本發(fā)明涉及一種艾拉莫德中間體ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)的制備方法，具體涉及一種從艾拉莫德中間體ⅲ制備艾拉莫德中間體ⅳ的方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

艾拉莫德(3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4h-1-苯并吡喃-4-酮)由日本富山與衛(wèi)材制藥公司聯(lián)合研發(fā)，可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛。而α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽(艾拉莫德中間體ⅳ)作為制備艾拉莫德的一個(gè)中間體，其生產(chǎn)工藝對(duì)艾拉莫德的生產(chǎn)也起到很重要的作用。

目前在工業(yè)生產(chǎn)上，制備該中間體ⅳ選用的溶劑為硝基苯，但是選用硝基苯會(huì)存在很多問(wèn)題，如硝基苯的氣味強(qiáng)烈、對(duì)環(huán)境污染大、對(duì)人體的傷害大，以及反應(yīng)到最后階段，反應(yīng)液會(huì)變得粘稠，不易攪拌，后處理時(shí)由于反應(yīng)液粘稠會(huì)不容易離心，不利于產(chǎn)品的后續(xù)處理，中間體ⅳ中硝基苯殘留量較大，導(dǎo)致最終純度僅約98％。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種艾拉莫德中間體ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)的制備方法，該方法首次采用硝基甲烷代替硝基苯作為制備艾拉莫德中間體ⅳ的溶劑，本發(fā)明的制備方法可減小生產(chǎn)過(guò)程中的氣味、減少環(huán)境污染以及其對(duì)人身體的傷害、產(chǎn)品后處理更加便捷且溶劑可回收套用、純度提高、對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量(殘留溶劑)有保障等。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明的反應(yīng)方程式表示如下：

本發(fā)明制備艾拉莫德中間體ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)的方法，具體包括如下步驟：

(1)將無(wú)水三氯化鋁和氨基乙腈鹽酸鹽分批加到攪拌著的溶劑硝基甲烷中；

(2)將上述反應(yīng)液置于冰水浴中降溫，待反應(yīng)體系溫度降到20℃以下，攪拌下加入中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；

(3)接著向反應(yīng)液中通入干燥的氯化氫氣體，通氣15h；

(4)將反應(yīng)液慢慢倒入稀鹽酸溶液中，控制溫度在10℃以下，攪拌，過(guò)濾，抽干；再用乙酸乙酯打漿，過(guò)濾，干燥；制得的固體用乙醇回流，冷卻，過(guò)濾，烘至水分合格，即得到艾拉莫德中間體ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)。

進(jìn)一步地，所述中間體ⅲ與硝基甲烷的重量比為1:1.5～5。優(yōu)選地，所述中間體ⅲ與硝基甲烷的重量比為1:2(硝基甲烷的分子量為61，中間體ⅲ的分子量為293)。

進(jìn)一步地，所述步驟(4)中，稀鹽酸溶液的濃度為1～4mol/l。優(yōu)選地，稀鹽酸溶液的濃度為2mol/l。

進(jìn)一步地，所述中間體ⅲ與鹽酸的重量比為1:1～10。優(yōu)選地，所述中間體ⅲ與鹽酸的重量比為1:8。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明的制備方法首次采用硝基甲烷代替硝基苯作為制備艾拉莫德中間體ⅳ的溶劑，該制備過(guò)程產(chǎn)生的氣味弱、對(duì)人體傷害小、對(duì)環(huán)境污染小、反應(yīng)到最后反應(yīng)液不會(huì)變得很粘稠，便于產(chǎn)品的后處理并可回收套用；而且，用硝基甲烷作為反應(yīng)溶劑可以提高產(chǎn)品純度，且無(wú)基因毒性雜質(zhì)硝基苯的殘留。本發(fā)明制備的艾拉莫德中間體ⅳ的重量收率可達(dá)102％～105％，其純度達(dá)到99％以上。

附圖說(shuō)明

圖1為用硝基甲烷為溶劑制得的中間體iv的ir圖；

圖2為用硝基苯為溶劑制得的中間體iv的ir圖；

圖3為用硝基甲烷為溶劑制得的中間體iv的hplc圖；

圖4為用硝基苯為溶劑制得的中間體iv的hplc圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。

實(shí)施例1

在1000ml反應(yīng)瓶中加入300ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)157.6g，重量收率105.07％，測(cè)得純度為99.49％，熔點(diǎn)為168.8～171.4℃。

圖1為用硝基甲烷為溶劑制得的中間體iv的ir圖，2926cm^-1為c-h伸縮振動(dòng)，1366cm^-1為c-h彎曲振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含甲基結(jié)構(gòu)；1593cm^-1、1586cm^-1為苯環(huán)骨架振動(dòng)，876cm^-1、851cm^-1、842cm^-1、806cm^-1、774cm^-1、763cm^-1、698cm^-1為＝c-h面彎曲振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含多種取代苯；1674cm^-1為c＝o伸縮振動(dòng)，3332cm^-1為n-h伸縮振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含結(jié)構(gòu)；1341cm^-1、1156cm^-1為s＝o伸縮振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含結(jié)構(gòu)。

圖3為用硝基甲烷為溶劑制得的中間體iv的hplc圖，該圖譜顯示無(wú)硝基苯峰，純度遠(yuǎn)高于以硝基苯為溶劑制得的中間體iv。

實(shí)施例2

在1000ml反應(yīng)瓶中加入300ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到1200g1mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)153.8g，重量收率102.53％，測(cè)得純度為99.2％，熔點(diǎn)為168.5～171.5℃。

實(shí)施例3

在1000ml反應(yīng)瓶中加入300ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到1200g4mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)157.2g，重量收率104.8％，測(cè)得純度為99.6％，熔點(diǎn)為168～171℃。

實(shí)施例4

在1000ml反應(yīng)瓶中加入300ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到1200g3mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)156g，重量收率104％，測(cè)得純度為99.38％，熔點(diǎn)為168.1～171.5℃。

實(shí)施例5

在1000ml反應(yīng)瓶中加入300ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到10℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)156.3g，重量收率104.2％，測(cè)得純度為99.6％，熔點(diǎn)為168.1～171.1℃。

實(shí)施例6

在1000ml反應(yīng)瓶中加入395ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)155.1g，重量收率103.4％，測(cè)得純度為99.1％，熔點(diǎn)為168～171.6℃。

實(shí)施例7

在1000ml反應(yīng)瓶中加入225ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)153.5g，重量收率102.3％，測(cè)得純度為99.0％，熔點(diǎn)為168.5-171.6℃。

實(shí)施例8

在1000ml反應(yīng)瓶中加入750ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)157.1g，重量收率104.7％，測(cè)得純度為99.48％，熔點(diǎn)為168.5～171.5℃。

實(shí)施例9

在1000ml反應(yīng)瓶中加入600ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)156.9g，重量收率104.6％，測(cè)得純度為99.39％，熔點(diǎn)為168.3～171.5℃。

實(shí)施例10

在1000ml反應(yīng)瓶中加入450ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)157.4g，重量收率104.9％，測(cè)得純度為99.44％，熔點(diǎn)為168.1～171.2℃。

實(shí)施例11

在1000ml反應(yīng)瓶中加入300ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到150g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)153.5g，重量收率102.3％，測(cè)得純度為99.3％，熔點(diǎn)為167.9～171℃。

實(shí)施例12

在1000ml反應(yīng)瓶中加入300ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到750g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)153.7g，重量收率102.5％，測(cè)得純度為99.1％，熔點(diǎn)為168.2～171.3℃。

實(shí)施例13

在1000ml反應(yīng)瓶中加入300ml硝基甲烷后，分批加入203g無(wú)水三氯化鋁，冷卻至室溫后加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；攪拌10min后通入干燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液慢慢加到1500g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過(guò)濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽干；再用150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾抽干，干燥；然后固體再用兩倍量體積的95％(體積百分?jǐn)?shù))乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得最終產(chǎn)品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)157.5g，重量收率105％，測(cè)得純度為99.46％，熔點(diǎn)為168.5～171.2℃。

對(duì)比例

在500ml反應(yīng)瓶中，加入150ml硝基苯、60g三氯化鋁、38g氨基乙腈鹽酸鹽，40℃反應(yīng)1h；降溫20℃以下加入50g中間體iii(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)，在20～25℃通入干燥的氯化氫氣體，約反應(yīng)15h，冷卻下滴入2mol/l鹽酸溶液250ml，10℃反應(yīng)1h，過(guò)濾抽干，干燥，濾餅用50ml乙酸乙酯、50ml水、30ml異丙醇各洗一次，抽干，然后固體再用兩倍量體積的(體積百分?jǐn)?shù))95％乙醇回流1h冷卻，過(guò)濾，固體烘至水分合格，得中間體iv(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)51g，其重量收率102％，其純度為98.26％，熔點(diǎn)為167～170℃。

圖2為以硝基苯為溶劑制得的中間體iv的ir圖，該圖譜顯示，2925cm^-1為c-h伸縮振動(dòng)，1366cm^-1為c-h彎曲振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含甲基結(jié)構(gòu)；1593cm^-1、1585cm^-1為苯環(huán)骨架振動(dòng)，876cm^-1、850cm^-1、774cm^-1、768cm^-1、697cm^-1為＝c-h面彎曲振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含多種取代苯；1674cm^-1為c＝o伸縮振動(dòng)，3333cm^-1為n-h伸縮振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含結(jié)構(gòu)；1341cm^-1、1156cm^-1為s＝o伸縮振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含結(jié)構(gòu)。

圖4為以硝基苯為溶劑制得的中間體iv的hplc圖，由圖譜可見(jiàn)，基因毒性雜質(zhì)硝基苯殘留量較高，純度低于以硝基甲烷為溶劑制得的中間體iv。