專利名稱:一種微波輔助合成巴柳氮鈉的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域,涉及一種藥物巴柳氮鈉的合成方法。
背景技術(shù):
巴柳氮鈉(Balsalazide disodium),別名巴柳氮二鈉;學(xué)名:5-[4_[ [ (2_羧乙 基)氨甲?;鵠苯偶氮基]水楊酸二鈉鹽二水合物,分子式C17H13N3Na206 2H20,分子量 437. 31,CAS 號150399-21-6,結(jié)構(gòu)式如圖 1。巴柳氮鈉是一種新型的“非特異性”水楊酸類抗炎藥物,它可用于治療潰瘍性結(jié)腸 炎,它與同類相比具有起效快、療效好、副作用小的特點。巴柳氮鈉口服后以原藥到達(dá)結(jié)腸, 在結(jié)腸細(xì)菌的作用下釋放出5-氨基水楊酸(療效活性成分)和4-氨基苯甲酰丙氨 酸,從而達(dá)到治療的效果。巴柳氮鈉是由Astra公司于1997年上市的一種新型5_氨基水楊酸前藥,其分子 中相當(dāng)于柳氮磺吡啶中的磺胺吡啶部分為一惰性載體分子-4-氨基苯甲酰-丙氨酸。 目前,主要的合成路線如圖2(單慧軍,方剛,吳松.巴柳氮鈉的合成改進.中國醫(yī)藥化學(xué)雜 志,2001,11(2) :110-111)。此路線是以對硝基苯甲酰氯為原料,經(jīng)與0 -丙氨酸縮合、鈀炭還原、重氮化后與 水楊酸偶合,最后與氫氧化鈉反應(yīng)成鹽制得巴柳氮鈉。根據(jù)文獻資料還有其他兩種合成路 線 (1)由對硝基苯甲酸來制備對硝基苯甲酰氯;由對硝基苯甲酰氯與0 "丙氨酸在 水做溶劑的條件下制備對硝基苯甲酰基_丙氨酸;在乙醇作為溶劑的條件下催化加氫, 得到對氨基苯甲?;鵢丙氨酸;使用亞硝酸鈉的水溶液重氮化得到重氮鹽溶液;將重氮 鹽溶液滴加水楊酸溶液中制得巴柳氮酸粗品,將粗品在無水乙醇中重結(jié)晶得到巴柳氮酸; 將巴柳氮酸與氫氧化鈉反應(yīng)得到巴柳氮鈉(施振華,丁健,寧奇,張秀平.巴柳氮鈉的合 成.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003,34 (11) :537-538)。(2)以對硝基苯甲酰氯與0 -丙氨酸在水溶液中反應(yīng)制備對硝基苯甲?;鵢丙 氨酸;無水乙醇中催化加氫,得到對氨基苯甲酰基_丙氨酸;對氨基苯甲?;鵢丙氨 酸與亞硝酸鈉的水溶反應(yīng)得到重氮鹽溶液,與水楊酸反應(yīng)制得巴柳氮酸粗品,將巴柳氮酸 粗品用無水乙醇重結(jié)晶得到純凈的巴柳氮酸;巴柳氮酸與氫氧化鈉反應(yīng)制得巴柳氮鈉(柴 雨柱,徐軍,王浦海,冷宗康.巴柳氮二鈉的合成.華西藥學(xué)雜志,2004,19 (6) :431-433)。這兩種路線在基本思路上與我們研究的路線是相近的,只是在各自的提純、溶劑、 催化劑及反應(yīng)條件等方面有所不同。但在所有文獻的報道中第一步的縮合反應(yīng)(制備對硝 基苯甲?;彼?都需要較長時間(大于2h)而且需要嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度避免副 反應(yīng)的發(fā)生,并且所有反應(yīng)條件的優(yōu)化采用的都是單因素優(yōu)化法,忽略了各個反應(yīng)因素之 間相互作用所引起的巴柳氮鈉產(chǎn)率的變化。總體來說,以前合成巴柳氮鈉的工藝還不夠完 善,需要進一步的改進。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種利用微波輔助合成巴柳氮鈉的方法,其主要特征在 于第一步合成對硝基苯甲酰基-丙氨酸的最佳反應(yīng)條件反應(yīng)溶劑體積50mL, 2g[EPy]BF4離子液體,反應(yīng)時間10s,溫度為52°C,摩爾比(對硝基苯甲酰氯丙氨酸) 為1 3.5,微波功率為420W,產(chǎn)物收率96.8%。該步驟運用了微波技術(shù),反應(yīng)的時間只用 10s,產(chǎn)率為96.8%。傳統(tǒng)的磁力攪拌方法反應(yīng)時間為2h,產(chǎn)率為91.7%。微波的存在活化 了反應(yīng)物分子,使反應(yīng)的誘導(dǎo)期縮短。同時會對分子運動造成取向效應(yīng),使反應(yīng)物分子運動 相對加強,造成有效碰撞頻率增加,同時使用了水作為溶劑,增強了體系對微波的吸收,使 反應(yīng)速率加快。
toon] 第二步合成對氨基苯甲?;彼岬淖罴逊磻?yīng)條件反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯, 催化劑用量為5%,反應(yīng)時間3. 8h,溫度為39°C,產(chǎn)物收率94. 2%。第三步合成巴柳氮酸的最佳反應(yīng)條件摩爾比(鹽酸對氨基苯甲?;?氨酸)為1.46 1,摩爾比(對氨基苯甲酰基丙氨酸水楊酸)為0.952 1,結(jié)晶 溶劑為70%醋酸,產(chǎn)物收率78.2%。傳統(tǒng)工藝中使用的投料的摩爾比(鹽酸對氨基苯甲 酰基丙氨酸)為3 1,本方法節(jié)省了原料,而且反應(yīng)的產(chǎn)率為78. 2%比傳統(tǒng)的工藝 76. 8%略高。第四步通過巴柳氮酸的成鹽反應(yīng),合成巴柳氮鈉,產(chǎn)物收率96. 5 %。該路線以對硝基苯甲酰氯和0 -丙氨酸為起始原料,經(jīng)N-?;浠€原、重氮 化、偶合和成鹽四步反應(yīng)合成巴柳氮鈉,并通過核磁及紅外確定了結(jié)構(gòu),純度達(dá)到99.2%, 得到目標(biāo)化合物的總收率為68. 8%。本發(fā)明的優(yōu)點是(1)運用微波輔助合成法合成巴柳氮鈉,整個反應(yīng)的時間縮短2h ;(2)本路線中每一部的反應(yīng)條件均是經(jīng)過不同的溫度、投料比、不同溶劑的優(yōu)選得 到的最佳反應(yīng)條件,每一部的反應(yīng)與傳統(tǒng)工藝比較都提高了產(chǎn)率,大大降低了生產(chǎn)的成本。
圖1為巴柳氮鈉的結(jié)構(gòu)式圖2為巴柳氮鈉合成路線圖
具體實施方案以下通過實例對本發(fā)明作進一步闡述,但不限制本發(fā)明。實施例1 合成對硝基苯甲?;鵢丙氨酸(中間I )在微波合成儀配備的特殊三口瓶中分別加入31.0g(0.35mol) 丙氨酸,再加入 對硝基苯甲酰氯18. 5g(0. lmol)、2g[EPy]BF4離子液體及4. 0g(0. lmol)氫氧化鈉和50mL 水。利用微波合成儀配置的回流管、控溫探頭分別安裝到三口瓶上,啟動磁力攪拌,微波加 熱。微波反應(yīng)條件功率分別設(shè)定為420W、溫度52°C、時間10s。反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至室溫, 用醋酸調(diào)至PH到4. 0,有白色固體析出。過濾,水洗,濾餅70°C烘干,收率96. 8%。實施例2 合成對氨基苯甲酰基_ 0 _丙氨酸(中間體II )
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在500mL的三口瓶中加入23.8g(0. lmol)對硝基苯甲?;彼?、1.2g 5% 的鈀炭及250mL乙酸乙酯,39°C下氫化3. 8h。濾除鈀炭,減壓蒸除溶劑至剩余體積約50mL, 冷卻至0°C,保溫2h,析出大量白色固體,收率94. 2%。實施例3 合成巴柳氮酸(III)在250mL三口瓶中,安裝溫度計、磁力攪拌及滴液漏斗。于反應(yīng)瓶中依次加入 20. 8g(0. lmol)對氨基苯甲酰丙氨酸、12. 2mL(0. 146mol)鹽酸及160mL水,攪拌溶解, 冰鹽浴冷至_2°C,攪拌下滴加7. 08g(0. 103mol)亞硝酸鈉溶于40mL水的溶液,溫度保持在 3°C以下,滴畢繼續(xù)攪拌2h,得重氮鹽溶液。另取500mL 三口瓶,加入 14. 5g(0. 105mol)水楊酸、8. 6g(0. 21mol)氫氧化鈉、 16.8g(0. 103mol)無水碳酸鈉及150mL水,攪拌溶解,冰鹽浴冷卻至_3°C,滴加上述重氮鹽 溶液,滴畢用氫氧化鈉調(diào)pH為8,在-3 5°C反應(yīng)2h,將反應(yīng)液倒入100mL冰水中,攪拌下 滴加濃使PH為2 3,析出磚紅色固體。過濾,水洗,40°C真空干燥,得巴柳氮酸粗品。將巴 柳氮酸粗品分別加入500mL70%醋酸,加熱溶解,趁熱過濾,結(jié)晶溶劑洗滌,冷卻至室溫后真 空干燥得磚紅色固體,收率78. 2%。實施例3 合成巴柳氮鈉將35. 7g(0. lmol)巴柳氮酸精制品懸浮于500mL95 %乙醇中,室溫攪拌下滴加溶 于乙醇的氫氧化鈉(8. 0g,0. 2mol)溶液至pH = 7. 5左右,滴加后繼續(xù)反應(yīng)4h,過濾,烘干, 得磚紅色固體42. 3g,收率96. 5%0產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)如下
MS (ESI) m/z 402 [M+H] + NMR(300MHz, DMS0) 8 :2. 493 (t, 2H, CH2C00Na),3. 504 (t, 2H, CH2NH),6. 784 (d, 1H, ArH),7. 827 (d,3H, ArH),7. 977 (d,2H, ArH),8. 287(s,1H, ArH),8. 715 (t,1H, NH), 18. 128(s, 1H, Ar-OH)。
權(quán)利要求
一種微波輔助合成巴柳氮鈉的方法,該方法包括下列步驟(1)第一步合成對硝基苯甲?;?β-丙氨酸(中間體Ⅰ);(2)第二步合成對氨基苯甲酰基-β-丙氨酸(中間體Ⅱ);(3)第三步合成巴柳氮酸(Ⅲ);(4)第四步通過巴柳氮酸的成鹽反應(yīng),合成巴柳氮鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種微波輔助合成巴柳氮鈉的方法,其特征在于步驟(1)所 述的合成對硝基苯甲?;鵢 β _丙氨酸采用的微波輔助合成條件為微波功率為420W,反應(yīng) 溫度為52°C,反應(yīng)時間10s。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的一種微波輔助合成巴柳氮鈉的方法,其特征在于步驟 (1)所述的合成對硝基苯甲?;?β-丙氨酸步驟中使用了 [EPy] BF4離子液體,投料的摩爾 比(對硝基苯甲酰氯β-丙氨酸)為1 3.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的一種微波輔助合成巴柳氮鈉的方法,其特征在于步驟(1) 所述的合成對硝基苯甲?;? β -丙氨酸步驟中在反應(yīng)結(jié)束后使用了醋酸調(diào)至PH到4. 0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種微波輔助合成巴柳氮鈉的方法,其特征在于步驟(2) 所述的合成對氨基苯甲酰基-β -丙氨酸步驟中反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯,催化劑鈀碳用量為 5%,反應(yīng)時間3. 8h,溫度為390C ο
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種微波輔助合成巴柳氮鈉的方法,其特征在于步驟(3)所 述的合成巴柳氮酸步驟中采用的原料為步驟(2)中制得的對氨基苯甲?;?β-丙氨酸、水 楊酸、鹽酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種微波輔助合成巴柳氮鈉的方法,其特征在于步驟(3) 所述的合成巴柳氮酸步驟中投料的摩爾比為(鹽酸對氨基苯甲?;?β-丙氨酸)為 1.46 1,摩爾比(對氨基苯甲?;?β-丙氨酸水楊酸)為0.952 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種微波輔助合成巴柳氮鈉的方法,其特征在于步驟(4)所 述的巴柳氮酸的成鹽反應(yīng)是在室溫下滴加溶于乙醇的氫氧化鈉溶液至ρΗ = 7. 5的條件下 制得的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種將微波技術(shù)應(yīng)用于巴柳氮鈉有機合成的方法。該方法運用微波輔助方法以對硝基苯甲酰氯和β-丙氨酸為起始原料,經(jīng)N-?;?、氫化還原、重氮化、偶合和成鹽四步反應(yīng)合成巴柳氮鈉,大大縮短了反應(yīng)的時間。節(jié)約生產(chǎn)成本,以及在反應(yīng)過程中主要采用低毒性的溶劑,減少了對環(huán)境的污染。該方法路線合理、可靠,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C245/08GK101851174SQ20101018441
公開日2010年10月6日 申請日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者付玉杰, 李雙明, 李政楠, 祖元剛, 陳曉亮, 駱浩 申請人:東北林業(yè)大學(xué);付玉杰