專利名稱：：新噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途。
背景技術(shù)：
：臨床研究表明，臨床上常見的心腦血管疾病如高血壓、糖尿病、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞及腦出血等疾病，均與血小板功能變化和血液流變學(xué)異常有關(guān)(天津醫(yī)藥，1992,20(11):684)。因此，防止血小板聚集具有重要意義。'、血-J、板是由骨髓中成熟的巨核細胞裂解產(chǎn)生的，初生成的血小板體積較大，具有合成蛋白質(zhì)的能力，黏著力強，易于聚集和發(fā)生釋放反應(yīng)，具有止血功能。目前認為血小板的生理活動主要有粘附，聚集和釋放反應(yīng)三個方面。在正常的生理條件下，血小板并不會粘附在血管內(nèi)皮上，但當血管受損，血流改變或受到外界化學(xué)物質(zhì)刺激時，血小板則發(fā)生三種相關(guān)聯(lián)的反應(yīng)，即粘附，釋放和聚集，而抗血小板聚集藥物又分為(l)抑制血小板花生四稀酸代謝的藥物；(2)增加血小板內(nèi)Camp含量的藥物；(3)TXA2受體阻斷劑和合成酶抑制劑；(4)一氧化氮供體；(5)阻礙ADP介導(dǎo)血小板活化的藥物；(6)凝血酶抑制劑；(7)具有抑制血小板聚集作用的其他藥物。由于影響血小板聚集的因素很多，有些藥物尚存在療效不確切，穩(wěn)定性不足，具有毒副作用等缺點，但隨著人們對血小板聚集的生理過程和抗血小板聚集藥物的作用機制的進一步研究，尋找療效強，對多種誘導(dǎo)劑均有抑制作用的廣譜血小板聚集抑制劑仍是當今研究方向。黃酮類化合物廣泛存在于自然植物中，可分為黃酮、黃酮醇、異黃酮、黃垸、黃烷酮等及其甙類，具有抗腫瘤，抗炎和心腦血管疾病等多種生理活性。(HarborneJBFlavonoids(ChineseEdition),Beijing:SciencePress,1983:322;HogaleMB,PawarBN，NikaiBP.JIndianChemSoc,1987,64:486)。也有文獻(中國中藥雜志，2003，28(5),420-422)報道，瓜蔞薤白白酒湯中的天然黃酮類化合物具有抗血小板聚集活性。4-色酮和4-色滿酮類化合物是具有抗炎作用、抗血小板聚集作用、抗癌作用、免疫抑制作用(黃枕亞.血小板凝集抑制及研究進展[M].〃彭司勛.藥物化學(xué)進展.Voll.北京化學(xué)工業(yè)出版社.2001，39-69)。4-色滿酮Mannich堿類化合物對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集均有顯著的抑制活性，其抗血小板聚集活性比阿司匹林強50-60倍(胡春.4-色滿酮類衍生物的合成及其生物活性研究[D].博士學(xué)位論文，沈陽沈陽藥科大學(xué),1998)?？寡谆钚院涂寡“寰奂钚杂嘘P(guān)聯(lián)，4-色滿酮類化合物的抗血小板聚集活性很可能是通過抑制花生四烯酸(AA)的代謝途徑而發(fā)揮作用(孫光，李慧媛，閻鵬，孫洋，胡春.4-色滿酮類化合物的合成及其抗炎活性研究.見賀福初，杜生明，孫建中主編.后基因組時代的新藥發(fā)現(xiàn).北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社.2004:216-217)。但是天然黃酮類化合物含量低，4-色滿酮Mannich堿類化合物穩(wěn)定性5差，我們對黃酮類化合物和4-色滿酮類化合物逬行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計并合成了一系列噁嗪類化合物，以克服天然黃酮類化合物和4-色滿酮類化合物的上述缺點。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供新的抗血小板聚集藥物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種藥用組合物，該組合物包含有效量的所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的另外一個目的是提供一種在受治療者體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板聚集效應(yīng)的方法，該方法是給予受治療者足以產(chǎn)生所述效應(yīng)量的，所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明涉及以下通式的化合物R3.N、o,R2其中X可以選自CH2或者CK);和R,可以獨立的選自H或者取代或未取代的芳香基團；R2可以獨立的選自H或者取代或未取代的芳香基團。Rs可以獨立的選自H,—至四個碳原子的烷基基團，或未取代的芳香基團。、o.x'R2II和和節(jié)基，或者取代、N,R3其中X可以選自CH2或者CO;和Rj可以獨立的選自H或者取代或未取代的芳香基團；R2可以獨立的選自H或者取代或未取代的芳香基團。R3可以獨立的選自H,—至四個碳原子的烷基基團，或未取代的芳香基團。本發(fā)明的這類化合物的合成方法簡單，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，相對于天然的類似物更加穩(wěn)定，生物活性測試顯示此類化合物具有鎮(zhèn)痛，抗炎，抗凝血活性，是一種抗血小板聚集藥物。具體實施例方式通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但并不影響本發(fā)明的內(nèi)容。所和和節(jié)基，或者取代6述的化合物經(jīng)過紅外光譜(IR),核磁共振譜(1HNMR)，質(zhì)譜(MS)確認其結(jié)構(gòu)。實施例1:9-苯基-4，8,9，10-四氫黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪將1.2mL37%甲醛水溶液與已溶于2-3mL95%乙醇的5mmol苯胺混合，加熱回流攪拌幾分鐘后，加入溶于10mL95。/。乙醇的5mmol7-羥基黃酮，加熱回流并攪拌過夜。冷卻析出大量白色沉淀，抽濾，最后經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到白色晶體，收率44%。MSm/z(M):355.39。1HNMR(CDC13):S4.61(2H，s),6.00(2H，s),6.40(lH，d)，6.60(3H，m)，6.71(lH，s),7.087.34(8H，m)。5實施例2:9-節(jié)基-4,8，9,10-四氫黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由7-羥基-黃酮與甲醛水溶液，節(jié)胺反應(yīng)得至ij。收率47%。MSm/z(M):369.41。iHNMR(CDC丄3):S3.62(4H，s)，5.01(2H,s)，6.40(lH，d),6.60(3H，m)，6.71(lH,s)，7.067.21(8H，m)。實施例3:9-(2-甲基苯基)-4，8,9，10-四氬黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由7-羥基-黃酮與甲酪水溶液，2-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率38%。MSm/z(M):369.41。iHNMR(CDCl3):S2.35(3H,s),4.61(2H,s),6.00(2H，s)，6.40(lH,d),6.47(2H，m)，6.71(lH，s)，6.89(2H，m)，7.147.34(6H,m5。實施例4:9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氫黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由7-羥基-黃酮與甲醛水溶液，4-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率36%。MSm/z(M):369.41。'HNMR(CDCl3):S2.35(3H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H,s),6.40(lH,d),6.47(2H，d),6.71(lH,s)，6.88(2H，d),7.147.34(6H，m)。實施例5:9-(2，6-二甲基苯基)-4，8，9，10-四氫黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由7-羥基-黃酮與甲醛水溶液，2，6-二甲基苯胺反應(yīng)得到。收率41%。MSm/z(M)383.44。i;HNMR(CDCl3):52.35(6H，s)，4.61(2H,s)，6.00(2H，s)，6.40(2H,m),6.71(3H,m),7.147.21(3H,m)，7.30(3H，m)。實施例6:9-(2-氯苯基)-4，8，9，10-四氫黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由7-羥基-黃酮與甲醛水溶液，2-氯苯胺反應(yīng)得到。收率40%。MSm/z(M):389.83。'HNMR(CDCl3):54.61(2H，s)，6.00(2H,s)，6.40(lH，m)，6.71(lH，s)，6,96(m，m)，7.097.34(附，m)。實施例7:9-(4-氯苯基)-4，8,9,10-四氫黃酮并[8，7-e][l，3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由7-羥基-黃酮與甲醛水溶液，4-氯苯胺反應(yīng)得到。收率33%。MSm/z(M)389.83。iHNMR(CDCl3):54.61(2H，s)，6.00(2H,s)，6.40(lH，d)，6.53(2H，d)，6.71(lH，s)，7.097.34(8H,m)。實施例8:9-(4-甲氧基苯基)-4,8，9，10-四氫黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由7-羥基-黃酮與甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反應(yīng)得到。收率35%。MSm/z(M):385.41。'HNMR(CDCl3):53.73(3H，s)，4.61(2H，s)，6,00(2H,s),6.40(lH，d),6.48(2H,d),6.59(2H,d)，6.71(lH，s),7.147.34(6H,m)。實施例9:9-(4-溴苯基)-4,8,9,10-四氫黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由7-羥基-黃酮與甲醛水溶液，4-溴苯胺反應(yīng)得到。收率42%。MSm/z(M):434.28。^NMR(CDCl3):54.61(2H,s),6.00(2H,s)，6.40(lH，d)，6.48(2H，d),6.71(lH，s)，7.147.34(8H,m)。實施例10:6-節(jié)基-4,5,6,7四氫黃酮并[5，6-e][l,3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由6-羥基-黃酮與甲醛水溶液，節(jié)胺反應(yīng)得到。收率39%。MSm/z(M):369.41。tHNMR(CDCl3):S3.62(4H，s),5.01(2H,s),6.62(lH,d)，6.71(2H,m)，7.067.21(8H，m)。實施例11:6誦苯基-4，5,6,7-四氫黃酮并[5，6畫e][l，3]噁P秦該化合物按實施例1的提供的制備方法，由6-羥基-黃酮與甲醛水溶液，苯胺反應(yīng)得到。收率43%。MSm/z(M):355.39。'HNMR(CDC13):S4.61(2H，s),6.00(2H,s)，6.60(4H,m),6.71(2H,m),7.087.30(7H,m)。實施例12:6-(2-曱基苯基)-4，5，6，7-四氫黃酮并[5,6-e][l，3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由6-羥基-黃酮與甲醛水溶液，2-甲基苯胺反血得到。收率38%。MSm/z(M):369.41。'HNMR(CDCb):S2.35(3H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.47(2H,m)，6.62(lH，d),6.71(lH,s)，6.76(lH,d),6.89(2H,m),7.147.30(5H，m)。實施例13:6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氬黃酮并[5，6-e][l,3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由6-羥基-黃酮與甲醛水溶液，4-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率41%。MSm/z(M):369.41。'HNMR(CDCl3):52.35(3H,s),4.61(2H，s),6.00(2H，s)，6.47(2H,d),6.62(1H,d),6.71(1H,s),6.76(1H,d),6.88(2H，d),7.147.30(5H,m)。實施例14:6-(2，6-二甲基苯基)-4,5，6,7-四氫黃酮并[5,6-e][l,3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由6-羥基-黃酮與甲醛水溶液，2,6-二甲基苯胺反應(yīng)得到。收率44%。MSm/z(M):383.44。'HNMR(CDC13):32.35(6H,s)，4.61(2H,s),6.00(2H，s),6.36(lH,m),6.62(lH，d)，6.71(3H,m)，6.76(lH,d)，7.147.21(3H,m),7.30(2H,m)。實施例15:6-(2-氯苯基)-4，5,6,7-四氫黃酮并[5,6-e][l，3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由6-羥基-黃酮與甲醛水溶液，2-氯苯胺反應(yīng)得到。收率42%。MSm/z(M):389.83。HNMR(CDCl3):54.6(2H，s),6.00(2H,s),6.54(2H,m),6.62(lH，d),6.71(lH，s)，6.76(lH,d)，6.96(lH,m),7.097.30(6H，m)。實施例16:6-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氫黃酮并[5，6-e][l,3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由6-羥基-黃酮與甲醛水溶液，4-氯苯胺反應(yīng)得到。收率47%。MSm/z(M):389.83。iHNMR(CDCl3):S4.61(2H，s),6.00(2H,s)，6.53(2H,d),6.62(lH,d),6.71(lH，s)，6.76(lH，d),7.097.30(7H,m)。實施例17:6-(4-甲氧基苯基)-4,5,6，7-四氫黃酮并[5，6-e][l,3]噁嗪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由6-羥基-黃酮與甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反應(yīng)得到。收率45%。MSm/z(M):385.41。'HNMR(CDCl3):8S3.73(3H,s)，4.61(2H，s),6.00(2H,s),6.48(2H,d)，6.60(3H,m),6.71(lH,s),6.76(lH,d)，7.147.30(5H,m)。實施例18:6-(4-溴苯基)-4，5，6,7-四氫黃酮并[5,6《][1,3]噁噪該化合物按實施例1的提供的制備方法，由6-羥基-黃酮與甲醛水溶液，4-溴苯胺反應(yīng)得到。收率38%。MSm/z(M):434.28。'HNMR(CDCl3):54.61(2H,s),6.00(2H,s),6.48(2H，d)，6.62(lH,d)，6.71(lH，s),6.76(lH,d),7.147.30(7H，m)。實施例19:9-苯基-4,8，9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪將1.2mL37%甲醛水溶液與已溶于2-3mL95%乙醇的5mmol苯胺混合，加熱回流攪拌幾分鐘后，加入溶于10mL95。/。乙醇的5mmol7-羥基異黃酮，加熱回流并攪拌過夜。冷卻析出大量白色沉淀，抽濾，最后經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到白色晶體。收率44%，m.p:144-146。C。MSm/z(M):297.35。、INMR(CDCl3):S4.61(2H,s),6.00(2H，s),6.40(lH,d)，6.60(3H，m),7.087.34(8H,m),7.56(lH，s)。實施例20:9-節(jié)基-4,8，9，10-四氫異黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪該化合物按實施例19的提供的制備方法，由7-羥基異黃酮與甲醛水溶液，卡胺反應(yīng)得到。收率93%，m.p:133-135°C。MSm/z(M):297.35。lHNMR(CDCl3):S3.62(4H，s)，5.01(2H，s),6.40(lH,d)，7.067.34(1lH,m),7.56(1H，s)。實施例21:9-(2-甲基苯基)-4,8,9,10-四氫異黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪該化合物按實施例19的提供的制備方法，由7-羥基異黃酮與甲醛水溶液，2-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率77%，m.p:114-116°C。MSm/z(M):297.35。'HNMR(CDCl3):32.35(3H,s),4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6,40(lH,d)，6.47(2H,m),6.88(2H，m)，7.147.34(6H,m),7.56(lH，s)。實施例22:9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氫異黃酮并[8，7-e][l，3]噁嗪該化合物按實施例19的提供的制備方法，由7-羥基異黃酮與甲醛水溶液，4-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率90%,m.p:121-1122°C。MSm/z(M):297.35。'麗MR(CDCl3):52.35(3H,s),4.61(2H,s)，6.00(2H,s),6.40(lH，d)，6.47(2H，d)，6.88(2H,d)，7.147.34(6H，m),7.56(lH，s)。實施例23:9-(2,6-二甲基苯基)-4，8，9,10-四氫異黃酮并[8，7-e][l，3]噁嗪該化合物按實施例19的提供的制備方法，由7-羥基異黃酮與甲醛水溶液，2,6-二甲基苯胺反應(yīng)得到。收率83%m.p:137-139°C。MSm/z(M):297.35。'HNMR(CDCl3):52.35(6H,s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(lH，m)，6.40(lH，d)，6.69(2H，m)，7.147.34(6H,m)，7.56(lH，s)。實施例24:9-(2-氯苯基)-4，8，9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪該化合物按實施例19的提供的制備方法，由7-羥基異黃酮與甲醛水溶液，2-氯苯胺反應(yīng)得到。收率82%,m.p:128-130°C。MSm/z(M):297.35。'麗MR(CDCl3):54.61(2H，s)，6.00(2H,s)，6.40(lH，d),6.53(2H，m),6.96(lH，m)，7.097.34(7H,m)，7.56(lH,s)。實施例25:9-(4-氯苯基)-4,8,9，10-四氫異黃酮并[8，7-e][l，3]噁嗪該化合物按實施例19的提供的制備萬法，由7-羥基異黃酮與甲醛水溶液，4-氯苯胺反應(yīng)得到。收率90%,m.p:131-133。C。MSm/z(M):297.35。'麗MR(CDCl3):S4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(lH，d)，6.53(2H,d),7.09(2H,d)，7.147.34(6H,m),7.56(lH,s)。實施例26:9-(4-甲氧基苯基)-4,8,9，10-四氫異黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪該化合物按實施例19的提供的制備方法，由7-羥基異黃酮與甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反應(yīng)得到。收率93%，m.p.'102-104°C。'HNMR(CDC)3):53.73(3H，s),4.61(2H,s)，6.00(2H，s)，6.40(lH,d)，6.48(2H，d),6.59(2H，d),7.147.34(6H,m)，7.56(lH，s)。實施例27:9-苯基-2,3，4,8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮將5mmol7-羥基-4-么滿酮溶于2mL95%乙醇中，加入1.2mL37%甲醛水溶液，攪拌幾分鐘，在冰浴冷卻下滴加已溶于2-3mL95。/。乙醇中的5mmol苯胺，攪拌過夜，生成大量沉淀，抽濾得到白色固體，最后經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到白色晶體，收率86%，m.p:114-116°C。IR:2981.1,2908.4，1675.7,1604.6，1495.4,1464.3，1435.3,1396.4,1553.4,1324.1，1290.5，1244.2,1199.5,1069.7，1049.4，1031.2,1004.5,977.8，957.7,932.2,888.8,831.7,813.4，763.5,700.6,666.2，593.8，548.1，500.6,484.4,429.0。MSm/z(M):281.31。'HNMR(CDCl3):52.97(2H,m)，4.13(2H,m),4.61(2H,s)，6.00(2H，s)，6.29(1H,d),6.60(3H,m),7.08(2H,m),7.48(1H,d)。實施例28:9-節(jié)基-2，3,4，8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由7-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，節(jié)胺反應(yīng)得到。收率93%,m.p:133畫135。C,IR:2亂4，1677.0,1602.4,1582.9,1437.8,1397.3，1368.7,1354.6,1288.8,1262.6,1235.9，1207.7,1183.4,1128.9，1102.5，1075.4,1056.5,1003.3,968.3,888.4，866.2，818.0，737.6,689.5,672.6,637.8，543.3,438.7。MSm/z(M):295.33。'HNMR(CDCl3):S2.97(2H,m)，3.62(4H,s)，4.13(2H,m),5.01(2H，s),6.29(1H,d),7.06(3H,m)，7.14(2H,m),7.48(1H,d)。實施例29:9-(2-甲基苯基)-2，3,4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由7-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，2-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率77%,m.p:114-116°C。MSm/z(M):295.33。iHNMR(CDCl3):52.35(3H，s),2.97(2H,m),4.13(2H，m),4.61(2H,s)，6.00(2H,s),6.29(1H,d)，6.48(2H,m)，6.88(2H,m),7.48(1H，d)。實施例30:9-(4-甲基苯基)-2，3,4,8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由7-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，4-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率90%,m.p:132-134°C，IR:2912.0,1677.8,1604.4,1582.2,1512.9，1463.8,1434.8,1394.5,1351.6，1311.5,1291.2,1241.1,1199.0,1153.7,1101.0，1071.5，1050.9,1004.0，982.5,965.3，930.8,904.8,820.4,758.9，675.9,636.6，546.7,428.7。MSm/z(M):10295.38。'HNMR(CDC13):S2.35(3H,s),2.97(2H,m)，4.13(2H，m)，4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.29(1H,d),6.48(2H，m)，6.88(2H，m),7.48(1H,d)。實施例31:9-(2，6-二甲基苯基)-2,3，4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁噢-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由7-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，2,6-二甲基苯胺反應(yīng)得到。收率83%,m.p:211-214。C,IR:1640.4,1598.9，1515.0，1493.6，1432.8,1380.2，1359.5,1244.9，1203.5，1104.9,1067.1,1032.3,987.3,933.9,897.1,853.3，821.8，773.0,684.4，536.9,450.7。MSm/z(M):309.36。'HNMR(CDCl3):52.35(6H,s),2.97(2H，m),4.13(2H,m)，4.61(2H,s)，6.00(2H,s),6.29(1H,d)，6.36(1H，m),6.69(2H,m),7.48(1H，d)。實施例32:9-(2-氯苯基)-2,3,4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由7-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，2-氯苯胺反應(yīng)得到。收率82%,m.p:128-130°C,IR:2992.4,2904.4,1670.9,1603.2,1483.4，1466.6,1433.4，1385.5，1356.4,1328.1,1291.4，1276.5,1243.9，1200.5,1163.3，1108.4,1074.7，1042.6,1006.7，990.8,962.6,935.6，886.0，832.6，810.0,760.6,668.1，832.6，810.0，760.6，668.1，640.3,595.3,546.4，462.4，429.9。MSm/z(M):315.75。iHNMR(CDCl3):S2.97(2H,m)，4.13(2H,m)，4.61(2H,s)，6.00(2H,s),6.29(1H,d),6.54(2H,m),6.96(1H,m),7.09(1H,m)，7.48(lH,d)。實施例33:9-(4-氯苯基)-2，3，4，8，9,10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由7-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，4-氯苯胺反應(yīng)得到。收率90%,m.p:133-135。C。MSm/z(M):315.75。'HNMR(CDCl3):52.97(2H,m),4.13(2H，m)，4,61(2H，s),6.00(2H，s)，6.29(1H,d),6.53(2H，m)，7.09(2H,m),7.48(lH,d)。實施例34:9-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,8，9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嚷-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由7-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反應(yīng)得到。收率93%,m.p:102-104。C，IR:2930.4，2831.5,1663.9，1601.8，1512.9，1466.3,1439.2，1400.9,1357.8,1330.0,1294.9,1236.8,1202.9,1153.1，1103.3,1071.2,1051.4，1030.2，981.7,958.4,937.8,887.4,827.5,759.8,675.9,661.1,633.2,598.6,548.1，440.8,421.4。MSm/z(M):311.33。iHNMR(CDCl3):52.97(2H'm)，3.73(3H，s),4.13(2H,m)，4.61(2H，s)，6.00(2H,s),6.29(1H，d),6.48(2H，m),6.59(2H,m)，7.48(1H，d)。實施例35:9-苯基-4,8,9,10-四氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮將1.2mL37。/。甲醛水溶液與已溶于2-3mL95%乙醇的5mmol苯胺混合，加熱回流攪拌幾分鐘后，加入溶于10mL95。/。乙醇的5mmol7-羥基-4-色酮，加熱回流并攪拌過夜。冷卻析出大量白色沉淀，抽濾，最后經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到白色晶體2.8g,收率44%,m.p:144-146°C，IR:2918.7，1645.0,ii1591.5,1513.4,1433.8,1407.8,1366,8，1323.5,1244.8,1180.9，1153.1,1126.3，1103.6,1052.3，1006.4，983.5,963.2，905.4,842.7,814.9，771.5,589.6，544.5，524.2，482.1,437.8。MSm/z(M):279.29。'HNMR(CDCl3):S3.22(2H,m),4.61(2H，s),5.45(1H，m),6.00(2H,s)，6.09(1H，m)，6.32(1H，m)，6.60(4H，m)，7.08(2H,m)。實施例36:9-節(jié)基-4,8，9，10-四氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由7-羥基-4-色酮與甲醛水溶液，節(jié)胺反應(yīng)得到。收率58%,m.p:177-180°C。MSm/z(M):293.32。'HNMR(CDC13):S3.22(2H，m),3.62(4H,s),5.01(2H,s)，5.45(1H,m),6.09(1H，m),6.32(1H,m)，6.59(1H,m),7.06(3H，m),7.14(2H，m)。實施例37:9-(2-甲基苯基)-4,8,9,10-四氬色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由7-羥基-4-色酮與甲醛水溶液，2-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率35%,m.p:137-139°C.MSm/z(M):293.32。'麗MR(CDCl3):S2.35(3H，s),3.22(2H，m)，4.61(2H,s)，5.45(1H,m),6.00(2H,s),6.09(1H,m),6.32(1H,m),6.48(2H,m),6.59(1H,m)，6.89(2H,m)。實施例38:9-(4-甲基苯基)-4,8，9,10-四氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由7-羥基-4-色酮與甲醛水溶液，4-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率45%,m.p:178-180°C,IR:1642.1,1589.4,1495.9,1433.3,1409.9，1329.1，1312.7，1247.5,1192.7,1102.9，1053.8，1008.2,963.0,899.5，843.0,820.7,759.5,696.6，668.3,544.1,439.8。MSm/z(M):293.32。i麗MR(CDCl3):S2.35(3H，s)，3.22(2H,m)，4.61(2H,s)，5.45(1H，m)，6.00(2H,s),6.09(1H,m)，6.32(1H,m),6.47(2H,m),6.59(1H，m)，6.88(2H，m)。實施例39:9-(2，6-二甲基苯基)-4，8,9,10-四氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由7-羥基-4-色酮與甲醛水溶液，2,6-二甲基苯胺反應(yīng)得到。收率38%，m.p:189-192。C。MSm/z(M):307.34。'HNMR(CDCl3):S2.35(6H，s),3.22(2H，m),4.61(2H,s)，5.45(1H,m),6.00(2H,s),6.09(1H,m),6.36(2H，m)，6.59(1H,m),6.69(2H，m)。實施例40:9-(2-氯苯基)-4，8,9,10-四氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由7-羥基-4-色酮與甲醛水溶液，2-氯苯胺反應(yīng)得到。收率33%,m.p:177-179。C。MSm/z(M):313.74。'HNMR(CDCl3):S3.22(2H，m),4.61(2H，s)，5.45(1H,m)，6.00(2H，s)，6.09(1H,m),6.32(1H,m),6.54(3H，m)，6.96(1H,m),7.09(1H，m)。實施例41:9-(4-氯苯基)-4，8，9，10-四氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由7-羥基-4-色酮與甲醛水溶液，4-氯苯胺反應(yīng)得到。收率44%,m.p:229-232°C,IR:3068.9，2920.3，121645.1,1593.5，1497.0，1434.1,1406.0,1372.5，1319.6，1244.6,1188.1,1157.7，1097.0,1052.7,1005.7,985.4，967.6，903.0，845.0，826.3,794.6,768.7，687.1，627.4,609.4,542.3,521.5，482.7,458.1，426.4。MSm/z(M):313.74。'HNMR(CDCl3):S3.22(2H，m)，4.61(2H,s),5.45(1H,m)，6.00(2H,s),6.09(1H，m),6.32(1H，m),6.54(3H,m),7.09(2H,m)。實施例42:9-(4-甲氧基苯基)-4，8,9,10-四氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由7羥基-4-色酮與甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反應(yīng)得到收率55%,m.p:165-167。C。MSm/z(M):309.32。'HNMR(CDCl3):S3.22(2H,m),3.73(3H,s),4.61(2H,s),5.45(1H,m),6.00(2H,s),6.09(1H,m)，6.32(1H，m)，6.48(2H，m),6.59(3H，m)。實施例43:6-苯基-2，3，4，5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][U]噁嗪-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，苯胺反應(yīng)得到。收率55%,m.p:135-137°C。MSm/z(M):281.31。!HNMR(CDCl3):S2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，4.61(2H，s),6.00(2H，s),6.55(lH,d),6.60(3H，m),6.72(lH，d),7.08(2H,m)。實施例44:6-節(jié)基-2,3，4,5，6,7-六氫色烯并[5，6-e][1,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，芐胺反應(yīng)得到。收率60%,m.p:155-157°C。MSm/z(M):295.33。'HNMR(CDCl3):S2.97(2H，t)，3.62(4H，s)，4.13(2H,t)，5.01(2H，s)，6.55(lH，d)，6.72(1H，d)，7.067.14(5H，m)。實施例45:6-(2-甲基苯基)-2，3,4，5，6,7-六氫色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，2-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率32%,m.p:122-124°C。MSm/z(M):295.33。iHNMR(CDCl3):52.35(3H，s)，2.97(2H，t),4.13(2H,t),4.61(2H，s)，6.00(2H，s),6.48(2H,m),6.55(lH,d)，6.72(lH，d)，6.88(2H,m)。實施例46:6-(4-甲基苯基)-2,3，4,5,6，7-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，4-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率59%,m.p:158-160°C。MSm/z(M):295.33。i麗MR(CDCl3):S2.35(3H,s),2.97(2H,t),4.13(2H,t)，4.61(2H，s),6.00(2H,s)，6.47(2H,d),6.55(lH，d)，6,72(lH，d),6.88(2H,d)。實施例47:6-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，5,6，7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，2,6-二甲基苯胺反應(yīng)得到。收率48%，m.p:165-167。C。MSm/z(M):309.36。'麗MR(CDCl3):S2.35(6H,s)，2.97(2H,t)，4.13(2H,t)，4.61(2H，s),6.00(2H，s)，6.36(lH，m),6.55(lH,d)，6.72(3H，m)。實施例48:6-(2-氯苯基)-2,3,4,5，6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，2-氯苯胺反應(yīng)得到。收率48%，m.p:155-157。C。MSm/z(M):315.75。'HNMR(CDCl3):S2.97(2H，t)，4.13(2H，t),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.54(3H,m),6.72(lH,d)，6.96(2H，m),7.09(lH,m)。13實施例49:6-(4-氯苯基)-2,3，4，5,6，7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4國酮該化合物按實施例27的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，4-氯苯胺反應(yīng)得到。收率61%，m.p:188-19(TC。MSm/z(M):315.75。'HNMR(CDCl3):52.97(2H，t),4.13(2H，t),4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.54(3H，m),6.72(1H,d)，7.09(2H，m)。實施例50:6-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,5，6，7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪-4-酉同該化合物按實施例27的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反應(yīng)得到。收率65%,m.p:165-167。C。MSm/z(M):311.33。)HNMR(CDCl3):S2.97(2H，t)，3.73(3H,s)，4.13(2H,t),4.61(2H，s)，6.00(2H,s)，6.486.59(5H，m)，6.72(lH，d)。實施例51:6-苯基-4,5,6，7-四氫色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由6-羥基-4-色酮與甲醛水溶液，苯胺反應(yīng)得到。收率66%，m.p:130-134。C,IR:1638.1,1597.5,1497.4,1469.2，1380.2，1352.3,1329.0,1285.1,1258.9,1224.4,1191.7，1160.7,1046.4，997.0，936.1，832.9,761.6，701.1，638.7，546.3,476.8。MSm/z(M):279.29。實施例52:6-節(jié)基-4,5，6，7-四氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由6-羥基-4-色酮與甲醛水溶液，節(jié)胺反應(yīng)得到。收率70%，m.p:130-134°C。MSm/z(M):293.32。實施例53:6-(2-甲基苯基)-4，5,6，7-四氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，2-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率35%,m.p:137-139°C。MSm/z(M):293.32。實施例54:6-(4-甲基苯基)-4，5，6,7-四氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲酸水溶液，4-甲基苯胺反應(yīng)得到。收率68%，m.p:176-178。C，IR:2918.7，641.6，1580.8,1513.8,1470.8,1397.0,1332.1，1289,1，1250.0，1222.8，1181.6,1146.4,1047.1，999.3，937.7,838.3,816.5,774.6,704.1,634.1，549.2。MSm/z(M):293.32。實施例55:6-(2,6-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，2,6-二甲基苯胺反應(yīng)得到。收率53°/。，m.p:189-192。C。MSm/z(M):307.34。實施例56:6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，2-氯苯胺反應(yīng)得到。收率39%,m.p:170-]73°C。MSm/z(M):313.74。實施例57:6-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氫色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪-4-酮該化合物按實施例35的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，4-氯苯胺反應(yīng)得到。收率67%,m.p:177-179°C,IR:2918.0,1641.2，1604.9,1580.9,1495.0，1471.1，1395.6,1350.5,1332.0,1288.6，1248.9，141223.7，1184.9，1147.6,1096.5，1047.7，1001.4，938.9，839.4,795.4，668.2，612.0,549.4,510.3。MSm/z(M):313.74。實施例58:6-(4-甲氧基苯基)-4,5，6，7-四氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪-4-酮。該化合物按實施例35的提供的制備方法，由6-羥基-4-色滿酮與甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反應(yīng)得到收率:77%，m.p:123-125°C。MSm/z(M):309.32。實施例59:9-節(jié)基-2，3，4，8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪將1.2mL37。/。甲醛水溶液與已溶于2-3mL95。/。乙醇的5mmol節(jié)胺混合，加熱回流攪拌幾分鐘后，加入溶于10mL95%乙醇的5mmol7-羥基色滿，加熱回流并攪拌過夜。經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得9-^基-2,3,4,8,9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪白色固體,收率44%。MSm/z(M)281.35。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m)，3.62(4H，s)，3.94(2H，m)，5.01(2H,s),6.16(1H,m),6.71(1H,m)，7.09(5H,m)。實施例60:9-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪按照實施例59的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-苯基-2，3,4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪白色固體。收率58%。MSm/z(M)267.32。'腦MR(CDCl3):52.04(2H，m),2.55(2H，m)，3.94(2H，m),4.61(2H,s)，6.00(2H，s)，6.16(1H,m)，6.60(3H，m)，6.7i(lH,m)，7.08(2H，m)。實施例61:9-(2-甲基苯基)-2,3，4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪按照實施例59的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-(2-甲基苯基)-2,3，4,8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪白色固體。收率43%。MSm/z(M)281.35。'HNMR(CDC13):S2.04(2H，m),2.35(3H，s)，2.55(2H，m),3.94(2H，m)，4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(lH，m),6.47(2H，m),6.71(1H，m),6.89(2H，m)。實施例62:9-(4-甲基苯基)-2，3，4,8，9,10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪按照實施例59的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-(4-甲基苯基)-2,3，4，8,9，10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪白色固體。收率45%。MSm/z(M)281.35。i麗MR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.35(3H,s),2.55(2H,m)，3.94(2H,m)，4.61(2H,s)，6.00(2H，s),6.16(lH，m),6.47(2H,m),6.71(lH,m)，6.88(2H,m)。實施例63:9-(2,6-二甲基苯基)-2，3,4，8，9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪按照實施例59的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-(2，6-二甲基苯基)-2,3，4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固體。收率38%。MSm/z(M)295.38。tHNMR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.35(6H,s),2.55(2H，m),3.94(2H，m)，4.61(2H,s),6.00(2H，s),6.16(lH,m),6.36(lH,m),6.71(3H，m)。實施例64:9-(2-氯苯基)-2，3，4，8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪按照實施例59的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-(2-氯苯基)-2，3，4,8,9，10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪白色固體。收率33%。MSm/z(M)301.77。'HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H,m)，3.94(2H,m)，4.61(2H,s)，6.00(2H,s),6.16(m,m),6.54(2H，m),6.71(1H，m),6.96(1H,m)，7.09(lH，m)。實施例65:9-(4-氯苯基)-2,3,4，8，9,10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪按照實施例59的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-(4-氯苯基)-2，3,4,8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪白色固體。收率44%。MSm/z(M)301.77。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H,m)，2.55(2H，m),3.94(2H，m)，4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(lH，m),6.54(2H，m),6.71(lH,m)，7.09(2H,m)。實施例66:9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪按照實施例59的方法，由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到9-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪白色固體。收率37%。MSm/z(M)297.35。'HNMR(CDC13):52.04(2H，m),2.55(2H，m),3.73(3H，m),3.94(2H，m)，4.61(2H，s),6.00(2H，s)，6.16(lH,m),6.48(2H,m),6.59(2H,m)，6.71(1H,m)。實施例67:2-節(jié)基-l,2,3,8，9,10-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪按照實施例59的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、芐胺反應(yīng)，柱層析分離得到2-芐基-l，2，3，8，9，10-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪白色固體。收率66%。MSm/z(M)281.35。i麗MR(CDCl3):52.04(2H，m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),3.62(4H,s)，5.01(2H，s),6.36(1H,d),6.42(1H,d),7.10(5H，m)。實施例68:2-苯基-1,2，3，8，9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪按照實施例59的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到2-苯基-l，2，3,8,9，10-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率70%。MSm/z(M)267.32。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m)，2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H，s)，6.36(lH，d),6.42(lH，d)，6.60(3H，m),7.08(2H，m)。實施例69:2-(2-甲基苯基)-l,2，3，8，9,10-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪按照實施例59的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到2-(2-甲基苯基)-l，2,3，8,9,10-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率35%。MSm/z(M)281.35。iHNMR(CDCl3):52.04(2H，m)，2.35(3H，s),2.55(2H，m)，3.94(2H,m)，4.61(2H，s)，6.00(2H,s)，6.36(lH，d)，6.42(lH，d)，6.48(2H,m),6.88(2H，m)。實施例70:2-(4-甲基苯基)-l,2，3,8,9，10-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪按照實施例59的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到2-(4-甲基苯基)-l，2,3，8,9,10-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪白色固體。收率68%。MSm/z(M)281.35。i麗MR(CDCl3):52.04(2H,m)，2.35(3H,s)，2.55(2H,m)，3.94(2H，m),4.61(2H,s)，6.00(2H，s)，6.36(lH,d)，6.42(1H,d)，6.47(2H,d)，6.88(2H，d)。實施例71:2-(2，6-二甲基苯基)-l，2,3,8,9,10-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪按照實施例59的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到2-(2,6-二甲基苯基)-l，2,3，8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][1，3]16噁嗪白色固體。收率53%。MSm/z(M)295.38。'麗MR(CDCl3):52.04(2H，m),2.35(6H,s),2.55(2H，m)，3.94(2H,m)，4.61(2H，s)，6.00(2H,s)，6.36(lH，d),6.42(lH,d),6.52(1H，m)，6.69(2H，m)。實施例72:2-(2-氯苯基)-l，2，3,8，9，10-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪按照實施例59的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到2-(2-氯苯基)-l，2,3，8，9，10-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪白色固體。收率39%。MSm/z(M)301.77。'HNMR(CDC13):52.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H，m),4.61(2H,s)，6.00(2H，s)，6.36(lH,d)，6.42(lH，d),6.53(2H，m),6.96(1H,m)，7.09(lH,m)。實施例73:2-(4-氯苯基)-1，2,3,8,9，10-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪按照實施例59的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到2-(4-氯苯基)-l，2,3，8，9，10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率67%。MSm/z(M)301.77。！麗MR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H，m),3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s),6.36(lH,d),6.42(lH,d),6.53(2H，m)，7.09(2H，m)。實施例74:2-(4-甲氧基苯基)-l，2,3,8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪按照實施例59的方法，由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應(yīng)，柱層析分離得到2-(4-甲氧基苯基)-l,2,3,8，9，10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率77%。MSm/z(M)297.35。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H，m),2.55(2H,m),3.73(3H,s),3.94(2H，m)，4.61(2H，s),6.00(2H，s)，6.36(lH,d),6.42(lH,d)，6.48(2H，m),6.59(2H,m)。下述非限定性實施例說明用于不同局部給藥方式的配方。在經(jīng)皮給藥的配方中，化合物的用量一般為0.001—0.2%w/w),優(yōu)選0.01-0.1%w/w)。實施例75:軟膏配方微粉化活性化合物0.025g,液體石蠟10g,加軟白蠟至100g。實施例76:軟膏配方活性化合物0.025g,丙二醇5g，脫水山梨醇倍半油酸酯5g，液體石蠟10g,加軟白蠟至100g。實施例77:水包油霜劑配方活性化合物0.025g,十六醇5g,單硬脂酸甘油酯5g,液體石蠟10g，Cetomacrogol10002g，梓檬酸O.lg，檸檬酸鈉0.2g,丙二醇35g,加水至100g。實施例78:水包油霜劑配方微粉化活性化合物0.025g,軟白蠟15g,液體石蠟5g,十六醇5g，Sorbimacrogolstearate2g,脫水山梨醇單硬脂酸酯0.5g,山梨酸0.2g，檸檬酸O.lg,檸檬酸鈉0.2g,加水至100g。實施例79:油包水霜劑配方活性化合物0.025g,軟白蠟35g,液體石蠟5g,脫水山梨醉倍半油酸酯5g,山梨酸0.2g,檸檬酸O.lg,檸檬酸鈉0.2g,加水至100g。實施例80:洗劑配方活性化合物0.25g,異丙醇0.5mL,羧基乙烯基聚合物3mg，NaOH適量，加水至lg。實施例81:注射用懸浮液配方活性化合物0.05-10mg，羧甲基纖維素鈉7mg,NaCl7mg,聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯0.5mg,苯甲醇8mg,加無菌水至lml。實施例82:用于口腔和鼻吸入的氣霧劑配方活性化合物0.1%w/w，脫水山梨醇三油酸酯0.7%w/w,三氯氟甲烷24.8%w/w,二氯四氟乙烷24.8%w/w，二氯二氟甲烷49.6%w/w。實施例83:霧化溶液配方活性化合物7mg，丙二醇5mg，加水至10g。實施例84:用于吸入的粉劑配方用下述成份的混合物填充明質(zhì)膠囊，微粉化活性化合物O.lmg,乳糖20mg，借助于吸入裝置吸入該粉末。實施例85:用于吸入的粉劑配方球化的粉劑裝入多劑粉末吸入器，每劑含有微粉化活性化合物O.lmg。實施例86:用于吸入的粉劑配方將球化的粉劑裝入多劑粉末吸入器，每劑含有微粉化活性化合物O.lmg,微粉化乳糖1mg。實施例87:膠囊劑配方活性化合物1.0mg,小糖球321mg,AquacoatECD306.6mg,乙酰檸檬酸三丁酯0.5mg,吐溫-80O.lmg,EudragitL100-5517.5mg,檸檬酸三乙酯1.8mg，滑石粉8.8mg，消泡劑MMS0.1mg。實施例88:膠囊劑苗體配方活性化合物2.0mg,小糖球305mg,AquocoatECD305.0mg，乙酰檸檬三丁酯0.4mg,吐溫-800.14mg,EudmgitNE30D12.6mg,EudragitS10012.6mg，滑石粉0.16mg。實施例89:灌腸劑配方活性化合物00.2mg，羧甲基纖維素鈉25mg,乙二胺四乙酸二鈉0.5mg,對羥基苯甲酸甲酯0.8mg,對羥基苯甲酸丙酯0.2mg,氯化鈉7mg,種檬酸1,8mg,吐溫-800.01mg，加純水至lmL。實施例90:含有脂質(zhì)體的配方A.滴注配方的制備在一玻璃管中混合合成的二棕櫚?；蚜字?45mg),二肉豆蔻?；蚜字?7mg),二棕櫚?；字８视?lmg)和(活性化合物(5mg)，將所有組份溶解在氯仿中，用N2蒸發(fā)掉大部分溶劑,.然后減壓，由此，在玻璃管表面形成脂質(zhì)薄膜.在該脂質(zhì)中加入水溶液(0.9%NaCl),在高于脂質(zhì)的轉(zhuǎn)相溫度下形成脂質(zhì)體，所得懸液含有大小范圍為極小囊泡至2pm的脂質(zhì)體。B.吸入用配方的制備按實施例A制備脂質(zhì)體，其中的水溶液含有10%乳糖，乳糖與脂質(zhì)之比為7:3。將該脂質(zhì)體懸液用干冰冷凍，并且進行冷凍干燥，將干燥產(chǎn)物微粉化，所得顆粒的質(zhì)均空氣動力學(xué)直徑(MMAD)約為2pm。實施例91:對二甲苯誘導(dǎo)小鼠耳腫脹的抑制作用雄性小鼠重18-22克，隨機分組，每組8只動物。設(shè)空白組(0.2%CMCNa生理鹽水溶液)、陽性對照組和給藥試驗組。致炎前60min腹腔注射給藥。分別稱取0.5mg藥品置于5ml容量瓶中，用0.2%CMCNa生理鹽水溶液配成溶液。每只小鼠分別注射0.3ml空白或藥物。將二甲苯50微升滴于小鼠右耳，左耳為對照。30min后處死小鼠，沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑6mm打孔器分別于兩耳同一部位打下圓耳片，稱重，求左右兩耳片重量之差，作為腫脹度，并比較組間差異的顯著性與否。部分樣品抑制率列表如下compoundsInhibition(%)9-節(jié)基-2，3,4,8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮35.9<0.059-(2，6-一甲基苯基)-2,3，4,8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗦-4-酮46.7<0.059-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮29.5<0.059-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮70.3<0.059-芐基-4，8,9,10-四氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮34.8<0.059-(4-甲基苯基)-4,8,9，10-四氫色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮50.7<0.059-(4-氯苯基)-4,8,9,10-四氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪-4-酮47.2<0.059-(4-甲氧基苯基)-4，8,9，10-四氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-翻35.4<0.059-芐基-4,8,9,10-四氫黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪33.6<0.059-(4-甲基苯基)-4,8,9，10-四氫黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪73,1<0.059-(4-甲氧基苯基)-4,8，9，10-四氫黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪34.7<0.059-(4-溴苯基)-4,8,9,10-四氫黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪44.1<0.059-芐基-4，8,9，10-四氫異黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪72.1O.059-(4-甲基苯基)-4，8,9，10-四氫異黃酮并[8,7-e][U]噁嗪34.7<0.059-(2，6-二甲基苯基)-4，8,9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪45.0O.059-(4-氯苯基)-4,8,9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][l，31噁嗪39.6<0.059-(4-甲氧基苯基)-4,8,9,10-四氫異黃酮并[8，7-e][1,3]噁嗪51.3<0.059-(4-溴苯基)-4,8，9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪29.5<0.059-芐基-2,3,4，8,9，10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪44.2O.059-(2,6-二甲基苯基)-2,3，4，8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][U]噁嗪73.8<0.0519<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>試驗結(jié)果表明本發(fā)明化合物均有抗炎活性。實施例92:對乙酸誘導(dǎo)小鼠扭體的抑制作用昆明種小鼠，雌雄各半，體重18-22克，隨機分組，每組8只動物。設(shè)空白對照組、陽性對照組和新化合物組。空白對照組為0.2%羧甲基纖維素鈉生理鹽水溶液，所有藥物用0.2%羧甲基纖維素鈉生理鹽水溶液分散，濃度為0.1mg/ml。采用給麻醉性鎮(zhèn)痛藥常用的乙酸致小鼠扭體模型評論化合物的鎮(zhèn)痛活性，分別給各組小鼠腹腔注射空白或藥物0.2ml,lh后再分別注射0.6。/。乙酸生理鹽水溶液0.2ml,5分鐘后開始計數(shù)IO分鐘內(nèi)小鼠扭體的次數(shù)，扭體次數(shù)小于等于5次的小鼠記為痛覺被抑制，大于5次則記為痛覺未被抑制，以此計算痛覺抑制率。部分樣品抑制率列表如下<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>四氫色烯并[8，7-e][!，3]fl忠嗪-4-酮47.7%9-(4-氯苯基)-4,8,9，10-四氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪-4-酮59.5%9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9,10-四氫色烯并[8，7-e][1,3]噁嗪-4-酮62.5%9-節(jié)基-4，8,9,10-四氫黃酮并[8，7-e][1，3]噁嗪68.1%9-(4-甲基苯基)-4,8,9，10-閃氫黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪81.3%9-(4-甲氧基苯基)-4,8,9,10-四氫黃酮并[8，7-e][l，3]噁嗪65.4%9-(4-溴苯基)-4,8,9，10-四氫黃酮并[8,7-e][l，3]P忠嗪78.2%9-芐基-4，8，9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪42.5%9-(4-甲基苯基)-4，8,9，10-四氫異黃酮并[8，7-e][l，3]噁嗪57.1%9-(2,6-—甲基苯基)-4，8，9,10-四氫異黃酮并[8，7-e][U]噁嗪61.3%9-(4-氯苯基)-4,8，9，10-四氫異黃酮并[8，7-e][l，3]噁嗪59.5%9-(4-甲氧基苯基)-4，8,9，10-四氫異黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪62.5%9-(4-溴苯基)-4,8,9，10-四氫異黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪58.1%9-節(jié)基-2，3，4,8,9，10-六氧色烯并[8，7-e][l,3]B惡嗪41.7%9-(2，6-二甲基苯基)-2,3,4，8，9,10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪61.8%9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8，9,10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪59.3%6-芐基-2，3，4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪-4-酮61.5%6-(4-甲基苯基)-2，3,4，5,6，7-六氫色烯并[5，6-e][l，3噁嗪-4-酮55.4%6-(4-氯苯基)-2,3,4,5,6，7-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪-4-酮78.2%6-(4-甲氧基苯基)-2,3,4，5，6，7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮72.5%6-芐基-4，5,6，7-四氫色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪-4-酮57.1%6-(2,6-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪-4-酮79.5%6-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪-4-酮42.5%6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6,7-四氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪-4-酮77.1%6-節(jié)基-4,5,6，7四氫黃酮并[5,6-e][l,3]噁嗪62.7%6-(4-甲基苯基)-4，5,6，7-四氫黃酮并[5,6-e][l,3]噁嗪61.8%6-(2,6-二甲基苯基)-4，5，6,7-四氫黃酮并[5，6-e][l,3]噁嗪59.3%6-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫黃酮并[5,6-e][l,3]噁嗪74.5%6-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫黃酮并[5，6-e][l，3]噁嗪79.8%6-(4-溴苯基)-4，5，6,7-四氫黃酮并[5，6-e][l，3]噁嗪71.1%試驗結(jié)果表明本發(fā)明化合物均有鎮(zhèn)痛活性。實施例93:對二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)血小板聚集的抑制作用動物家兔，3-5kg,雌雄兼用。儀器SHANDAPA-196型血小板聚集儀。藥品配置方法取40mL甲醇，60M10.9。/。生理鹽水混合配成標準溶液，精確秤取lmg樣品(精確至O,Olmg),用標準溶液稀釋至濃度為lmg/mL左右的溶液備用。ADP溶解在生理鹽水(250uM)。陽性對照阿司匹林也用標準溶液配成如上濃度。實驗方法在50mL塑料試管中加入4mL3.8。/。枸櫞酸鈉水溶液，用酒精仔細擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨脹后在耳緣處涂抹凡士林，割開血管，用預(yù)備試管收集36mL血，使血混合均勻，以900轉(zhuǎn)/min離心8-10min，分離出上清血漿PRP(富含血小板血漿)，繼而以3500轉(zhuǎn)/min離心8-10min，分離出上清血漿PPP(貧含血小板血漿)。精密吸取250uLPRP21加入聚集管中，向聚集管中加入含有藥品的40。/。甲醇水溶液20uL,將分別注有250uL的PPP和PRP血漿的聚集管在37士0.01。C預(yù)熱5min,以PPP250uL調(diào)零，再向比色杯中加入10uL二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)血小板聚集，于37。C攪拌條件下，繪制曲線，測定血小板最大聚集率，并以空白溶劑做對照，計算血小板聚集抑制率。聚集抑制率=(空白對照聚集抑制率一樣品聚集抑制率)/空白對照聚集抑制率><100%。部分樣品抑制率列表如下compoundsInhibition(%)9-芐基-2,3，4,8，9,10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮54.2<0.059-(2,6-:甲基苯基)-2,3，4,8,9,0-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮43.8<0.059-(4-飄苯基)-2,3，4，8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮52.7<0.059-(4-甲氧基苯基)-2,3,4，8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪-4-酮69.5<0.059-芐基-4,8,9,10-四氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮44.5<0.059-(4-甲基苯基)-4,8,9，10-四氫色烯并[8，7-e][1,3]噁嗪-4-酮67.3<0.059-(4-氯苯基)-4,8，9，10-四氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪-4-酮52.2<0.059-(4-甲氧基苯基)-4,8，9,10-四氫色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮36.8<0.059-芐基-4，8,9，10-四氫黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪42.7<0.059-(4-甲基苯基)-4，8,9,10-四氫黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪63.2<0.059-(4-甲氧基苯基)-4，8,9,10-四氫黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪73.4<0.059-(4-溴苯基)-4,8,9,10-四氫黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪58.6O.059-芐基-4，8,9,10-四氫異黃酮并[8，7-e][l，3]噁嗪30.1<0.059-(4-甲基苯基)-4，8,9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][l,3]n惡嗪66.7<0.059-(2，6-二甲基苯基)-4，8,9,10-四氫異黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪37.1<0.059-(4-氯苯基)-4，8，9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪4S.8O.059-(4-甲氧基苯基)-4，8,9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][,3]噁嗪46.1<0.059-(4-溴苯基)-4，8,9，10-四氫異黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪56.4O.059-芐基-2，3,4,8，9,10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪34.3<0.059-(2,6-二甲基苯基)-2，3,4,8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪41.3<0.059-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪64.7O.056-芐基-2,3,4，5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪-4-酮74.1O.056-(4-甲基苯基)-2，3,4,5，6，7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮62.1<0.056-(4-氯苯基)-2，3，4，5，6，7-六氫色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪-4-酮44.7<0.0522<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物具有抑制ADP誘導(dǎo)血小板聚集的作用。實施例94:對膠原誘導(dǎo)血小板聚集的抑制作用動物家兔，3-5kg,雌雄兼用。藥品配置方法取卯mL甲醇、10mLDMSO混合配成標準溶液I。取80mL甲醇、20mLDMSO混合配成標準溶液。精確秤取樣品(精確至O.OOlg),用標準溶液I溶解，分別配成濃度為30umol/mL、10umol/mL、3umol/mL、lumol/mL的溶液備用，對于在標準溶液I中難溶的樣品用標準溶液II溶解，配成濃度為10umol/mL、3umol/mL、lumol/mL的溶液備用。陽性對照阿司匹林也用標準溶液I和標準溶液II分別配成如上濃度。實驗方法在10mL塑料試管中加入lmL3.8。/。枸櫞酸鈉水溶液，用酒精仔細擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨脹后在耳緣處涂抹凡士林，割開血管，用預(yù)備試管收集9mL血，使血混合均勻，以900轉(zhuǎn)/min離心8-10min,分離出上清血漿PRP(富含血小板血漿)，繼而以3500轉(zhuǎn)/min離心8-10min,分離出上清血漿PPP(貧含血小板血漿)。以PPP調(diào)零，精密吸取200uLPRP加入比色杯中，向比色杯中加入樣品溶液20uL，在37±0.01°C孵育2min后，再向比色杯中加入20uL膠原誘導(dǎo)血小板聚集，于37。C攪拌條件下，繪制曲線，測定血小板最大聚集率，并以空白溶劑做對照，以阿司匹林為陽性對照，計算血小板聚集抑制率。部分樣品抑制率列表如下<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>6-(4-甲氧基苯基)-4，5,6,7-四氫黃酮并[5，6-e][l，3]噁嗪39.5<0.056-(4-溴苯基)-4,5,6,7-四氫黃酮并[5，6-e][l,3]噁嗪24.5<0.05Aspirin71.4<0.05結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物具有抑制膠原誘導(dǎo)血小板聚集的作用。實施例95:生物活性實驗——純化酶的體外抑制作用試劑所有緩沖鹽從Sigma公司獲得，為最高純度。酶解物是N苯甲酰-Phe-Val-Arg-對硝基N-酰苯胺(SigmaB7632),鹽酸N-苯甲酰-lle-Glu-Gly-Arg-對硝基N-酰苯胺(SigmaB2291),N-對甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-對硝基N-酰苯胺(SigmaT6140)，N-琥祐^-Ala-Ala-Pro-Phe-對硝基N-酰苯胺(SigmaS7388)和N-CBZ-Val-Gly-Arg-對硝基N-酰苯胺(SigmaC7271),購自Sigma。N-琥祐酰-Ala-Ala-Pro-Arg-對硝基N-酰苯胺(BACHEML-1720)和N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-對硝基N-酰苯胺(BACHEML-1770)購自BACHEM。人a-凝血酶，人Xa因子和人纖溶酶購自EnzymeResearchLaboratories(SouthBend,Indiana)。Ki測定全部測定都是以供試化合物抑制酶催化的肽對硝基N-酰苯胺酶解物的水解作用的能力為基礎(chǔ)的。在典型的Ki測定中，酶解物是在DMSO中制備的，并稀釋在測定緩沖液中，后者由50mMHEPES,200mMNaCl組成，pH7.5。每種酶解物的最終濃度列在下面。一般說來，酶解物的濃度低于用實驗方法測定的Km值。將供試化合物制成l.Omg/ml的DMSO溶液。制備3種最終濃度的DMSO稀釋液，濃度跨度達200倍。在測定緩沖液中制備酵溶液,濃度如下。在典型"Ki測定中，向96孔板的每孔中吸移280mL酶解物溶液，10mL供試化合物溶液，將板在37度分子裝置板讀數(shù)器中熱平衡超過15分鐘。加入lOmL等分試樣的酶引發(fā)反應(yīng)，在405nm下記錄15分鐘內(nèi)的吸光度增加值。對應(yīng)于不到10%總酶解物水解的數(shù)據(jù)用于計算。不含供試化合物的樣本速度比率(吸光度的變化速率，為時間的函數(shù))除以含有供試化合物的樣本速度，以供試化合物嘗試的函數(shù)作圖。對數(shù)據(jù)進行線性回歸處理，計算直線的斜率值。斜率的倒數(shù)是用實驗方法測定的Ki值。凝血酶評價凝血酶活性的標準是水解酶解物N-琥祐酰-Ala-Ala-Pro-Arg-對硝基N-酰苯胺的能力。在測定緩沖液中制備酶解物溶液，濃度為32Mm(32mM遠小于Km180mM)。最終的DMSO濃度是4.3%。將純化的人a-凝血酶在測定緩沖液中稀釋至濃度為15nM。最終的試劑濃度是(凝血酶"0.5nM,(酶解^/N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-對硝基N-酰苯胺)32mM。X因子(FXa):評價FXa活性的標準是水解酶解物鹽酸N-苯甲酰-Ile-Glu-Gly-Arg-對硝基N-酰苯胺的能力。在測定緩沖液中制備酶解物溶液，濃度為51Mm(遠小于Kn^l.3mM)。最終的DMSO濃度是4.3%。將純化的25活化的X因子在測定緩沖液中稀釋至濃度為300nM。最終的試劑濃度是(FXa)=10nM,(鹽酸N-苯甲酰-Ile-Glu-Gly-Arg-對硝基N-酰苯胺"51nM。纖溶酶評價纖溶酶活性的標準是水解N-對甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-對硝基N-酰苯胺的能力。在測定緩沖液中制備酶解物溶液，濃度為37mM(遠小于Km-243mM)。最終的DMSO濃度是4.3%。將純化的人纖溶酶在測定緩沖液中稀釋至濃度為240nM。最終的試劑濃度是(纖溶酶"8nM，(N-對甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-對硝基N-酰苯胺"37mM。結(jié)果表明，本發(fā)明化合物是凝血酶的有效抑制劑。部分樣品抑制率列表如下樣品名Ki(M)凝血酶x因子纖溶酶9-芐基-2,3，4,8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪-4-酮2.3xl(T39-(4-氯苯基)-2,3，4，8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮1.7X10-69-(4-甲基苯基)-4，8,9，10-四氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗉-4-酮2.0xl0-4斗2.5x1cr呻9-(4-溴苯基)-4，8,9,10-四氫黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪2.5xl0-63.4xl(T39國(4-甲氧基苯基)-4,8,9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][U]噁嗪1.7xl0-52.4xicr41.3xlO力9-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪l.Oxld36-(4-氯苯基)-2,3,4,5，6，7-六氫色烯并[5,6-e][1，3]噁嗪-4-酮3.5曙61.6X10-66-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪-4-酮"x10-64.4xl(T46-(4-甲基苯基)-4，5,6,7-四氫黃酮并[5，6-e][1，3]噁嗪6-(4-溴苯基)-4,5,6,7-四氫黃酮并[5，6-e][l，3]噁嗪1.9"0-6U曙43-卡基-2，3,4,7，8,9-六氫色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪3-(4-氯苯基)-2,3，4,7,8，9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪3.4x!CT54.2xl(T3實施例96:大鼠體內(nèi)血小板聚集抑制作用藥品及制劑本發(fā)明化合物，以0.5。/。CMC配成混懸液供動物給藥用；二磷酸腺苷(ADP)(Sigma)。儀器PK121R型離心機，SPA-3型PPP血小板聚集儀。試驗方法雄性Wistar大鼠，體重300克左右，經(jīng)口灌胃給予硫酸氯吡格雷及本發(fā)明化合物，劑量均為10mg/kg，給藥體積為10mL/kg,2小時后，乙醚麻醉，腹主動脈采血，3.8%枸櫞酸鈉抗凝，全血與抗凝劑之比為9:26頁1,1000rpm離心7分鐘，制備富血小板血漿(PPP)。以PPP調(diào)PRP,使其血小板計數(shù)保持在2X106個/mL。取PRP加入測試杯，37度溫孵10分鐘。以PRP調(diào)零，PPP調(diào)100。/。，以ADP(終濃度為5pM)為誘導(dǎo)劑，按Borns比濁法用SPA-3型PPP血小板聚集儀測定血小板聚集百分數(shù)，以t-檢驗進行統(tǒng)計學(xué)比較。體外ADP,膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制實驗血小板分離從接到通知的健康志愿者獲得人血。在1/6體積的ACD中收集血液(2.5g檸檬酸鈉，1.5g檸檬酸和2.5g葡萄糖的100mLdH20)。室溫下800xg離心15分鐘，去除富含血小板的血漿，在lmM乙酰水楊酸存在下37度保溫60分鐘，并在室溫下1000xg離心10分鐘。將血小板沉淀以2X108細胞/mL的密度用HEPES-緩沖的Tyrodes溶液(137mMNaCl,2.7mMKCl，lmMMgC12,3mMNaH2P04,5mM葡萄糖，10mMHEPESPh7.4,0.2%牛血清清蛋白和0.05U/mL三磷酸腺苷雙磷酸酶)重懸浮。聚集研究通過測量37度下光集合度計中0.5mL攪拌的(900rpm)阿司匹林處理的洗滌血小板，測定ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。用0.5mLHepes緩沖的Tyrode緩沖液設(shè)定儀器基線。在聚集測定前，用2mMCaC12和lmg/mL纖維蛋白原補充血小板懸浮液。加入指定濃度的ADP或其它激動劑，引發(fā)血小板聚集，連續(xù)記錄至少8分鐘的光透射。當測試血小板聚集的抑制劑時，在指定濃度的抑制劑中保溫血小板3-6分鐘，然后加入ADP或其它激動劑，連續(xù)記錄至少8分鐘的反應(yīng)。將數(shù)據(jù)擬合到四參數(shù)對數(shù)等式，從兩種聚集速率和各測定的最大聚集程度計算血小板聚集的激動劑和抑制劑的能力。結(jié)果可知，本發(fā)明的化合物能顯著抑制ADP,膠原或凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。因此，它們可以用來預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合癥，心肌梗塞，心肌缺血等心腦血管疾病。部分樣品抑制ICm)列表如下樣品名IC50(M)ADP膠原凝血酶9-芐基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮2.5x10-2.1x10-9-(4-氯苯基)-2,3，4,8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮斗1.1x10"2.9x10-49-(4-甲基苯基)-4,8,9,10-四氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮3.6xl0'43.6x10-4診l(T49-(4-甲氧基苯基)-4,8,9,10-四氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮5.2xl0-31.4xl0-52.6x10-49-(4-溴苯基)-4,8,9,10-四氫黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪斗1.2xl(T2.0xl(T49-芐基-4,8，9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪9-(4-甲氧基苯基)-4，8,9，10-四氫異黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪3.3x10-41.3x10-41.2xl(T327<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例98:在血栓性疾病中的應(yīng)用應(yīng)用本發(fā)明化合物進行抗血栓作用實驗，證實其在血栓性疾病的防治中有良好的作用，與肝素相比，其應(yīng)用劑量小，效果更為明顯。()抑制靜脈血栓形成結(jié)扎大鼠下腔靜脈誘發(fā)靜脈血栓形成。模型形成2小時后靜脈注射給藥。陰性對照組給予生理鹽水，陽性對照組給予肝素200-40(Vg/kg，治療組給予本發(fā)明化合物10-20(Vg/kg。給藥4小時后取出血栓，稱重。結(jié)果顯示本發(fā)明化合物可明顯抑制靜脈血栓的形成，與肝素相比所需劑量更低。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>(3)防治彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)給家兔注射內(nèi)毒素誘發(fā)DIC形成。靜脈注射本發(fā)明化合物可使血小板計數(shù)降低，與對照組(生理鹽水)相比，具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。名稱降低.白'分率(％)9-芐基-2,3，4，8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮65.56-(4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫黃酮并[5，6-e][l,3]噁嗪28.79-(4-甲氧基苯基)-4,8,9,10-四氫色烯并[8，7-e][1,3]噁嗪-4-酮37.39-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4,8,9,10-六氫色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪53.66-(4-氯苯基)-2，3，4,5，6,7-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪-4-酮47.8對照組13.4(4)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)后再栓塞的防治損傷狗的左冠狀動脈前降支內(nèi)皮細胞，誘發(fā)阻塞性冠脈血栓形成。應(yīng)用本發(fā)明化合物作為鏈激酶的附加用藥，能促進冠脈再通，抑制再栓塞，減少殘余血栓的重量，并呈劑量依賴性。與肝素相比，其再通率高，發(fā)生再通的時間較短，再灌注的持續(xù)時間較長，且殘留的血栓重量較輕。名稱重量(mg)降低百分率(%)模型組16,6肝素13.717.49-芐基-2,3,4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮(小劑量)11.828.99-芐基-2,3,4,8，9，]0-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮(中劑量)9.344.09-芐基-2,3,4，8，9,10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮(大劑量)7.256.7(5)小鼠肺血栓形成試驗將100只小鼠隨機均分5組，設(shè)空白對照組，本發(fā)明化合物的3個劑量組及鹽酸噻氯匹定100mg/kg組。灌胃給藥，每天1次，連續(xù)3天，于末次給藥后1.5小時，將小鼠尾靜脈注射膠原和腎上腺素強復(fù)合誘導(dǎo)劑5.0mL/kg(膠原2.5mg/kg+腎上腺素2mg/kg),注射速度為O.lmL/5秒，觀察小鼠3分鐘內(nèi)死亡情況，以每組死亡動物數(shù)及保護率為觀察指標。試驗結(jié)果經(jīng)X2檢驗，表明在選擇劑量范圍內(nèi)本發(fā)明化合物對膠原和腎上腺素誘導(dǎo)小鼠肺血栓致死呈明顯保護作用。__名稱死亡只數(shù)保護率(％)空白組16鹽酸噻氯匹定1225.09-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9，10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁(小劑量)1131.29-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9,10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁(中劑量)943.79陽(4-甲氧基苯基)-2,3，4，8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁(大劑量)756.權(quán)利要求1.一種如下式I或II的新噁嗪類化合物其中X可以選自CH2或者C＝O；和R1可以獨立的選自H或者取代或未取代的芳香基團；和R2可以獨立的選自H或者取代或未取代的芳香基團。和R3可以獨立的選自H，一至四個碳原子的烷基基團，芐基，或者取代或未取代的芳香基團。2.—種權(quán)利要求1的新噁嗪類化合物，它選自9-節(jié)基-2，3，4，8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮，9-苯基-2，3,4,8，9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮，9陽(2-甲基苯基)-2，3,4，8,9,10-六氫色烯無[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮，9-(4-甲基苯基)-2,3，4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮，9-(2，6-二甲基苯基)-2，3,4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪-4-酮，9-(2-氯苯基)-2,3，4，8,9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮，9-(4-氯苯基)-2，3，4，8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮，9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4,8，9,10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪-4-酮，9—節(jié)基—4，8，9,10-四氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮，9-苯基-4,8,9,10-四氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪-4-酮，9-(2-甲基苯基)-4，8,9,10-四氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪-4-酮，9-(4-甲基苯基)-4，8,9，10-四氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮，9-(2,6-二甲基苯基)-4,8，9，10-四氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪-4-酮，9-(2-氯苯基)-4,8，9,10-四氫色烯并[8，7-e][1，3]噁^^-4-酮，9-(4-氯苯基)-4,8，9，10-四氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪-4-酮，9-(4-甲氧基苯基)-4，8,9,10-四氫色烯并[8，7-e][1,3]噁嗪-4-酮，9-節(jié)基-4，8，9,10-四氫黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪，9-苯基-4，8，9，10-四氫黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪，9-(2-甲基苯基)-4,8,9，10-四氫黃酮并[8，7-e][1,3]噁嗪，9-(4-甲基苯基)-4,8,9，10-四氫黃酮并[8，7-e][1,3]噁嗪，9-(2，6-二甲基苯基)-4，8，9,10-四氫黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪，9-(2-氯苯基)-4，8,9，10-四氫黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪，9-(4-氯苯基)-4,8，9,10-四氫黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪，9-(4-甲氧基苯基)-4，8,9，10-四氫黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪，9-(4-溴苯基)-4，8，9,10-四氫黃酮并[8,7-e][1,3]噁嗪。9-節(jié)基-4,8，9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪，9-苯基-4,8，9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，9-(2-甲基苯基)-4，8,9,10-四氫異黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪，9-(4-甲基苯基)-4,8,9,10-四氫異黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪，9-(2，6-二甲基苯基)-4,8,9，10-四氬異黃酮并[8，7-e][l,3]噁嗪，9-(2-氯苯基)-4,8，9，10-四氫異黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪，9-(4-氯苯基)_4，8，9，10-四氫異黃酮并[8，7-e][1，3]噁嗪，9-(4-甲氧基苯基)-4,8,9，10-四氫異黃酮并[8,7-e][l,3]噁嗪，9-(4-溴苯基)-4,8，9，10-四氫異黃酮并[8,7-e][l，3]噁嗪，9-節(jié)基-2,3，4,8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪，9-苯基-2，3，4，8，9，10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪，9-(2-甲基苯基)-2,3,4，8，9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪，9-(4-甲基苯基)-2,3，4，8,9，10-六氫色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪，9-(2,6-二甲基苯基)-2，3,4,8，9,10-六氫色;^并[8，7-e][l,3]噁嗪，9-(2-氯苯基)-2,3，4，8,9，10-六氫色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪，9-(4-氯苯基)-2，3，4,8，9，10-六氬色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪，9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4，8,9，10-六氫色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪3.—種權(quán)利要求1的新噁嗪類化合物，它選自6-節(jié)基-2,3,4,5，6，7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮，6-苯基-2，3,4，5,6，7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮，6-(2-甲基苯基)-2，3，4，5,6,7-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪-4-酮，6-(4-甲基苯基)-2，3，4，5，6,7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮，6-(2，6-二甲基苯基)-2,3，4，5，6，7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮,6-(2-氯苯基)-2，3,4，5,6,7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮，6-(4-氯苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪-4-酮，6-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,5，6，7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪-4-酮，6-芐基-4，5,6，7-四氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮，6-苯基-4,5，6，7-四氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪-4-酮，6-(2-甲基苯基)-4，5,6，7-四氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪-4-酮，6-(4-甲基苯基)-4,5，6，7-四氫色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪-4-酮，6-(2，6-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮，6-(2-氯苯基)-4，5,6，7-四氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪-4-酮，6-(4-氯苯基)-4，5，6,7-四氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪-4-酮，6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6,7-四氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪-4-酮，6-節(jié)基-4，5，6，7四氫黃酮并[5，6-e][l，3]噁P秦，6-苯基-4，5,6，7-四氫黃酮并[5，6-e][l，3]噁嗪，6-(2-甲基苯基)-4，5,6,7-四氫黃酮并[5,6-e][l，3]噁嗪，6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氫黃酮并[5，6-e][1，3]噁嗪，6-(2,6-二甲基苯基)-4,5，6，7-四氫黃酮并[5，6-e][l，3]噁嗪，6-(2-氯苯基)-4，5,6,7-四氫黃酮并[5，6-e][l,3]噁嗪，6-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫黃酮并[5,6-e][l,3]噁嗪，6-(4-甲氧基苯基)-4,5,6，7-四氫黃酮并[5,6-e][1,3]噁嗪，6-(4-溴苯基)-4,5,6,7-四氫黃酮并[5，6-e][l,3]噁嗪，3-節(jié)基-2，3,4,5,6,7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪，3-苯基-2，3，4，5，6,7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪，3-(2-甲基苯基)-2,3，4，5,6，7-六氫色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪，3-(4-甲基苯基)-2，3,4,5,6,7-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁P秦，3-(2，6-二甲基苯基)-2,3，4，5，6，7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪，3-(2-氯苯基)-2，3,4,5,6,7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪，3-(4-氯苯基)-2,3，4,5,6,7-六氫色烯并[5，6-e][l,3]fl惡P秦，3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4，5，6,7-六氫色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪。3.<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>4.一種藥用組合物，其特征在于:該組合物含有效量的式I或II的新噁嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥學(xué)上可接受的載體。5.權(quán)利要求1所述的新噁嗪類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備鎮(zhèn)痛、抗炎及抗血小板聚集作用的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及噁嗪類化合物及其醫(yī)藥用途。噁嗪類化合物及其藥學(xué)上適用的酸加成的鹽作為血小板聚集抑制劑，其結(jié)構(gòu)通式如上所示。在結(jié)構(gòu)式I和結(jié)構(gòu)式II中，其中X可以選自CH₂或者C＝O；和R₁可以獨立的選自H或者取代或未取代的芳香基團；和R₂可以獨立的選自H或者取代或未取代的芳香基團。和R₃可以獨立的選自H，一至四個碳原子的烷基基團，芐基，或者取代或未取代的芳香基團。本發(fā)明的這類化合物的合成方法簡單，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，相對于天然的類似物更加穩(wěn)定，生物活性測試顯示此類化合物具有鎮(zhèn)痛，抗炎，抗凝血活性，是一種抗血小板聚集藥物。文檔編號C07D498/04GK101486715SQ20091001032公開日2009年7月22日申請日期2009年2月9日優(yōu)先權(quán)日2009年2月9日發(fā)明者洋劉,劉曉平,宋愛華,穎王,春胡,黃二芳申請人:沈陽藥科大學(xué)