專利名稱：：新噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途。
背景技術(shù)：
：臨床研究表明，臨床上常見(jiàn)的心腦血管疾病如高血壓、糖尿病、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞及腦出血等疾病，均與血小板功能變化和血液流變學(xué)異常有關(guān)(天津醫(yī)藥，1992,20(11):684)。因此，防止血小板聚集具有重要意義、血小板是由骨髓中成熟的巨核細(xì)胞裂解產(chǎn)生的，初生成的血小板體積較大，具有合成蛋白質(zhì)的能力，黏著力強(qiáng)，易于聚集和發(fā)生釋放反應(yīng)，具有止血功能。目前認(rèn)為血小板的生理活動(dòng)主要有粘附，聚集和釋放反應(yīng)三個(gè)方面。在正常的生理?xiàng)l件下，血小板并不會(huì)粘附在血管內(nèi)皮上，但當(dāng)血管受損，血流改變或受到外界化學(xué)物質(zhì)刺激時(shí)，血小板則發(fā)生三種相關(guān)聯(lián)的反應(yīng)，即粘附，釋放和聚集，而抗血小板聚集藥物又分為(l)抑制血小板花生四稀酸代謝的藥物；(2)增加血小板內(nèi)Camp含量的藥物；(3)TXA2受體阻斷劑和合成酶抑制劑；(4)一氧化氮供體；(5)阻礙ADP介導(dǎo)血小板活化的藥物；(6)凝血酶抑制劑；(7)具有抑制血小板聚集作用的其他藥物。由于影響血小板聚集的因素很多，有些藥物尚存在療效不確切，穩(wěn)定性不足，具有毒副作用等缺點(diǎn)，但隨著人們對(duì)血小板聚集的生理過(guò)程和抗血小板聚集藥物的作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，尋找療效強(qiáng)，對(duì)多種誘導(dǎo)劑均有抑制作用的廣譜血小板聚集抑制劑仍是當(dāng)今研究方向。黃酮類化合物廣泛存在于自然植物中，可分為黃酮、黃酮醇、異黃酮、黃烷、黃烷酮等及其甙類，具有抗腫瘤，抗炎和心腦血管疾病等多種生理活性。(HarborneJBFlavonoids(ChineseEdition),Beijing:SciencePress,1983:322;HogaleMB，PawarBN，NikaiBP.JIndianChemSoc,1987，64:486)。也有文獻(xiàn)(+國(guó)中藥雜志，2003,28(5)，420-422)報(bào)道，瓜蔞薤白白酒湯中的天然黃酮類化合物具有抗血小板聚集活性。4_色酮和4_色滿酮類化合物是具有抗炎作用、抗血小板聚集作用、抗癌作用、免疫抑制作用(黃枕亞.血小板凝集抑制及研究進(jìn)展[M].〃彭司勛.藥物化學(xué)進(jìn)展.Voll.北京化學(xué)工業(yè)出版社.2001,39-69)。4-色滿酮Mannich堿類化合物對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集均有顯著的抑制活性，其抗血小板聚集活性比阿司匹林強(qiáng)50-60倍(胡春.4-色滿酮類衍生物的合成及其生物活性研究[D].博士學(xué)位論文，沈陽(yáng)沈陽(yáng)藥科大學(xué)，1998)。抗炎活性和抗血小板聚集活性有關(guān)聯(lián)，4-色滿酮類化合物的抗血小板聚集活性很可能是通過(guò)抑制花生四烯酸(AA)的代謝途徑而發(fā)揮作用(孫光，李慧媛，閣鵬，孫洋，胡春.4-色滿酮類化合物的合成及其抗炎活性研究.見(jiàn)賀福初，杜生明，孫建中主編.后基因組時(shí)代的新藥發(fā)現(xiàn).北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社.2004:216-217)。但是天然黃酮類化合物含量低，4-色滿酮Mannich堿類化合物穩(wěn)定性差，我們對(duì)黃酮類化合物和4-色滿酮類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并合成了一系列噁嗪類化合物，以克服天然黃酮類化合物和4-色滿酮類化合物的上述缺點(diǎn)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的抗血小板聚集藥物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥用組合物，該組合物包含有效量的所述新的抗血小板聚集化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供一種在受治療者體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板聚集效應(yīng)的方法，該方法是給予受治療者足以產(chǎn)生所述效應(yīng)量的，所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明涉及以下通式的化合物其中R可以獨(dú)立的選自H，一至四個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，芐基，或者取代或未取代的芳香基團(tuán)。其中R可以獨(dú)立的選自H，一至四個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，芐基，或者取代或未取代的芳香基團(tuán)。其中R可以獨(dú)立的選自H，一至四個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，芐基，或者取代或未取代的芳香基團(tuán)。其中R可以獨(dú)立的選自H，一至四個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，芐基，或者取代或未取代的芳香基團(tuán)。
發(fā)明內(nèi)容5其中R可以獨(dú)立的選自H，一至四個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，芐基，或者取代或未取代的芳香基團(tuán)。其中R可以獨(dú)立的選自H,—至四個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，芐基，或者取代或未取代的芳香基團(tuán)。本發(fā)明的這類化合物的合成方法簡(jiǎn)單，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn),相對(duì)于天然的類似物更加穩(wěn)定，生物活性測(cè)試顯示此類化合物具有鎮(zhèn)痛，抗炎，抗凝血活性，是一種抗血小板聚集藥物。具體實(shí)施例方式通過(guò)下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不影響本發(fā)明的內(nèi)容。所訴的化合物經(jīng)過(guò)紅外光譜(IR)，核磁共振譜。HNMR)，質(zhì)譜(MS)確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。實(shí)施例1:3-節(jié)基-2,3，4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪將5mmol7-羥基色滿溶于2mL95%乙醇中，加入1.2mL37%甲醛水溶液，攪拌幾分鐘，在冰洛冷卻下滴加已溶于2-3mL95。/。乙醇中的5mmo1節(jié)胺，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3國(guó)節(jié)基-2，3,4，6,7,8畫六氫色烯并[6,7畫e][l，3]噁嗪白色固體，收率31%。MSm/z(M)281.35。iHNMR(CDCl3):52.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.62(4H，s)，3.94(2H，m),5.01(2H,s)，6.11(lH，s),6.70(lH,s),7.10(5H，m)。實(shí)施例2:3-苯基-2，3,4,6，7,8-六氫色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例1方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到白色固體3-苯基-2，3,4，6，7，8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪，收率42%。MSm/z(M)267.32。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(1H,s),6.60(3H,m),6.70(1H,s)，7.08(2H，m)。實(shí)施例3:3-(2-甲基苯基)-2，3，4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例l方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到白色固體3-(2-甲基苯基)-2,3,4,6,7，8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪，收率37%。MSm/z(M)281.35。〗HNMR(CDCl3):S2.04(2H，m),2.35(3H,s),2.55(2H,m)，3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(lH，s),6.47(2H，m)，6.70(1H，s),6.88(2H，m)。6實(shí)施例4:3-(4-甲基苯基)-2，3，4,6，7，8-六氫色烯并[6,7-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例1方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到白色固體3-(4-甲基苯基)-2，3，4，6，7，8-六氫色烯并[6,7-e][l，3]噁嗪，收率42%。MSm/z(M)281.35。'HNMR(CDC13):S2.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m)，3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s)，6.11(1H,s),6.47(2H，m),6.70(lH，s)，6.88(2H,m)。實(shí)施例5:3-(2，6-二甲基苯基)-2，3,4，6，7，8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例l方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到白色固體3-(2,6-二甲基苯基)2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪，收率39%。MSm/z(M)295.38。'HNMR(CDC13):S2.04(2H，m),2.35(6H,s),2.55(2H，m),3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H,s),6.11(lH，s)，6.36(lH,m)，6.69(3H，m)。實(shí)施例6:3-(2-氯苯基)-2,3,4,6，7,8-六氫色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例1方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到白色固體3-(2-氯苯基)-2，3,4,6,7,8-六氫色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪，收率45%。MSm/z(M)301.77。i麗MR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.55(2H,m)，3.94(2H，m),4.61(2H,s),6.00(2H，s)，6.11(lH,s)，6.53(2H,m)，6.70(lH，s),6.96(lH,m),7.09(1H，m)。實(shí)施例7:3-(4-氯苯基)-2，3，4，6,7，8-六氫色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例1方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到白色固體3-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7，8-六氫色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪，收率27%。MSm/z(M)301.77。！HNMR(CDCl3):S2.04(2H，m),2.55(2H，m),3.94(2H,m)，4.61(2H,s),6.00(2H，s)，6.n(lH,s)，6.53(2H，m),6.70(lH,s),7.09(2H，m)。實(shí)施例8:3-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,6,7，8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例l方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到白色固體3-(4-氯苯基)-2，3，4，6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l，3]噁嗪，收率35%。MSm/z(M)297.35。i麗MR(CDCl3):S2,04(2H,m)，2.55(2H,m),3.73(3H,s)，3.94(2H,m),4.61(2H,s)，6.00(2H,s)，6.11(lH，s),6.48(2H,m)，6.59(2H,m)，6.70(1H,s)。實(shí)施例9:9-芐基-2，3，4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪將1.2mL37%甲醛水溶液與已溶于2-3mL95%乙醇的5mmol芐胺混合，加熱回流攪拌幾分鐘后，加入溶于10mL95。/。乙醇的5mmol7-羥基色滿，加熱回流并攪拌過(guò)夜。經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得9-節(jié)基-2,3，4，8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪白色固體,收率44%。MSm/z(M)281.35。！HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.62(4H,s),3.94(2H,m),5.01(2H,s)，6.16(1H,m),6.71(1H，m),7.09(5H,m)。實(shí)施例10:9-苯基-2，3，4,8，9,10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例9的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-苯基-2,3，4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪白色固體。收率758%。MSm/z(M)267.32。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.55(2H,m),3.94(2H,m)4.61(2H,s),6.00(2H，s),6.16(1H,m),6.60(3H，m)，6.71(1H,m)，7.08(2H，m)。實(shí)施例11:9-(2-甲基苯基)-2,3，4，8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例9的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-(2-甲基苯基)陽(yáng)2,3,4,8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][1，3]噁嗪白色固體。收率43%。MSm/z(M)281.35。HNMR(CDCl3):82.04(2H，m)，2.35(3H,s)，2.55(2H,m)，3.94(2H，m)，4.61(2H,s)，6,00(2H，s),6.16(lH,m)，6.47(2H，m)，6.71(m，m)，6.89(2H，m)。實(shí)施例12:9-(4-甲基苯基)-2，3，4,8,9,10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例9的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-(4-甲基苯基)-2,3，4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固體。收率45%。MSm/z(M)281.35。'麗MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(3H，s),2.55(2H,m)，3.94(2H,m)，4.61(2H，s)，6.00(2H,s)，6.16(lH,m),6.47(2H，m)，6.71(lH，m),6.88(2H，m)。實(shí)施例13:9-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8，9,10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例9的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2，6-二甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][1，3]噁嗪白色固體。收率38%。MSm/z(M)295.38。1HNMR(CDC13):S2.04(2H,m),2.35(6H,s),2.55(2H，m)，3.94(2H，m),4.61(2H,s),6.00(2H,s)，6.16(lH,m),6.36(lH，m)，6.71(3H，m)。實(shí)施例14:9-(2-氯苯基)-2，3，4,8,9,10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例9的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-(2-氯苯基)-2,3，4,8，9,10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪白色固體。收率33%。MSm/z(M)301.77。i腿MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m)，3.94(2H,m),4.61(2H，s),6.00(2H，s),6.16(lH，m),6.54(2H，m)，6.71(lH,m)，6.96(lH,m)，7.09(lH,m)。實(shí)施例15:9-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例9的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-(4-氯苯基)-2,3,4，8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪白色固體。收率44%。MSm/z(M)301.77。i麗MR(CDCl3):32.04(2H,m)，2.55(2H,m),3.94(2H,m)，4.61(2H,s)，6.00(2H，s),6.16(lH,m)，6.54(2H,m),6.71(lH，m)，7.09(2H，m)。實(shí)施例16:9-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例9的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9,10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪白色固體。收率37%。MSm/z(M)297.35。i麗MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H，m),3.73(3H,m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s),6.00(2H,s),6.16(lH，m)，6.48(2H，m),6.59(2H，m)，6.71(1H，m)。實(shí)施例17:3-芐基-2，3，4,7，8,9-六氫色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪將1.2mL37。/。甲醛水溶液與已溶于2-3mL95。/。乙醇的5mmol芐胺混8合，加熱回流攪拌幾分鐘后，加入溶于10mL95。/。乙醇的5mmol6-羥基色滿，加熱回流并攪拌過(guò)夜。經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3-芐基-2,3,4，7，8,9-六氫色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪白色固體，收率51%。MSm/z(M)281.35。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.94(2H,m)，4.61(4H,s),6.00(2H,s)，6.20(lH，s),6.41(lH，s)，6.59(3H,m),7.08(2H,m)。實(shí)施例18:3-苯基-2，3,4，7，8，9-六氫色烯并[7,6-e〗[l,3]噁嗪按照實(shí)施例17的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-苯基-2,3，4，7，8，9-六氫色烯并[7，6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率60%。MSm/z(M)267.32。'顯MR(CDCb):52.04(2H,m)，2.55(2H,m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s),6.00(2H，s),6.20(lH，s)，6.41(lH,s),6.59(3H,m)，7.08(2H,m)。實(shí)施例19:3-(2-甲基苯基)-2，3，4,7，8，9-六氫色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例n的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(2-甲基苯基)-2，3,4，7,8，9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率32%。MSm/z(M)281.35。)HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H，s)，6.00(2H,s)，6.20(lH，s),6.41(lH，s)，6.47(2H,m)，6.88(2H，m)。實(shí)施例20:3-(4-甲基苯基)-2，3,4，7，8，9-六氫色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例n的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(4-曱基苯基)-2,3，4,7,8，9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率59%。MSm/z(M)281.35。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(3H，s)，2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(1H，s),6.41(1H，s),6.47(2H,m),6.88(2H,m)。實(shí)施例21:3-(2,6-二甲基苯基)-2，3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例17的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4,7，8,9-六氫色烯并[7，6-e][1,3]噁嗪白色固體。收率53%。MSm/z(M)295.38。iHNMR(CDCl3):32.04(2H，m),2.35(6H,s)，2.55(2H，m),3.94(2H,m),4.61(2H，s)，6.00(2H,s),6.20(lH，s)，6.36(lH，m),6,41(1H，s)，6.69(2H,m)。實(shí)施例22:3-(2-氯苯基)-2,3,4，7，8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例17的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(2-氯苯基)-2,3，4,7,8，9-六氫色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪白色固體。收率48%。MSm/z(M)301.77。i麗MR(CDCl3):52.04(2H，m)，2.55(2H，m),3.94(2H,m)，4.61(2H,s),6.00(2H,s)，6.20(lH，s),6.41(lH,s)，6.53(2H,m)，6.96(lH,m)，7,09(1H，m)。實(shí)施例23:3-(4-氯苯基)-2，3，4，7,8，9-六氫色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例17的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(4-氯苯基)-2，3,4，7，8，9-六氫色烯并[7，6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率61%。MSm/z(M)301.77。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H，m),2.55(2H，m),3.94(2H,m)，4.61(2H,s)，6.00(2H,s)，6.20(lH，s義6.41(lH,s),6.53(2H,m),7.09(2H,s)。實(shí)施例24:3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，7,8，9-六氫色烯并[7，6-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例17的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,7,8，9-六氫色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪白色固體。收率65%。MSm/z(M)297.35。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H，m)，3.73(3H,s),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(lH,s),6.41(lH，s),6.48(2H,d)，6.59(2H,d)。實(shí)施例25:2-節(jié)基-1，2，3,8,9，10-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪將5mmol6-羥基色滿溶于2mL95%乙醇中，加入1.2mL37%甲醛水溶液，攪拌幾分鐘，在冰洛冷卻下滴加已溶于2-3mL95。/o乙醇中的5mmo1節(jié)胺，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3-芐基-2，3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固體，收率66%。MSm/z(M)281.35。i腿MR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.55(2H,m)，3,94(2H,m),3.62(4H,s),5.01(2H,s),6.36(1H,d),6.42(1H，d),7.10(5H,m)。實(shí)施例26:2-苯基-1，2,3,8，9，10-六氫色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例25的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-苯基-2,3，4，5,6，7-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁P秦白色固體。收率70%。MSm/z(M)267.32。！HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H,s)，6.00(2H，s)，6.36(lH，d),6.42(lH,d),6.60(3H,m),7.08(2H,m)。實(shí)施例27:2-(2-甲基苯基)-l,2，3,8，9，10-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例25的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(2-甲基苯基)-l,2，3,8，9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率35%。MSm/z(M)281.35。1HNMR(CDC13):52.04(2H，m),2.35(3H,s),2.55(2H,m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(lH，d),6.42(lH,d)，6.48(2H,m)，6.88(2H，m)。實(shí)施例28:2-(4-甲基苯基)-l，2，3，8，9,10-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例25的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(4-甲基苯基)-2，3,4,5，6,7-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪白色固體。收率68%。MSm/z(M)281.35。HNMR(CDC13):52.04(2H,m),2.35(3H,s)，2.55(2H,m)，3.94(2H，m),4.61(2H，s)，6.00(2H,s),6.36(lH,d),6.42(lH,d)，6.47(2H，d)，6.88(2H，d)。實(shí)施例29:2-(2,6-二甲基苯基)-l，2，3，8，9，10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例25的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2，6-二甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，5，6,7-六氫色烯并[5,6-e][1，3]噁嗪白色固體。收率53%。MSm/z(M)295.38。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H,m)，2.35(6H,s)，2.55(2H，m),3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(lH，d),6.42(lH，d)，6.52(1H,m)，6.69(2H,m)。實(shí)施例30:2-(2-氯苯基)-l，2,3，8,9,10-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例25的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(2-氯苯基)-l，2,3,8，9，10-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪白色固體。&率39%。MSm/z(M)301.77。'麗MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.5510(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s),6.00(2H,s),6.36(lH,d)，6.42(lH，d),6.53(2H,m),6.96(1H，m),7.09(lH,m)。實(shí)施例31:2-(4-氯苯基)-1,2，3，8,9，10-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例25的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(4-氯苯基)-l,2,3,8,9，10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率67%。MSm/z(M)301.77。'HNMR(CDC13):52.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H，m)，4.61(2H,s)，6.00(2H，s)，6.36(lH,d)，6.42(lH，d)，6.53(2H,m),7.09(2H,m)。實(shí)施例32:2-(4-甲氧基苯基)-l,2，3，8,9，10-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例25的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5，6，7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率77%。MSm/z(M)297.35。！HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m)，2.55(2H,m),3.73(3H，s),3.94(2H,m),4.61(2H，s)，6.00(2H，s),6.36(lH，d),6.42(lH，d)，6.48(2H，m),6.59(2H，m)。實(shí)施例33:3-芐基-2,3，4，8，9，10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪將5mmol5-羥基色滿溶于2mL95%乙醇中，加入1.2mL37%甲醛水溶液，攪拌幾分鐘，在冰洛冷卻下滴加已溶于2-3mL95。/o乙醇中的5mmo1節(jié)胺，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3-芐基-2，3，4,8，9，10-六氫色烯并[6，5-e][l,3]噁嗪白色固體，收率55%。MSm/z(M)281.35。i麗MR(CDCl3):52.04(2H，m)，2.55(2H，m),3.62(4H,s),3.94(2H，m),5.01(2H，s),6.16(lH,d),6.66(lH，d),7.10(5H,m)。實(shí)施例34:3-苯基-2，3,4，8，9,10-六氫色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例33的方法，由5-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-苯基-2,3，4,8，9,10-六氫色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪白色固體。收率43%。MSm/z(M)267.32。i;HNMR(CDCl3):52.04(2H，m),2.55(2H，m),4.61(2H,s),3.94(2H，m)，6.00(2H，s)，6.16(lH,d)，6.66(lH，d),6.59(3H，m),7.08(2H,m)。實(shí)施例35:3-(2-甲基苯基)-2,3，4，8,9,10-六氫色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例33的方法，由5-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(2-甲基苯基)-2,3,4，8，9,10-六氫色烯并[6，5-e][l,3]噁嗪白色固體。收率48%。MSm/z(M)281.35。丄HN證(CDCl3):52.04(2H，m)，2.35(3H,s),2.55(2H,m)，4.61(2H,s),3.94(2H,m)，6.00(2H，s)，6.16(lH,d),6.66(lH，d)，6.48(2H,m)，6.88(2H,m)。實(shí)施例36:3-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9，10-六氫色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例33的方法，由5-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(4-甲基苯基)-2，3,4，8，9，10-六氫色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪白色固體。收率57%MSm/z(M)281.35。1HNMR(CDC13):S2.04(2H，m),2.35(3H，s)，2.55(2H，m),4.61(2H，s),3.94(2H，m),6.00(2H,s)，6.16(lH，d),6,66(lH,d)，6.47(2H，m),6.89(2H，m)。實(shí)施例37:3-(2,6-二甲基苯基)-2,3，4，8,9，10-六氫色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例33的方法，由5-羥基色滿與甲醛水溶液、2，6-二甲基苯胺ii反應(yīng)，柱層析分離得到3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4，8,9,10-六氫色烯并[6，5-e][1,3]噁嗪白色固體。收率50%。MSm/z(M)295.38。'HNMR(CDC13):S2.04(2H,m)，2.35(6H,s),2.55(2H，m),4.61(2H，s)，3.94(2H,m)，6.00(2H，s)，6.16(lH，d),6.66(lH,d),6.36(1H，m)，6.69(2H，m)。實(shí)施例38:3-(2-氯苯基)-2，3,4,8，9，10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例33的方法，由5-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(2-氯苯基)-2,3，4，8,9，10-六氫色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪白色固體。收率55%。MSm/z(M)301.77。'HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H，m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H，s),6.16(1H,d)，6.66(1H,d),6.54(2H,m)，6.98(2H,m)。實(shí)施例39:3-(4-氯苯基)-2,3，4，8，9,10-六氫色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例33的方法，由5-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(4-氯苯基)-2,3,4，8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪白色固體。收率49%。MSm/z(M)301.77。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H，m),2.55(2H，m)，4.61(2H，s),3.94(2H，m)，6.00(2H，s)，6.16(lH，d)，6.66(lH,d)，6.54(2H，d)，7.09(2H,d)。實(shí)施例40:3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例33的方法，由5-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9,10-六氫色烯并[6，5-e][l,3]噁嗪白色固體。&率52%。MSm/z(M)297.35。！HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),3.73(3H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s)，3.94(2H,m)，6.00(2H,s),6.16(lH,d),6.66(lH，d)，6.48(2H,d),6.59(2H,d)。實(shí)施例41:3-節(jié)基-2,3，4,7，8,9-六氫色烯并[7，8-e][l，3]噁嗪將5mmol8-羥基色滿溶于2mL95%乙醇中，加入1.2mL37%甲醛水溶液，攪拌幾分鐘，在冰浴冷卻下滴加已溶于2-3mL95。/。乙醇中的5mmo1芐胺，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3-節(jié)基-2，3,4，7,8,9畫六氫色烯并[7，8畫e][l,3]噁P秦白色固體，收率48%。MSm/z(M)281.35。'HNMR(CDCl3):52.04(2H，m),2.55(2H，m)，3.62(4H,s)，3.94(2H,m),.01(2H,s),6.46(2H,d)，7.10(5H,m)。實(shí)施例42:3-苯基-2，3，4,7，8,9-六氫色烯并[7,8-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例41方法，由8-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-苯基-2，3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l，3]噁嗪白色固體，收率45%。MSm/z(M)267.32。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.55(2H，m),4.61(2H，s)，3.94(2H,m)，6.00(2H，s)，6.46(2H,d)，6.60(3H，m),7.10(2H,m)。實(shí)施例43:3-(2-曱基苯基)-2，3，4，7，8，9-六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪按照實(shí)施例41方法，由8-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(2-甲基苯基)-2,3，4，7，8,9-六氫色烯并[7,8-6|[1，3]噁卩秦白色固體，收率39%。MSm/z(M)281.35。'麗MR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.35(3H,s),2.55(2H，m)，4.61(2H，s)，3.94(2H，m)，6.00(2H，s),6.46(2H,d),6.60(2H,m),6.89(2H，m)。12實(shí)施例44:3-(4-甲基苯基)-2,3,4,7，8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例41方法，由8-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(4-甲基苯基)-2,3，4,7,8,9-六氫色烯并[7，8-6|[1，3]噁口秦白色固體，收率41%。MSm/z(M)281.35。！HNMR(CDCl3):52.04(2H，m)，2.35(3H,s),2.55(2H,m)，4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s)，6.46(2H，d),6.47(2H,d)，6.89(2H，d)。實(shí)施例45:3-(2，6-二甲基苯基)-2,3,4，7，8,9-六氫色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例41方法，由8-羥基色滿與甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(2,6-二甲基苯基)-2,3，4,7,8,9畫六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪白色固體，收率40%。MSm/z(M)295.38。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m)，2.35(6H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H，s),6.46(2H,d),6.36(2H,m)，6.69(2H，m)。實(shí)施例46:3-(2-氯苯基)-2,3，4，7,8，9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例41方法，由8-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8《][1,3]噁卩秦白色固體，收率47%。MSm/z(M)301.77。！HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H，m)，4.61(2H,s),3.94(2H，m)，6.00(2H，s),6.46(2H,d),6.54(2H,m),6.99(2H,m)。實(shí)施例47:3-(4-氯苯基)-2,3，4,7，8，9-六氫色烯并[7,8-e][l，3]噁嗪按照實(shí)施例41方法，由8-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(4-氯苯基)-2,3,4，7,8,9-六氫色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪白色固體，收率35%。MSm/z(M)301.77。'HNMR(CDC13):S2.04(2H，m),2.55(2H,m),4.61(2H，s)，3.94(2H，m),6.00(2H，s)，6.46(2H，d),6.53(2H,d)，7.09(2H，d)。實(shí)施例48:3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7，8，9-六氫色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪按照實(shí)施例41方法，由8-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到3-(4-甲氧基苯基)-2，3,4，7，8,9-六氫色烯并[7,8-6|[1，3]噁嗪白色固體，收率37%。MSm/z(M)297.35。)HNMR(CDCl3):52.04(2H，m),2.55(2H,m)，3.73(3H,s),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H，s)，6.46(2H,d),6.48(2H，d)，6.59(2H,d)。、_、、、的配方中，化合物^用量一般為0.001-0.2%w/w),優(yōu)選0.01—0.1%w/w)。實(shí)施例49:軟膏配方微粉化活性化合物0.025g，液體石蠟10g,加軟白蠟至100g。實(shí)施例50:軟膏酉￡方、活性&合物0.025g，丙二醇5g,脫水山梨醇倍半油酸酯5g，液體石蠟10g，加軟白蠟至100g。實(shí)施例51:水包油霜?jiǎng)┡浞交钚曰衔?.025g，十六醇5g，單硬脂酸甘油酯5g,液體石蠟10g,Cetomacrogol10002g,杼檬酸O.lg，檸檬酸鈉0.2g,丙二醇35g,加水13至100g。實(shí)施例52:水包油霜?jiǎng)┡浞轿⒎刍钚曰衔?.025g，軟白蠟15g,液體石蠟5g，十六醇5g,Sorbimacrogolstearate2g，脫水山梨醇單硬脂酸酯0.5g,山梨酸0.2g，檸檬酸O.lg,檸檬酸鈉0.2g,加水至100g。實(shí)施例53:油包水霜?jiǎng)┡浞交钚曰衔?.025g,軟白蠟35g，液體石蠟5g，脫水山梨醉倍半油酸酯5g,山梨酸0.2g,檸檬酸O.lg,檸檬酸鈉0.2g，加水至100g。實(shí)施例54:洗劑配方活性化合物0.25g,異丙醇0.5mL,羧基乙烯基聚合物3mg,NaOH適量，加水至lg。實(shí)施例55:注射用懸浮液配方活性化合物0.05-10mg，羧甲基纖維素鈉7mg,NaCl7mg,聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯0.5mg，苯甲醇8mg，加無(wú)菌水至lml。實(shí)施例56:用于口腔和鼻吸入的氣霧劑配方活性化合物0.1%w/w，脫水山梨醇三油酸酯0.7%w/w,三氯氟甲烷24.8%w/w，二氯四氟乙烷24.8%w/w,二氯二氟甲烷49.6%w/w。實(shí)施例57:霧化溶液配方活性化合物7mg,丙二醇5mg,加水至10g。實(shí)施例58:用于吸入的粉劑配方用下述成份的混合物填充明質(zhì)膠囊，微粉化活性化合物O.lmg，乳糖20mg，借助于吸入裝置吸入該粉末。實(shí)施例59:用于吸入的粉劑配方球化的粉劑裝入多劑粉末吸入器，每劑含有微粉化活性化合物O.lmg。實(shí)施例60:用于吸入的粉劑配方將球化的粉劑裝入多劑粉末吸入器，每劑含有微粉化活性化合物O.lmg，微粉化乳糖lmg。實(shí)施例61:膠囊劑配方活性化合物1.0mg,小糖球321mg,AquacoatECD306.6mg,乙酰檸檬酸三丁酯0.5mg，吐溫-800.1mg,EudragitL100-5517.5mg,檸檬酸三乙酯1.8mg,滑石粉8.8mg,消泡劑MMSO.lmg。實(shí)施例62:膠囊劑苗體配方活性化合物2.0mg,小糖球305mg,AquocoatECD305.0mg，乙酰檸檬三丁酯0.4mg,吐溫國(guó)訓(xùn).14mg，EudragitNE30D12.6mg,EudragitS10012.6mg，滑石粉0.16mg。實(shí)施例63:灌腸劑配方活性化合物00.2mg，羧甲基纖維素鈉25mg,乙二胺四乙酸二鈉0.5mg，對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.8mg,對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.2mg,氯化鈉7mg,檸檬酸1.8mg,吐溫-800.01mg,加純水至lmL。實(shí)施例64:含有脂質(zhì)體的配方A.滴注配方的制備在一玻璃管中混合合成的二棕櫚?；蚜字?45mg),二肉豆蔻?；蚜字?7mg)，二棕櫚酰基磷脂酰甘油(lmg)和(活性化合物(5mg),將所有組份溶解在氯仿中，用N2蒸發(fā)掉大部分溶劑，然后減壓，由此，在玻璃管表面形成脂質(zhì)薄膜.在該脂質(zhì)中加入水溶液(0.9%NaCl),在高于脂質(zhì)的轉(zhuǎn)相溫度下形成脂質(zhì)體，所得懸液含有大小范圍為極小囊泡至2,的脂質(zhì)體。B.吸入用配方的制備按實(shí)施例A制備脂質(zhì)體，其中的水溶液含有10%乳糖，乳糖與脂質(zhì)之比為7:3。將該脂質(zhì)體懸液用干冰冷凍，并且進(jìn)行冷凍干燥，將干燥產(chǎn)物微粉化，所得顆粒的質(zhì)均空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)約為2pm。實(shí)施例64:對(duì)二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)血小板聚集的抑制作用動(dòng)物家兔，3-5kg,雌雄兼用。儀器SHANDAPA-196型血小板聚集儀。藥品配置方法取40mL甲醇，60M10.9y。生理鹽水混合配成標(biāo)準(zhǔn)溶液，精確秤取lmg樣品(精確至O.Olmg)，用標(biāo)準(zhǔn)溶液稀釋至濃度為lmg/mL左右的溶液備用。ADP溶解在生理鹽水(250uM)。陽(yáng)性對(duì)照阿司匹林也用標(biāo)準(zhǔn)溶液配成如上濃度。實(shí)驗(yàn)方法在50mL塑料試管中加入4mL3.8。/。枸櫞酸鈉水溶液，用酒精仔細(xì)擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨脹后在耳緣處涂抹凡士林，割開(kāi)血管，用預(yù)備試管收集36mL血，使血混合均勻，以900轉(zhuǎn)/min離心8-10min,分離出上清血漿PRP(富含血小板血漿)，繼而以3500轉(zhuǎn)/min離心8-10min,分離出上清血漿PPP(貧含血小板血漿)。精密吸取250uLPRP加入聚集管中，向聚集管中加入含有藥品的40。/。甲醇水溶液20uL,將分別注有250uL的PPP和PRP血漿的聚集管在37±0.01。C預(yù)熱5min,以PPP250uL調(diào)零，再向比色杯中加入10uL二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)血小板聚集，于37°C攪拌條件下，繪制曲線，測(cè)定血小板最大聚集率，并以空白溶劑做對(duì)照，以阿司匹林為陽(yáng)性對(duì)照，計(jì)算血小板聚集抑制率。聚集抑制率=(空白對(duì)照聚集抑制率一樣品聚集抑制率)/空白對(duì)照聚集抑制率><100%。部分樣品抑制率列表如下__<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>3-(2-氯苯基)-2,3,4,7，8,9-六氫色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪46.1<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,7,8,9-六氫色烯并[7，6-e][U]噁嗪35.6<0.053-芐基-2,3,4,5，6，7-六氫色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪53.1<0.053-(4-甲基苯基)-2,3，4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-eJLI,3]噁噪39.43-(4-氯苯基)-2，3，4,5，6,7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪44.4<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3,4，5，6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪72.3<0.053-節(jié)基-2，3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][U]噁嗪35.9<0.053-(2,6-二甲基苯基)2,3，4,6，7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪47.7<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪28.5<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，6,7，8-六氫色烯并[6,7-e][l，3]噁嗪80.1<0.059-芐基-2,3,4，8,9,10-六氫色烯并[8,7-e]H,3]噁嗪35.8<0.059-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪54.7<0.059-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][1，3]噁嗪42.3<0.059-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,8，9,10-六氫色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪34.4<0.053-,基-2,3,4，7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l，3]噁嗪36.6<0.053-(2-氯苯基)-2,3,4，7，8，9陽(yáng)六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪73.1<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4，7，8，9-六氫色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪67.5<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4'7,8，9-六氣色烯并[7，8《][1,3]噁嗪62.2<0.05Aspirin83.2<0.05結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物有抑制ADP誘導(dǎo)血小板聚集的作用。實(shí)施例65:對(duì)膠原誘導(dǎo)血小板聚集的抑制作用動(dòng)物家兔，3-5kg，雌雄兼用。藥品配置方法取90mL甲醇、10mLDMSO混合配成標(biāo)準(zhǔn)溶液I。取80mL甲醇、20mLDMSO混合配成標(biāo)準(zhǔn)溶液。精確秤取樣品(精確至O.OOlg),用標(biāo)準(zhǔn)溶液I溶解，分別配成濃度為30umol/mL、10umol/mL、3umol/mL、lumol/mL的溶液備用，對(duì)于在標(biāo)準(zhǔn)溶液I中難溶的樣品用標(biāo)準(zhǔn)溶液II溶解，配成濃度為10umol/mL、3umol/mL、lumol/mL的溶液備用。陽(yáng)性對(duì)照阿司匹林也用標(biāo)準(zhǔn)溶液I和標(biāo)準(zhǔn)溶液n分別配成如上濃度。實(shí)驗(yàn)方法在10mL塑料試管中加入lmL3.8。/。枸櫞酸鈉水溶液，用酒精仔細(xì)擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨脹后在耳緣處涂抹凡士林，割開(kāi)血管，用預(yù)備試管收集9mL血，使血混合均勻，以900轉(zhuǎn)/min離心8-10min,分離^上清血漿PRP(富含血小板血漿)，繼而以3500轉(zhuǎn)/min離心8-10min,分離出上清血漿PPP(貧含血小板血漿)。以PPP調(diào)零，精密吸取200uLPRP加入比色杯中，向比色杯中加入樣品溶液20uL,在37士0.01。C16孵育2min后，再向比色杯中加入20uL膠原誘導(dǎo)血小板聚集，于37。C攪拌條件下，繪制曲線，測(cè)定血小板最大聚集率，并以空白溶劑做對(duì)照，以阿司匹林為陽(yáng)性對(duì)照，計(jì)算樣血小板聚集抑制率。部分樣品抑制率列表如下:化合物抑制率(％)p3-芐基-2,3,4,8,9，10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪396<0.053-(2-甲基苯基)-2,3,4,8，9，10-六氫色烯并[6，5-e;i[l,3]噁嗪264<0.053-(4-氯苯基)-2，3，4，8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪572<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,8，9,10-六氫色烯并[6，5-e][l,3I卩忠嗪664<0.053-節(jié)基曙2,3,4,7，8,9-六氫色烯并[7，6-e][U]噁嗪34.1<0.053-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7，6-e][l,3]噁嗪442<0.053-(2-氯苯基)-2，3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪356<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,7，8，9-六氫色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪541<0.053-節(jié)基國(guó)2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]卩惡嗪292O.053-(4-甲基苯基)-2,3，4,5，6，7隱六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪403<0.053-(4-氯苯基)-2,3，4，5，6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]U忠嗪703<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,5,6，7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪359<0.053-節(jié)基-2,3,4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪477<0.053-(2,6-一甲基苯基)2，3,4,6,7，8-六氫色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪295<0.053-(4-氯苯基)-2,3，4，6，7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪6a4<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪368<0.059-芐基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪527<0.059-(2-甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪412<0.059-(4-甲基苯基)-2，3，4,8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪354O.059-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,8,9,10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪346<0.053-節(jié)基-2,3,4,7,8，9隱六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪71」<0.053-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪69.5<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪642<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l，3]噁嗪728<0.05Aspirin714<0.05結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物有抑制膠原誘導(dǎo)血小板聚集的作用?！獙?shí)施例66:對(duì)乙酸誘導(dǎo)小鼠扭體的抑制作用昆明種小鼠，雌雄各半，體重18-22克，隨機(jī)分組，每組8只動(dòng)物。設(shè)17空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組和新化合物組。空白對(duì)照組為0.2%羧甲基纖維素鈉生理鹽水溶液，所有藥物用0.2%羧甲基纖維素鈉生理鹽水溶液分散，濃度為0.1mg/ml。采用給麻醉性鎮(zhèn)痛藥常用的乙酸致小鼠扭體模型評(píng)論化合物的鎮(zhèn)痛活性，分別給各組小鼠腹腔注射空白或藥物0.2ml，Ih后再分別注射0.6。/。乙酸生理鹽水溶液0.2ml，5分鐘后開(kāi)始計(jì)數(shù)IO分鐘內(nèi)小鼠扭體的次數(shù)，扭體次數(shù)小于等于5次的小鼠記為痛覺(jué)被抑制，大于5次則記為痛覺(jué)未被抑制，以此計(jì)算痛覺(jué)抑制率。部分樣品抑制率列表如下化合物試驗(yàn)小鼠數(shù)(只)小鼠痛覺(jué)抑制率空白對(duì)照825%Aspirin868.5%3-芐基-2,3，4，8，9,0-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪870.1%3-(2-甲基苯基)-2,3,4，8，9，10-六氫色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪866.5%3-(4-氯苯基)-2，3,4,8，9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]H惡嗪867.8%3-(4-甲氧基苯基)-2，3,4，8,9,10-六氫色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪854.7%3-節(jié)基-2,3,4,7,8，9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪829.6%3-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪867.1%3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8，9-六氫色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪872.8%3-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,7,8,9-六氫色烯并[7，6-e][l,3]噁嗪839.9%3-芐基-2,3，4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪855.5%3-(4-甲基苯基)-2,3，4，5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪837.4%3-(4-氯苯基)-2,3,4,5,6,7陽(yáng)六氫色烯并[5,6陽(yáng)e][1'3]噪嗪869.8%3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5，6,7-六氫色烯并[5，6-e][l，3〗噁嗪872.8%3-芐基-2，3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l，3]噁嗪871.3%3-(2,6-二甲基苯基)2，3,4，6,7,8-六氫色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪869.5%3-(4-氯苯基)-2，3,4,6,7，8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗉852.5%3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪878.1%9-節(jié)基-2,3，4，8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3歸861.7%9-(2-甲基苯基)-2，3,4,8,9,10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪851.8%9-(4-甲基苯基)-2,3,4，8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪849.3%9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4，8，9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪871.5%3-節(jié)基-2,3,4，7,8,9-六氫色烯并[7，8-e][l，3]噁嗪875.4°/。3-(2-氯苯基)-2，3,4，7，8，9國(guó)六氫色烯并[7,8《][1，3]噁嗪868.2%3-(4-氯苯基)-2,3，4，7，8，9-六氫色烯并[7，8《〗[1,3]噁嗪852.5%3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，7，8,9-六氫色烯并[7,8-6][1,3]噁嗪867.1%試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明化合物均有鎮(zhèn)痛活性。實(shí)施例67:對(duì)二甲苯誘導(dǎo)小鼠耳腫脹的抑制作用昆明種雄性小鼠體重18-22克，隨機(jī)分組，每組8只動(dòng)物。設(shè)空白組(0.2%CMCNa生理鹽水溶液)、陽(yáng)性對(duì)照組和給藥試驗(yàn)組。致炎前60min腹腔注射給藥。分別稱取0.5mg藥品置于5ml容量瓶中，用0.2%CMCNa生理鹽水溶液配成溶液。每只小鼠分別注射0.3ml空白或藥物。將二甲苯50微升滴于小鼠右耳，左耳為對(duì)照。30min后處死小鼠，沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑6mm打孔器分別于兩耳同一部位打下圓耳片，稱重，求左右兩耳片重量之差，作為腫脹度，并比較組間差異的顯著性與否。部分樣品抑制率列表如下化合物抑制率(％)3-芐基-2,3，4，8,9，10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪35.8<0.053-(2-甲基苯基)-2,3,4，8，9,10-A氫色烯并[6，5-e][1,3]噁嗪51.7<0.053-(4-氯苯基)-2，3,4,8，9,10-六氫色烯并[6，5-e][l,3]噁唼42.2<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪33.4O.053-節(jié)基陽(yáng)2,3,4,7，8,9-六-氫色烯并[7,6-e][l,3]卩惡嗪37.6<0.053-(4-甲基苯基)-2，3，4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪72.1O.053-(2-氯苯基)-2,3,4，7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪68.5<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3，4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗦67.2<0.053-芐基-2,3，4,5,6，7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪72.9<0.053-(4-甲基苯基)-2,3，4，5，6,7-六氫色烯并[5，6-e][U]噁嗪39.7<0.053-(4陽(yáng)氯苯基)-2，3，4,5，6,7-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪25.4O.053懇(4-甲氧基苯基)-2,3,4，5,6,7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪58.2O.053-節(jié)基陽(yáng)2，3,4,6,7,8-六氫色烯并[6'7-e][],3]噁嗪69.4O.053-(2，6-二甲基苯基)2,3，4,6,7,8-六氫色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪34.7O.053-(4-氯苯基)-2，3,4，6，7,8-六氫色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪45.1O.053-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪38.6<0.059-芐基-2,3,4，8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][U]噁嗪52.1<0,059-(2-甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪29.4<0.059-(4-甲基苯基)-2,3,4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][1，3]噁嗪44.3O.059-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪73.3<0.053-節(jié)基-2,3，4，7，8,9-六氫色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪36.9O.053-(2-氯苯基)-2,3，4>7,8,9-六氫色烯并[7,8《][1，3]噁嗪49.7O.053-(4-氯苯基)-2，3，4,7，8，9-六氫色烯并[7，8<|[1，3]噁嗪28.5<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3,4，7,8,9-六氫色烯并[7,8-6][1,3]噁嗪80.3<0.05吲哚美辛79.5<0.05試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明化合物均有抗炎活性。19權(quán)利要求1.一種如下式I-VI所示的噁嗪類化合物其中R可以獨(dú)立的選自H，一至四個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，芐基，或者取代或未取代的芳香基團(tuán)。2.—種權(quán)利要求1的化合物，它選自3-節(jié)基-2，3,4，8，9,10-六氫色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪，3-苯基-2，3，4,8，9,10國(guó)六氫色烯并[6，5國(guó)e][l，3]n惡p秦，3-(2-甲基苯基)-2，3，4，8，9,10-六氫色烯無(wú)[6,5-e][l，3]噁嗪，3-(4-甲基苯基)-2，3,4，8,9，10-六氫色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪，3-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8,9，10-六氫色烯并[6，5-e][l,3]噁嗪，3-(2-氯苯基)-2,3，4，8，9,10-六氫色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪，3-(4-氯苯基)-2,3，4,8，9，10-六氫色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪，3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4,8,9,10-六氫色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪；3-節(jié)基畫2,3，4,7，8，9畫六氫色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪，3-苯基-2,3，4，7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁p秦，3-(2-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪，3-(4-甲基苯基)-2,3,4，7，8，9-六氫色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪，3-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，7，8，9-六氫色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪，3-(2-氯苯基)-2,3，4,7，8，9-六氫色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪，3-(4-氯苯基)-2,3,4,7，8，9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪，3-(4-甲氧基苯基)-2,3，4，7，8,9-六氫色烯并[7，6-e][l,3]噁嗪；3-節(jié)基國(guó)2,3,4，5，6,7-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁p秦，3國(guó)苯基-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][1,3]噁p秦，3陽(yáng)(2-甲基苯基)-2，3,4,5，6,7-六氫色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪，3-(4-甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6國(guó)e][1,3]嚼p秦，3-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]卩惡噪，3-(2畫氯苯基)-2，3,4，5,6,7-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪，3-(4-氯苯基)-2，3，4，5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪，3畫(4_甲氧基苯基)一2，3，4，5,6，7-六氫色烯并[5，6-e〗[l,3]噁嗪；3-節(jié)基-2，3,4,6，7,8-六氫色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪，3隱苯基曙2,3，4，6,7，8-六氫色烯并[6,7畫e][l,3]噁P秦，3-(2-甲基苯基)-2，3，4，6，7,8-六氫色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪，3-(4-甲基苯基)-2,3，4,6，7,8-六氫色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪，3-(2,6-二甲基苯基)2,3,4,6，7，8-六氫色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪，3-(2-氯苯基)-2，3,4，6，7,8-六氫色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪，3-(4-氯苯基)-2，3，4，6,7，8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪，3-(4-甲氧基苯基)-2,3，4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪。9-節(jié)基-2，3,4,8,9,10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪，9-苯基-2,3,4，8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪，9-(2-甲基苯基)-2,3，4,8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪，9-(4-甲基苯基)-2，3,4，8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪，9-(2,6-二甲基苯基)-2,3，4，8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪，9-(2-氯苯基)-2,3,4，8,9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪，9-(4-氯苯基)-2，3,4，8,9,10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪，9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8,9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪。3-節(jié)基-2,3，4，7,8，9-六氫色烯并[7，8-e][l，3]噁嗪，3-苯基-2,3，4,7，8,9-六氫色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪，3-(2-甲基苯基)-2，3，4，7,8,9-六氫色烯并[7，8-6][1，3]噁嗪，3-(4畫甲基苯基)國(guó)2，3，4，7，8，9-六氫色烯并[7，8畫e][l，3]噁嗪，3-(2，6-二甲基苯基)-2,3，4，7,8，9-六氫色烯并[7，8《][1，3]噁嗪，3-(2-氯苯基)-2，3，4，7，8,9-六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪，3-(4-氯苯基)-2,3，4,7,8,9-六氫色烯并[7，8《][1，3]噁嗪，3-(4-甲氧基苯基)-2，3,4，7,8，9-六氫色烯并[7，8《][1,3]噁嗪。3.—種藥用組合物，其特征在于:該組合物含有效量權(quán)利要求1的的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥學(xué)上可接受的載體。4.權(quán)利要求1所述的化合物在制備抗血小板聚集藥物中的應(yīng)用。5.權(quán)利要求3所述的藥用組合物在制備抗血小板聚集藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及噁嗪類化合物及其醫(yī)藥用途。噁嗪類化合物及其藥學(xué)上適用的酸加成的鹽作為血小板聚集抑制劑，其結(jié)構(gòu)通式如右所示。在結(jié)構(gòu)式I-VI中，其中R可以獨(dú)立的選自H，一至四個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，芐基，或者取代或未取代的芳香基團(tuán)。本發(fā)明的這類化合物的合成方法簡(jiǎn)單，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，相對(duì)于天然的類似物更加穩(wěn)定，生物活性測(cè)試顯示此類化合物具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝血活性，是一種抗血小板聚集藥物。文檔編號(hào)C07D498/04GK101486714SQ20091001032公開(kāi)日2009年7月22日申請(qǐng)日期2009年2月9日優(yōu)先權(quán)日2009年2月9日發(fā)明者蘭惠瑜,劉曉平,宋愛(ài)華,穎王,春胡,黃二芳申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)