前無(wú)菌所必需的。顯而易見(jiàn)的是，例如作為本發(fā)明主題的腸胃外產(chǎn)品(即哌拉西林/他唑巴坦)必須是無(wú)菌的，這可以通過(guò)當(dāng)產(chǎn)品還是溶液時(shí)進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾的方法完成。然而，本發(fā)明也的確可以適當(dāng)?shù)赜糜谏a(chǎn)口服、非無(wú)菌產(chǎn)品。在本方法中泡沫的形成基本上不是問(wèn)題，因?yàn)槿魏螘r(shí)候都不存在大量的不溶性產(chǎn)品。觀察到的泡沫的最大高度為原始體積的兩倍，所以觀察到的體積較已現(xiàn)有技術(shù)的方法減少了一半。更有甚者，泡沫的持續(xù)時(shí)間(即固體部分加入之間的死時(shí)間(deadtime))也顯著減少。方法C)與方法B)相似，但考慮到操作的便利性，稍有缺點(diǎn)。因此，本發(fā)明提供生產(chǎn)重構(gòu)溶液穩(wěn)定性提高的凍干派拉西林鈉以及凍干艱拉西林鈉和他唑巴坦鈉的方法，包括以下步驟i.通過(guò)與碳酸氫鈉和/或碳酸鈉反應(yīng)，將哌拉西林酸單獨(dú)或與他唑巴坦一起溶于水中，ii.脫氣直到二氧化碳的量少于200mg/L，iii.將pH值調(diào)節(jié)至5.6-7.9，iv*凍干0在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，將碳酸氫鈉和/或碳酸鈉溶于水中，將固體哌拉西林酸加至堿中，然后加入固體他唑巴坦酸。反應(yīng)物的相對(duì)量約為等摩爾量的，優(yōu)選采用碳酸氫鈉和/或碳酸鈉相對(duì)于哌拉西林酸和他唑巴坦酸兩者的總量的摩爾關(guān)系的范圍為碳酸氫鈉過(guò)量5%至虧量5%,更優(yōu)選過(guò)量2%至虧量2%，還更優(yōu)選過(guò)量1%至虧量1%。碳酸氫鈉較碳酸鈉更為優(yōu)選，因?yàn)榍罢呷芤壕哂懈偷膒H值，所以，引起的降解較少。然而，也可以采用碳酸鈉，組合或單獨(dú)使用，目的在于加快溶解過(guò)程。例如，開(kāi)始加入p瓜扭西林后，此時(shí)pH有所緩沖，可以加入有效量的碳酸鈉，前提是堿的總摩爾比在上述范圍內(nèi)。只要兩種產(chǎn)品進(jìn)行組合，則哌拉西林與他唑巴坦的比例應(yīng)在20:1-1:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選8:1-4:1,以凍干產(chǎn)品的無(wú)水酸的效價(jià)表示。引人注意地是，本發(fā)明可以分別應(yīng)用于兩種產(chǎn)品，也就是說(shuō)，單獨(dú)的p底拉西林鈉和單獨(dú)的他唑巴坦鈉。溶解步驟的溫度范圍為40'C至-5'C，優(yōu)選范圍為15°C-5'C，更優(yōu)選9。C-5。C。碳酸氫鈉和/或碳酸鈉可以于40。C溶解，然后將溶液冷卻至低于15°C，優(yōu)選低于1(TC，然后加入哌拉西林酸?？紤]到泡沫的形成，哌拉西林酸的加入應(yīng)該盡可能迅速。第一次加入的味拉西林酸部分應(yīng)該超過(guò)加入總量的5%，優(yōu)選超過(guò)10%,以便于立即得到較好緩沖的體系。所有的哌拉西林酸加入完成后，可以將整個(gè)體系攪拌一段時(shí)間，例如15或30分鐘，但只要是兩種產(chǎn)品的組合，則優(yōu)選立即開(kāi)始加入他唑巴坦酸。在固體(即p底拉西林酸和任選的他唑巴坦酸)加入期間，可以^7^任何適當(dāng)?shù)臍怏w(優(yōu)選氮)，用于脫氣的目的。或者，為了相同的目的，在同一步驟中也可以持續(xù)或間歇地采用真空。所有的固體加入后，使得反應(yīng)進(jìn)行一段時(shí)間以^f更于反應(yīng)完全，至少10分鐘，優(yōu)選至少20分鐘，更優(yōu)選30-60分鐘。在該加入后期間，采用吹入氮?dú)夂?或真空的方法進(jìn)行脫氣。在該加入后，檢查二氧化碳的含量應(yīng)小于200mg/L，優(yōu)選小于100mg/L，更優(yōu)選小于75mg/L。如果二氧化碳的含量高于期望值，則繼續(xù)脫氣一段時(shí)間，例如15-30分鐘，再次檢查二氧化碳含量，重復(fù)脫氣直到二氧化碳含量低于期望值。一旦二氧化碳含量低于期望值，則檢查pH值應(yīng)在5.6-7.7的范圍內(nèi)，優(yōu)選6.0-7.3,更優(yōu)選63-7.1。如果pH值低于期望值，則加入另外的少量碳酸氫鈉和/或碳酸鈉；相反，如果pH值高于期望值，則加入另外的少量哌拉西林酸和/或他唑巴坦酸；使得整個(gè)體系反應(yīng)一段時(shí)間，例如15-30分鐘，在此期間，可以進(jìn)行脫氣，再次檢查pH值，重復(fù)調(diào)節(jié)pH直到pH值在期望的范圍內(nèi)。以該方法調(diào)節(jié)的pH相當(dāng)于凍干后pH值的范圍在5.6-7.0，因此可以避免或盡可能減少重構(gòu)溶液的沉淀或微粒形成。如此獲得的溶液可以進(jìn)行除菌過(guò)濾，例如通過(guò)0.2或0.1微米的無(wú)菌濾器，然后根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法凍干?？梢圆捎萌魏芜m當(dāng)?shù)膬龈煞桨?。例如，將溶液于低?30。C冷凍，使真空低于lmBar，然后將凍干餅加熱至6(TC直到干燥。凍干可以在小瓶中進(jìn)行或者在托盤(pán)中批量進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明獲得的產(chǎn)品提高了重構(gòu)溶液的穩(wěn)定性。例如，將該產(chǎn)品溶于水中，于室溫下放置24小時(shí)沒(méi)有觀察到沉淀或乳光。重構(gòu)溶液的濃度通常在15-25%之間，更通常約為20%。降解產(chǎn)物的雜質(zhì)分析證實(shí)了溶液的穩(wěn)定性。下表總結(jié)了根據(jù)本發(fā)明獲得的產(chǎn)物與現(xiàn)有技術(shù)獲得的產(chǎn)物的降解。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>另外，考慮到重構(gòu)時(shí)的情況，根據(jù)本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品較得自商業(yè)的產(chǎn)品具有明顯的優(yōu)勢(shì)。盡管兩種產(chǎn)品具有相似的溶解時(shí)間，但是得自商業(yè)的產(chǎn)品在溶解時(shí)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的泡沫。本發(fā)明產(chǎn)品溶解形成即可使用的澄清溶液，然而得自商業(yè)的產(chǎn)品需要另外數(shù)分鐘直到泡沫消失，因此總應(yīng)用時(shí)間在兩倍以上。如果產(chǎn)品沒(méi)有全部溶解或者如果某些樹(shù):粒仍然存在于泡沫中，則得自商業(yè)的產(chǎn)品在重構(gòu)時(shí)形成的泡沫使得無(wú)法進(jìn)行明確的評(píng)價(jià)。所以，出于安全性的考慮，應(yīng)用時(shí)間必須是總?cè)芙鈺r(shí)間，它是泡沫消失至獲得澄清溶液的溶解時(shí)間。而且，根據(jù)本發(fā)明獲得的產(chǎn)品較重構(gòu)時(shí)產(chǎn)生強(qiáng)烈泡沫的產(chǎn)品能夠獲得更快速和更精確的劑量。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>干混合物的產(chǎn)品調(diào)節(jié)至7jC含量小于1.0%(W/W)，并且通過(guò)篩分保證小粒子(〈50nm)的量不多于50%,含有該產(chǎn)品的藥用組合物在重構(gòu)期間粘附在瓶底的傾向較低，具有較快的溶解時(shí)間，沒(méi)有泡沫形成。顯微鏡下可見(jiàn)到的微粒顯微鏡下可見(jiàn)的微粒含量(粒子大小^10^un或^25pm)為靜脈內(nèi)應(yīng)用的藥用組合物的重要特性。USP6900184指出如果不與M羧酸螯合劑一起配制，常規(guī)哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉制劑在微粒物形成方面的結(jié)果令人不滿，特別是當(dāng)其與JUJ瞎甙類抗生素一起使用時(shí)。令人驚奇地是，當(dāng)重構(gòu)以及在輸液袋中轉(zhuǎn)移時(shí)，無(wú)論過(guò)濾與否，根據(jù)本發(fā)明獲得的產(chǎn)品以及市售樣品均未顯示顯微鏡下可見(jiàn)的微粒的臨M量。沒(méi)有觀察到嚴(yán)J^羧酸螯合劑(EDTA)或^JJII甙類抗生素(丁胺卡那霉素)存在的影響。在開(kāi)始時(shí)(O時(shí))和24小時(shí)后測(cè)定微粒。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>含有根據(jù)本發(fā)明獲得的產(chǎn)品的藥用組合物不需要與其它輔料一起配制。采用不同稀釋劑的重構(gòu)溶液顯示極好的穩(wěn)定性，即使將重構(gòu)溶液自小瓶中轉(zhuǎn)移到輸液袋中并儲(chǔ)存7天也能獲得令人滿意的結(jié)果。輸液袋(總共160mL溶液)于2-8。C儲(chǔ)存7天<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>根據(jù)美國(guó)藥典進(jìn)行所有的顯微鏡下可見(jiàn)微粒的測(cè)定。實(shí)驗(yàn)方法溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(SST)將2.35gp瓜拉西林鈉或2.35g詠拉西林鈉/他唑巴坦鈉8:1組合物置于30mL小瓶中。加入10.0mL水，將小瓶蓋上塞并振搖直到全部物質(zhì)溶解。將小瓶于室溫下放置24小時(shí)；然后觀察小瓶中的不溶性物質(zhì)。結(jié)果T:透明O:乳光P:沉淀溶解時(shí)間，泡沫形成實(shí)驗(yàn)將不同強(qiáng)度(2,25g，3.375g，4.5g)的艱拉西林鈉/他唑巴坦鈉8:1凍干粉置于小瓶中。將粉末搖勻，通過(guò)針頭向小瓶中加入相當(dāng)量的水(IO，15，20ml)。測(cè)定觀察到的直到溶液澄清的時(shí)間。將市售樣品的小瓶搖勻，通過(guò)針頭向小瓶中加入相當(dāng)量的水(10，15，20ml)。測(cè)定觀察到的直到溶液澄清的時(shí)間。測(cè)定直到溶解期間形成的泡沫的消失時(shí)間。與微粒大小有關(guān)的溶解時(shí)間將#西林鈉/他唑巴坦鈉8:1凍干粉篩分為三部分<50pm、50-100nm、>100^tm。將3.375g的每一部分置于小瓶中，用15ml水溶解。二氧化碳測(cè)定采用組合的pH-計(jì)/離子計(jì)(MultiSeven，Mettler-Toledo;參比C02電極51341200)離子計(jì)校準(zhǔn)刻度范圍為1-1000mgC02/L。對(duì)照實(shí)施例-沒(méi)有脫氣在1L攪拌的反應(yīng)器中置入109mL水、60.00g艱拉西林(11.2cMol)—7JC合物和7.24g(2.4cMol)他唑巴坦。在良好攪拌下，1小時(shí)內(nèi)分次加入11.43g(13.6cMol)碳酸氫鈉。繼續(xù)攪拌30分鐘，如果需要，通過(guò)加入^西林一7jC合物(PIP)或碳酸氫鈉(BIC)將pH值調(diào)節(jié)至5.5-7.0。然后將溶液凍干。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>起始pH:調(diào)節(jié)前pH最終pH:凍干后pH(根據(jù)美國(guó)藥典第28版)實(shí)施例1在1L攪拌的反應(yīng)器中加入109mL水、60.00gp;Mi西林一7JC合物(相當(dāng)于58.00g無(wú)水酸；11.2cMol)和7.25g(2.4cMol)他唑巴坦(嗛拉西林與他唑巴坦的比例為8:1)。在良好攪拌下，1小時(shí)內(nèi)分次加入11.43g碳酸氫鈉(13.6cMol)。繼續(xù)攪拌30分鐘，同時(shí)采用絕對(duì)壓力為20-30mBar的真空。測(cè)定C02小于75mg/L(如果更高，則在真空下繼續(xù)再攪拌30分鐘)，如果需要，通過(guò)加入9Mi西林一7K合物(PIP)或碳酸氫鈉(BIC)將pH值調(diào)節(jié)至5.5-7.0。然后將溶液凍干。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例2向1L攪拌的反應(yīng)器中加入109mL水和11.43g碳酸氫鈉(13.6cMol)。將溫度降至6-9。C。在良好攪拌下，1小時(shí)內(nèi)分次加入60.00g9Mi西林一水合物(相當(dāng)于58.00g無(wú)水酸；11.2cMol)和7.25g(2.4cMol)他唑巴坦(9M^西林與他唑巴坦的比例為8:1)。繼續(xù)攪拌30分鐘，同時(shí)采用絕對(duì)壓力為20-30mBar的真空。測(cè)定C02小于75mg/L(如果更高，則在真空下繼續(xù)再攪拌30分鐘)，如果需要，通過(guò)加入哌拉西林一水合物(PIP)或碳酸氫鈉(BIC)將pH值調(diào)節(jié)至5.5-7.0。然后將溶液凍干。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例3向1L攪拌的反應(yīng)器中加入109mL水和U.43g碳酸氬鈉(13.6cMol)。將溫度降至6-9°C。在良好攪拌下，1小時(shí)內(nèi)分次加入72.90g(13.6cMol)p瓜扭西林一7K合物。繼續(xù)攪拌30分鐘，同時(shí)采用絕對(duì)壓力為20-30mBar的真空。測(cè)定C02小于75mg/L(如果更高，則在真空下再繼續(xù)攪拌30分鐘)，如果需要，通過(guò)加入哌拉西林一水合物(PIP)或碳酸氬鈉(BIC)將pH值調(diào)節(jié)至5.5-7.0。然后將溶液凍干。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例4向1L攪拌的反應(yīng)器中加入109mL水、10.33g(13.0cMol)碳酸氫鈉和0.69g(0.3cMol)碳酸鈉。將溫度降至6-9。C。在良好攪拌下，1小時(shí)內(nèi)分次加入72.90g(13.6cMol)哌拉西林一水合物。繼續(xù)攪拌30分鐘，同時(shí)采用絕對(duì)壓力為20-30mBar的真空。測(cè)定C02小于75mg/L(如果更高，則在真空下再繼續(xù)攪拌30分鐘)，如果需要，通過(guò)加入哌拉西林一7JC合物(PIP)或碳酸氫鈉(BIC)將pH值調(diào)節(jié)至5.5-7.0。然后將溶液凍干。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例5向1L攪拌的反應(yīng)器中加入120mL水、H.43g碳酸氫鈉(13.6cMol)和2.54g(0.1cMol)檸檬酸鈉。將溫度降至6-9。C。在良好攪拌下，1小時(shí)內(nèi)分次加入60.00g艱拉西林一水合物(相當(dāng)于58.00g無(wú)水酸；11.2cMol)和7.25g(2.4cMol)他唑巴坦(p;Mi西林與他唑巴坦的比例為8:1)。繼續(xù)攪拌30分鐘，同時(shí)采用絕對(duì)壓力為20-30mBar的真空。測(cè)定C02小于75mg/L(如果更高，則在真空下再繼續(xù)攪拌30分鐘)，如果需要，通過(guò)加入哌拉西林一水合物(PIP)或碳酸氫鈉(BIC)將pH值調(diào)節(jié)至5.5-7.0。然后將溶液凍干。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例6向1L攪拌的反應(yīng)器中加入121mL水和12.60g碳酸氫鈉(15.0cMol)。將溫度降至6-9°C。在良好攪拌下，1小時(shí)內(nèi)分次加入60.00g哌拉西林一水合物(相當(dāng)于58.00g無(wú)水酸；11.2cMol)和14.50g(4.8cMol)他唑巴坦(哌拉西林與他喳巴坦的比例為4:1)。繼續(xù)攪拌30分鐘，同時(shí)采用絕對(duì)壓力為20-30mBar的真空。測(cè)定C02小于75mg/L(如果更高，則在真空下再繼續(xù)攪拌30分鐘)，如果需要，通過(guò)加入哌拉西林一水合物(PIP)或碳酸氫鈉(BIC)將pH值調(diào)節(jié)至5.5-7.0。然后將溶液凍干。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例7向1L攪拌的反應(yīng)器中加入121mL水、10.08g碳酸氬鈉(12.0cMol)和1.59g碳酸鈉(1.5cMol;3.0cEq)。將溫度降至6-9。C。在良好攪拌下，1小時(shí)內(nèi)分次加入60.00gp底拉西林一水合物(相當(dāng)于58.00g無(wú)水酸；11.2cMoI)和14.50g(4.8cMol)他唑巴坦(p瓜扭西林與他唑巴坦的比例為4:1)。繼續(xù)攪拌30分鐘，同時(shí)采用絕對(duì)壓力為20-30mBar的真空。測(cè)定C02小于75mg/L(如果更高，則在真空下再繼續(xù)攪拌30分鐘)，如果需要，通過(guò)加入艱拉西林一水合物(PIP)或碳酸氳鈉(BIC)將pH值調(diào)節(jié)至5.5—7.0。然后將溶液凍干。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>權(quán)利要求1.制備重構(gòu)溶液穩(wěn)定性提高的凍干哌拉西林鈉以及凍干哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的方法，該方法包括下列步驟i.通過(guò)與碳酸氫鈉和/或碳酸鈉反應(yīng)，將哌拉西林酸單獨(dú)或者與他唑巴坦一起溶于水，ii.脫氣直到二氧化碳含量小于200mg/L，iii.將pH值調(diào)節(jié)至5.6-7.9，iv.凍干。2.權(quán)利要求l的方法，該方法還包括凍干前的無(wú)菌過(guò)濾。3.權(quán)利要求l-2中任一項(xiàng)的方法，其中采用相當(dāng)于酸的約相等摩爾量的堿，所述酸為哌拉西林酸或?yàn)檫呃髁炙崤c他唑巴坦酸的組合，所述堿為碳酸氫鈉和/或碳酸鈉。4.權(quán)利要求l-2中任一項(xiàng)的方法，其中采用相當(dāng)于#西林酸和他唑巴坦酸的約相等摩爾量的碳酸氫鈉。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中將所述酸于不超過(guò)15。C的溫度下加至溶于水的堿中，所述酸為哌拉西林酸或者為哌拉西林酸與他唑巴坦的組合，所逸喊為碳酸氫鈉和/或碳酸鈉。6.權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)的方法，其中將哌拉西林酸和他唑巴坦酸于5-9。C加至溶于水的碳酸氫鈉中。7.權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的方法，其中進(jìn)行脫氣直到二氧化碳含量小于75mg/L。8.權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的方法，其中所述脫氣通過(guò)絕對(duì)壓力低于lOOmBar的真空下進(jìn)行。9.權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的方法，其中所述脫氣通過(guò)絕對(duì)壓力低于30mBar的真空下進(jìn)行。10.權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的方法，其中將pH值調(diào)節(jié)至6.3-7.1。11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中^Mi西林與他唑巴坦的比例在20:1-1:1的范圍內(nèi)。12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中哌拉西林與他唑巴坦的比例為8:1。13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中哌拉西林與他唑巴坦的比例為4:1。14.含有根據(jù)權(quán)利要求1的方法獲得的哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉凍干混合物的藥用組合物，該組合物的7jc含量低于1.0%(w/w)，小樹(shù)4立(〈50jim)的量不超過(guò)50%。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)制備改進(jìn)pH調(diào)節(jié)的凍干哌拉西林或凍干哌拉西林和他唑巴坦的改進(jìn)方法，在凍干前將產(chǎn)品溶液脫氣以控制較低的二氧化碳含量。文檔編號(hào)A61K9/19GK101299995SQ200680040942公開(kāi)日2008年11月5日申請(qǐng)日期2006年12月1日優(yōu)先權(quán)日2005年12月5日發(fā)明者I·科西勒克,J·卡布里,J·薩爾瓦多,J·迪亞戈,N·拉特茨爾,P·略韋拉斯申請(qǐng)人:桑多斯股份公司