專利名稱：巴柳氮鈉灌腸劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體的說，涉及巴柳氮鈉灌腸劑及其制備方法。
背景技術：
一份美國研究報告表明，在潰瘍性結腸炎(UC)中，全結腸炎(total colitis)占37％，左側型結腸炎(left-side colitis)占17％，直腸乙狀結腸炎(proctosigmoidotis)占46％。據日本文獻的統計，全結腸炎占35％，左側型結腸炎占35％，直腸型結腸炎占25％，右側或區(qū)域性結腸炎僅占5％。就世界范圍來看，近90％的UC患者為輕或中度UC，其中2/3以上病變累及遠端至脾曲部結腸。可見，尋找對左側或遠端UC有效的直腸給藥藥物及療法具有重要意義。
對上述多見的左側結腸和遠段UC，采用已有各種口服5-氨基水楊酸(5-ASA)制劑治療，不僅劑量大，副反應多，且療效不盡人意。5-ASA液體灌腸劑包括懸浮液、泡沫劑、和凝膠劑雖然療效較好，毒副作用也較少，但是由于5-ASA在化學上對光和空氣中的氧均很不穩(wěn)定，制備灌腸劑相當困難，為了解決灌腸劑不穩(wěn)定性問題，美國專利US 4657900公開了以高純度5-ASA為原料制備水懸液，并在其中加入抗氧劑二硫化物，同時需在灌封時除去不透明的聚乙烯涂藥器(聚酯/鋁膜/雙乙烯袋)中的氧。另一美國專利US 5352681公開了除加二硫化物外，還加絡合劑EDTA。該方法雖然解決了穩(wěn)定性和包裝問題，但是其中除加有多種抗氧劑如二硫化鈉、二氧化鈦外，還加有絡合劑EDTA、防腐劑苯甲酸鈉、酸堿平衡劑硫酸二氫鈉、和氫氧化鈉等。加之各種液體灌腸劑包裝復雜，因此價格昂貴，如2006年德國進口的灌腸劑莎爾福(Salofalk enema)4g/60ml X7售價為1476元，用在患者身上每天1支費用高達220元；5-ASA栓劑或5-ASA前體藥物柳氮磺胺吡啶栓劑雖然價格較便宜，但納肛深度有限，除對直腸型UC有較好療效外，對其它型UC療效差?？诜?-ASA前體藥物如柳氮磺胺吡啶或奧柳氮，雖然療效較好，但是毒副反應較大；口服5-ASA前體藥物巴柳氮鈉對左側和遠段UC均有較好療效，且副作用較少，但是劑量較大(國外6.75g/天，國內6.0g/天)，費用也較高。
巴柳氮鈉(Balsalazide disodium，COLAZALTM)最初是由英國Biorex制藥公司開發(fā)的抗炎藥物，用于治療輕度和中度潰瘍性結腸炎。巴柳氮鈉是一種5-氨基水楊酸的前藥，與柳氮磺吡啶和奧沙拉嗪一起都屬于偶氮聯接5-氨基水楊酸。在應用巴柳氮鈉治療潰瘍結性腸炎時，其被代謝為5-氨基水楊酸即美沙拉嗪(活性成分)和4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸。2000年在美國被批準上市，目前在國內外被批準上市的劑型為巴柳氮鈉片、膠囊和顆粒劑。開發(fā)一種價格便宜、療效確切的巴柳氮鈉灌腸劑具有十分重要的現實意義。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供價格便宜、療效確切的巴柳氮鈉灌腸劑。
本發(fā)明的目的還在于提供一種巴柳氮鈉灌腸劑的制備方法。
為了實現本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了巴柳氮鈉灌腸劑，由按重量份計的下列成分制成巴柳氮鈉1～18、黃原膠0.125～2.25和果膠0.0625～1.25；優(yōu)選由按重量份計的下列成分制成巴柳氮鈉3～12、黃原膠0.375～1.5和果膠0.125～0.75；更優(yōu)選由按重量份計的下列成分制成巴柳氮鈉6、黃原膠0.75和果膠0.375。
所述巴柳氮鈉灌腸劑為巴柳氮鈉干粉灌腸劑、巴柳氮鈉凝膠灌腸劑、巴柳氮鈉泡沫灌腸劑或巴柳氮鈉干混懸灌腸劑。
本發(fā)明還提供了巴柳氮鈉灌腸劑的制備方法，包括如下步驟將巴柳氮鈉、黃原膠和果膠粉碎過篩，混合均勻，分裝在滅菌的醫(yī)用橡膠灌腸器中，封口，即得。
本發(fā)明所述巴柳氮鈉灌腸劑中不加有抗氧劑、絡合劑、防腐劑、酸堿平衡劑等。增稠劑黃原膠是美國FDA批準的新型藥物輔料，同時具有增調、發(fā)泡、懸浮、乳化、和穩(wěn)定之作用，對人體完全無毒副作用，無刺激作用(對狗或大鼠口服LD50分別為＞20或＞45g/kg)，凝膠劑果膠具凝膠力強的凝膠劑、也是增稠劑和穩(wěn)定劑，兩者合用具有協同增稠作用，可增加對病變腸粘膜的粘附力和滯留時間。本發(fā)明所述巴柳氮鈉灌腸劑穩(wěn)定性好，包裝簡單，不需充惰性氣體，制備容易。臨床采用的是單向擠壓式醫(yī)用橡膠灌腸器，所連接的肛管可使藥液達到腸道深處。
具體實施例方式
以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實施例1將巴柳氮鈉400g、黃原膠20g和果膠10g粉碎過篩，混合均勻，分裝在滅菌的醫(yī)用橡膠灌腸器中，封口，即得。
實施例2將巴柳氮鈉300g、黃原膠150g和果膠75g粉碎過篩，混合均勻，分裝在滅菌的醫(yī)用橡膠灌腸器中，封口，即得。
實施例3將巴柳氮鈉1200g、黃原膠37.5g和果膠12.5g粉碎過篩，混合均勻，分裝在滅菌的醫(yī)用橡膠灌腸器中，封口，即得。
實施例4將巴柳氮鈉1800g、黃原膠12.5g和果膠6.25g粉碎過篩，混合均勻，分裝在滅菌的醫(yī)用橡膠灌腸器中，封口，即得。
實施例5將巴柳氮鈉100g、黃原膠225g和果膠125g粉碎過篩，混合均勻，分裝在滅菌的醫(yī)用橡膠灌腸器中，封口，即得。
實驗例選擇50例經臨床和內鏡確診的輕-中度活動性直、乙結腸潰瘍性結腸炎患者，隨機分為2組。供試品組為按照實施例1所述的處方制得，分為300份使用，每份含巴柳氮鈉4g。使用時每份溶于100ml生理鹽水中，保留灌腸，每日1次，每次使用1份的量，4周為一療程。對照品組為自制每粒含巴柳氮鈉0.5g的膠囊，制備方法按照常規(guī)制備方法即得。每日4次，每次使用3粒的量，4周為一療程。療程結束后，立即復查結腸鏡和肝腎功能和血、尿、便常規(guī)。
按照2000年全國炎癥性腸病學術會議標準規(guī)定。供試品組中，10例患者癥狀和腸鏡均達到痊愈標準-40％；13例患者達到顯效標準-52％；2例患者無效-8％；總有效率92.00％。25例患者均未見到不良反應。其中2例患者在接受第一次灌腸時，有直腸刺激癥狀，第二次用藥后，刺激癥狀消失。
對照品組中，6例患者癥狀和腸鏡均達到痊愈標準-24％；15例患者達到顯效標準-60％；4例患者無效-16％；總有效率84％。25例患者均未見到明顯不良反應。
較低劑量的巴柳氮鈉保留灌腸治療輕-中度活動性直、乙結腸潰瘍性結腸炎療效優(yōu)于口服較高劑量巴柳氮鈉膠囊的效果。相同劑量下，巴柳氮鈉干混懸灌腸劑的效果遠遠高于同劑量下的口服膠囊。按照本領域的常規(guī)理解，治療潰瘍性結腸炎時，選擇栓劑、灌腸劑等劑型直接作用于病變部位，效果會較好，但是在該實驗例中，相同劑量下，巴柳氮鈉干混懸灌腸劑的效果遠遠高于同劑量下的口服膠囊，這種效果卻是不可預料的。這也表明，這種研究思路和治療方法是可行的，值得進一步去發(fā)展。
值得注意的是保留灌腸前不可清潔洗腸，否則會降低療效。
權利要求
1.巴柳氮鈉灌腸劑，其特征在于，由按重量份計的下列成分制成巴柳氮鈉1～18、黃原膠0.125～2.25和果膠0.0625～1.25。
2.如權利要求1所述的巴柳氮鈉灌腸劑，其特征在于，由按重量份計的下列成分制成巴柳氮鈉3～12、黃原膠0.375～1.5和果膠0.125～0.75。
3.如權利要求1所述的巴柳氮鈉灌腸劑，其特征在于，由按重量份計的下列成分制成巴柳氮鈉6、黃原膠0.75和果膠0.375。
4.如權利要求1～3任一所述的巴柳氮鈉灌腸劑，其特征在于，所述巴柳氮鈉灌腸劑為巴柳氮鈉干粉灌腸劑、巴柳氮鈉凝膠灌腸劑、巴柳氮鈉泡沫灌腸劑或巴柳氮鈉干混懸灌腸劑。
5.如權利要求1～4任一所述的巴柳氮鈉灌腸劑的制備方法，包括如下步驟將巴柳氮鈉、黃原膠和果膠粉碎過篩，混合均勻，分裝在滅菌的醫(yī)用橡膠灌腸器中，封口，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及價格便宜、療效確切的巴柳氮鈉灌腸劑，由按重量份計的下列成分制成巴柳氮鈉1～18、黃原膠0.125～2.25和果膠0.0625～1.25。本發(fā)明還提供一種巴柳氮鈉灌腸劑的制備方法。本發(fā)明所述巴柳氮鈉灌腸劑中不加有抗氧劑、絡合劑、防腐劑、酸堿平衡劑等，穩(wěn)定性好，包裝簡單，不需充惰性氣體，制備容易。臨床采用的是單向擠壓式醫(yī)用橡膠灌腸器，所連接的肛管可使藥液達到腸道深處。
文檔編號A61K31/185GK101015518SQ20071006381
公開日2007年8月15日 申請日期2007年2月12日 優(yōu)先權日2007年2月12日
發(fā)明者李世榮, 姚娟娟, 王金生, 穆清蘇, 楊堅, 吳月俠 申請人:山西安特生物制藥股份有限公司