專利名稱：2-苯胺嘧啶衍生物及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及2-苯胺嘧啶衍生物及其制備和用途， 具體涉及新的取代的2-苯胺嘧啶衍生物，它的立體異構(gòu)體、及藥學可接受 的鹽的制備方法和其用于誘導細胞凋亡或廣譜抗腫瘤藥物組合中的用途。
背景技術(shù)：
近年來，隨著生命科學研究的飛速進展，惡性腫瘤細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導、 細胞周期的凋亡、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外基質(zhì)的相互 作用等各種基本過程正在逐步被闡明。以與腫瘤細胞分化增殖相關(guān)的細胞 信號轉(zhuǎn)導通路的關(guān)鍵酶作為新藥設(shè)計的靶點成為研究的熱點(郭曉寧，丁 健.首個酪氨酸激酶抑制劑藥物Imatinib.生理科學進展，2003, 3 4 (2): 183-186)。蛋白酪氨酸激酶因在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導通路中占據(jù)了十分重要 的地位，調(diào)節(jié)著細胞體內(nèi)生長、分化、死亡等一系列生理化過程而備受關(guān) 注。其可分為受體型和非受體型兩種，能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多 重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使其發(fā)生磷酸化。已有的資料表明，超過50% 的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它們的異常表達將 導致細胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進而導致腫瘤發(fā)生。此外，酪氨酸基酶的異 常表達還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤新生血管的生成、腫瘤的化療抗性密 切相關(guān)。(貢聯(lián)兵.酪氨酸激酶抑制劑的進展與評價.中國醫(yī)院用藥評價與 分析，2006, 6 (6) : 329-331)。
近40年的研究證實，Bcr-Abl酪氨酸激酶在CML患者的病理過程中 起著重要的作用。在CML患者體內(nèi)普遍表達Bcr-Abl融合蛋白，該融合蛋 白是由于CML患者體內(nèi)存在費城染色體(PHiladelpHiachromosome，PH), 其9號染色體和22號染色體發(fā)生易位，9號染色體長臂末端(9q34)的 c-Abl原癌基因斷裂，并與22號染色體長臂末端(22qll)的c-Bcr基因的
3'端發(fā)生融合形成的。與Abl蛋白酪氨酸激酶相比，？210吣-^的激酶活性
大大增強，主要是自磷酸化水平顯著提高p210Bcr-Abl自磷酸化后，為 Grb-2、 SHC、 CRKL等一系列銜接蛋白分子提供結(jié)合位點，從而起始激活 RASMAPK信號途徑或Jak/Stat信號途徑，上調(diào)核內(nèi)基因c-myc、 bcl-2、 c-fos 等的而且，在p210Bcr-Abl中，Abl蛋白的F-actin結(jié)合功能也有提高導致 CML的發(fā)生。
2-苯胺嘧啶化合物已被證實具有很好的酪氨酸激酶活性，特別是對 Bcr-Abl, c-Kit， PDGEF。 2-苯胺嗜嚏(2-pHenylamino-pyrimidine)衍生物 Imatinib,已通過美國食品藥物管理局(FDA),用于治療慢性髓細胞性白 血病 (chronic myeloid or myelogenous leukemia, CML)和胃腸道月中瘤 (gastrointestinal stomal tumor, GIST)。具有I式結(jié)構(gòu)的化合物也許不僅可以 用來治療腫瘤性疾病例如CML， ALL等，也可以用于非惡性增生性疾病如 血栓的形成等，亦或用于肝細胞的保護等，綜上具有I式結(jié)構(gòu)的化合物可 能解決對現(xiàn)存的化療藥物多藥耐藥的問題，對某些疾病具有更好的治療效果，也可能被用來與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用用于疾病的治^T。
本發(fā)明的目的在于尋找具有激酶活性的2苯胺嘧啶化合物，開發(fā)通過
抑制細胞信號轉(zhuǎn)導通路的關(guān)鍵酶，發(fā)揮治療作用的治療藥物或候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供式(I)的2-苯胺嘧啶化合物，其及其藥用鹽。
R
H
N
HN
(I)
針
R,選自苯基、芳香雜環(huán)、或者其N氧化物或藥用的鹽；
R2、 R3基團中的一種或兩種各自選自氫原子、Cwo烷基、C3 C6環(huán)烷
烴基、未取代、單取代或多取代五-六元單環(huán)芳香烴基、含1 3個雜原子(如 N、 0、 S等)的取代或未取代五 六元雜環(huán)芳香烴基、或稠環(huán)芳香烴基、 稠環(huán)芳香雜環(huán)烴基；其中取代基可以相同或不同，選自氫原子，卣素原子、
羥基、氰基、硝基、砜基、亞砜基、C廣d。的直鏈或支鏈飽和脂肪烴或不 飽和脂肪烷氧基、C廣d。的直鏈或支鏈飽和脂肪烴硫基或不飽和脂肪烴硫 基、未取代或一取代或二取代含d d。的直鏈或支鏈飽和脂肪烴胺基、或 未取代、取代的五 六元環(huán)烷胺基、含C廣do的直鏈或支鏈飽和脂肪烴或 不飽和脂肪烴基的低級烴?；?，低級烴酯基，低級烴酰胺基、含五 六元環(huán) 的芳香烴酰(酯，酰胺)基或雜環(huán)芳香烴酰(酯，酰胺)基、CwQ烷硫基或
鹵代Cwo烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基。
本發(fā)明的另 一個目的在于提供2-苯胺嘧啶化合物其及藥用鹽在用于誘 導細胞凋亡或廣譜抗腫瘤藥物組合中的用途，特別是在通過拮抗Bcr-Abl, c-Kit, PDGEF， Src，蛋白介導的細胞凋亡功能，誘導腫瘤細胞凋亡；阻止 腫瘤細胞惡性轉(zhuǎn)移等藥物組合物中的用途，對抗耐藥耐受疾病的治療。
根據(jù)本發(fā)明，C, Cu)的直鏈或支鏈飽和脂肪烴或不飽和脂肪烷氧基， 優(yōu)選甲氧基、乙氧基。C3 Q環(huán)烷烴基，優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基；單取代， 多取代或未取代的苯基，優(yōu)選取代苯基苯基；含1 3個雜原子(如N、 O、 S等)的取代或未取代五 六元雜環(huán)芳香烴基，優(yōu)選吡啶基、噻吩、呋喃； 稠環(huán)芳雜環(huán)優(yōu)選萘、吲哚。 一取代或二取代含C, d。的直鏈或支鏈飽和脂 肪烴胺基，優(yōu)選甲胺基或二甲胺基，二氯乙基胺基；取代或未取代的五 元環(huán)烷胺基，優(yōu)選N-甲基哌嗪，嗎啉；d do的直鏈或支鏈飽和脂肪^
八
:圣
硫基或不飽和脂肪烴硫基，優(yōu)選甲硫基，乙硫基；低級酰基，含C, do的直鏈或支鏈飽和脂肪烴或不飽和脂肪烴丞的仳玖烴斷丞，低玖?？嶝?，1fe 級烴酰胺基，分別優(yōu)選甲?；?、乙?；?、甲酯基、乙酯基、甲酰胺基、乙 酰胺基，含五 六元環(huán)的芳香烴酰(酯，酰胺)基或雜環(huán)芳香烴酰(酯，酰 胺)基，分別優(yōu)選苯甲?；?，取代苯甲酯基，取代苯甲酰胺基苯丙烯酸酯
根據(jù)本發(fā)明，R,、 R2、 R3特別優(yōu)選如下基團，但這些優(yōu)選基團并不意 味著對本發(fā)明的任何限制。
根據(jù)本發(fā)明，含有取代基的基團中取代基可是鹵素，羥基，氰基，硝 基，C,-m烷基，C，.,。烷氧基，Cw。烷硫基，鹵代C,.,o烷基等。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"卣素"是指氟、氯、溴、或碘。
根據(jù)本發(fā)明，Ri基團優(yōu)選3-吡啶基、5-嘧啶基。
根據(jù)本發(fā)明，R2、 R3基團中的一種或兩種各自優(yōu)選氫原子，甲基，乙 基，呋喃基，苯基、單取代、多取代苯基、五 六元芳雜環(huán)、取代的芳雜環(huán)， 稠環(huán)芳香烴基、稠環(huán)芳香雜環(huán)烴基、其中取代基可以相同或不同，為氫原
子，卣素原子、羥基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C"K)
烷基、C,.,o烷氧基、C,.H)烷硫基或鹵代Cwo烷基、C2- Cs烯基、C2- Cs炔 基、低級烴酯基、酰胺基、分別優(yōu)選甲?；?、乙?；?、甲酯基、乙酯基、 甲酰胺基、乙酰胺基，含五 六元環(huán)的芳香烴酰(酯，酰胺)基或雜環(huán)芳香 烴酰(酯，酰胺)基，分別優(yōu)選取代苯甲?；⑷〈郊柞セ?、取代苯甲 酰胺基、苯丙烯酸酯基。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選表l中的式I化合物，但這些化合物并不意味 著對本發(fā)明的任何限制。
表i通式(i)中優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)
化合物編號
R2
化合物結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>O根據(jù)本發(fā)明，發(fā)明中術(shù)語"藥用鹽"可以是有機鹽或無機鹽，本發(fā)明中具有堿性基團的化合物可以與有機酸或無機酸成藥用鹽。有機酸包括乙 酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、天門冬氨酸、甲磺酸、苯甲磺酸、 對甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸。 無機酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸。通式(I)化合物中具有的酸性基團 和堿成的鹽，所成的鹽包括堿金屬鹽、季銨鹽，如鈉鹽、鉀鹽、錦鹽。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)明中術(shù)語"立體異構(gòu)體"意指通式(I)化合物存在順反 異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中的藥物組合可按本領(lǐng)域已知方法制備，或?qū)⑹?(I)化合物、其立體異構(gòu)體，藥用鹽與藥用載體或賦形劑混合。本發(fā)明涉及提供對式(I)化合物進行抗腫瘤功能的方法，抗腫瘤及 誘導細胞凋亡的測試結(jié)果。本發(fā)明迚提快J上述2-苯胺嘧P足化合物及其藥用鹽類的制蚤萬法方案如下方法A:當X為鹵素原子時，反應(yīng)在合適的溶劑，如，二氯甲烷，三 氯甲烷，N, N-二甲基甲酰胺，吡啶，于0。C-30。C下進行，加入堿做縛酸 劑，有機堿如三乙胺、濃氨水、吡啶。優(yōu)選三乙胺、吡啶。無機堿如 碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、醋酸鉀。優(yōu)選碳酸鉀，醋酸鈉。方法B:當X為羥基或烷氧基時，反應(yīng)在合適的溶劑，如，二氯甲烷， 三氯甲烷，N， N-二甲基甲酰胺，吡啶，于0。C-30。C下進行，加入縮合劑， 所述縮合劑指N, N-二環(huán)己基碳二亞胺、N， N-二異丙基碳二亞胺、4-二 甲胺基吡啶。本發(fā)明制備方法簡單，工藝穩(wěn)定，重復性好，制備的產(chǎn)品產(chǎn)率高，純 度高，所制備的化合物用于制備癌癥具有較好的效果。
具體實施例方式本發(fā)明可以通過下面實施例得到說明，但這并不意味這對本發(fā)明沒有任何 限制。通式(II)結(jié)構(gòu)按已知文獻方法合成(Jurg.Z， Wall, BPyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof US ， 5521184[P〗.1996-05-28.; John P D, Jay. D A Substituted pyrazolo (1， 5-A) pyrimidines and their use as anxiolytic agents: US, 004281000 [P]. 1982-07-28 )通式(III)按文獻方法 合成(Maereker, A.， Org React. 14， 270, (1965); Wiley, R. H., Smith, N. R., Org. Synth. Coll. Vol. 4, 731 (1963).; Johnson, J. R .， Org. Synth. Coll. Vol. 3， 426 (1955).)或購用商品公司。 實施例1仏)_^「4_甲基_3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯1-3-苯丙烯酰胺的合成按方法A實施苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯1ml, 25-35"C攪拌3h,減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶于二氯甲 烷中，冰浴下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺)的二氯 甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)觀'j，反應(yīng)結(jié)東后，蒸 除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，得固體。yield: 74.5%; mp: 181-182。C ^畫NMR (DMSO-d6) 5: 10.12 ( s， 1H, N旦CO), 9.27 (d, lHJ4.8Hz, Py-2-H), 8.92 ( s， 1H, Ng)， 8.69 (dd, 1H, ^T^4.8Hz， 7=1.6 Hz, Py國6畫H)， 8.49 (d， 1H， 《/=5.1 Hz， Pyrimidine陽4-H), 8.46 (dt,141H, Py-4國H)， 7.98 (d, 1H, 7=1.7 Hz)， 7.62 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, 7=15.7 Hz， COCH=^H)， 7.53 (m， 1H, Py-5-H)， 7.46-7.39 (m, 5H), 7.16 (d， 1H, M3Hz, Ar-3-H)， 6.83 (d, 1H， 7=15.6 Hz， COC旦CH)， 2.23 (s, 3H， CH3), HRMS forC25H21N50(M+Na)， Found: 430.21130。實施例2(0 -3- (2-甲氧基-苯基)—N-「4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基l-丙烯酰胺按方法A實施丙二酸1.56g (15mmo1)溶于4ml吡啶中，25-35°C下攪拌溶解，加入 哌啶2d, 2-甲氧基苯甲醛lOmmol,加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后自然 冷卻至25-35。C,用3mol/L鹽酸調(diào)pH-2-3，靜置15min，抽濾，水洗至濾 液pj^6，乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點186-188°C。鄰甲氧基苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯 lml ， 25-35'C攪拌3h,減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶 于二氯甲烷中，冰浴下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺) 的二氯甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束 后，蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，得固體。 yield: 66.3%; mp: 246國247。C !H-畫R (DMSO-d6) 5: 10.08 ( s, 1H， NgCO),9.26 (d, lHJ=1.8Hz， Py-2畫H)， 8,92 (s， 1 H， NH) ， 8.69 (dd， 1H, /=4.8 Hz， h.6, HzPy-6-H), 8.51 (d， 1H， 《/=5.2 Hz， Pyrimidine畫4-H), 8.46 (dt， 1H， Py誦4畫H), 7.99 (d， 1H, 7=1.7 Hz), 7.79 (d， 1H, W5.8Hz COCH=CH)， 7.56 (dd, 1H, /:7.8Hz， J4.5Hz), 7.53 (m, 1H， Py國5-H)， 7.43-7.37 (m, 3H), 7.18(d, 1H,月.3Hz， Ar-3-H), 7.10(d, 1H, /=8.2Hz)， 7.01 (t， 1H)， 6.87 (d, 1H, /=15.8Hz， CO,CH), 2.23 (s， 3H， CH3), H腹S for C26H23N502 (M+Na)， Found: 460.16676。實施例3(五)-3- (2-呋喃基)-「4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯l-丙烯酰胺 按方法A實施丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35°C下攪拌溶解，加入哌 嗖2d，吹喃甲醛lOmmol,加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后自然冷卻至 25-35。C, 3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3，靜置15min，抽濾，水洗至濾液pH-6， 乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點138-141°C。呋喃丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯lml， 25-35'C攪拌3h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶于二氯甲 烷中，冰洛下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲 烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，蒸除 部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲垸洗滌，得固體。yield: 83.6%; mp: 216-218°C'H-NMR (DMSO-d6)5: 10.13 (s, 1H, NgCO)，9.27 (d, lHJ=1.8Hz， Py畫2-H), 8.92(s， 1 H， N旦)，8.69 (dd， 1H, J=4.8 Hz， J=1.6Hz， Py-6-H)， 8.51 (d， 1H， 7=5.1 Hz， Pyrimidine-4-H)， 8.46 (dt,1H， Py-4-H)， 7,99(d， 1H,凡5Hz), 7.81 (d， 1H,聲1.4Hz), 7.53(m, 1H, Py-5國H), 7.43-7.40 (m， 2H), 7.38 (d， 1H，聲15.5Hz， COCH=￡H), 7.18 (d, 1H, J:8,3Hz)， 6.84 (d, 1H， 《/=3.3 Hz)， 6.66 (d, 1H， J^5.5Hz, COCIi=CH), 6.61 (dd, 1H, 7=3.3 Hz， 《/=1.8 Hz), 2.21 (s， 3H, C過3): H脂S for C23H19N502 (M+H), Found: 398.16920。 實施例4(￡) -3- (3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)->!-「4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基l-丙烯酰胺按方法A實施香草醛1.0克(0駕5mml),無水醋酸鈉1.08克(0.013mmo1)，醋酐 3ml， 135-14(TC回流10小時，TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后自然冷卻至25-35， 3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3,靜置15min,抽濾，水洗至濾液pH二6，乙醇重結(jié) 晶，得產(chǎn)品3-甲氧基-4-乙酰氧基苯丙烯酸。熔點193-194°C。3甲氧基-4-乙酰氧基苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中 加草酰氯lml， 25-35"C攪拌2h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩 余物溶于二氯甲烷中，冰洛下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反 應(yīng)結(jié)束后，蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲垸洗滌， 得固體。yield: 66.6%; mp: 262-264。C。
^國NMR (DMSO-d6) 5: 10.13 (s, 1H， NHC=0)， 9.26 (d, 1H, J=1.8Hz， Py-2-H), 8.92 (s, 1H, N出，8.68 (dd， 1H, /=4.5 Hz, J=1.4 Hz ， Py-6-H)， 8,51 (d, 1H， J=5.1 Hz, Pyrimidine-4畫H ) ， 8.49 (dt， 1H， Py-4畫H), 7.98 (d， 1H，聲l,4Hz), 7.56 (d, 1H，聲15.8Hz， COCH=Qi)， 7.52 (m, 1H, Py-5誦H)， 7.42 (d, 2H, 7=5.2 Hz), 7.37 (d, 1H， /=1.4Hz), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.14 (d, 1H， /=8.2Hz), 6.83 (d， 1H, J-15.8Hz， COC|i=CH)， 3.83 (s， 3H， OCg3)， 3.10(s, 3H, OCOC払)，2.21 (s， 3H, Ca), HRMS for C28H25N504 (M+H), Found: 496.17032。 實施例5〖a -3- (3-甲氧基-4-羥基-茉基)-^「4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基l-丙烯酰胺按方法A實施丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡^^中，25-35。C下攪拌溶解，加入哌 ^ W，多鳥麥/0附膨/， j^辨^流7JC 1#/，及^i^Z:^1^,，冷歡至 25-35。C, 3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3 ,靜置15 min，抽濾，水洗至pH=6，乙 醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點170-175°C。3甲氧基-4-羥基苯丙烯酸(1.05mmo1)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草 酰氯lml ， 25-35匸攪拌2h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余 物溶于二氯甲烷中，冰洛下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反 應(yīng)結(jié)東后，蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，16得固體。yield: 55.3%; mp: 212國216。C。 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 9.98 (s, 1H, NHOO)， 9.44 (s， 1H， O出，9.26 (d, 1H， 7=1.8 Hz， Py-2-H), 8.91 (s, 1H,卿，8.68(dd, 1H， 《/=4.5 Hz, /=1.4Hz, Py-6畫H), 8.51 (d, 1H, J=5.1 Hz， Pyrimi-dine國4國H), 8.46 (dt, 1H, Py畫4-H)， 7.96 (d, 1H， ^1.8Hz),
7.52 (m， IH, Py-5畫H), 7.46 (d, 1H, JH5.6Hz, COCH=CH)， 7.42-7.39 (m, 2H), 7.18-7.16(m， 2H), 7.05 (dd， 1H， 《/=8.2 Hz, /=1.8Hz)， 6.81 (d, 1H, 7=8.2 Hz), 6.64 (d, 1H, J=15.6 Hz COCS=CH)， 3.83 (s, 3H, OCg3), 2.21 (s, 3H, CH3) , HRMS for C26H23N503 (M+Na)， Found: 476.175072。 實施例6
囚_3_ (4-節(jié)氧基-苯基)-^「4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基l-丙烯
酰胺
按方法A實施
將1.89g(15.5ml)4-羥基苯甲醛加入到10ml甲醇中，滴加4mol/L的氫 氧化鈉水溶產(chǎn)9ml.25-35攪拌0.5h,滴加3,5ml (29.6mmol )節(jié)氯和10ml甲 醇的混合液加畢回流lh.蒸除甲醇，冷藏過夜.析出淡黃色固體，，抽濾，濾 餅水洗至中性，干燥，得淡黃色固體2.64g, 收率80.7%; mp72-73°C 上述產(chǎn)物與丙二酸1.56g (15mmol)溶于4ml吡啶，加入哌啶2d,加熱回 流，TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后自然，冷卻至25-35。C, 3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3， 靜置15 min,抽濾，水洗至濾液pH=6，乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點 207-210。C。
4-節(jié)氧基-苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯 lml ， 25-3r5攪拌3h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶 于二氯甲垸中，冰浴下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺 的二氯甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35t:反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束 后，蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，得固體。 yield: 51.4%; mp: 221-222 。C。
1H國NMR (DMSO-d6) S: 10.02 (s, 1H, 旭CO)， 9.26 (d， lH /=1.8Hz， Py-2-H), 8.91 (s， 1 H,咽，8.69 (dd， 1H, 7=4.8, Hz /=1.6Hz， Py-6國H), 8.49(d， 1H,戶5.1 Pyrimidine-4-H)， 8.45 (dt， 1H, Py-4-H)， 7.97 (d, 1H, /=1.7Hz)， 7.56 (d, 1H,風7Hz),
7.53 (m， 1H, Py畫5-H), 7.51 (1H, /=15.7Hz， COCH=ffl), 7.45 (d, 2H, J=7..3), 7.43-7.39 (m, 4H)， 7.34 (t, 1H), 7.18 (d, 1H,聲8.4 Hz) ， 7.08 (d， 1H， J-8.7Hz), 6.70 (d, 1H， 《/=15.6 Hz COCH=CH), 5.20 (s， 2H, CH2PH)， 2.20 (s， 3H， CH3), HRMS for C32H27N502 (M+H)， Found: 514.23057。 實施例7
(￡) -3- (3-甲氧基-4-芐氧基-苯基)-叢『4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯
基l-丙烯酰胺
按方法A實施
將1.89g (15.5ml) 4-羥基-3-甲氧基苯甲醛加入到10ml甲醇中，滴加 4mol/L的氫氧化鈉水溶液9ml.25畫35。C攪拌0.5h,滴加3.5ml (29.6mmo1 ) 節(jié)氯和10ml甲醇的混合液，加畢回流lh，蒸除甲醇，冷藏過夜.析出淡黃色固體，抽濾，濾餅水洗至中性，干燥，得淡黃色固體2.64g收率80.7%; mp: 194-1950C。
上述產(chǎn)物與丙二酸1.56g(15mmo1)溶于4ml吡啶，加入哌啶2d,加熱 回流，TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后自然冷卻至25-35， 3mol/L鹽酸調(diào)pH^2-3， 靜置15min，抽濾，水洗至濾液pH-6，乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點207-210°C。 3-甲氧基4-節(jié)氧基-苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中 加草酰氯lml， 25-35"C撹拌2h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩 余物溶于二氯甲垸中，冰浴下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反 應(yīng)結(jié)東后，蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌， 得固體。yield: 36.4%; mp: 178-179°C ^-NMR (DMSO-d6) 5: 10.08 ( s， 1H, N旦CO), 9.27 (d， lH^1.8Hz， Py國2-H)， 8.98 ( s， 1H, NH)， 8.69 (dd, 1H， J^4.8Hz， 《/=1.6Hz， Py國6-H)， 8.51 (d, 1H, /=5.1 Hz Pyrimidine-4-H)， 8.46 (dt, 1H， Py-4-H)， 7.97 (d， 1H, W.7Hz)， 7,54 (m， 1H， p—idine -5-H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.44 (d， 2H, /=5.3 Hz), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.35 (t, IH)， 7.33 (d, 1H,凡6Hz)， 7.22 (dd， 1H, /=8.4 Hz，凡8Hz)， 7.18 (d, 1H， 7=8.4 Hz), 7.05 (d， 1H，風7Hz), 6.70 (d, 1H， 7=15.6 Hz, COCH=CH), 5.20 (s， 2H， CH2PH) ， 3.83 (s， 3H， OQi3), 2.20 (s， 3H， CH3); HRMSforC33H29N503 (M+H)， Found: 544.23565。 實施例8
仏)_3_ (4-甲氧基-苯基)_^-「4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基l-丙烯酰 膛
按方法A實施
丙二酸1.56g (15mmol)溶于4ml吡嚏中，25-35°C下攪拌溶解，加 入哌p定2d，對甲基苯甲醛lOmmol，加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后自然 冷卻至25陽35。C, 3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3，靜置15 min,抽濾，水洗至pH=6, 乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點173-175 °C。
4-甲氧基苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯 lml， 25-35"C攪拌2h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶于 二氯甲烷中，冰洛下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的 二氯甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)東后， 蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，得固體。產(chǎn) 率63.3%; mp: 115-117°C ^國NMR 0MSO-d6): S10.03 ( s, 1H, NgCO), 9.27 (d, 1H /=1.8， Py畫2-H)， 8.92 (s， 1 H， NH)， 8.69 (dd, 1H, Hz， J=1.6Hz， Py陽6-H)， 8.51 (d， 1H， 《/=5.1 Hz， Pyrimidine-4-H), 8.46 (dt, 1H， Py-4-H), 7.97 (d， 1H， ^1.7Hz), 7.79 (d， 1H， 《/=15.8 Hz COCH=Oi)， 7.57-7.54 (m, 2H)， 7.54-7.50 (m， 2H), 7.53 (m, 1H, Py畫5-H), 7.42-7.40 (m-2H)， 7.18(d, 1H, /=8.4Hz)， 7.01 (d， 1H， 7=8.8 Hz), 6.69 (d， 1H， J=15.7 Hz， COCH二CH)， 3.80 (s， 3H， OQfc), 2.21 (s, 3H， Qi3): H謹S for C26H23N502 (M+Na) , Found: 438.17750。
18實施例9
(￡)-3-(2, 3， 4—三-甲氧基-苯基)-^「4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧P定-2-氨基)-
苯基l-丙烯酰胺
方案A實施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡^^中，25-35。C下?lián)璋枞芙?，加入?嚏2d, 2， 3, 4-三甲氧基苯甲醛lOmmol，加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止 后自然冷卻至25-35。C， 3mol/L鹽酸調(diào)pH^2-3，靜置15min,抽濾，水洗 至pH-6，乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點171-173 。C。
2， 3, 4-三甲氧基苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加 草酰氯lml, 25-35攪拌2h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余 物溶于二氯甲烷中，冰洛下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反 應(yīng)結(jié)東后，蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌， 得固體。yield: 69.0%; mp: 226-227。C。
^誦NMR (DMSO-d6) 5: 10.05 (s, 1H, NHC=0), 9.26(d， 1H， 《/=1.8Hz， Py-2-H)， 8.91 (s, 1H, NH), 8.69 (dd, 1H, /=4.8Hz， 《/=1.6Hz， Py-6-H)， 8.51 (d， 1H, /=5,1 Hz， Pyrimidine -4-H), 8.48 (dt, 1H， Py-4國H)， 7.99 (d， 1H, /=1.9Hz)， 7.65 (d, 1H, J45.8 Hz, COCH=CH)， 7.53 (m， 1H， Py-5-H), 7.42-7.40 (m， 2H)， 7.33 (d, 1H, 7=8.8 Hz)， 7.18 (d, 1H, 7=8.4 Hz)， 6.79 (d， 1H， J=15.8Hz, COCH=CH), 3.84 (s， 3H， OQi3)， 3.83 (s， 3H， OCM3)， 3.78 (s， 3H， OQi3), HRMS for C28H27N504 (M+Na), Found: 520.19694。 實施例10
(a _3- (4-硝苯基)->^4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基l -丙烯酰胺 方案A實施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35。C下?lián)璋枞芙?，加?哌啶2d, 4-硝基苯甲醛lOmmol，加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后自然冷 卻至25-35°C, 3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3,靜置15 min，抽濾，水洗至濾液pH=6, 乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點288°C。
4-硝基苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯lml, 25-35。C攪拌2h,減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶于二氯甲 烷中，冰洛下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲 烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)東后，蒸除 部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，得固體。yield: 70.0%; mp: 274-275°C。
！H-NMR (DMSO-d6) 5: 10.28 (s, 1H, NgOO), 9.27 (d， 1H, /=1.8Hz， Py-2-H)， 8.94 (s， 1H,旭)，8.69 (dd， 1H, /=4.8 Hz, 7=1.7 Hz, Py-6國H)， 8.52 (d, 1H， 7=5.2 Hz, Pyrimidine-4-Hz )， 8.47 (dt, 1H, Py-4-H), 8.29-8.27 (m， 2H), 8.00 (d, 1H， J=1.9Hz)， 7.89 (d， 1H, J=8.9Hz)， 7.67 (d， 1H， 《/=15.8Hz， COCH=CH)， 7.63 (m， 1H)， 7.44-7.42 (m, 2H)， 7.21 (d， 1H，風4Hz), 7.02 (d， 1H， ^15.8Hz, COCH=CH), 2.22 (s, 3H, CH3)， HRMS for C25H20N6O3 (M+Na), Found: 475.13600。-3- (2-硝苯基)—N-「4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基l -丙烯酰胺 方案A實施
丙二酸1.56g (15mmol)溶于4ml吡^^中，25-35"C下攪拌溶解，加入 哌嚏2d, 2-硝基苯甲醛lOmmol，加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后自然， 冷卻至25-35°C, 3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3,靜置15 min，抽濾，水洗至pH=6, 乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點241-245°C。
2-硝基苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯 lml, 25-35t:攪拌3h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶于 二氯甲烷中，冰洛下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-他啶-2-嘧啶胺的 二氯甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后， 蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，得固體。yield: 78.8%; mp: 270-272°C !H-NMR (DMSO-d6) S: 10.24 (s, 1H， NJJC=0), 9.27 (d, 1H，凡8Hz, Py國2畫H)， 8.92 (s, 1H， ,， 8.68 (dd, 1H, /=4.8 Hz,凡6Hz, Py-6-H)， 8.52 (d， 1H, /=5.1 Hz， Pyrimidine畫4畫Hz)， 8.49 (dt, 1H, Py-4國H)， 8.08(d， 1H， J=7.9Hz)， 8.01 (d, 1H， 《/=1.8Hz)， 7.84 (d, 1H， J=15.8Hz， COCH=CH) ， 7.82-7.80 (m， 2H)， 7,67 (m, 1H), 7.52 (m, 1H， Py畫5-H)， 7.44-7.40 (m， 2H), 7.21 (d， 1H， 《/=8.4Hz)， 6.83 (d, 1H, J=15.5 Hz， COCg=CH), 2.22 (s， 3H, Qi3), HRMS for C25H20N6O3 (M+Na), Found: 475,16374。 實施例12
(五)-3- (2-氯苯基)—N-「4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基l -丙烯酰胺 方案A實施
丙二酸1.56g (15mmol)溶于4mlP^定中，25-35。C下攪拌溶解，加入 哌嚏2d, 2-氯基苯甲醛lOmmol，加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后自然冷 卻至25-35°C ， 3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3,靜置15 min，抽濾，水洗至濾液pH=6, 乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點209-212°C。
2-氯苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯lml， 25-35。C攪拌3h,減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶于二氯甲 烷中，冰洛下滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲 烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)東后，蒸除 部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，得固體。yield: 77.8%; mp: 270-272°C化NMR (DMSO-d6) 3: 10.26 (s, 1H, NHC=0), 9.27 (d, 1H， 《/=1.8Hz， Py-2-H), 8.92 (s， 1H，卿，8.69 (dd, 1H, /=4.8 Hz, J=1.6Hz， Py畫6-H), 8.52 (d, 1H, /=5.1 Hz, Pyrimidine畫4-Hz)， 8.48 (dt, 1H， Py-4-H)， 8.08 (d， 1H， 《/=1.9 Hz)， 7.87 (d, 1H， J=15, 5 Hz， COCH=CH), 7.77 (m， 1H), 7.56-7.51 (m， 2H)， 7.45-7.42 (m, 4H)， 7.20 (d, 1H, /=8.3 Hz), 6.09 (d, 1H, 15.6 Hz， COCH=CH)， 2.21 (s， 3H, CH3), H謹S for C25H20ClN5O(M+H), Found: 442.14943。 實施i(l 13
20(￡) -3- (2， 3-二-甲氧基-苯基)-^「4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基l-
丙烯酰胺 方案B實施
溴乙酸乙酯21g (0.13mmo1)，三苯基磷26.2g (O.lmmol)，溶于50ml 甲苯中，8(TC反應(yīng)12小時，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)東后反應(yīng)液傾入900ml冰 水中攪拌至澄清，加入等體積1%氫氧化鈉溶液，攪拌至固化，抽慮，濾餅 溶于甲苯減壓蒸餾帶水，得白色粉末Witting試劑。
Witting試劑0.016mmol, 2, 3-二甲氧基苯甲醛O.Olmmol，溶于60ml 甲苯中回流12小時，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出溶劑，剩余物住層 析分離，石油醚乙酸乙酯=10: 1。
上述產(chǎn)物溶于干燥二氯甲烷，加入1.5摩爾當量的N， N-二環(huán)己基碳 二亞胺，催化量4-二甲胺基吡啶，于0。C攪拌1小時，加入N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺于0t:反應(yīng)1小時，25-35。C反應(yīng)1小時，過 濾，除去一部分DCU,再用乙醚稀釋，再過濾除去沉淀下來的DCU,然 后酸堿洗滌，乙醚-石油醚柱層析分離。yield: 33.9%; mp: 146-147 。C。 'H-NMR (DMSO-d6) S: 10.13 (s， 1H， NHCO)， 9.27 (d， 1H， J=1.8Hz， Py-2國H), 8.91 (s， 1H， N出，8.69 (dd, 1H， J:4.8 Hz, J=1.6Hz, Py畫6-H), 8.52 (d, 1H， J-5.1Hz， Pyrimidine-4-Hz), 8.46 (dt, 1H, Py-4-H), 8.00 (d, 1H， J=1.5Hz)， 7.76 (d， 1H,月5.8Hz, COCH=CH), 7.52 (m， 1H， Py-5國H), 7.43 (d, 1H, /=5,lHz), 7.41 (d， 1H， 《/=1.9Hz)， 7.18 (m， 2H), 7.14 (t， 1H), 7.10 (dd, 1H， 《/=8.1， 7=1.7)， 6.87 (d, 1H, J45.9Hz, COQJ=CH), 3.12 (s， 3H, 0CH3」，3.06 (s, 3H， OCHs」，2.21 (s, 3H， Qi3)， HRMS for C27H25N503 (M+Na), Found: 490.19200。 實施例14
-3- (3,4-二亞甲基二氧基苯基基)_^-『4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧P定-2-氨基)-苯基l-丙烯酰胺 方案B實施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡嚏中，25-35。C下攪拌溶解，加入哌 啶2d，氧化胡椒醛lOmmol，加熱回流，TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后自然冷卻 至25國35。C， 3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3，靜置15 min,抽濾，水洗至pH=6， 乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點231-234°C。
3, 4-二亞甲基二氧基苯丙烯酸(1.05mmo1)溶于干燥二氯甲烷，加入 1.5摩爾當量的N， N-二環(huán)己基碳二亞胺，等摩爾當量的4-二甲胺基吡嚏， 于(TC攪拌1.5小時，加入N-(5-氨基-2-甲基苯基)-N-(3-吡啶-2-嘧啶胺)于 (TC反應(yīng)1小時，25-35。C反應(yīng)1小時，過濾，除去一部分DCU,用石油醚 稀釋，再過濾除去沉淀下來的DCU，然后酸堿洗滌，乙醚-石油醚柱層析 分離。yield: 46.8%mp; 244-246°C。 ifi-NMR (DMSO-d6) S: 10.02 (s， 1H, NHOO), 9.26 (d， 1H， 《/=1.2Hz， Py畫2-H)， 8.91 (s, 1H, ， 8.69 (dd, 1H, /=4.5 Hz, /=1.1 Hz， Py畫6-H), 8.51 (d, 1H， 7=5.1 Hz, Pyrimidine-4-Hz)， 8.46 (dt， 1H， Py-4-H)， 7.97 (d， 1H， J-1.3Hz), 7,53 (m,
211H, Py-5畫H)， 7.49 (d， 1H, ^15, 6Hz， COCH=QJ)， 7.42 (d, 1H, /=5.1 Hz), 7.40 (d, 1H， 7=1.6 Hz)， 7.18 (d, 1H， 7=7.2 Hz), 7.13 (dd, 1H, 7=8.1 Hz,聲1.4Hz), 6.97 (d, 1H, /=8.0Hz), 6.67 (d, 1H, 7=15.6 Hz, COCH=CH)， 6.08 (s, 2H, OQ^O), 2.21 (s， 3H, C払)HRMS for C26H21N503 (M+Na), Found: 474.14769。 實施例15
(五)-3- (2-氟苯基)->^[4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺 方案A實施
丙二酸1.56g (15mmol)溶于4ml吡嚏中，25-35。C下?lián)璋枞芙?，加入哌P定 2d, 2-氟基苯甲醛lOmmol，加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后自然冷卻至 25-35°C, 3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3,靜置15min，抽濾，水洗至濾液pH-6， 乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點209-212。C。
2-氟苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯lml, 25-35 攪拌2h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶于二氯甲烷中， 滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液中，三 乙胺為縛酸劑，25-35反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)東后，蒸除部分溶劑，過 濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，得固體。yield: 66.8%; mp: 233-235°C. !H-NMR (DMSO-d6) S: 10.26 (s， 1H， NHC=0), 9.27 (d， 1H, JH.8Hz, Py誦2國H)， 8.92 (s， 1H， NM)， 8.69 (dd， 1H， 《/=4.8 Hz， 《/=1.6Hz， Py-6-H)， 8.52 (d， 1H， ^^5.1 Hz， Pyrimidine-4-Hz)， 8.48 (dt, 1H， Py國4畫H)， 8.08 (d, 1H，凡9Hz)， 7.87 (d， 1H， /=15, 5 Hz， COCH=CH)， 7.77 (m， 1H)， 7.56-7.51 (m， 2H)， 7.45-7.42 (m， 4H), 7.20 (d， 1H, /=8.3 Hz)， 6.09 (d, 1H, 15.6 Hz， COCH=CH)， 2.21 (s， 3H， CH3), 實施例16
(￡)-3-(3， 4, 5-三-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯
基]-丙烯酰胺 方案A實施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml卩比嚏中，25-35。C下?lián)璋枞芙猓尤脒?^^2d， 3, 4， 5-三甲氧基苯甲醛lOmmol，加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止 后自然冷卻至25-35X:, 3mol/L鹽酸調(diào)pH-2-3，靜置15min，抽濾，水洗 至pH^6,乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點122-124°C。
3, 4， 5-三甲氧基苯丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯 lml, 25-35。C攪拌2h,減壓蒸除二氯甲垸及過量的草酰氯，將剩余物溶于 二氯甲烷中，冰洛下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺的 二氯甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)東后， 蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，得固體。yield: 55.7%; mp: 254-255 °C ^-NMR (DMSO-d6) 5: 10.08 (s， 1H, NHC=0), 9.24 (d, 1H， ^1.8Hz， Py畫2-H)， 8.89 (s， 1H， Ng)， 8.66 (dd， 1H, /=4.5 Hz, 7=1,2 Hz， Py-6-H)， 8.47 (d, 1H, /=5.1 Hz， Pyrimidine國4畫Hz )， 8.44 (dt， 1H, Py-4畫H)， 7.96 (d， 1H， 《/=0.9 Hz)， 7.53 (m， 1H， Py-5-H)， 7,51 (d， 1H， 《/=15.6 Hz, COCH=Qi )，7.42-7.41 ( m， 2H ), 7.18 (d, 1H,風3Hz)， 6.95 (s， 2H)， 6.77 (d, 1H, /=15.6 Hz， COCH=CH)， 3.83( s, 6H， OCga), 3.70( s, 3H， OC壓)，2.21(s,3H, Qi3); HRMS for C28H27N504(M+H)， Calcd:498.21423， Found: 498.20065
實施例17
4一問_3_^[4_甲基_3- (4-3-吡啶-3-嘧啶-2-胺基)苯基-3-羰基丙烯基]苯基-
肉桂酸苯酯 方案A實施
苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯lml， 25-35°C 攪拌2h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶于二氯甲烷中， 滴加到(1.05mmol)的對羥基苯丙烯酸中，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后向其中加 入草酰氯lml，與25-35。C繼續(xù)攪拌2h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰 氯，將剩余物溶于二氯甲烷中冰洛下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺)的二氯甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35°。反應(yīng)，TLC 監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)東后，蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲 烷洗滌，得固體。yield: 64.3%; mp: 258誦260。C ^-NMR (DMSO-d6) & 10.14 (s, 1H, NgC=0), 9.27 (d， 1H， J=1.8 Hz， Py-2-H)， 8.93 (s， 1H, N出，8.69 (dd, 1H， J=4.8 Hz， J-1.6 Hz， Py陽6誦H)， 8.52 (d， 1H， 《/=5.1 Hz， Pyrimidine-4-Hz), 8.48 (dt, 1H， Py誦4-H), 8.00 (d， 1H， J4.7)， 7.89 (d， 1H， 《/=16.1Hz， COCH=CH)， 7.83-7.81 (dd, 2H， 《/=5.5 Hz， .《/=1.9 Hz)， 7.70 (d， 2H, /=8.6 Hz)， 7.37 (d， 1H， 7=15.7 Hz, COCH=CH)， 7.54 (m, 1H， Py-5曙H), 7.48-7.46 (m， 3H)， 7.43 (d, 2H， J=8.6), 7.31(d, 2H， 《/=8.7)， 7.20 (d， 1H,風5)， 6.90 (d, 1H, /=16.1 Hz， COQi=CH)， 6.84 (d, 1H， 《/=15.8 Hz， COQi=CH)， 2.22(s, 3H， QJ3) 實施^」18
) -3- (2-噻吩基)-[4-甲基-3_ (4-吡啶-3_嘧啶_2-氨基)-苯]-丙烯酰胺 丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡啶中，25-35。C下攪拌溶解，加入哌 啶2d，噻吩甲醛lOmmol，加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后自然冷卻至 25-35°C, 3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3，靜置15 min,抽濾，水洗至濾液pH二6， 乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點140-142°C。
呋喃丙烯酸(1.05mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯lml，25-35°C 攪拌2h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶于二氯甲烷中， 冰浴下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯甲烷溶液 中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，蒸除部分溶 劑，反應(yīng)結(jié)東后，蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷 洗滌，得固體。yield:73.5%; mp : 211-212°C ^-NMR (DMSO-d6) S: 10.09 (s，
1H， NgC=0)， 9.26 (d， 1H， J=l .8Hz， Py-2-H)， 8.91(s， 1H， N旦)，8.69 (dd, 1H， 7=4.8 Hz， 《/=1.6 Hz， Py國2-H Py畫6國H), 8.51(d， 1H， 《/=5.1 Hz， Pyrimidine-4-Hz),
8.48 (dt, 1H， Py國4-H)， 7.97 (d, 1H， 《/=1.9 Hz), 7，71(d， 1H， J-15，5 Hz COCH= C出，7.64(d， 1H， 《/=5.1 Hz), 7.54 (m, 1H， Py畫5畫H )， 7.44-7.42(m， 2H)， 7.39(dd,
1H, J=8.2, J^2.0 Hz)， 7.13(m， 1H)， 6，60(d, 1H， J=15.4 Hz, COQi=CH), 2.21 (s,3H, CH3) HRMS for C23H19N5OS (M+H)， Calcd: 414.13866， Found:
23414.14413
實施例19
(￡) -3- (3-甲氧基-4-乙氧基-苯基)->!-[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯
基]-丙烯酰胺
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4ml吡^^中，25-3°C5下攪拌溶解，加入哌 p定2d，， 3-甲氧-4-乙氧基g苯甲醛lOmmol，加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終 止后自然冷卻至25-35。Cr， 3mol/L鹽酸調(diào)pH-2-3，靜置15min,抽濾， 水洗至pH二6，乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點192-193°C。 3-甲氧基-4-乙氧基苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰 氯lml, 25-35。C撹拌2h,減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶 于二氯甲烷中，滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺的二氯 甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，蒸 除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，得固體。yield: 68.8%; mp: 256-258°C ^-NMR (DMSO-d6) S: 10.03 (s， 1H， N旦CK))， 9.26 (d， 1H， 《/=1.8 Hz， Py畫2國H)， 8.92(s， 1H， NH)， 8.68 (dd， 1H, /=4.8 Hz， 《/=1.6 Hz， Py-6-H)， 8.51(d， 1H， ^^5.2 Hz， Pyrimidine國4-H)， 8.47 (dt， 1H, Py畫4-H) 7.97(d， 1H, /=1.9 Hz) 7.53 (m, 1H， Py-5誦H), 7.50 (d， 1H, /=15.6 Hz COCH=Qi) 7.42(d,lH， /=5.1 Hz) 7.40(d， 1H， /=2.0 Hz)， 7.20 (d， 1H， /=1.9 Hz), 7.18(d, 1H: 7=8.4 Hz)， 7.15(dd, 1H， J=8.4 Hz， 《/=1.9 Hz)， 6.99 (d， 1H， Hz)， 6.70 (d， 1H， 《/=15.7 Hz， COQ3=CH ), 4.05 (m， 2H, OCILCHs) 3.30 (s， 1H, OCH3)， 2.22 (s, 3H， QJ3), 1.34 (t， 3H， OCH2CH3); HRMS for C28H27N503 (M+H)， Calcd: 482.21921， Found: 482.22009 實施例20
(^) -3_ (3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-!^[4-甲基-3- (4-吡啶-3_嘧啶-2-氨基)-苯 基]-丙烯酰胺 方法A實施
丙二酸1.56g(15mmol)溶于4mlP比嗖中，25-35。C下攪拌溶解；加入哌 嚏2d, 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛lOmmol，加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止 后自然冷卻至25-35。C， 3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3，靜置15min，抽濾，水洗 至pH二6，乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點165-168°C。
3-乙氧基-4-甲氧基苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰 氯lml, 25-35攪拌2h,減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩余物溶 于二氯甲烷中，冰洛下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺 的二氯甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束 后，蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，得固體。 yield: 68.5%; mp: 263畫264。C化NMR (DMSO-d6) S: 10.01 (s， 1H， NgOO)， 9.26 (d， 1H, 7=1.8 Hz, Py國2誦H)， 8.92 (s, 1H， NH)， 8.68 (dd, 1H, /=4.8 Hz, 7=1.6 Hz, Py國6-H), 8.51 (d， 1H， /=5.2 Hz， Pyrimidine -4-H)， 8.47 (dt， 1H, Py一4國H)， 7.97 (d， 1H， 7=1.9 Hz) 7,53 (m， 1H， Py-5畫H), 7.50 (d, 1H， 《/=15.6 Hz, COCH《出)7.42 (d，lH， 7=5.1 Hz) 7.40 (d， 1H， 《/=2.1)， 7.20 (d，lH， 7=1.9),7.17 (d,lH, 7=8.4)， 7.16(dd，lH， J=8.4， 7.00 (d,lH， 《7=8.4)， 6.70 (d， 1H，
J=15.7 Hz, COCg=CH), 4.06(m， 2H, OCH2CH3) 3.80 (s, 3H， OCg), 2.21(s， 3H, CH3), 1.35 (t， 3H， OCH2CH3); HRMS for C28H27N503 (M+H)， Calcd: 482,21921 , Found: 482.22036
實施例21
(^) _3_ (3, 4-二-甲氧基-苯基)_^[4-甲基-3- (4-吡啶_3_嘧啶-2-氨基)-苯基]-
丙烯酰胺 按方法A實施
丙二酸1.56g (15mmo1)溶于4ml吡啶中，25-3°C5下?lián)璋枞芙?，加?哌嗖2d, 3， 4-二甲氧基苯甲醛lOmmol，加熱回流TLC監(jiān)測，反應(yīng)終止后 自然冷卻至25-35。C，用3mol/L鹽酸調(diào)pH=2-3 ，靜置15 min,抽濾，水 洗至濾液pl^6，乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。熔點183-184°C。 3， 4-二甲氧基苯丙烯酸(1.05 mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中加草酰氯 lml , 25-35。C攪拌3h，減壓蒸除二氯甲烷及過量的草酰氯，將剩佘物溶 于二氯甲垸中，冰浴下滴加到N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶-2-嘧啶胺) 的二氯甲烷溶液中，三乙胺為縛酸劑，25-35。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)東 后，蒸除部分溶劑，過濾，濾餅依次用水洗洗滌，二氯甲烷洗滌，得固體。 yield: 67.8%; mp: 234-235。C'H-NMR (DMSO-d6) S: 10.03 (s， 1H, N旦CO)， 9.27 (d， 1H J=l .8 Hz, Py畫2國H)， 8.92 (s，l H， Ng), 8.69 (dd， 1H, /=4.8 Hz， 7=1.6 Hz, Py-6曙H )， 8.50 (d， 1H, /=5.1 Hz， Pyrimidine-4畫H)， 8.46 (dt， 1H， Py-4國H)， 7.98 (d, 1H, /=1.7 Hz), 7.53 (m， 1H， Py-5畫H), 7.51 (d， 1H， J=15.8 Hz COCH=CH), 7.42-7.40 (m， 2H)， 7.20 (d, 1H， 7=1.8 Hz)， 7.19-7.17 (m， 2H), 7.00 (d, 1H, /=8.6 Hz), 6.71(d， 1H，力15.7 Hz COC￡[=CH)， 3.12 (s, 1H, OCH3): 3.05 (s, 1H, OC払)，2.23 (s， 3H， C配 實施例23 ，
用臺盼蘭染色細胞計數(shù)法測定了目標化合物對慢性粒細胞白血病細胞 株K562的增殖抑制作用K562細胞處于對數(shù)生長期，用含有10%胎牛血清 的RPMI1640培養(yǎng)基，同時加入青霉素100U/ml,鏈霉素100U/ml.向24孔 培養(yǎng)板中加入2mlL密度為4xl0"個/ml細胞的K562細胞懸浮液，加入不 同濃度的藥，于37。C、 5%(V/V) 二氧化碳恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h后細胞 計數(shù).將藥物處理的各孔細胞和對照組細胞從旋，分別取出50ul，加入50ul 的臺盼蘭染色液，應(yīng)用血細胞計數(shù)板，在光學顯微鏡下細胞計數(shù).以對照組 細胞總數(shù)對加藥組細胞總數(shù)的比值來求得藥物對細胞的生長抑制率.按以 下公式計算藥物對腫瘤細胞體外增殖的抑制率(GrowthInhibition, GI):
=(1-sample/control) x 100%
用ICP1.0.0軟件計算藥物的半數(shù)抑制濃度(IG50)。
結(jié)果見表1，化合物21, 23對CMLK562細胞的增殖抑制作用強于 Imatinib,化合物19活性與Imatinib相當，因此這類化合物有望開發(fā)成為 治療腫瘤的藥物?；衔锝Y(jié)構(gòu)式編號GI50 (闊化合物結(jié)構(gòu)式編號GI50
12.01 ±0.1017>5
22.50±0.15181.83±0.09
0.833 ± 0.052190.392 ± 0.039
41.05± 0.064200.260 ± 0.020
2.83 ±0.24210.096 ± 0細1
64.70 ±0.0922>5
^3.96±0.54230.14± 0細
84.87±0.27240.55 ±0.05
9>5251.26±0.05
10>526
112.69±0.19274.18±0.46
12>5280.57±0.02
130.509± 0.015829
141.50±0.1330
150.7 ±0.06431
160.480 ± 0.03932
Imatinib0.23 ±0.0133
3534
實施例24
用臺盼蘭染色法測定了目標化合物3， 4， 13, 15， 19, 20， 21, 23， 24, 28對Imatinib耐藥的K562細胞的增殖抑制作用。Imatinib耐藥的K562細胞株K562/STI是通過在培界的K562細胞中加 入從低到高濃度的Imatinib，通過半年的藥物刺激培養(yǎng)，K562/STI細胞株 穩(wěn)定培養(yǎng)在含有l(wèi)uMImatinib的RPMI1640培養(yǎng)液中.K562/STI細胞株在處 理前一周停止用Imatinib刺激,K562/STI細胞處于對數(shù)生長期，用含有10% 胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基，同時加入青霉素100U/ml,鏈霉素100U/ml. 向24孔培養(yǎng)板中加入2mlL密度為4xl(^個/ml細胞的K562細胞懸浮液， 加入不同濃度的藥，于3TC、 5% (V/V) 二氧化碳恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h 后細胞計數(shù).將藥物處理的各孔細胞和對照組細胞從旋，分別取出50ul，加 入50ul的臺盼蘭染色液，應(yīng)用血細胞計數(shù)板，在光學顯微鏡下細胞計數(shù). 以對照組細胞總數(shù)對加藥組細胞總數(shù)的比值來求得藥物對細胞的生長抑制 率.按以下公式計算藥物對腫瘤細胞體外增殖的抑制率(Growth Inhibition ， GI):
結(jié)果見表2,化合物3對Imatinib耐藥的K562細胞有較強的增殖抑制 作用，同時表現(xiàn)出對較強的選擇性，化合物21對敏感細胞和耐受細胞均有 較強的增殖抑制作用。_
化合物結(jié)構(gòu)式編號GI50 OiM)化合物結(jié)構(gòu)式編號 GI50 OtM)
20 4.93 ±0.22
0.355±0.011
42.61 ±0.18210.464 ±0.025
131.33±0.16231.19±0.10
153.96±0.19241.53±0.21
194.91 ±0.16282.24±0.11
Imatinib1.38±0.08
權(quán)利要求
1、一種通式為(I)的2-苯胺嘧啶類化合物及其藥學上可以接受的鹽，其結(jié)構(gòu)式如下式中，R1選自苯基、芳香雜環(huán)、或者其N氧化物或藥用的鹽；R2、R3基團中的一種或兩種各自選自氫原子、C1-10烷基、C3～C6環(huán)烷烴基、未取代、單取代或多取代五-六元單環(huán)芳香烴基、含1～3個N、O、S等雜原子的取代或未取代五～六元雜環(huán)芳香烴基、或稠環(huán)芳香烴基、稠環(huán)芳香雜環(huán)烴基；其中取代基可以相同或不同，選自氫原子，鹵素原子、羥基、氰基、硝基、砜基、亞砜基、C1～C10的直鏈或支鏈飽和脂肪烴或不飽和脂肪烷氧基、C1～C10的直鏈或支鏈飽和脂肪烴硫基或不飽和脂肪烴硫基、未取代或一取代或二取代含C1～C10的直鏈或支鏈飽和脂肪烴胺基、或未取代、取代的五～六元環(huán)烷胺基、含C1～C10的直鏈或支鏈飽和脂肪烴或不飽和脂肪烴基的低級烴酰基，低級烴酯基，低級烴酰胺基、含五～六元環(huán)的芳香烴酯基、酰胺基或雜環(huán)芳香烴酯基、酰胺基、C1-10烷硫基或鹵代C1-10烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物及其藥學上可以接受的鹽，其中 R,選自苯基、噻唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基；R2、 R3基團中的一種或兩種各自選自氫原子、Cw。烷基、單取代、代 取代或未取代五-六元單環(huán)芳香烴基、或稠環(huán)芳香烴基。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物及其藥學上可以接受的鹽，其中 R,為苯基、2-噻唑基、2-吡嗪基、3-吡啶基、5-嘧啶基;R2、 R3基團中的一種或兩種各自選自氫原子、Cw。烷基、單取代、多取代或未取代五-六元單環(huán)芳香烴基、或稠環(huán)芳香烴基，萘基、吲哚基、 p票呤基。
4、 °根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物及其藥學上可以接受的鹽，其中 R,為苯基、2-噻唑基、2-吡嗪基、3-吡啶基、5-嘧啶基；R2為氡原于、鹵素原子、氰基；R3為單取代、多取代或未取代五-六元單環(huán)芳香烴基，萘基、口引哚基、p票吟基
5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物及其藥學上可以接受的鹽，其中 1^為3-吡啶基；R2為氫原子；R3為單取代、多取代或未取代五-六元單環(huán)芳香烴基，萘基、吲哚基、P票吟基
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中所述 的化合物選自以下化合物1) (￡) -N-[4甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-3-苯丙烯酰胺2) -3-2-(呋喃基)_^-[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺3) -3- (2-甲氧基-苯基)-^[4-甲基-3- (4-吡啶_3-嘧啶_2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺4) (￡)各(4-甲氧基-苯基)-N-W-甲基-3- (4_吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺5) -3- (3, 4-二-甲氧基-苯基)_^-[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧嚏-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺6) (￡) -^[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-3-4-甲磺?；交?-丙烯酰胺7) (￡) _3_ 。-甲氧基4-乙酰氧基苯基)-^[4-甲基-3- (4-吡啶_3_嘧 啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺8) (￡) -3- (3-甲氧基-4-羥基-苯基)->1-[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧^^ -2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺9) -3- (4-芐氧基-苯基)-]^-[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺10) (￡) -3- (3-甲氧基-4-芐氧基-苯基)->^[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶 -2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺11) (E) -3- (4-氯苯基)->1-[4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基] -丙烯酰胺12) (￡) -3- (4-甲氧基-3-芐氧基-苯基)->1-[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶 -2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺13) (￡)-3-(4-甲基苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯 基]-丙烯酰胺14) (^) -3- (3-硝基)-^[4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺15) (^)-3-(2， 3， 4-三-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧嚏 -2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺16) (￡) -3- (3-甲氧基-4-乙氧基-苯基)-;^-[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯驟胺口)(巧-3- (3-乙氧基4-甲氧基-苯基)->1-[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺18) (^)-3-(4-氟苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺19) (巧-3- (4-硝苯基)->1-[4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺20) (巧-3- (3-硝苯基)_^-[4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺21) -3- (2-氯苯基)->1-[4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺22) ) -3- (2-噻吩基)-[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯]-丙烯酰胺23) (￡)-3-(2， 3-二-甲氧基-苯基)-^[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺23) -3- (4-溴苯基)-^[4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺25) (￡)-3-(2， 4-二-甲氧基-苯基)-1^-[4-甲基-3-(4-吡^^-3-嘧口定-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺26) (巧-3- (3-羥基-4-甲氧基-苯基)-;^-[4-甲基-3- (4-吡^$-3-嘧^^-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺27) (五)-3-(3， 4， 5-三-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(4-吡嚏-3J密^定-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺28) (￡)_3-(3，冬二亞甲基二氧基苯基)-N-[l甲基-10-吡啶-^嘧P定-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺29) (￡) -3- (4-2甲氨基苯基)>^-[4-甲基-3- (4_吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺30) (巧-3_ (4-乙酰氧基苯基)->^[4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺31) (￡) -3- (4-甲氧基-3-乙酰氧基苯基)-N-[4-甲基-3- (4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)-苯基]-丙烯酰胺32) 4-(巧-3-N-[4-甲基-3-(4-3-吡啶-3-嘧啶-2-胺基)苯基-3-羰基丙烯基]苯基-肉桂酸苯酯33) (￡) -3- (4-羥基苯基)_^-[4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺34) -3- (2-氟苯基)>^-[4-甲基-3- (4-吡啶-3嘧啶-2氨基)-苯基]-丙烯酰胺35) (E)-N-(4-甲基-3_(4_(3-吡啶_2-嘧啶-胺基)苯基)-3-(4_((4-甲基哌嗪-l-基甲基苯基)-丙烯酰胺。
7、根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的鹽為化合物和酸成的藍，所用的吸遠目有機睽或尤機吸。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在 于所述的有機酸包括乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、天門 冬氨酸、甲磺酸、苯甲磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、琥 祐酸、酒石酸、乳酸，無機酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在 于:所述的有機酸為甲磺酸，無機酸為鹽酸。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在 于:所述的化合物通式(I)中的酸性基團和堿成的鹽，所成的鹽包括堿金 屬鹽、季銨鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽。
11、 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征 在于:所述的化合物的季銨鹽包括NR^2、 RiR2選自d-do的烷烴。
12、 一種如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物，及其藥學上可接受 的鹽的制備方法，其特征在于使式II化合物或者-COOH為活化形式的 衍生物與式III的胺反應(yīng)，反應(yīng)在合適的惰性溶劑和惰性堿和/或適合的催 化劑存在下,在惰性溶劑的存在下進行；或?qū)⑼ㄊ?II)的化合物和通式(III)的化合物在惰性溶劑中堿性條件下 或縮合劑條件下縮合得通式(I)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>II III其中R,、 R2、 R3如權(quán)利要求l所定義。
13、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方 法其特征在于惰性堿為有機或無機堿，有機堿選自，三乙胺、吡咯、濃氨水、吡 啶，無機堿選自，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、醋酸甲，惰性催 化劑為N， N-二環(huán)己基碳二亞胺、N， N-二異丙基碳二亞胺、4-二甲胺基 吡啶。
14、 藥物組合物,包括作為活性成分的權(quán)利要求1所述的式I化合物， 及其藥用鹽及藥用載體。
15、 權(quán)利要求1至6中任何一項所述的通式(I )化合物所述的化合 物，及其藥學上可接受的鹽在制備用于治療抑制蛋白激酶活性相關(guān)的腫瘤 疾病的用途。
16、 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于其中腫瘤疾病為對 于抑制Bcr-Abl， 、 c-Kit、 PDGEF、' Src酪氨酸激酶活性相關(guān)的腫瘤CML、 ALL、 GIST。
17、 根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其特征在于CML為藥物耐受的。
18、 根據(jù)權(quán)利要求15-18的用途，所述的化合物單獨或與其他藥物聯(lián) 合使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新的取代的2-苯胺嘧啶衍生物及其立體異構(gòu)體，藥用鹽的及其制備方法和用途，其單獨或與含有它們的藥物組合物、它們?nèi)芜x的與一種或多種其他藥物活性化合物組合用于治療與抑制蛋白激酶Bcr-Abl受體有關(guān)的疾病，尤其是腫瘤疾病的用途。本發(fā)明制備方法簡單，工藝穩(wěn)定，重復性好，制備的產(chǎn)品產(chǎn)率高，純度高，所制備的化合物用于制備癌癥具有較好的效果。
文檔編號C07D239/00GK101503402SQ20091001063
公開日2009年8月12日 申請日期2009年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月10日
發(fā)明者徐莉英, 盛 昌, 景永奎, 董金華 申請人:沈陽藥科大學