專利名稱：一種手性咔唑-4-酮衍生物及其制備方法以及使用該化合物制備r(-)昂丹司瓊的制作方法
專利說明一種手性咔唑-4-酮衍生物及其制備方法以及使用該化合物制備R(-)昂丹司瓊 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及利用手性源制備手性藥物。

背景技術(shù)：
昂丹司瓊是目前臨床上最常用的5-HT3受體拮抗劑，用于治療和預(yù)防腫瘤放、化療引起的嘔吐和胃腸道綜合癥。研究發(fā)現(xiàn)，昂丹司瓊是由50％的R(-)昂丹司瓊和50％的S(+)昂丹司瓊組成的混合物，其中S(+)昂丹司瓊不僅不能發(fā)揮5-HT3受體拮抗的藥理作用，還可以引起Q-T波間隙延長的作用，具有一定的心臟毒性，特別是在與其他可引起Q-T波間隙延長的藥物合用時，使發(fā)生安全性事件的可能增加，這些研究在美國專利US5629333A、US5712302A、US2002051815A1、US2004058973A1中公開，在Bodhankar SL，Maurya OP.Effectof racemate ondansetron and its isomers on QTc interval in rats.Pharmacology.Dataon file 2006和Shinde J.R-Ondansetron-A novel antiemetic.Gastroenterol Today2005；IX132-3.等文獻(xiàn)中也有報道。
在US5629333A、US5712302A、US2002051815A1、US2004058973A1公開了制備R(-)昂丹司瓊的方法是使用外消旋的昂丹司瓊，通過常用的拆分方法，制得R(-)昂丹司瓊，沒有相關(guān)的工藝參數(shù)。同時公開了含R(-)昂丹司瓊的口服制劑和注射劑的處方和制備方法。
現(xiàn)有技術(shù)，使用外消旋的昂丹司瓊經(jīng)拆分制備R(-)昂丹司瓊，與本發(fā)明相比，制備相當(dāng)?shù)腞(-)昂丹司瓊，需要消耗2倍以上的2-甲基咪唑，同時還需要使用更大容量的生產(chǎn)設(shè)備，能耗和排放隨之增加。
蘆金榮，施欣忠.止吐藥昂丹司瓊的合成.中國藥科大學(xué)學(xué)報.1999，30(4)246～248和徐繼曾等.昂丹司瓊的合成改進(jìn).江蘇藥學(xué)與臨床研究.2005，13(3)15～17中公開了使用式(II)的外消旋體與2-甲基咪唑反應(yīng)制備昂丹司瓊，需要反應(yīng)35小時以上，反應(yīng)介質(zhì)為乙醇或正丙純，而本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在正丁醇中，回流反映12小時既可到達(dá)反應(yīng)終點。
本發(fā)明使用手性的咔唑-4-酮衍生物制備R(-)昂丹司瓊，可在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，降低物料消耗，縮短了反應(yīng)時間，生產(chǎn)成本顯著下降，又可節(jié)能減排。
式(II)的外消旋體按照蘆金榮，施欣忠.止吐藥昂丹司瓊的合成.中國藥科大學(xué)學(xué)報.1999，30(4)246～248和徐繼曾等.昂丹司瓊的合成改進(jìn).江蘇藥學(xué)與臨床研究.2005，13(3)15～17中公開的方法制備。


發(fā)明內(nèi)容
實現(xiàn)本發(fā)明的第一步就是制備如式(I)所示的手性咔唑-4-酮衍生物，其中R為

或-N(CH3)2。將式(II)的外消旋體與酸性拆分試劑，在丙酮中反應(yīng)，其中的酸性拆分試劑是L(+)-酒石酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、L-(+)-甘氨酸，優(yōu)選L(+)-酒石酸。反應(yīng)完畢可分離得到式(I)的L(+)-酒石酸鹽，再用氫氧化鈉中和得到式(I)的化合物，如

圖1所示。

圖1 化合物(I)與2-甲基咪唑在低級醇中反應(yīng)，制得式(IV)的R(-)昂丹司瓊，反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選正丁醇和正丙醇，反應(yīng)溫度為50～140℃，優(yōu)選80～120℃，并以TLC判定反應(yīng)終點，粗品用甲醇或乙醇重結(jié)晶。反應(yīng)式如圖2所示。

圖2 R為不同基團(tuán)和使用不同反應(yīng)介質(zhì)時，制備式(IV)的R(-)昂丹司瓊的收率和質(zhì)量，以及到達(dá)反應(yīng)終點的時間都有差別，大量的試驗表明當(dāng)R為

反應(yīng)介質(zhì)為正丁醇情況下，收率和質(zhì)量都最好，反應(yīng)時間最短。具體情況如表1所示。
表1
具體實施例 列舉下面的實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。應(yīng)該正確理解的是這些實施例僅僅用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以在這些實施例的基礎(chǔ)上，對本發(fā)明的簡單改進(jìn)，都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實施例1 制備R(-)9-甲基-3-(嗎啡啉基-N)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮 步驟一取(±)9-甲基-3-(嗎啡啉基-N)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮60.0g，置1000ml三口瓶中，加入丙酮600ml、L(+)-酒石酸30.0g，加熱回流，使溶解，攪拌下反應(yīng)1小時，冷至0℃，攪拌2小時，析出白色結(jié)晶，過濾，取濾餅于50℃真空干燥，得R(-)9-甲基-3-(嗎啡啉基-N)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮的L(+)-酒石酸鹽27.0g(收率60.0％，經(jīng)手性HPLC測定純度為98.4％)； 步驟二取上步所得R(-)9-甲基-3-(嗎啡啉基-N)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮的L(+)-酒石酸鹽20.0g溶于200ml水中，加入10％的NaOH溶液，調(diào)pH7，析出白色結(jié)晶，過濾，濾餅于50℃真空干燥，得R(-)9-甲基-3-(嗎啡啉基-N)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮12.6g(收率94.4％，經(jīng)手性HPLC測定純度為98.8％)。
兩步總收率56.6％。
實施例2 制備R(-)9-甲基-3-(二甲胺基)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮 步驟一取(±)9-甲基-3-(二甲胺基)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮62.0g，置1000ml三口瓶中，加入丙酮500ml、L(+)-酒石酸36.0g，加熱回流，使溶解，攪拌下反應(yīng)1小時，冷至0℃，攪拌2小時，析出白色結(jié)晶，過濾，取濾餅于50℃真空干燥，得R(-)9-甲基-3-(二甲胺基)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮的L(+)-酒石酸鹽28.6g(收率58.3％，經(jīng)手性HPLC測定純度為98.4％)； 步驟二取上步所得R(-)9-9-甲基-3-(二甲胺基)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮的L(+)-酒石酸鹽20.0g溶于200ml水中，加入10％的NaOH溶液，調(diào)pH7，析出白色結(jié)晶，過濾，濾餅于50℃真空干燥，得R(-)9-甲基-3-(二甲胺基)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮11.8g(收率93.1％，經(jīng)手性HPLC測定純度為99.2％)。
實施例3 制備R(-)昂丹司瓊 在1000ml三口瓶中，加R(-)9-甲基-3-(嗎啡啉基-N)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮60.0g，正丁醇300ml，用2mol/l的鹽酸調(diào)pH6，再加入2-甲基咪唑50.0g，加熱，于120℃攪拌反應(yīng)12小時，冷卻至10℃以下，析出結(jié)晶，過濾，取固體物，用甲醇重結(jié)晶，于50℃真空干燥，得R(-)昂丹司瓊49.8g(收率84.9％，經(jīng)手性HPLC測定純度為99.6％)。
實施例4 制備R(-)昂丹司瓊 在1000ml三口瓶中，加R(-)9-9-甲基-3-(二甲胺基)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮62.0g，正丁醇300ml，用2mol/l的鹽酸調(diào)pH6，再加入2-甲基咪唑50.0g，加熱，于120℃攪拌反應(yīng)12小時，冷卻至10℃以下，析出結(jié)晶，過濾，取固體物，用甲醇重結(jié)晶，于50℃真空干燥，得R(-)昂丹司瓊50.8g(收率72.3％，經(jīng)手性HPLC測定純度為99.2％)。
權(quán)利要求
1、一種如式(I)所示的手性咔唑-4-酮衍生物，以及使用該化合物制備式(IV)R(-)昂丹司瓊的方法。
2、如權(quán)利要求1所述的手性咔唑-4-酮衍生物，是通過對式(II)的咔唑-4-酮衍生物進(jìn)行化學(xué)拆分而得。
3、如權(quán)利要求1所述的手性咔唑-4-酮衍生物，其中R代表
或-N(CH3)2。
4、如權(quán)利要求2所述的拆分方法中，使用的酸性拆分試劑是L(+)-酒石酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、L-(+)-甘氨酸中的一種，優(yōu)選L(+)-酒石酸。
5、如權(quán)利要求2所述的拆分方法中使用的溶劑為相當(dāng)于式(II)的咔唑-4-酮衍生物重量份的5～10倍。
6、如權(quán)利要求1所述的制備R(-)昂丹司瓊的方法，是在通式為CnH2nOH的低級醇中與2-甲基咪唑反應(yīng)，n＜5，優(yōu)選正丁醇和正丙醇。
7、如權(quán)利要求1所述的制備R(-)昂丹司瓊的方法，反應(yīng)溫度為50～140℃，優(yōu)選75～120℃。
8、如權(quán)利要求1所述的制備R(-)昂丹司瓊的方法，粗品的重結(jié)晶溶劑采用通式為CnH2nOH的低級醇，其中n＜5，優(yōu)選乙醇和甲醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種手性咔唑-4-酮衍生物及其制備方法，以及使用該化合物制備R(-)昂丹司瓊。R(-)昂丹司瓊在臨床上用于預(yù)防和治療由腫瘤放、化療引起的嘔吐和胃腸道綜合癥，只需要昂丹司瓊一半的劑量，不會引起Q-T波間隙延長，使用更加安全。
文檔編號C07D209/88GK101624367SQ200910044048
公開日2010年1月13日 申請日期2009年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日
發(fā)明者王衡新 申請人:王衡新