專利名稱：吡啶-2-基硫基酸酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的卩比唳-2-基硫基(pyridin-2-yl sulfanyl)酸酯化合物
N S, R3通式I
其中，R1 = H ；R2 = H, COOMe ；R3 = (CH2)nC00R4 ；R4 = C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H11 ；η = 1-7。本發(fā)明還涉及通式I的吡啶-2-基硫基化合物的酸酯(吡啶-2-基硫基的雜環(huán)酸酯或2-吡啶硫基的雜環(huán)酸酯化合物)的合成。本發(fā)明還涉及這樣的通式I的化合物，其關(guān)于由于抑制細(xì)胞因子刺激的細(xì)胞粘附分子ICAM-K細(xì)胞間細(xì)胞粘附分子-1)表達(dá)而對分離自人外周血的嗜中性粒細(xì)胞粘附到人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的表面上的抑制，表現(xiàn)出有效的抗炎活性。本發(fā)明還涉及活性最高的化合物(la)RS-Z，3_(吡啶-2-基硫基)_丙酸戊酯的合成和在小鼠中的用途，以減輕由導(dǎo)致炎性病癥或疾病的過量白細(xì)胞浸潤介導(dǎo)的炎癥，如急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克(septicshock)、缺血-過度灌注(ischemia-hyperfusion)等。
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)中可得到的活性抗炎劑的分子結(jié)構(gòu)的分析表明，這些化合物含有吡啶基團(tuán)、
酸基團(tuán)以及有時(shí)甚至硫原子的子結(jié)構(gòu)。
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苯硫基甲基》α麵托林航輕酸批唆酯
^■氣尼辛至于實(shí)例，化合物如苯硫基甲基吡啶、二氯尼辛、安吡托林和硫代羥酸吡啶酯(pyridyl carbothiolate)含有批唳基部分，而安批托林和硫代輕酸批唳酯含有直接與批啶基部分連接的硫。在尋找一些新型抗炎化合物的同時(shí)，我們提出保持基本吡啶基部分完整而改變在硫和羧酸基團(tuán)上的衍生模式。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，很明顯的是關(guān)注的化合物，即活性最高的化合物RS-Z(3_(吡啶-2-基硫基)_丙酸戊酯(Ia))是之前未被制備或報(bào)道過的新化合物。文獻(xiàn)中報(bào)道的類似化合物或至少帶有硫代吡啶基亞結(jié)構(gòu)的化合物也是有限的。以下化合物與這里關(guān)注的化合物具有相似性。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中代表性化合物是
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物用作抗炎劑。
4.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的化合物的方法，其中所述方法包括以下步驟1.通過已知的方法提供式IV的巴頓酯；其中 R = -CH2CH2COOC4H9, -CH2CH2COOC5H11, (CH2)6COOEt,
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中在步驟(ii)中使用的溶劑選自無水且脫氣的苯或 CH2Cl20
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中在步驟(iv)中使用的烯烴是丙烯酸甲酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的在步驟(iii)中所述的方法，其中能夠使用200瓦的電燈泡將所述溶液照射在8至10小時(shí)范圍內(nèi)的時(shí)間。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物表現(xiàn)出抑制LPS誘導(dǎo)的ICAM-1(細(xì)胞間細(xì)胞粘附分子-1)表達(dá)和在人內(nèi)皮細(xì)胞上的嗜中性粒細(xì)胞粘附，其中IC5tl分別在 50±0· 84 至 178±0· 81 μ M 和 61 ±0. 84 至 94±0· 92 μ M 的范圍內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中化合物RS-Z表現(xiàn)出以經(jīng)腹膜內(nèi)的O.1,1. O和 10mg/kg體重的劑量在急性肺損傷的小鼠模型中降低肺中的嗜中性粒細(xì)胞流入，和以經(jīng)腹膜內(nèi)的O.1、1. O和10mg/kg體重的劑量在小鼠中減弱LPS-誘導(dǎo)的肺損傷。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗炎性質(zhì)的吡啶-2-基硫基酸酯化合物。本發(fā)明尤其涉及新型抗炎的具有通式1的結(jié)構(gòu)的吡啶-2-基硫基的雜環(huán)酸酯，它們的抗炎活性已經(jīng)關(guān)于由于抑制細(xì)胞因子刺激的細(xì)胞粘附分子ICAM-1表達(dá)而對分離自人外周血的嗜中性粒細(xì)胞粘附到人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的表面上的抑制進(jìn)行篩選。發(fā)現(xiàn)化合物RS-Z，3-(吡啶-2-基硫基)-丙酸戊酯(結(jié)構(gòu)1a，R1＝H，R2＝H，R3＝CH2COOC5H11)對于ICAM-1和嗜中性粒細(xì)胞粘附抑制是最有效的，并且發(fā)現(xiàn)所述化合物有效地減輕由導(dǎo)致炎性病癥或類似病癥的過量白血病浸潤介導(dǎo)的炎癥，如小鼠的急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征。
文檔編號(hào)C07D213/70GK103003242SQ201180035064
公開日2013年3月27日 申請日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月20日
發(fā)明者亞達(dá)布·錢德拉·薩爾馬, 迪利普·錢德拉·博拉, 帕魯許里·甘加達(dá)爾·拉奧, 巴拉拉姆·高希, 薩克?！ぐ蜖柸f特 申請人:科學(xué)與工業(yè)研究委員會(huì)