專(zhuān)利名稱(chēng)：高效合成順式二苯乙烯衍生物及其磷酸二鈉鹽前藥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物合成，尤其涉及腫瘤血管靶向破壞藥物順式二苯乙烯衍生物的 高效合成方法。
背景技術(shù)：
Combretastatin A-1和A-4 (簡(jiǎn)寫(xiě)為CA-1和CA-4)是微管蛋白生長(zhǎng)抑制劑 (Pettit G R, Singh S B, Can. J. Chem. (1987)652390-2396)。 雖然Combretastatins類(lèi)化合物的發(fā)現(xiàn)時(shí)間不長(zhǎng)，但是卻引起廣泛的研究興趣。 最新研究表明這類(lèi)順式二苯乙烯衍生物具有腫瘤血管靶向破壞作用，它們是極具潛力的新 型抗腫瘤藥物。合成此類(lèi)化合物的關(guān)鍵步驟是Wittig反應(yīng)。在Combretastatin中二苯乙烯類(lèi)單 元的最有效的腫瘤血管破壞因子是順式構(gòu)型，而反式構(gòu)型的二苯乙烯類(lèi)化合物對(duì)腫瘤血管 破壞作用非常的小。所以在這類(lèi)化合物的全合成過(guò)程中，提高Wittig反應(yīng)的立體選擇性， 增加順式異構(gòu)體的比例，是提高產(chǎn)率高效合成的關(guān)鍵一步。Pettit教授首先用異香草醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料經(jīng)五步反應(yīng)合成 CA-4 (J. Med. Chem, 1995，38 1666)，其比例為Z/E = 3/2，然后，通過(guò)柱層析的方法獲得純度 大于98%的CA-4，總產(chǎn)率一般小于30%。2001年Oxigene INC提出了用三苯甲基氯保護(hù) 異香草醛的3位羥基，與3，4，5-三甲氧基苯基亞甲基三苯基鱗進(jìn)行wittig反應(yīng)，然后脫去 三苯甲基保護(hù)，從而合成CA-4(W00206279A1)。Z式和E式異構(gòu)體的比例在3 2到3 1， 總產(chǎn)率在37%左右。在臨床使用中，CA-4需轉(zhuǎn)變成其磷酸二鈉鹽水溶性前藥。Pettit教授用四氯化碳 和業(yè)磷酸二芐酯實(shí)施磷酸酯化反應(yīng)(US4，996，237)。Oxigene INC公司運(yùn)用四溴化碳和亞 磷酸二芐酯進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)(WO 0206279A1)。眾所周知，四氯化碳是一種毒性很大的化 學(xué)試劑。因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種產(chǎn)率高且所得到的CA-4Z式和E式異構(gòu)體的比例 高的合成方法。同時(shí)，本領(lǐng)域還迫切需要提供一種簡(jiǎn)便且避免使用高毒的四氯化碳類(lèi)溶劑 的合成順式二苯乙烯衍生物磷酸二鈉鹽前藥的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種式II化合物的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種式IV化合物的制備方法。π其中R為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3Rp 為 Si (CH3) 2t-Bu、C (C6H5) 3、(CH3) 3C0C0、或三苯甲基樹(shù)脂。
驟··
在另一優(yōu)選例中，所述的魏悌希反應(yīng)在零下10°c至零下40°C進(jìn)行4-12小時(shí)。 在另一優(yōu)選例中，所述魏悌希反應(yīng)中將四氫呋喃作為溶劑。 在本發(fā)明的第二方面，提供了一種式III化合物的制備方法，所述的方法包括步
(a)在254nm紫外光照射下，進(jìn)行魏悌希(Wittig)反應(yīng)，得到式II化合物
驟
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種式V化合物的制備方法。
本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供一種式VI化合物的制備方法。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種如式II化合物的制備方法，所述的方法包括步
(a)在254nm紫外光照射下，進(jìn)行魏悌希(Wittig)反應(yīng)，得到式II化合物 其中R 為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3Rp 為
或三苯甲基樹(shù)脂；禾口(b)將式II化合物和鹽酸反應(yīng)得到式III化合物 其中R為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3。在另一優(yōu)選例中，步驟(b)的反應(yīng)中鹽酸濃度為37v/v%。在另一優(yōu)選例中，步驟(b)的反應(yīng)中加入催化量的三氟乙酸，在零下5°C至0°C進(jìn) 行結(jié)晶。在本發(fā)明的第三方面，提供了一種式IV化合物的制備方法，所述的方法包括步 驟將式III化合物和焦磷酸四芐酯在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，得到式IV 化合物
IV,其中R為 CH3、C2H5, C3H7, CH2F, CHF2, CF3> CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3 ；所述的有機(jī)堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、或二異丙基乙胺。在另一優(yōu)選例中，所述磷酸酯化反應(yīng)在50_70°C進(jìn)行40-80分鐘。在另一優(yōu)選例中，所述的磷酸酯化反應(yīng)以乙腈作為溶劑。在另一優(yōu)選例中，所述的方法包括步驟(1)在254nm紫外光照射下，進(jìn)行魏悌希(Wittig)反應(yīng)，得到式II化合物 其中R為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3Rp 為 Si (CH3) 2t-Bu、C (C6H5) 3、(CH3) 3C0C0、或三苯甲基樹(shù)脂；(2)將式II化合物和鹽酸反應(yīng)得到式III化合物 (3)將式III化合物和焦磷酸四芐酯在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，得到 式IV化合物 所述的有機(jī)堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、或二異丙基乙胺。在本發(fā)明的第四方面，提供了一種式V化合物的制備方法，所述的方法包括步驟將式III化合物和2-氯-1，3，2- 二氧膦雜環(huán)戊烷在三乙胺或二異丙基乙胺的存 在下，加入氧氣，進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，得到式V化合物 其中R為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3。在另一優(yōu)選例中，所述的磷酸酯化反應(yīng)以四氫呋喃作為溶劑。在另一優(yōu)選例中，所述的方法包括步驟(i)在254nm紫外光照射下，進(jìn)行魏悌希(Wittig)反應(yīng)，得到式II化合物 其中R 為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3Rp 為
Si (CH3) 2t-Bu、C (C6H5) 3、(CH3) 3C0C0、或三苯甲基樹(shù)脂； (ii)將式II化合物和鹽酸反應(yīng)得到式III化合物 H H (iii)將式III化合物和2-氯-1，3，2- 二氧膦雜環(huán)戊烷在三乙胺或二異丙基乙胺 的存在下，加入氧氣，進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，得到式V化合物 在本發(fā)明的第五方面，提供了一種式VI化合物的制備方法，所述的方法包括步 驟將式IV化合物或式V化合物用三甲基溴硅烷和甲醇鈉水解，得到式VI化合物 其中R為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3。據(jù)此，本發(fā)明提供了一種產(chǎn)率高且所得到的CA-4Z式和E式異構(gòu)體的比例高的合 成方法。同時(shí)，本發(fā)明還提供了 一種簡(jiǎn)便且避免使用高毒的四氯化碳類(lèi)溶劑的合成順式二 苯乙烯衍生物磷酸二鈉鹽前藥的方法。
具體實(shí)施例方式發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，驚奇地發(fā)現(xiàn)在254nm紫外光輻射下，實(shí)施Wittig 反應(yīng)，改變了反應(yīng)機(jī)理，能夠得到更高產(chǎn)率為90%左右和Z/E之比為10左右的二苯乙烯產(chǎn) 物。進(jìn)一步地，發(fā)明人用焦磷酸四芐酯或2-氯-1，3，2- 二氧膦雜環(huán)戊烷進(jìn)行磷酸酯化 反應(yīng)，純化容易、而且具有避免使用四氯化碳等毒性大的試劑的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明提供一種如式II化合物的制備方法，是在254nm紫外輻射下，進(jìn)行下述的 Wittig 反應(yīng) 其中R為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3 ；Rp 為 Si (CH3) 2t-Bu、C (C6H5) 3、(CH3) 3C0C0、或三苯甲基樹(shù)脂。上述反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度零下10-零下40°C，反應(yīng)時(shí)間4-12小時(shí)，四氫呋喃作 為溶劑。從上述Wittig反應(yīng)得到的產(chǎn)物II，用37%鹽酸和催化量的三氟乙酸，甲苯作為溶 劑脫去保護(hù)基Rp，在零下5-0°C攪拌下，結(jié)晶出順式二苯乙烯衍生物III ； 其中R為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3。本發(fā)明還提供了一種式IV化合物的制備方法，就是順式二苯乙烯衍生物III，在 有機(jī)堿的作用下，用焦磷酸四芐酯進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，得到化合物IV ； 其中R為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3。所述的有機(jī)堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、或二異丙基乙胺；所述的磷酸酯化反應(yīng)在50-70°C進(jìn)行40-80分鐘；優(yōu)選在55_65°C進(jìn)行50_70分 鐘；所述的磷酸酯化反應(yīng)以乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷作為溶劑；優(yōu)選乙腈；所述制備方法還包括步驟將式IV化合物進(jìn)行純化；所述的純化可以使用本領(lǐng)域 熟知的方法進(jìn)行，例如但不限于，過(guò)濾、柱層析、熱重結(jié)晶、混合溶劑重結(jié)晶、或兩種或兩種 以上的方式的組合。本發(fā)明還提供了一種式V化合物的制備方法，就是順式二苯乙烯衍生物III，在三 乙胺或二異丙基乙胺的作用下，用2-氯-1，3，2- 二氧膦雜環(huán)戊烷，隨后用氧氣氧化，實(shí)施磷 酸酯化反應(yīng)，得到式V化合物； 其中R為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3。在三乙胺或二異丙基乙胺的作用下，順式二苯乙烯衍生物III和2-氯-1，3，2-二 氧膦雜環(huán)戊烷的反應(yīng)在零下10至零下5°c進(jìn)行15-60分鐘后，加熱至50-70°C進(jìn)行8_12小 時(shí)，然后通入氧氣，繼續(xù)反應(yīng)15-22小時(shí)，得到式V化合物；反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、乙腈、二 氯甲烷；優(yōu)選四氫呋喃；通入的氧氣優(yōu)選高純干燥氧氣。所述制備方法還包括步驟將式V化合物進(jìn)行純化；所述的純化可以使用本領(lǐng)域 熟知的方法進(jìn)行，例如但不限于，過(guò)濾、柱層析、熱重結(jié)晶、混合溶劑重結(jié)晶、或兩種或兩種以上的方式的組合。式IV或式V化合物用三甲基溴硅烷和甲醇鈉水解，可以得到順式二苯乙烯衍生物 磷酸二鈉鹽前藥式VI化合物； 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，式VI化合物的制備方法包括步驟將式III化合物和焦磷酸四芐酯在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，得到式IV 化合物 所述的有機(jī)堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、或二異丙基乙胺；或者，將式III化合物和2-氯-1，3，2- 二氧膦雜環(huán)戊烷在三乙胺或二異丙基乙胺 的存在下，加入氧氣，進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，得到式V化合物 然后，式IV或式V化合物用三甲基溴硅烷和甲醇鈉水解，可以得到順式二苯乙烯 衍生物磷酸二鈉鹽前藥式VI化合物。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，式VI化合物的制備方法包括步驟第一步，在254nm紫外光照射下，進(jìn)行魏悌希(Wittig)反應(yīng)，得到式II化合物π其中R為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3Rp 為 Si (CH3) 2t-Bu、C (C6H5) 3、(CH3) 3C0C0、或三苯甲基樹(shù)脂；第二步，將式II化合物和鹽酸反應(yīng)得到式III化合物 第三步，將式III化合物和焦磷酸四芐酯在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)， 得到式IV化合物 所述的有機(jī)堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、或二異丙基乙胺；或者，將式III化合物和2-氯-1，3，2- 二氧膦雜環(huán)戊烷在三乙胺或二異丙基乙胺
的存在下，加入氧氣，進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，得到式V化合物 H H 第四步，式IV或式V化合物用三甲基溴硅烷和甲醇鈉水解，可以得到順式二苯乙 烯衍生物磷酸二鈉鹽前藥式VI化合物。 本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說(shuō)明書(shū)所揭示 的所有特征可與任何組合物形式并用，說(shuō)明書(shū)中所揭示的各個(gè)特征，可以任何可提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說(shuō)明，所揭示的特征僅為均等或相似特 征的一般性例子。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于1、使用254nm紫外光輻射實(shí)施Wittig反應(yīng)，二苯乙烯產(chǎn)物產(chǎn)率高，同時(shí)Z/E之比 大；2、使用焦磷酸四芐酯或2-氯-1，3，2- 二氧膦雜環(huán)戊烷進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，純化方 便、并且避免了毒性大的試劑。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例、或份數(shù)按
重量計(jì)。本發(fā)明中的重量體積百分比中的單位是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如是指在 100毫升的溶液中溶質(zhì)的重量。除非另行定義，文中所使用的所有專(zhuān)業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。實(shí)施例1 制備3，4，5_三甲氧基-4，-甲氧基_3，- 二甲基叔丁基硅氧基-(Z)-二苯乙烯 (IIa)在氬氣保護(hù)下，在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌，恒壓滴液漏斗和紫外燈導(dǎo)入石英管并干 燥過(guò)的500ml三頸瓶中，加入溴化3，4，5-三甲氧基苯基亞甲基三苯基鱗15. Ig (28. 8mmol) 和300ml四氫呋喃。用干冰-丙酮浴將體系冷卻到_30°C，慢慢滴入19. 6ml正丁基鋰正己 烷溶液(1.6M)，滴完后仍保持-30°C繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。然后開(kāi)啟紫外燈，在紫外輻射下， 滴入4-甲氧基-3-二甲基叔丁基硅氧基苯甲醛7. 7g(28.8mmol)四氫呋喃溶液(50ml)， 約30分鐘滴完，溫度仍保持在-30°C，繼續(xù)攪拌4. 5小時(shí)，然后在室溫下攪拌10小時(shí)。關(guān) 閉紫外燈，加入70ml冰水，然后再加入80ml乙醚，分出醚層。水層用乙醚300ml X 2萃 取；合并醚層，用蒸餾水300mlX3洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥；減壓蒸去溶劑得到米黃色固 體。該固體用乙酸乙酯溶解后，經(jīng)快速柱層析儀層析分離，最后得到淡黃色油狀物Z式異 構(gòu)體 IOJg1H-WR(CDCl3J) ；6. 85 (dd, J = 8Hz，2Hz，1H，6，-H) ；6.80 (d，J = 2Ηζ，1Η， 2，-H) ；6.74 (d，J = 8Ηζ，1Η，5，-Η) ；6. 53 (s，2H，2，6_H) ；6. 46 (AB J = 12Hz，1H，la_H)； 6. 42 (ABJ = 12Hz，1H，la，-H) ；3. 80 (s，3H，4_0CH3) ；3. 77 (s，3H，4，-OCH3) ；3. 68 (s，6H，3，
155-0CH3) ；0. 92(s，9H，SiC(CH3)3) ；0. 06(s，6H，Si(CH3)2).元素分析:C66. 68 ；H 8. 26 理論值 (C24H34O5Si)C 66. 95 ；H 7. 96。白色晶體 E 式異構(gòu)體 1. Og IiipiUT-UStVH-WR(CDCl3S) 7. 34(dd, J = 8&2Hz, 1H，6，-H) ；7.22(d，J = 8Hz，1H，5，-H) ；6. 90 (d，J = 2Hz，1H，2，_H) ；6.88 (AB，J = 16Hz，1H， la-Η) ；6.82 (AB，J= 16Hz，1H，la，_H) ；6. 69 (s，2H，2，6_H) ；3. 92 (s，6H，3，5_0CH3) ；3.85 (s， 3H, 4-OCH3) ； 3. 81 (s，3H，4，-OCH3) ；0.99(s，9H，SiC(CH3)3) ；0.17(s，6H，Si(CH3)2)；元素分 析，實(shí)驗(yàn)值:C 67. 08 ；H 8. 19，理論值(C24H34O5Si) =C 66. 95 ；H 7. 96。Wittig 反應(yīng)產(chǎn)率 91%，Z/E 之比為 10. 3 1。實(shí)施例2制備3，4，5-三甲氧基-4，-乙氧基-3，- 二甲基叔丁基硅氧基-(Z)-二苯乙烯 (IIb)按實(shí)施例一進(jìn)行，用4-乙氧基-3-二甲基叔丁基硅氧基苯甲醛8. Ig(28. 8mmol) 四氫呋喃溶液(50ml)代替4-甲氧基-3-二甲基叔丁基硅氧基苯甲醛。得到淡黃色油狀 物 Z 式異構(gòu)體 10. Ig1H-WR (CDCl3 ； δ ) ；6. 81 (dd, J = 8Hz，2Hz，1H，6，-H) ；6. 77 (d, J = 2Ηζ，1Η，2，-H) ；6.71 (d，J = 8Ηζ，1Η，5，-H) ；6. 49 (s，2H，2，6-H) ；6. 42 (AB, J = 12Ηζ，1Η， la-Η) ；6.37 (AB，J= 12Hz，1H，la，-H) ；4. 01 (q，J = 7Hz，2H，-OCH2-) ；3. 80 (s，3H，4_0CH3)； 3. 68(s，6H，3，5-0CH3) ； 1. 36(t, J = 7Hz, 3H,-OCH2CH3) ；0. 90 (s, 9H, SiC (CH3) 3) ;0.05(s，6H， Si(CH3)2).元素分析=C 67. 50 ；H 8. 32 理論值(C25H35O5Si)C 67. 57 ；H 8. 11。白色晶體 E 式異構(gòu)體 1. Ig mp :125_127°C ；1H-WR(CDCl3 ； δ ) 7. 41 (dd, J = 8&2Hz，1H，6，-H) ；7.26 (d，J = 8Ηζ，1Η，5，_Η) ；6.93 (d，J = 2Ηζ，1Η，2，_Η) ；6. 89 (AB, J =16Hz, 1H, la-Η) ；6. 83 (AB，J = 16Hz，1H，la，-H) ；6. 69 (s，2H，2，6_H) ；4. 00 (q, J = 7Hz, 2H, -OCH2-) ；3. 92(s，6H，3，5-0CH3) ；3. 85 (s，3H，4_0CH3) ； 1.38 (t，J = 7Hz，3H，-OCH2CH3)； 0. 95 (s，9H，SiC (CH3)3) ；0. 12 (s, 6H, Si (CH3) 2)；元素分析，實(shí)驗(yàn)值C 67.86 ；H 8. 43，理論值 (C25H36O5Si) :C 67. 57 ；H 8. 11。Wittig 反應(yīng)產(chǎn)率 88%，Ζ/Ε 之比為 9. 2 1。實(shí)施例3制備3，4，5-三甲氧基-4，-三氟乙氧基_3，- 二甲基叔丁基硅氧基_ (Z) - 二苯乙 烯(IIc)按實(shí)施例一進(jìn)行，用4-三氟乙氧基-3- 二甲基叔丁基硅氧基苯甲醛 9. 6g(28. 8mmol)四氫呋喃溶液(50ml)代替4-甲氧基-3-二甲基叔丁基硅氧基苯甲醛。得 到淡黃色油狀物 Z 式異構(gòu)體 11. Sg1H-NMR(CDCl3 ； δ ) ；6. 71 (m，1Η，6，-H) ；6. 55 (m，2H，2，， 5，-H) ；6. 46 (s，2H，2，6-H) ；6. 42 (m，2H，烯-H) ；4. 34(q, J = 8Hz, 2H,-OCH2CF3) ；3. 83(s，3H， 4-OCH3) ；3. 69(s，6H，3，5-0CH3) ；0.96(s，9H，SiC(CH3)3) ；0.07(s，6H，Si (CH3)2).元素分析 C 61. 02 ；H 7. 21 理論值(C25H33F3O5Si)C 60. 24 ；H 6. 63。白色晶體 E 式異構(gòu)體 1. 2g。1H-NMR(CDCl3 ； δ ) :7· 61 (dd, J = 8&2Hz, 1H，6，-H)； 7. 36 (d, J = 8Hz, 1H，5，-H) ；7. 03 (d, J = 2Hz, 1H，2，-H) ；6. 92 (d, J = 16Hz, 1H, la_H)； 6. 88(d，J = 16Hz，1H，la，-H) ；6. 70 (s，2H，2，6_H) ；4. 38 (q，J = 8Hz，2H，-OCH2CF3) ；3. 98 (s, 6H，3，5-0CH3) ；3. 89(s，3H，4-0CH3) ；0.97(s，6H，SiC(CH3)3) ；0. 14(s，6H，Si(CH3)2)；元素分 析，實(shí)驗(yàn)值:C 60. 78 ；H 7. 03，理論值(C25H33F3O5Si)C 60. 24 ；H 6. 63。
Wittig 反應(yīng)產(chǎn)率 88. 6%，Z/E 之比為 9. 6 1。實(shí)施例4制備3，4，5-三甲氧基-4，- 二氟甲氧基_3，- 二甲基叔丁基硅氧基-(Z) - 二苯乙 烯(IId)按實(shí)施例一進(jìn)行，用4- 二氟甲氧基-3- 二甲基叔丁基硅氧基苯甲醛 8. 7g(28. 8mmol)四氫呋喃溶液(50ml)代替4-甲氧基_3_ 二甲基叔丁基硅氧基苯甲醛。 得到淡黃色油狀物 Z 式異構(gòu)體 10. Sg1H-NMR(O)Cl3 ； δ ) ；6. 94 (d，J = 8Hz，1H，5，-H)； 6. 73(d, J = 2Ηζ，1Η，2，-Η) ；6. 65 (dd, J = 8Hz&2Hz，1H，6，-H) ；6· 48(s，2H，2，6_H)；
6.47 (m 2H,烯-H) ；6.45 (t，J = 74Hz，lH，-OCHF2) ； 3· 84 (s，3H，4_0CH3) ；3. 69 (s，6H，3， 5-0CH3) ；0. 91 (s，9H，SiC (CH3) 3) ；0. 06 (s, 6H, Si (CH3) 2).元素分析C 62. 05 ；H 7. 08 理論值 (C24H32F2O5Si)C 61. 80 ；H 6. 87。白色晶體 E 式異構(gòu)體 1. Ig0 1H-WR(CDCl3 ； δ ) :7· 49 (d, J = 8Hz, 1H，5，-H)；
7.11 (m，2H，2，，6，-H) ；6. 97 (s，2H，2，6_H) ；6. 73 (m 2H,烯-H) ；6. 53 (t, J = 74Hz, 1H, -OCHF2) ；3. 92(s，6H，3，5-0CH3) ；3· 88 (s，3H，4_0CH3) ;0.92(s，9H，SiC(CH3)3) ；0. 07 (s, 6H, Si (CH3)2).元素分析，實(shí)驗(yàn)值=C 62.21 ；H 7. 11，理論值(C24H32F2O5Si)C 61.80 ；H 6.87。Wittig 反應(yīng)產(chǎn)率 88. 8%，Z/E 之比為 9. 8 1。實(shí)施例5制備3，4，5_三甲氧基-4，-甲氧基_3，-三苯甲氧基_(Z) - 二苯乙烯(IIe)按實(shí)施例一進(jìn)行，用4-甲氧基-3-三苯甲氧基苯甲醛11.3g(28.8mm0l)四氫呋 喃溶液(50ml)代替4-甲氧基-3-二甲基叔丁基硅氧基苯甲醛。得到淡黃色固體，用乙醇 重結(jié)晶得到白色晶體 Z 式異構(gòu)體 13. Ig1H-NMR(O)Cl3 δ ) ；7. 28 (m，15H，OC (C6H5)3) 7. 14 (d，J =2Hz,1H，2，-H) ；7. 06(dd,J = 8Hz，2Hz，1H，6，-H) ；6. 79(d,J = 8Hz,1H，5，-H) ；6.49 (s, 2H，2，6-H) ；6. 44 (AB J = 12Hz，1H，la_H) ；6. 40 (AB J = 12Hz，lH，la，-H) ;3.80(s，3H，
4-OCH3)；3. 77 (s，3H，4，-OCH3) ；3. 68 (s，6H，3，5_0CH3) ·元素分析C 80. 01 ;H6. 32 理論值 (C37H34O5) C 79. 57 ；H 6. 09。白色晶體 E 式異構(gòu)體 1. Sg^-WlUCDCls ; δ ) :7.51(m，15H，OC(C6H5)3) ；7. 31 (dd, J = 8&2Hz，1H，6，-H) ；7. 22 (d，J = 8Hz，1H，5，-H) ；6. 90 (d，J = 2Hz，1H，2，-H) ；6. 83 (AB, J = 16Hz,1H,la-Η) ；6.79 (AB, J = 16Hz，1H，la，-H) ；6. 69(s，2H，2，6_H) ；3. 92 (s，6H，3，
5-OCH3)； 3. 85(s，3H，4-0CH3) ； 3. 81 (S，3H，4，-OCH3) ；·元素分析，實(shí)驗(yàn)值C 79. 91 ；H 6. 21, 理論值(C37H34O5) C 79. 57 ；H 6. 09。Wittig 反應(yīng)產(chǎn)率 89. 6%, Z/E 之比為 10. 1 1。實(shí)施例6制備3，4，5_三甲氧基-4，-乙氧基-3，-三苯甲氧基_(Z) - 二苯乙烯(IIf)按實(shí)施例一進(jìn)行，用4-乙氧基-3-三苯甲氧基苯甲醛11. 8g (28. 8mmol)四氫呋喃 溶液(50ml)代替4-甲氧基-3-二甲基叔丁基硅氧基苯甲醛。得到淡黃色固體，用乙醇重 結(jié)晶得到白色晶體 Z 式異構(gòu)體 13. Ig1H-NMR(O)Cl3 ； δ) ；7.31 (m, 15H，OC (C6H5) 3) 7. 15 (d，J = 2Ηζ，1Η，2，-Η) ；7. 09(dd，J = 8Hz，2Hz，1H，6，-H) ；6. 80 (d，J = 8Hz，1H，5，-H) ；6. 49(s，2H， 2,6-H) ；6. 44 (AB J= 12Hz，1H，la_H) ；6. 40 (AB J= 12Hz，1H，la，-H) ；4. 07 (q, J = 7Hz, 2H, -OCH2-) ；3. 83(s，3H，4-0CH3) ；3. 68 (s，6H，3，5_0CH3) · 1. 35 (t，J = 7Hz，3H，-OCH2CH3).元素分析:C80. 10 ；H6. 33 理論值(C38H36O5) C 79. 72 ；H 6. 29。白色晶體 E 式異構(gòu)體 1. Sg1H-WR(CDCl3 ； δ ) 7. 55 (m, 15H, OC (C6H5) 3) ；7. 43 (dd, J =8&2Ηζ，1Η，6，-H) ；7.30 (d，J = 8Ηζ，1Η，5，-H) ；6.96 (d，J = 2Ηζ，1Η，2，-H) ；6. 91 (AB, J =16Hz, 1H, la-H) ；6. 85 (AB，J = 16Hz，1H，la，-H) ；6. 70 (s，2H，2，6_H) ；4. 06 (q, J = 7Hz, 2H, -OCH2-) ；3. 94(s，6H，3，5-0CH3) ；3. 89 (s，3H，4_0CH3) ； 1. 40 (t, J = 7Hz, 3H,-OCH2CH3)；元 素分析，實(shí)驗(yàn)值=C 79. 93 ；H 6. 33，理論值(C38H36O5) C 79. 72 ；H6. 29。Wittig 反應(yīng)產(chǎn)率 86. 8%，Z/E 之比為 9. 2 1。實(shí)施例7制備3，4，5_三甲氧基-4，-三氟乙氧基_3，-三苯甲氧基-(Z) - 二苯乙烯(IIg)按實(shí)施例一進(jìn)行，用4-三氟乙氧基-3-三苯甲氧基苯甲醛13. 3g(28.8mmol) 四氫呋喃溶液(50ml)代替4-甲氧基-3-二甲基叔丁基硅氧基苯甲醛。得到淡黃色固 體，用乙醇重結(jié)晶得到白色晶體Z 式異構(gòu)體13. 9g 1H-NMR(CDCl35S) ；7. 27(m,15H, OC (C6H5) 3) 6. 74 (m，1H，6，-H) ；6· 58 (m，2H，2，，5，-H) ；6. 46 (s，2H，2，6—H) ；6. 40 (m, 2H, 烯-H) ；4. 31 (q, J = 8Hz, 2H, -OCH2CF3) ；3· 83 (s，3H，4_0CH3) ；3· 69 (s，6H，3，5_0CH3)；元素分 析C72. 97 ；Η5· 68 理論值(C38H33F3O5) C72. 84 ；H 5. 27。白色晶體 E 式異構(gòu)體 1. Sg^-WlUCDCls ； δ ) ；7.58(m，15H，OC (C6H5) 3) ；7. 63 (dd, J = 8&2Hz, 1H，6，-H) ；7. 36 (d, J = 8Hz, 1H，5，-H) ；7. 03 (d, J = 2Hz, 1H，2，-H) ；6. 92 (d, J = 16Hz,1H,la-Η) ；6. 88 (d,J = 16Hz,1H,la，-H) ；6. 70(s，2H，2，6_H) ；4. 38(q, J = 8Hz, 2H, -OCH2CF3) ；3. 98(s，6H，3，5-0CH3) ；3. 89 (s，3H，4_0CH3) ·元素分析，實(shí)驗(yàn)值C 72. 90 ；H 5. 64，理論值(C38H33F3O5) C72. 84 ；H 5. 27。Wittig 反應(yīng)產(chǎn)率 85. 4%，Z/E 之比為 9. 3 1。實(shí)施例8制備3，4，5_三甲氧基-4，- 二氟甲氧基-3，-三苯甲氧基-(Z)-二苯乙烯(IIh)按實(shí)施例一進(jìn)行，用4-二氟甲氧基-3-三苯甲氧基苯甲醛12. 4g (28. Smmol)四氫 呋喃溶液(50ml)代替4-甲氧基-3-二甲基叔丁基硅氧基苯甲醛。得到淡黃色固體，用乙醇 重結(jié)晶得到白色晶體 Z 式異構(gòu)體 13. Sg1H-NMR(O)Cl3 ； δ) ；7. 35 (m，15H，OC (C6H5) 3) 6. 98 (d，J =8Hz，1H，5，-H) ；6. 77(d，J = 2Hz，1H，2，-H) ；6. 69 (dd，J = 8Hz&2Hz，1H，6，-H) ；6.51 (s， 2H，2，6-H) ；6. 48 (m 2H,烯-H) ；6. 45 (t, J = 74Hz，lH，-OCHF2) ；3· 84 (s，3H，4_0CH3)； 3. 69(s，6H，3，5-0CH3)；元素分析:C 74. 96 ；Η5· 66 理論值(C37H32F2O5) C 74. 75 ；H 5. 39。白色晶體 E 式異構(gòu)體 1. Ag1H-WR (CDCl3 ； δ ) :7.55(m，15H，OC (C6H5) 3) ；7. 50 (d, J =8Hz，1H，5，-H) ；7. ll(m，2H，2，，6，-H) ；6. 98 (s，2H，2，6-H) ；6. 75 (m 2H，烯-H) ；6.53 (t， J = 74Hz，lH，-OCHF2) ；3. 92 (s，6H，3，5_0CH3) ；3· 88 (s，3H，4_0CH3)；.元素分析，實(shí)驗(yàn)值C 74. 89 ；H 5. 58，理論值(C37H32F2O5) C 74. 75 ；H5. 39。Wittig 反應(yīng)產(chǎn)率 87. 1%，Z/E 之比為 9. 6 1。實(shí)施例9制備3，4，5_三甲氧基-4，-甲氧基_3，-羥基-(Z) - 二苯乙烯_0，-三苯甲基樹(shù) 脂(IIi)按實(shí)施例一進(jìn)行，用三苯甲基氯樹(shù)脂固載的異香草醛15. 3克(醛基含量 1. 89mmol. /g) (28. 8mmol)四氫呋喃溶液(50ml)代替4-甲氧基_3_ 二甲基叔丁基硅氧基苯甲醛。加水終止反應(yīng)后，過(guò)濾，濾液在攪拌下，倒入3升乙醇中，沉淀出聚合物。過(guò)濾，真空 干燥得白色3，4，5_三甲氧基-4’ -甲氧基-3’ -羥基-(Z)-二苯乙烯-0’ -三苯甲基樹(shù)脂 19. 6克。轉(zhuǎn)換率91.4%。雙鍵含量1.34mmol./g。實(shí)施例10制備3，4，5-三甲氧基-4，-甲氧基_3，-羥基-(Z) - 二苯乙烯CA-4 (IIIa)方法一；在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌，恒壓滴液漏斗的500ml三頸瓶中，加入3，4， 5-三甲氧基-4’-甲氧基-3，-三苯甲氧基-(Z)-二苯乙烯(Ile)lOOg(O. 18mol)和200ml 甲苯。室溫下，攪拌溶解.然后滴入37%鹽酸40毫升(其中加有1克三氟乙酸)，用薄板 層析法跟蹤反應(yīng)，直至反應(yīng)原料點(diǎn)消失。加入蒸餾水100ml，反應(yīng)體系被冷卻到0-5°C，攪拌 下，結(jié)晶出白色固體，過(guò)濾，洗滌，真空干燥后得白色晶體48. 9克，產(chǎn)率86.0%.用乙酸乙酯 /正己烷重結(jié)晶，得3，4，5-三甲氧基-4，-甲氧基-3，-羥基-(Z) - 二苯乙烯CA-4 (Ilia)。方法二 ；取3，4，5_三甲氧基-4，-甲氧基_(Z)_ 二苯乙烯_0，-三苯甲基樹(shù)脂 (IIi)30g (含CA-4量40. 2mmol.)溶解在200毫升四氫呋喃中，加入37%的濃鹽酸30ml, 在40°C -45°C下，攪拌1小時(shí)。加入200ml無(wú)水乙醚后，過(guò)濾去除不溶物，分出有機(jī)相，飽 和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶。得 白色粒狀晶體3，4，5-三甲氧基-4，-甲氧基-3，-羥基-(Z)-二苯乙烯CA-4(IIIa)11.3 克。產(chǎn)率 89%。116-117 0C ； TOF-MS (ES+) 317. 1390 [M+H+] ； 339. 1207 [M+Na+](理論分子 質(zhì)量分子式C18H2Q05316. 13)。UVXmax(log ε )in CHCl3 :238 (1· 429)，298 (0· 7975) nm。 FT-IR(KBr)vmax 3506s,2994m,2939m,2838m,1618m,1581s,1507s,1456s,1285s,1222s, 1125vs，1030m，101 lm，995m，cnT1。1H-NMR (CDCl3 ； δ ) :3· 691 (s，6H，3，5_0CH3) ；3.835(s，3H， 4，-OCH3) ；3. 852(s，3H，4-0CH3) ；5. 529 (broad, 1H, OH) ；6. 389，6. 419，6. 448，6. 479 (AB 系， 2H, J= 12Hz, cis-HC = CH-) ；6. 524 (s, 2H, 2,6-ArH) ；6. 7265 (d, 1H, J = 8. 4Hz, 5' -ArH)； 6. 787 (d-d, 1H, J = 8. 4Hz, J = 1. 6Hz,6' -ArH) ；6. 913 (d, 1H, J = 1. 6Hz，2，-ArH) ppm。 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ 55. 995 (3，4，5_0CH3) ；60. 827(4' -OCH3) ； 106. 458 (2，6_ArC)； 110. 462(5' -ArC) ； 115. 124(2' -ArC) ； 121. 071(6' -ArC) ； 129. 088 ( = Cla’)； 129. 460 (Cla =)；130. 789 (1，-ArC) ；132. 657 (I-ArC) ；137. 552 (4-ArC) ；145. 368 (4，-ArC)； 45. 835(3，-ArC) ； 152. 940 (3，5_ArC)ppm。元素分析，實(shí)驗(yàn)值C68. 11 ;H 6. 51，理論值 (C18H20O5) =C 68. 35 ；H 6. 37。實(shí)施例11制備3，4，5_三甲氧基-4，-乙氧基_3，-羥基-(Z)-二苯乙烯(IIIb)按實(shí)施例十方法一進(jìn)行，用3，4，5三甲氧基-4，-乙氧基-3，-三苯甲氧基-(Z)-二 苯乙烯(Ilf)lOOg(O. 175mol)代替3，4，5-三甲氧基-4，-甲氧基-3，-三苯甲氧基-(Z) -二 苯乙烯(lie)。得到 51. 4 克白色晶體 Illb，產(chǎn)率 89% .1H-NMR(CDCl35S) ；7. 17 (d, J = 2Hz, 1H，2，-H) ；7. 10 (dd, J = 8Hz，2Hz，1H，6，-H) ；6. 80 (d, J = 8Hz, 1H，5，-H) ；6. 50 (s, 2H，2，6-H) ；6. 44(AB J = 12Hz,1H,la-Η) ；6·40 (ABJ = 12Hz，1H，la，-H) ；5. 12(s, 1H, OH)； 4. 07 (q，J = 7Hz，2H，-OCH2-) ；3. 83 (s，3H，4_0CH3) ；3. 68 (s，6H，3，5_0CH3) · 1 · 35 (t，J = 7Hz， 3H，-OCH2CH3).元素分析，實(shí)驗(yàn)值:C 69. 21 ；H 6. 79，理論值(C19H22O5) :C69. 09 ；H 6. 67。實(shí)施例12制備3，4，5_三甲氧基-4，-三氟乙氧基_3，-羥基-(Z)-二苯乙烯(IIIc)
按實(shí)施例十方法一進(jìn)行，用3，4，5_三甲氧基-4’ -三氟乙氧基-3’ -三苯甲氧 基-(Z)-二苯乙烯(Ilg)lOOg(O. 160mol)代替3，4，5-三甲氧基-4，-甲氧基-3，-三苯甲 氧基-(Z)-二苯乙烯(He)。得到52. 2克白色晶體IIIc，產(chǎn)率85% . 1H-WIUcdcI3; δ)； 6. 77(m，1Η，6，-H) ；6. 61 (m，2Η，2，，5，-H) ；6. 46 (s，2H，2，6-H) ；6. 40 (m，2H，烯-H) ；5. 37 (s, 1H, 0H) ；4. 31(q，J = 8Hz，2H，-OCH2CF3) ；3· 83 (s，3H，4_0CH3) ；3· 69 (s，6H，3，5_0CH3)；元素 分析，實(shí)驗(yàn)值=C 59. 75 ；H 5. 07，理論值(C19H19F3O5) :C59. 38 ；H 4. 95。實(shí)施例13制備3，4，5_三甲氧基-4，- 二氟甲氧基-3，-羥基-(Z)-二苯乙烯(IIId)按實(shí)施例十方法一進(jìn)行，用3，4，5_三甲氧基-4’ - 二氟甲氧基-3’ -三苯甲氧 基-(Z) 二苯乙烯(IIh)100g(0. 168mol)代替3，4，5-三甲氧基-4，-甲氧基-3，-三苯 甲氧基-(Z)-二苯乙烯(IIe)0得到50. 9克白色晶體Illd，產(chǎn)率86. .1H-NMR(O)Cl3 ； δ ) ；6. 92 (d, J = 8Hz, 1H，5，-H) ；6. 71 (d, J = 2Hz, 1H，2，-H) ；6. 63 (dd, J = 8Hz&2Hz, 1H, 6，-H) ；6. 50 (s，2H，2，6-H) ；6.42 (m 2H，烯-H) ；6. 45 (t，J = 74Hz，1H，-OCHF2) ；5. 77 (s, 1H, 0H) ；3. 84(s，3H，4-0CH3) ；3. 69 (S，6H，3，5_0CH3)；元素分析，實(shí)驗(yàn)值:C 61.71 ；H 5. 56，理論 值(C18H18F2O5) :C61. 36 ；H5. 11。實(shí)施例14制備3，4，5_三甲氧基-4，-甲氧基_3，-羥基-(Z) - 二苯乙烯_0，-磷酸二芐酯 (IVa)在一個(gè)經(jīng)過(guò)充分干燥的并且通過(guò)氬氣的1升三頸瓶中放入40克3，4，5_三甲氧 基-4’ -甲氧基-3’ -羥基-(Z)-二苯乙烯CA-4(IIIa) (0. 126mol)和叔丁醇鉀15. 5克 (0. 139mol)用4001^干燥乙腈溶解，加熱到601，滴入67.8克(0. 126mol)焦磷酸四芐酯 200ml乙腈溶液，繼續(xù)攪拌60分鐘后，冷卻，濾去白色沉淀物。濾液減壓蒸去溶劑，用3 2 石油醚(60-90°C)/乙酸乙酯作為淋洗溶劑，快速硅膠柱(1200X180)層析，分離得到80克 淺黃色的油狀物。經(jīng)乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶得到無(wú)色針狀晶體IVa 72克。產(chǎn)率98%. 熔點(diǎn)73°C。Rf 0. 26 (正己烷 / 乙酸乙酯 V/V 3 2)。TOF-MS(ES+) 577. 2004[Μ+Η+]； 599. 181 [M+Na+](理論分子質(zhì)量分子式=C32H33O8P ；576. 19)。UV λ max (log ε ) in CHCl3 237. 5 (1112)，259 (0. 5845)，291 (0. 4906) nm。FT-IR (KBr) vmax3060m, 3033m, 2935m, 1605w, 1579m，1512m，1491m，1445s，1277s，1130s，1010s，cnT1。1H-NMR(CDCl3； δ ) ；3·65(s，6H，3， 5-0CH3) ；3· 74(s，3H，4，-OCH3) ；3· 79 (s，3H，4_0CH3) ；5· 10 (d，4H，3JP_H = 7. 8Hz, POCH2)； 6. 37,6. 40,6. 42,6. 45 (AB 系，2H，J = 12Hz, cis-HC = CH-) ；6. 47 (s, 2H, 2, 6-ArH)； 6. 769(d,1H, J = 8. 4Hz,5' -ArH) ；7. 049(d_m，1H，J = 8. 4Hz,6' -ArH) ；7. 15(m,1H, 2，-ArH) ；7. 32-7. 22 (m, 10H, P0BzH)ppm。13C-WR(400MHz，CDCl3) δ 55. 995 (3，4，5_0CH3)； 60. 773(4，-OCH3) ；69. 726 (POCH2) ；82. 002 (POCH2) ； 106. 310 (2，6_ArC) ； 112. 490(5' -ArC)； 122.207(2，-ArC) ； 126. 497(6，-ArC) ；127. 177-128. 462 (磷酸二芐酯苯環(huán)的 10 個(gè)叔 碳)；128. 515 ( = ClaO ； 129. 736 (Cla = ) ； 130. 331 (1' -ArC) ； 132. 404 (I-ArC) ；135. 747, 135. 821 (磷酸 二芐酯苯環(huán)的 2 個(gè)季碳)；137. 552 (4-ArC) ； 146. 950(3，，4，-ArC)； 153. 046(3，5-ArC)ppm。實(shí)施例15制備3，4，5_三甲氧基-4，-乙氧基-3，-羥基-(Z)-二苯乙烯-0，-磷酸二芐酯
按實(shí)施例十四進(jìn)行，用3，4，5_三甲氧基-4，-乙氧基_3，-羥基-(Z) - 二苯乙 烯(IIIb)40g(0. 121mol)代替3，4，5-三甲氧基-4，-甲氧基_3，-羥基-(Z)-二苯乙烯 CA-4 (IIIa)。得到 67. 8 克白色晶體 IVb，產(chǎn)率 95% . 1H-NMR(CDCl3 ； δ ) ；1. 38 (t, J = 7Hz, 3H, -OCH2CH3) ；3. 68(s，6H，3，5-0CH3) ；3. 81 (s，3H，4_0CH3) ；4. 09 (q, J = 7Hz，2H，-OCH2-)；
5.14 (d，4H，3Jp_h = 7. 8Hz, POCH2) ；6. 37,6. 40,6. 42,6. 45 (AB 系，2H，J = 12Hz, cis-HC = CH-) ；6. 49(s，2H，2，6-ArH) ；6. 79(d，lH，J = 8. 4Hz，5，-ArH) ；7. 07 (d_m，1H，J = 8. 4Hz， 6，-ArH) ；7. 19 (m, 1H，2，-ArH) ；7. 33-7. 24 (m, 10H, POBnH)。實(shí)施例16制備3，4，5_三甲氧基-4，-三氟乙氧基_3，-羥基-(Z) - 二苯乙烯_0，-磷酸二 芐酯(IVc)按實(shí)施例十四進(jìn)行，用3，4，5_三甲氧基-4’ -三氟乙氧基_3’ -羥基-(Z)-二苯 乙烯(IIIc)40g(0. 104mol)代替3，4，5-三甲氧基-4，-甲氧基_3，-羥基-(Z)-二苯乙 烯 CA-4 (IIIa)。得到 61. 6 克白色晶體 IVc，產(chǎn)率 92% . 1H-NMR(CDCl3 ； δ ) ；3. 69(s，6H，3， 5-OCH3) ；3. 83(s，3H，4-0CH3) ；4. 31 (q, J = 8Hz，2H，-OCH2CF3) ；5. 15 (d，4H，3Jm = 7. 8Hz, POCH2) ；6· 37，6· 40，6· 42，6· 45(AB 系，2H，J = 12Hz，cis-HC = CH-) ；6. 49 (s, 2H, 2,6-ArH)；
6.79(d，lH，J = 8Hz，5，-ArH) ；7. 07 (d_m，1H，J = 8Hz，6，-ArH) ；7. 19(m，lH，2，-ArH)；
7.33-7. 24 (m, 10H, POBnH)。實(shí)施例17制備3，4，5_三甲氧基-4，- 二氟氧基-3，-羥基-(Z)-二苯乙烯-0，-磷酸二芐 酯(IVd)按實(shí)施例十四進(jìn)行，用3，4，5_三甲氧基-4，- 二氟甲氧基-3，-羥基-(Z)-二苯 乙烯(IIId)40g(0. 114mol)代替3，4，5-三甲氧基-4，-甲氧基_3，-羥基-(Z)-二苯乙 CA-4 (IIIa) ο 得到 64. 9 克白色晶體 IVd，產(chǎn)率 93% . 1H-NMR(CDCl3 ； δ ) ；3. 71 (s，6Η，3， 5-OCH3) ；3. 85(s，3H，4-0CH3) ；5. 18 (d，4H，3Jm = 7. 8Hz, POCH2) ；6. 35,6. 38,6. 40,6. 43 (AB 系，2H，J = 12Hz, cis-HC = CH-) ；6.45 (t，J = 74Hz，lH，-OCHF2) ；6. 49 (s, 2H, 2,6-ArH)；
6.79(d，lH，J = 8Hz，5，-ArH) ；7. 07 (d_m，1H，J = 8Hz，6，-ArH) ；7. 19(m，lH，2，-ArH)；
7.38-7. 42 (m, 10H, POBnH)。實(shí)施例18制備3，4，5_三甲氧基-4，-甲氧基-3，-羥基-(Z)-二苯乙烯-0，_1，3，2_ 二氧 氧化膦雜環(huán)戊烷酯(Va)在一個(gè)經(jīng)過(guò)充分干燥的并且通過(guò)氬氣的100毫升三頸瓶中放入0.63克(2mmol) 3， 4，5_三甲氧基-4，-甲氧基-3，-羥基-(Z)-二苯乙烯CA-4 (IIIa)用40mL干燥四氫呋喃 溶解，室溫下，滴加0.33ml (2mmol) 二異丙基乙基胺。然后，冷卻到零下10度到零下5度， 滴加0.28克(2mmol) 2-氯-2-1，3，2-二氧環(huán)膦雜烷的四氫呋喃溶液10ml。滴加完畢，持 續(xù)反應(yīng)半小時(shí)，然后加熱到60°C，繼續(xù)攪拌10小時(shí)。TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，通入高純干燥 氧氣，繼續(xù)反應(yīng)18小時(shí)，停止反應(yīng)后，濾去白色沉淀物。濾液減壓蒸去溶劑，用3 2石油 醚(60-90°C )/乙酸乙酯作為淋洗溶劑，快速硅膠柱(1200X180)層析，分離得到0. 75克 淺黃色的油狀物 Va。產(chǎn)率 88. 9%。1H-NMR(CDCl3 ； δ ) :3· 70 (s，6Η，3，5_0CH3) ;3.85(s，3H，
214，-OCH3) ；3. 87(s，3H，4-0CH3) ；4. 61 (m,2H, _2CHe) ;4.54(m，2H，_2CHa) ；6. 39,6. 42,6. 45, 6. 48 (AB 系，2H，J = 12Hz, cis-HC = CH-) ；6. 52 (s, 2H, 2,6-ArH) ；6. 73 (d, 1H, J = 8Hz, 5，-ArH) ；6. 79 (d-d, 1H, J = 8Hz, J = 2Hz，6，-ArH) ；6. 91 (d, 1H, J = 2Hz，2，-ArH) ppm。實(shí)施例19制備3，4，5_三甲氧基-4，-乙氧基_3，-羥基-(Z) - 二苯乙烯_0，_1，3，2_ 二氧 氧化膦雜環(huán)戊烷酯(Vb)按實(shí)施例十八進(jìn)行，用3，4，5_三甲氧基-4，-乙氧基-3，-羥基-(Z)-二苯乙烯 (IIIb)O. 66克(2mmol)代替CA_4(IIIa)。得到0. 77克淺黃色的油狀物Vb。產(chǎn)率88. 3%。 1H-NMR(CDCl3 ； δ ) :1.38(t，J = 7Hz，3H，-OCH2CH3) ；3· 70 (s，6H，3，5_0CH3) ;3.87(s，3H， 4-0CH3) ；4. 09 (q, J = 7Hz,2H,-OCH2-) ；4. 54 (m，2H，_2CHe) ；4. 61 (m, 2H,-2CHa) ；6. 39,6.42， 6. 45,6. 48 (AB 系，2H，J = 12Hz，cis-HC = CH-) ；6. 52 (s, 2H, 2,6-ArH) ；6. 73 (d, 1H, J = 8Hz，5，-ArH) ；6. 79 (d_d，1H，J = 8Hz, J = 2Hz，6，-ArH) ；6. 91(d，lH，J = 2Hz，2，-ArH) ppm。實(shí)施例20制備3，4，5-三甲氧基-4，-三氟乙氧基_3，-羥基-(Z) -二苯乙烯_0，_1，3，2_ 二 氧氧化膦雜環(huán)戊烷酯(Vc)按實(shí)施例十八進(jìn)行，用3，4，5_三甲氧基-4，-三氟乙氧基_3，-羥基-(Z)-二苯 乙烯(IIIc)O. 77克(2mmol)代替CA-4(IIIa)。得到0. 80克淺黃色的油狀物Vc。產(chǎn)率 81. 6%o 1H-NMR (CDCl3 ； δ ) :6· 77 (m，1Η，6，-H) ；6. 61 (m，2H，2，，5，-H) ；6. 46 (s，2H，2，6-H)； 6. 40 (m，2H，烯-H) ；4· 61 (m，2H，_2CHa) ；4. 54 (m, 2H,-2CHe) ；4· 31 (q，J = 8Hz，2H，-OCH2CF3)；
3.83(s，3H，4-0CH3) ；3. 69 (s，6H，3，5_0CH3) ppm。實(shí)施例21制備3，4，5-三甲氧基-4，- 二氟甲氧基-3，-羥基-(Z) - 二苯乙烯_0，_1，3，2_ 二 氧氧化膦雜環(huán)戊烷酯(Vd)按實(shí)施例十八進(jìn)行，用3，4，5-三甲氧基-4，-二氟甲氧基-3，-羥基-(Z)-二苯乙 烯(IIId)O. 71克(2mmol)代替CA_4(IIIa)。得到0. 76克淺黃色的油狀物Vd。產(chǎn)率83%。 1H-NMR (CDCl3 ； δ ) :6· 92 (d, J = 8Hz, 1H，5，-H) ；6. 71 (d，J = 2Hz, 1H，2，-H) ；6. 63(dd, J = 8Hz&2Hz，1H，6，-H) ；6. 50 (s，2H，2，6_H) ；6.42 (m 2H，烯-H) ；6. 45 (t，J = 74Hz，1H，-OCHF2)；
4.61(m，2H，-2CHa) ；4. 54 (m，2H，_2CHe) ；3. 84 (s，3H，4_0CH3) ；3. 69 (s，6H，3，5_0CH3) ppm。實(shí)施例22制備3，4，5_三甲氧基-4，-甲氧基_3，-羥基-(Z)- 二苯乙烯_0，-磷酸二鈉 CA-4P(Via)在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌，導(dǎo)氣管的1升四頸燒瓶中，加入干燥的3，4，5_三甲氧 基-4，-甲氧基-3，-羥基-(Z)-二苯乙烯-0，-磷酸二芐酯(IVa)57.6克(0. lmol)，量取 225ml的干燥無(wú)水乙腈緩慢倒入四頸瓶中，通入氬氣，在15°C攪拌。量取40ml三甲基溴硅 烷(TMBS)加入干燥的滴液漏斗，快速滴加到四頸瓶中，5-10分鐘以后，加入16. 3g甲醇鈉和 62. 5ml無(wú)水甲醇配制的溶液，反應(yīng)體系立即變成乳白色的懸濁液。半小時(shí)以后，加入33ml 無(wú)水甲醇，33ml丙酮，攪拌過(guò)夜。抽濾，得到白色固體，用無(wú)水甲醇和丙酮洗滌，真空干燥。 得到CA-4P的粗品40. 8克，將粗品溶解在20ml的水中，調(diào)成漿糊狀，用質(zhì)量比為25%的甲
22醇鈉的甲醇溶液調(diào)節(jié)PH值在10-12左右，繼續(xù)向溶液中加入20ml的甲醇溶液，攪拌，有少 量不溶物，過(guò)濾。濾液用乙酸乙酯(20mlX3)萃取3次，分去乙酸乙酯后，濾液在35-40°C加 熱攪拌1小時(shí)。冷卻到室溫，加入20ml的丙酮，有大量的白色沉淀生成，攪拌2小時(shí)，再加 入20ml丙酮，攪拌過(guò)夜，次日，加入20ml丙酮，過(guò)濾。濾餅用水和丙酮洗滌兩次。真空干燥 后，得到38克白色粉末Via。產(chǎn)率86. 2%。熔點(diǎn)192_195°C (分解)。Rf 0.64(正丁醇/ 甲醇 / 水 / 氨水 V/V 4:3:2:1)。HPLC 檢測(cè)彡 99. 5%;T0F-MS(ES+) 441. 0689 [M]； 442. 0747 [M+H+](理論分子質(zhì)量分子式=C18H2tlO8Na2P ；441. 0691)。FT_IR(KBr 壓片法) vp_0_h3423 (s，broad) ； vAr_H, = C_H3005 (m) ； vCH32969 (m)，2939 (m)，2841 (m) ； v_c = c_1604 (m)； vC6H5_1577 (m), 1514 (s), 1453 (m) ； vc_。_c1265 (s)，1108 (vs)，996 (s)。1H-NMR (CDCl3 ； δ ) 3· 691 (S，6H，3，5-0CH3) ； 3· 835 (s，3H，4，-OCH3) ； 3· 852 (S，3H，4_0CH3) ；6. 389，6. 419， 6. 448,6. 479(AB,2H, J = 12Hz，cis-HC = CH-) ；6. 524(s,2H,2,6-ArH) ；6. 7265(d,1H, J = 8. 4Hz，5，-ArH) ；6. 787 (d-d, 1H, J = 8. 4Hz, J=L 6Hz，6，-ArH) ；6. 913 (d，1H, J = 1.6Hz，2，-ArH) ppmο 13C-NMR(400MHz, CDCl3) δ 55. 995 (3，4，5_0CH3) ；60. 827(4' -OCH3)； 106. 458 (2, 6-ArC) ；110. 462 (5，-ArC) ；115. 124(2，-ArC) ； 121. 071 (6，-ArC)； 129. 088 ( = Cla) ； 129. 460 (Cla = ) ； 130. 789(1'-ArC) ； 132. 657 (I-ArC) ； 137. 552 (4-ArC)； 145. 368(4' -ArC) ；45. 835(3' -ArC) ； 152. 940 (3，5_ArC)ppm。另夕卜，用3，4，5_三甲氧基-4，-甲氧基_3，-羥基-(Z)-二苯乙烯_0，-1， 3，2_ 二氧氧化膦雜環(huán)戊烷酯(Va)42.2克(0. Imol)代替3，4，5-三甲氧基-4’ -甲氧 基-3’-羥基-(Z)-二苯乙烯-0’-磷酸二芐酯(IVa)按上述過(guò)程進(jìn)行堿性水解，同樣可得 CA-4P(Via)。實(shí)施例23制備3，4，5_三甲氧基-4，-乙氧基_3，-羥基-(Z)- 二苯乙烯_0，-磷酸二鈉 (VIb)按實(shí)施例二十二進(jìn)行，用3，4，5_三甲氧基-4，-乙氧基_3，-羥基-(Z)- 二苯 乙烯-0，-磷酸二芐酯(IVb) 59. Og (0. Imol)代替3，4，5-三甲氧基-4，-甲氧基_3，-羥 基-(Z)-二苯乙烯-0，-磷酸二芐酯(IVa)。得到38. 7克白色粉末VIb，產(chǎn)率85. 1%。HPLC 檢測(cè)彡 99 % ；1H-NMR (CDCl3 ； δ ) ；7. 16 (d, J = 2Ηζ，1Η，2，-H) ；7. 13 (dd, J = 8Hz，2Hz， 1H，6，-H) ；6. 80(d，J = 8Hz，1H，5，-H) ；6. 50 (s，2H，2，6_H) ；6. 44 (AB，J = 12Hz，1H，a_H)； 6. 40(AB，J = 12Hz，1H，la，-H) ；4. 07 (q，J = 7Hz，2H，-OCH2-) ；3. 85 (s，3H，4_0CH3) ；3. 68 (s, 6H, 3，5-0CH3). 1. 33 (t, J = 7Hz,3H, -OCH2CH3) ppm。實(shí)施例24制備3，4，5_三甲氧基-4，-三氟乙氧基_3，-羥基-(Z) - 二苯乙烯_0，-磷酸二 鈉(VIc)按實(shí)施例二十二進(jìn)行，用3，4，5-三甲氧基-4，-三氟乙氧基-3，-羥基-(Z) - 二 苯乙烯-0，-磷酸二芐酯(IVc) 64. 4g(0. lmol)代替3，4，5-三甲氧基-4，-甲氧基-3，-羥 基-(Z)-二苯乙烯-0，-磷酸二芐酯(IVa) 0得到41. 7克白色粉末VIc，產(chǎn)率81.9%。HPLC 檢測(cè)彡 99^51H-WR(CDCl3 ； δ ) ；6. 77 (m，1Η，6，-H) ；6. 63 (m，2H，2，，5，-H) ；6. 44 (s，2H，2， 6-H) ；6. 40(m，2H，烯-H) ；4. 31 (q, J = 8Hz, 2H, -OCH2CF3) ；3· 84 (s，3H，4_0CH3) ;3.71(s，6H， 3, 5-OCH3) ppm。
實(shí)施例25制備3，4，5_三甲氧基-4，- 二氟甲氧基-3，-羥基-(Z)-二苯乙烯-0，-磷酸二 鈉(VId)按實(shí)施例二十二進(jìn)行，用3，4，5-三甲氧基-4，- 二氟甲氧基_3，-羥基-(Z) - 二 苯乙烯-0，-磷酸二芐酯(IVd) 61. 2g(0. lmol)代替3，4，5-三甲氧基-4，-甲氧基-3，-羥 基-(Z)-二苯乙烯-0，-磷酸二芐酯(IVa)。得到38. 2克白色粉末VId，產(chǎn)率80. 1%。HPLC 檢測(cè)彡 99 ^51H-NMR (CDCl3 ； δ ) ；6. 95 (d，J = 8Hz，1Η，5，-H) ；6· 74 (d，J = 2Hz，1Η，2，-H)； 6. 67(dd，J = 8Hz&2Hz，lH，6，-H) ；6. 52 (s，2H，2，6-H) ；6. 46 (m2H，烯-H) ；6. 45 (t，J = 74Hz， 1H，-OCHF2) ； 3. 87(s，3H，4-0CH3) ； 3. 72 (s，6H，3，5_0CH3) ppm。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范 圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù) 實(shí)體或方法，若是與申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將 被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。
權(quán)利要求
一種如式II化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(a)在254nm紫外光照射下，進(jìn)行魏悌希(Wittig)反應(yīng)，得到式II化合物其中R為CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或CF2CH3Rp為Si(CH3)2t Bu、C(C6H5)3、(CH3)3COCO、或三苯甲基樹(shù)脂。F2009100526213C0000011.tif
1 其中R 為 CH3、C2H5, C3H7, CH2F, CHF2, CF3> CH2CF3> CF2CF3、或 CF2CH3Rp 為 Si (CH3) 2t_Bu、 C (C6H5) 3、(CH3)3C0C0、或三苯甲基樹(shù)脂；和(b)將式II化合物和鹽酸反應(yīng)得到式III化合物π其中R 為 CH3、C2H5, C3H7, CH2F, CHF2, CF3> CH2CF3> CF2CF3、或 CF2CH3Rp 為 Si (CH3) 2t_Bu、 C (C6H5) 3、(CH3)3C0C0、或三苯甲基樹(shù)脂。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的魏悌希反應(yīng)在零下10°C至零下 40°C進(jìn)行4-12小時(shí)。
3.—種式III化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(a)在254nm紫外光照射下，進(jìn)行魏悌希(Wittig)反應(yīng)，得到式II化合物 (1. 一種如式II化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 (a)在254nm紫外光照射下，進(jìn)行魏悌希(Wittig)反應(yīng)，得到式II化合物其中R 為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3。
4. 一種式IV化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟將式III化合物和焦磷酸四芐酯在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，得到式IV化合 其中R 為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3 ；所述的有機(jī)堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、或二異丙基乙胺。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述磷酸酯化反應(yīng)在50-7(TC進(jìn)行40-80分鐘。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 ⑴在254nm紫外光照射下，進(jìn)行魏悌希(Wittig)反應(yīng)，得到式II化合物 其中R 為 CH3、C2H5, C3H7, CH2F, CHF2, CF3> CH2CF3> CF2CF3、或 CF2CH3Rp 為 Si (CH3) 2t_Bu、 C (C6H5) 3、(CH3)3COCO、或三苯甲基樹(shù)脂；(2)將式II化合物和鹽酸反應(yīng)得到式III化合物 (3)將式III化合物和焦磷酸四芐酯在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，得到式IV 化合物所述的有機(jī)堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、或二異丙基乙胺。
7. 一種式V化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 將式III化合物和2-氯-1，3，2- 二氧膦雜環(huán)戊烷在三乙胺或二異丙基乙胺的存在下， 加入氧氣，進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，得到式V化合物 其中R 為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的磷酸酯化反應(yīng)以四氫呋喃作為 溶劑。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(i)在254nm紫外光照射下，進(jìn)行魏悌希(Wittig)反應(yīng)，得到式II化合物 其中R 為 CH3、C2H5, C3H7, CH2F, CHF2, CF3> CH2CF3> CF2CF3、或 CF2CH3Rp 為 Si (CH3) 2t_Bu、C (C6H5) 3、(CH3)3C0C0、或三苯甲基樹(shù)脂；( )將式II化合物和鹽酸反應(yīng)得到式III化合物 (iii)將式III化合物和2-氯-1，3，2-二氧膦雜環(huán)戊烷在三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，加入氧氣，進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，得到式V化合物
10. 一種式VI化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟將式IV化合物或式V化合物用三甲基溴硅烷和甲醇鈉水解，得到式VI化合物 其中R 為 CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或 CF2CH3。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種如式II化合物的制備方法，所述的方法包括步驟(a)在254nm紫外光照射下，進(jìn)行魏悌希(Wittig)反應(yīng)，得到式II化合物其中R為CH3、C2H5、C3H7、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3、或CF2CH3Rp為Si(CH3)2t-Bu、C(C6H5)3、(CH3)3COCO、或三苯甲基樹(shù)脂。進(jìn)一步地，本發(fā)明還公開(kāi)了用焦磷酸四芐酯或2-氯-1，3，2-二氧膦雜環(huán)戊烷，隨后經(jīng)氧氣氧化，進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)后，用三甲基溴硅烷和甲醇鈉堿性水解，得到高純度順式二苯乙烯衍生物磷酸二鈉鹽前藥。
文檔編號(hào)C07F9/6574GK101906006SQ20091005262
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2009年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月5日
發(fā)明者王建國(guó), 陳法貴 申請(qǐng)人:浙江大德藥業(yè)集團(tuán)有限公司