專利名稱：：具備抗微生物活性的基于羊毛硫抗生素的化合物的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及具有抗微生物活性的基于羊毛硫抗生素的化合物及其制備方法和應用。這些化合物具有與actagardine相似的抗菌譜，因而提供了這種羊毛硫抗生素新的有效的替代品。在一個方面，本發(fā)明提供了actagardine,actagardineB禾口脫氧actagardineB新的的衍生物。在另一方面，本發(fā)明基于羊毛硫抗生素的化合物通過在羊毛硫抗生素及其變體和衍生物的C端以及可選的N端修飾而得到。本發(fā)明的化合物相對于其來源的act卿rdine、actagardineB以及脫氧actagardineB化合物，抗微生物活性得至l欣善。本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明的化合物以及藥用可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。進一步地，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物和組合物在醫(yī)療上的應用。特別地，本發(fā)明提供了治療或預防患者細菌感染的方法，該方法包括對所述患者給藥本發(fā)明的化合物或組合物。所述化合物或組合物可以經(jīng)口、直腸、靜脈、陰道、肌內(nèi)或外用給藥。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物和組合物經(jīng)口給藥。所述感染可以是細菌感染。優(yōu)選地，所述感染為梭菌感染，更優(yōu)選為產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridiumperfringens)、難辨梭菌(Clostridiumdifficile)、破傷風梭菌(Clostridiumtetani)或肉毒梭菌(Clostridiumbotuli皿m)感染，最優(yōu)選為難辨梭菌感染。這些方法提供了利用A型-羊毛硫抗生素、萬古霉素或甲硝噠唑治療的新而有效的替代方法。這里記載的化合物及其衍生物和變體對難辨梭菌可能是選擇性的。這些化合物相對于萬古霉素或甲硝噠唑，針對其他共生的腸道菌群，特別是雙歧桿菌(Biffdobacteriumspp)和類桿菌(Bacteroidess卯)，活性可能降低。這里記載的化合物針對難辨梭菌具備與萬古霉素類似的活性，并提供除萬古霉素外另一種新而有效的治療或預防患者細菌感染的方法。這里所述的化合物相對于乳酸鏈球菌肽，對酶降解具備更高的穩(wěn)定性。特別地，這些化合物相對于乳酸鏈球菌肽，對腸液具備更高的穩(wěn)定性?；诒景l(fā)明的化合物的B型羊毛硫抗生素的結(jié)構(gòu)比A型化合物的結(jié)構(gòu)更為緊湊，且不具備A型中大量的線性特征。因此，它們不易蛋白質(zhì)水解，也更易到達感染位置，例如下腸道細菌感染的位置。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物和組合物作為抗微生物劑在體內(nèi)或體外的應用。進一步，本發(fā)明提供從羊毛硫抗生素及其變體和/或衍生物合成本發(fā)明的化合物的方法。圖1示出倉鼠模型中化合物III對難辨梭菌相關的盲腸炎的體內(nèi)療效。圖2示出倉鼠模型中化合物I對難辨梭菌相關的盲腸炎的體內(nèi)療效。圖3示出反應形成化合物I的過程及其后HPLC的分析。圖3(a)至(c)示出由脫氧actagardineB轉(zhuǎn)化為單酰胺化合物I以及在反應過程中轉(zhuǎn)化成少量二酰胺的過程。圖4示出(a)乳酸鏈球菌肽和mersacidin以及(b)化合物I和III在模擬胃液(SGF)中的穩(wěn)定性。圖5示出(a)乳酸鏈球菌肽和mersacidin以及(b)化合物III在模擬腸液(SIF)中的穩(wěn)定性。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及基于羊毛硫抗生素，特別是B型羊毛硫抗生素，例如actagardine、act卿rdineB以及脫氧act卿rdineB的化合物。這里所述的基于羊毛硫抗生素的化合物相對于其衍生自的源羊毛硫抗生素可能具備更高的溶解度和/或其他理化性質(zhì)和/或生物活性。更高的溶解度對于本發(fā)明化合物的制劑以及經(jīng)口和靜脈給藥具備顯著的優(yōu)點。進一步，更高的溶解度使得在作用部位具備更高的抗生素濃度，加強療效?；衔锉景l(fā)明的的一方面，提供一種化合物或者其藥學上可接受的鹽，具備結(jié)構(gòu)式(I):8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中A為Leu、Val或lie氨基酸側(cè)鏈;B為Leu、Val或lie氨基酸側(cè)鏈;X為-NR1!2;Y、Z、R1和R2的定義如下，或者，該化合物或其藥學上可接受的鹽的結(jié)構(gòu)可以以下式簡便地表達<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中XI表示殘基為Leu;Val;或lie;X2表示殘基為Leu;Val;或lie;R1表示烷基或雜烷基，至少被一個羥基取代，R2表示氫原子、烷基或雜烷基，可選地被至少一個羥基取代，或者R1和R2與氮原子共同表示一個至少有一個羥基取代基的雜環(huán)，其中，所述雜環(huán)可選地再含有一個或多個雜原子。Z為氨基酸殘基、-NR3R4、-NR5C0R6、-NR5C(0)0R6、_NR5S0R6、_NR5S02R6、_NR5C(S)NR6R7、-NR5C(NR8)NR6R7或-N=R9，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8禾口R9各自獨立地為氫或基團，所述基團選自可選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，前提是R9不是氫。Y為-S-或-S(O)-。進一步地，本發(fā)明提供這些化合物的變體及生物活性的衍生物。根據(jù)相關參考應理解，Z為_朋2基團，該基團表示上述化合物1位上的丙氨酸殘基的N端。根據(jù)相關參考，Z為氨基酸殘基，應理解為該基團表示氨基酸，本領域傳統(tǒng)上是指Xaa(O)，通過酰胺鍵在丙氨酸的l位與其相連。根據(jù)相關參考，Z為-NR3R4、-NR5C0R6、-NR5C(0)0R6、-NR5S0R6、_NR5S02R6、_NR5C(S)NR6R7、_NR5C(NR8)NR6R7或_N=R9，應該理解為，這些基團表示丙氨酸1位的N端修飾。根據(jù)上述內(nèi)容，應理解為，氨基酸殘基通過三位字母表示。Abu表示通過4-氨基丁酸衍生的氨基酸殘基，通過結(jié)構(gòu)式清楚的表達。還應理解的是，根據(jù)相關參考，基團-NRf(-X)表示通過酰胺鍵和在19位的丙氨酸相連的基團，也就是，與R1和R2相連的N原子形成部分的酰胺鍵的地方。應理解的是，該基團表示在19位的丙氨酸的C端修飾。根據(jù)相關參考，Z為氨基酸殘基，指的是基團^1506，其中，R6為氨基酸殘基的氨基和側(cè)鏈的功能。例如，對于氨基酸殘基氨基乙酸，Re為-(^MV通常，對于氨基酸殘基，R6為具有氨基取代基的C卜7烷基，如果合適的話可選被進一步取代。當XI和X2分別為Val和Ile，Y為-S(0)-時，該化合物可以認為是actagardine的衍生物。當XI和X2分別為Leu和Val，Y為_S_時，該化合物可以認為是脫氧actagardineB的衍生物。當XI和X2分別為Leu和Val，Y為-S-，Z為-叫，R1為_CH2CH20H，以及R2為H時，該化合物可以認為是脫氧actagardineBN_[2_乙醇胺]單甲酰胺。烷基這里所述的術(shù)語"烷基"為單價基團，通過從1-20個碳原子(除非有特指)的烴化合物的碳原子上去除一個H原子得到，其可以是飽和或不飽和的(如部分不飽和、完全不飽和)。雜烷基這里所述的術(shù)語"雜烷基"是指具有一個或多個由N、S或0的雜原子取代C原子的烷基。在涉及的烷基中，腳注(如C卜4、C卜7、C卜2。、C2—7、C3—7等)表示C原子的數(shù)量，或者C原子數(shù)量的范圍。例如，術(shù)語"C卜廠烷基"是指具有1-4個C原子的烷基。烷基的例子包括(V4烷基("低級烷基")、C卜7烷基和C卜2。烷基。要注意的是，第一個腳注可能根據(jù)其他限制而不同，例如，對于不飽和烷基，第一個腳注必須至少為2，對于環(huán)烷基，第一個腳注必須至少為3等。(非取代的)飽和烷基的例子包括但不限于甲基(C》、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C》、戊基(Cs)、己基(Ce)、庚基(C》、辛基(Cs)、壬基(C9)、癸基(Q。)、十一烷基(CJ、十二烷基(CJ、十三烷基(CJ、十四烷基(CJ、十五烷基(C15)和二十烷基(C2。)。(非取代的)飽和線性烷基的例子包括但不限于甲基(C》、乙基(C》、正丙基(C》、正丁基(Q)、正戊基(Cs)、正己基(C6)和正壬基(C7)。(非取代的)飽和支鏈的烷基包括但不限于異丙基(C3)、異丁基(Q)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(C5)。環(huán)烷基這里所述的術(shù)語"環(huán)烷基"是指環(huán)狀的烷基。也就是，通過去除碳環(huán)化合物的碳環(huán)中脂族環(huán)上的H原子得到的單價的基團，所述碳環(huán)可以是飽和或不飽和的(例如，部分不飽和、完全不飽和)，所述基團具有3-20個C原子(除非特別指明)，包括3-20個環(huán)原子。優(yōu)選地，每個環(huán)具有3-7個環(huán)原子。環(huán)烷基的例子包括(V2。環(huán)烷基丄3—15環(huán)烷基丄3—1Q環(huán)烷基和C3—7環(huán)烷基。雜環(huán)基這里所述的術(shù)語"雜環(huán)基"是指單價的基團，通過去除雜環(huán)狀化合物的環(huán)原子上的H原子得到，所述基團具有3-20個環(huán)原子(除非特別指明)，其中有1-10個是環(huán)的雜原子。優(yōu)選地，每個環(huán)具有3-7個環(huán)原子，其中l(wèi)-4個為環(huán)的雜原子。在這里，腳注(如C3—2。、C3—7、C5—6等)表示環(huán)原子數(shù)量，或者環(huán)原子數(shù)量范圍，無論其為C原子或雜原子。例如，術(shù)語"(Ve雜環(huán)基"是指具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基團。雜環(huán)基團的例子包括C3—2。雜環(huán)基、C5—2。雜環(huán)基、C3—15雜環(huán)基、C5—15雜環(huán)基、C3—12雜環(huán)基、C5—12雜環(huán)基、C3—1Q雜環(huán)基、C5—1Q雜環(huán)基、C3—7雜環(huán)基、C5—7雜環(huán)基以及C5—6雜環(huán)基。單環(huán)雜環(huán)基團的例子包括但不限于衍生自下列基團的基團N丄:氮丙啶(C3)、吖丁啶(C4)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5)、吡咯啉(如3-吡咯啉、2，5-二氫吡咯)(Cs)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯，異氮二烯伍環(huán))(Cs)、哌啶(Ce)，二氫吡啶(Ce)、四氫吡啶(Ce)、吖庚因(C7);:環(huán)氧乙烷(C3)、氧雜環(huán)丁烷(C4)、氧雜環(huán)戊烷(四氫呋喃)(C5)、氧雜環(huán)戊二烯(二氫呋喃)(C5)、噁烷(四氫吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、妣卩南(C6)、氧雜環(huán)庚三烯(C7);S！:硫雜丙環(huán)(C3)、硫雜丁環(huán)(C4)、硫雜環(huán)戊烷(四氫噻吩)(C5)、硫雜環(huán)己烷(四氫硫吡喃)(C6)、硫雜環(huán)庚烷(C7);02:二氧五環(huán)(C5)、二氧六環(huán)(C6)以及二氧七環(huán)(C7);03:三環(huán)六環(huán)(C6);N2:咪唑烷(C5)、吡唑烷(diazolidine)(C5)，咪唑啉(C5)，吡唑啉(二氫吡唑)(Cs)、哌嗪(C6);NA:四氫噁唑(C5)、二氫噁唑(C5)、四氫異噁唑(C5)、二氫異噁唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫噁嗪(C》、二氫噁嗪(C》、噁嗪(C6);:噻唑啉(C5)、四氫噻唑(C5)、硫噻唑啉(C6);:噁二嗪(C6);0^:oxathiole(C5)和oxathiane(氧硫雜環(huán)己烷)(C6);以及，A:噁噻嗪(C6)。取代的(非芳基)單環(huán)雜環(huán)基團的例子包括環(huán)狀糖的衍生物，例如，呋喃糖(C5)，如阿拉伯呋喃糖、來蘇呋喃糖(lyxofuranose)、呋喃核糖和xylofuranse，以及吡喃糖(C6)，如阿洛吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖(altropyranose)、吡喃葡萄糖、甘露吡喃糖、gulopy屋ose、idopy屋ose、卩比喃半乳糖禾口塔羅卩比喃糖(talopy屋ose)。W和f及酰胺鍵的N原子整體可以表示具有至少一個羥基取代基的雜環(huán)基團。所述雜環(huán)基團可以是選自上述^的例子中的基團。所述雜環(huán)基團可以進一步含有一個或多個雜原子。所述雜環(huán)基團可以為選自上述N2、^0pNA、N2(^和^0^工的例子的基團。芳基這里所述的術(shù)語"芳基"是指單價基團，通過從芳香化合物的芳環(huán)原子上去除一個H原子得到，所述化合物具有一個或兩個或多個環(huán)(如稠環(huán))。雜芳基這里所述的術(shù)語"雜芳基"是指具有一個或多個被替代的C原子的芳基，所述C原子被N、S、0雜原子替代，但不限于這些雜原子。這樣，"C5—2。雜芳基"中，"C5—2。"是指環(huán)原子，無論其為C原子或雜原子。優(yōu)選地，每個環(huán)具有5-7個環(huán)原子，其中有0-4個為環(huán)上的雜原子。芳烷基這里所述的術(shù)語"芳烷基"是指如上所述的烷基，被一個或多個，優(yōu)選被一個如上所述的芳基所取代。雜芳烷基這里所述的術(shù)語"雜芳烷基"是指如上所述的烷基，被一個或多個，優(yōu)選為一個如上所述的芳基所取代，其中烷基和/或芳基中的一個或多個C原子被N、S、0雜原子替代，但不限于這些雜原子。C5—2。芳基這里所述的術(shù)語"(V2。芳基"是指單價的基團，通過從(:5—2。的芳香化合物的芳環(huán)原子上去除一個H原子而得到，其具有5-20個環(huán)原子，至少一個所述環(huán)為芳環(huán)。優(yōu)選地，每個環(huán)具有5-7個環(huán)原子。不具有環(huán)上雜原子的(即C5—2。碳芳基)的C5—2。芳基的例子包括但不限于苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)和芘(C16)。含有稠環(huán)的C5—2。雜芳基的例子包括但不限于衍生自苯并呋喃的C9雜芳基、異苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、異吲哚；衍生自喹啉的d。雜芳基、異喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶；衍生自吖啶和氧雜蒽的C14雜芳基。上述基團，無論是單獨或作為其它取代基的一部分，可以可選地被一個或多個與上述團所取代，此外，也可以被選自下述基團的取代基取代卣素-F、-C1、-Br和-I。羥基-0H。醚-0R，其中R為醚取代基，例如，C卜7的烷基(也指C卜7的烷氧基)，C3—2。的雜環(huán)基(也指C3—2。的環(huán)氧基)，或者C5—2。的芳基(也指C5—2。的芳氧基)，優(yōu)選為(V7的烷基。石肖基_N02。氰基(腈類，腈)-CN。?；?酮類)-C(=O)R，其中R為?；〈?，例如，H、C卜7的烷基(也指7的烷基酰基或c卜7的烷?；?、c3—2。的雜環(huán)基(也指c3—2。的雜環(huán)?；?，或者c5—2。的芳基(也指C5—2。的芳基酰基)，優(yōu)選為(V7的烷基。?；睦影ǖ幌抻?C(=0)CH3(乙?；?、-C(二0)CH2CH3(丙?；?、-C(二0)C(CH3)3(丁?；?以及_C(=0)Ph(苯甲?；?、苯酮)。羧基(羧酸)-C00H。酯基(羧酸酯、羧酸脂、氧羰基)-C(=0)0R，其中R為酯取代基，例如，C卜7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基，或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為(V7的烷基。酯基的例子包括但不限于-C(=0)0CH3、-C(=0)0CH2CH3、_C(=0)0C(CH3)3以及_C(=0)0Ph。酰胺基(氨基甲氧酰、氨基甲酰、氨基羰基、甲酰胺)-C(=0)服力2，其中R1、!^各自獨立為上述定義的氨胺基取代基。酰胺基取代基的例子包括但不限于-C(=0)12NH2、-C(=0)NHCH3、-C(=0)N(CH3)2、-C(=0)NHCH2CH3JP-C(=0)N(CH2CH3)2，以及酰胺基取代基，其中W、R2以及與其相連的N原子形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)，如同下述基團中的結(jié)構(gòu)，例如哌啶子基羰基、嗎啉基羰基、硫嗎啉基羰基和哌嗪基羰基。氨基-NRf，其中R、R2各自獨立為氨基取代基，例如，H、C卜7的烷基(也指C卜7的烷基氨基或二C卜7的烷基氨基)、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為H或C卜7的烷基，或者，若為"環(huán)狀"氨基，W、R2以及與其相連的N原子形成具有4-8個環(huán)原子的雜環(huán)。氨基的例子包括但不限于_NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。環(huán)狀氨基包括但不限于氮丙定基、azetidinyl、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、全氫化二氮雜卓基、嗎啉基和硫嗎啉基。特別地，環(huán)狀氨基的環(huán)上可以被任何本文所述的取代基取代，例如，羧基、羧酸酯和酰胺基。酰氨基(酰基氨基)-NR^(二0)R、其中W為酰胺基取代基，例如，H、C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為H或C卜7的烷基，最優(yōu)選為H，R2為?；〈?，例如，(V7的烷基、(V2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為(V7的烷基。酰氨基的例子包括但不限于:-NHC(=0)CH3、-NHC(=0)CH2CH3和-NHC(=O)Ph。R1、R2可共同形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如在下列基團中的結(jié)構(gòu)琥珀酰亞胺基、馬來酰亞胺基和鄰苯二甲酰亞胺基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>琥珀酰亞胺基馬來酰亞胺基鄰苯二甲酰亞胺基氨基羰基氧基-OC(=0)NRf，其中R1、R2各自獨立為所述的氨基取代基。氨基羰基氧基的例子包括但不限于-OC(=0)NH2、-OC(=O)NHMe、-OC(=0)NMe2和-OC(=0)NEt2。脲基-N(R"CONRf，其中R2、R3各自獨立為上述氨基取代基，R1為脲基取代基，例如，H、C卜7的烷基、(V2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為H或(V7的烷基。脲基的例子包括但不限于_NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、_NHCONMe2、_NHCONEt2、_NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、_NMeCONEt2和-NHCONHPh。胍基-NH-C(=NH)NH2。四唑基五元芳環(huán)，具有四個N原子和一個C原子亞氨基=NR，其中R為亞氨基取代基，例如，H或(V7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為H或C卜7的烷基。亞氨基的例子包括但不限于=NH、=NMe和=NEt。脒(脒基):-C(=服)服2，其中每個R為脒基取代基，例如，H或7的烷基、C3—20的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為H或(V7的烷基。脒基的例子包括但不限于-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2禾卩_C(=NMe)NMe2。硝基-N02。亞硝基-N0。疊氮基_N3。氰基(腈類，腈):-CN。異氰基-NC。氰酰基-0CN。異氰?；?NCO。氰硫基(硫氰?；?-SCN。酰氧基(反酯)-OC(二O)R，其中R為酰氧基取代基，例如，C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。酰氧基的例子包括但不限于-0C(=0)CH3(乙酰氧基)、-OC(=0)CH2CH3、-OC(=0)C(CH3)3、-OC(=0)Ph、-OC(=0)C6H4F和-OC(=0)CH2Ph。異氰硫基(異硫氰?；?-NCS。硫醇基-SH。硫醚基(硫化物)-SR，其中R為硫醚基取代基，例如，(V7的烷基(也指(V7的烷硫基)、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。C卜7的烷硫基的的例子包括但不限于_SCH3和-SCH2CH3。二硫基-SS-R，其中R為二硫基取代基，例如，C卜7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者(V2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基(也指C卜7的烷基二硫基)。C卜7的烷基二硫基的例子包括但不限于_SSCH3和-SSCH2CH3。锍化物(亞硫?；嗧?-S(二O)R，其中R為锍化物取代基，例如，(V7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。锍化物的例子包括但不限于-S(=0)CH3禾P-S(=0)CH2CH3。亞砜(亞硫?；?-S(二O)R，其中R為亞砜取代基，例如，(V7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者(V2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。亞砜的例子包括但不限于-S(=O)CHs和-S(=0)CH2CH3?；酋；?砜)-S(=0)2R，其中R為磺?；〈?，C卜7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。磺?；睦影ǖ幌抻?S(=0)2CH3(甲烷磺?；?，甲磺?；?、-S(=0)2CF3、-S(=0)2CH2CH3和4-甲基苯磺酰(甲苯磺?；?。硫代酰氨基(硫代氨基甲酰)-C(=S)NRf，其中R1和R2各自獨立為上述定義的氨基取代基，酰氨基的例子包括但不限于-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2禾口-C(=S)NHCH2CH3?；酋０被?NI^S(=OhR，其中R1為上述定義的氨基取代基，R為磺酰氨基取代基，例如，(V7的烷基、(V2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為(V7的烷基?；酋０被睦影ǖ幌抻趶VNHS(=0)2CH3，-NHS(=0)2Ph和_N(CH3)S(=0)2C6H5。亞磺酸(亞磺酸基)-S(=0)0H，-S02H。磺酸(磺酸基):-S(=0)20H，-S03H。亞磺酸基(亞磺酸酯)-S(二0)OR，其中R為亞磺酸基取代基，例如，(V7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者(V2。的芳基，優(yōu)選為(V7的烷基。亞磺酸基的例子包括但不限于-S(=0)0CH3(甲氧基亞硫?；?；甲基亞磺酸基)和_S(=0)0CH2CH3(乙氧基亞磺酸基；乙基亞磺14酸基)?；酋Ｑ趸?0S(=0)2R，其中R為磺酰氧基取代基，例如，C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者(V2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基?；酋Ｑ趸睦影ǖ幌抻?OS(=0)2CH3(甲磺?；?和-OS(=0)2CH2CH3(乙磺酰基)。硫酸酯-OS(=0)20R，其中R為硫酸酯取代基，例如，C卜7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為(V7的烷基。硫酸酯的例子包括但不限于-os(=0)20CH3和-SO(=0)20CH2CH3。氨磺?；?氨磺?；喕酋０?、亞磺酰胺類)-S(=0)NRf，其中R1和R2各自獨立為上述定義的氨基取代基。氨磺?；睦影ǖ幌抻?S(=0)NH2、-S(=0)NH(CH3)、-S(=0)N(CH3)2、_S(=0)NH(CH2CH3)、_S(=0)N(CH2CH3)2禾卩_S(=0)NHPh?；前坊?sulfinamoyl、磺酰胺、磺酰胺類)廣S(=0)2虛，其中R1和R2各自獨立為上述定義的氨基取代基?；前坊睦影ǖ幌抻?S(=0)2NH2、-S(=0)2NH(CH3)、-S(=0)2N(CH3)2、_S(=0)2NH(CH2CH3)、_S(=0)2N(CH2CH3)2和_S(=0)2NHPh。磺氨基-NI^S(=OhOH，其中R1為上述定義的氨基取代基?；前被睦影ǖ幌抻趶VNHS(=0)2011禾口-N(CH3)S(=0)20H。Sulfonamino:-NI^S(=0)2R，其中R1為上述定義的氨基取代基。R為Sulfonamino取代基，例如，(V7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者Cs—2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。Sulfonamino的例子包括但不限于廣NHS(=0)2CH3和-N(CH3)S(=0)2C6H5。Sulfinamino:-NI^S(=O)R，其中R1為上述定義的氨基取代基。R為Sulfinamino取代基，例如，(V7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者(V2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。Sulfinamino的例子包括但不限于廣NHS(=0)CH3和-N(CH3)S(=0)C6H5。膦基(膦)-PR2，其中R為膦基取代基，例如，-H、(V7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為-H、C卜7的烷基或C5—2。的芳基。膦基的例子包括但不限于_PH2、-P(CH3)2、-P(CH2CH3)2、-P(t-Bu)2和-P(Ph)2。二氧磷基-p(=0)2。氧膦基(氧化膦):-P(=0)R2，其中R為氧膦基取代基，例如，C卜7的烷基、C3—20的雜環(huán)基、或者(V2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基或(V2。的芳基。氧膦基的例子包括但不限于-P(=0)(CH3)2、-P(=0)(CH2CH3)2、-P(=0)(t-Bu)2禾卩_P(=0)(Ph)2。膦酸(膦?；?:-P(=0)(0H)2。膦酸酯(膦酰酯)-P(=0)(0R)2，其中R為膦酸酯取代基，例如，-H、C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為-H、C卜7的烷基或C5—2。的芳基。膦酸酯的例子包括但不限于-P(=0)(0CH3)2、-P(=0)(0CH2CH3)2、-P(=0)(0_t-Bu)2和_P(=0)(0Ph)2。磷酸(膦?；趸?:-OP(=0)(0H)2。磷酸酯(膦酰基氧基酯)-OP(=0)(0R)2，其中R為磷酸酯取代基，例如，-H、(V7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為-H、(V7的烷基或C5—2。的芳基。磷酸酯的例子包括但不限于-OP(=0)(0CH3)2、-0P(=0)(0CH2CH3)2、-0P(=0)(0_t-Bu)2和-OP(=0)(0Ph)2。亞磷酸-0P(0H)2。亞磷酸酯-0P(0R)2，其中R為亞磷酸酯取代基，例如，-H、C卜7的烷基、(V2。的雜環(huán)15基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為-H、C卜7的烷基或C5—2。的芳基。亞磷酸酯的例子包括但不限于:-OP(0CH3)2、-OP(0CH2CH3)2、-OP(O—t—Bu)2和-OP(OPh)2。亞磷酰胺-0P(0R"-NR^，其中R1和R2各自獨立為亞磷酰胺的取代基，例如，_H、(可選被取代的)C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為_H、C卜7的烷基或C5—2。的芳基。亞磷酰胺的例子包括但不限于-0P(0CH2CH3)-N(CH3)2、-0P(0CH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(0CH2CH2CN)-N(i-Pr)2。磷酰胺基-OP(=0)(0R"-NR^，其中R1和R2各自獨立為磷酰胺基的取代基，例如，_H、(可選被取代的)C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為_H、C卜7的烷基或(V2。的芳基。磷酰胺基的例子包括但不限于-OP(=0)(0CH2CH3)-N(CH3)2、-0P(=0)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(=0)(OCH2CH2CN)-N(i_Pr)2。甲硅烷基-SiR3，其中R為甲硅烷基的取代基，例如，_H、C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者Cs—2。的芳基，優(yōu)選為-H、(V7的烷基或Cs—2。的芳基。甲硅烷基的例子包括但不限于-SiH3、-SiH2(CH3)、_SiH(CH3)2、-Si(CH3)3、_Si(Et)3、-Si(iPr)3、_Si(tBu)(CH3)2和_Si(tBu)3。氧基甲硅烷基-Si(OR)3，其中R為Oxylsilyl的取代基，例如，-H、C卜7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為_H、C卜7的烷基或C5—2。的芳基。Oxylsilyl的例子包括但不限于廣Si(OH)3、-Si(OMe)3、-Si(OEt)3和-Si(OtBu)3。甲硅烷氧基(甲硅烷醚)-0SiR3，其中SiR3為上述討論的甲硅烷基。氧基甲硅烷氧基-0Si(0R)3，其中0Si(0R)3為上述討論的氧基甲硅烷基。在許多情況下，取代基被其自身取代。如上所述，形成上述所列的取代基團的基團，例如烷基、雜環(huán)基和芳基，可以被自身取代。因此，上述定義涵蓋了被取代的取代基。優(yōu)選的化合物根據(jù)本發(fā)明第一方面的優(yōu)選的化合物記載如下。優(yōu)選地，X1為Leu，X2為Val或Ile，或者Xl為Val，X2為Val或Ile。最優(yōu)選地，XI為Leu，X2為Val，或者Xl為Val，X2為Ile。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R1?？蛇x被取代，或合適地可選進一步被取代。然而，在一些實施例中，這些基團是非取代的或者合適地未被進一步取代。當R1或R2為烷基時，所述烷基可以為(V7的烷基，最優(yōu)選為(V4的烷基。R1或R2烷基優(yōu)選為完全飽和的。R1或f可以具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個C原子。當R1和R2與酰胺的N原子整體表示雜環(huán)基時，該環(huán)進一步包含一個或多個雜原子，優(yōu)選所述雜原子在雜環(huán)中不是處于相鄰位置。當R1和R2與酰胺的N原子整體表示雜環(huán)基時，該環(huán)進一步包含一個或多個雜原子，優(yōu)選所述雜環(huán)基是(V2。的雜環(huán)基團。更優(yōu)選所述雜環(huán)基是(Vw的雜環(huán)基團。所述雜環(huán)基可以具有5、6或7個環(huán)原子。R1和R2均可以具有一個或多個羥基取代基。在它們之間，R1和R2可以具有兩個或更多個羥基取代基。優(yōu)選地，R1具有一個、兩個或三個羥基取代基。W和f可以相同。優(yōu)選地，W為烷基。優(yōu)選地，f為H。16當R1或R2為具有羥基取代基的雜烷基時，所述羥基取代基為在雜烷基的C原子上的取代基。當R1或R2為具有兩個或更多個羥基取代基的烷基或雜烷基時，每個羥基取代基為在所述烷基或雜烷基的不同C原子上的取代基。在一個實施例中，W或R2烷基為非環(huán)的。在一個實施例中，W或R2烷基為線性的。在一個實施例中，R1或R2合適地被取代或進一步取代。所述取代基可以是一個或多個選自下列基團的基團羧基、酯基、酰氧基、酰胺基、酰胺基、芳基和雜芳基。優(yōu)選地，所述取代基為一個或多個選自下列基團的基團羧基、酯基、酰氧基、芳基和雜芳基。優(yōu)選地，R1或R2各自獨立地為下述取代基，其中*表示N原子的連接位置進一步，或者，R1或R2可以各自獨立地選自下列取代基，其中*表示N原子的連接位置在一個實施例中，W獨立地選自上述取代基中的一種。在一個實施例中，RM尤選為H?；蛘撸琑1和R2與N原子一起，即X，可以為下述取代基的一種，其中*表示N原子的連接位置進一步，或者，R1或R2可以各自獨立選自下述取代基，其中*表示N原子的連接位置HO"v優(yōu)選地，R1為-CH2CH20H。在一個實施例中，Z為-NHy氨基酸或-NR5C0R6。優(yōu)選地，Z為_NH2或氨基酸。在一個實施例中，Z為-NR5C0R6且R5為H。當Z為氨基酸殘基時，氨基酸殘基優(yōu)選為遺傳密碼子編碼的天然氨基酸殘基或其D-異構(gòu)體，更優(yōu)選地，氨基酸殘基選自Ile-、Lys-、Phe-、Val-、Glu-、Asp-、His-、Leu、Arg-、Ser-禾PTrp-。在一方面，氨基酸殘基可以選自Ile-、Lys-、Phe-、Val-、Glu-、Asp-、His-、Leu-、Arg-和Ser-。這些變體可以通過將殘基化學加入到Z為_NH2的化合物中得到，如US6022851所記載，在此通過引用結(jié)合到本申請中。應理解，化學加入氨基酸使得氨基酸為L-或D-構(gòu)型。除了如上述的D型氨基酸外，還包括了D-Ala。所述氨基酸殘基可以為修飾的天然氨基酸，例如絲氨酸、半胱氨酸和蘇氨酸殘基的翻譯后修飾中形成的那些。本發(fā)明的化合物的殘基可以選自下述脫水氨基酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>上述結(jié)構(gòu)的第二結(jié)構(gòu)可以指脫氫氨基丁酸殘基。進一步，氨基酸殘基選自下述環(huán)狀殘基應理解的是，這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)的合成通常包括絲氨酸、蘇氨酸或者半胱氨酸殘基側(cè)鏈與相鄰的(并非必須地)氨基酸殘基的酰胺羰基的環(huán)化。因此，上述結(jié)構(gòu)包括了相鄰基團的一部分，例如相鄰的氨基酸的一部分?；蛘?，相鄰基團可以衍生自與絲氨酸、蘇氨酸或半胱氨酸殘基在殘基N端形成酰胺鍵的基團。在下述例子中反合成地表示了衍生自絲氨酸殘基的噁唑啉氨基酸殘基，其通過絲氨酸N端的酰胺鍵與相鄰基團相連/OH星號(*)表示衍生自相鄰基團的羰基C的噁唑啉的C原子的位置。反合成僅用于示意，上述翻譯后修飾的氨基酸殘基可以通過其他前體制備。氨基酸殘基可以是非天然或不常見的天然氨基酸。氨基酸可以選自硒基絲氨酸、氨基丁酸、氨基異丁酸、丁基氨基乙酸、瓜氨酸、環(huán)己丙氨酸、二氨基丙酸、高絲氨酸、羥基脯氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、青霉胺吡咯谷氨酸、肌氨酸、他汀、四氫異喹啉-3-羧酸以及噻吩基丙氨酸?？蛇x擇L-或D-型。氨基酸可以為ci-、|3-或Y-氨基酸。氨基酸的氨基可以為單或二烷基化的。當Z為氨基酸殘基時，氨基酸的氨基可以是修飾的。因此，N端可以選自-NR3R4、-NR5C0R6、-NR5C(0)OR6;-NR5S0R6、-NR5S02R6;_NR5C(S)NR6R7和_NR5C(NR8)NR6R7，其中R3、R4、R5、R6、R7和R8定義如上。當Z為氨基酸殘基時，氨基酸殘基可以被保護的氨基酸殘基。氨基基團的保護基可以選自Fmoc、Boc、Ac、Bn和Z(或Cbz)。側(cè)鏈也可以被適當?shù)乇Ｗo。側(cè)鏈保護基團可以選自適合于側(cè)鏈的基團，選自:Pmc、Pbf、0tBu、Trt、Acm、Mmt、tBu、Boc、ivDde、2-ClTrt、tButhio、Npys、Mts、N02、Tos、0Bzl、0cHx、Acm、pMeBzl、pMe0Bz、0cHx、Bom、Dnp、2_Cl_Z、Bzl、For和2-Br-Z。天然和非天然氨基酸，以及它們的保護形式，還有保護基團的去保護策略都是公知的。許多相關內(nèi)容總結(jié)在MerckNovabiochem目錄'ReagentsforP印tideandHigh-ThroughputSynthesis'(2006/7)中。(在此以全文引用方式引入本申請)13和14之一可以是基團，可選地被取代，選自烷基、雜原烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳烷基。19R3和R4可以同為H。當Z為-叫時，即R3和W同為H時，該基團可以是被保護形式。保護基團選自Fmoc、Boc、Ac、Bn和Z(或Cbz)?？梢圆捎闷渌谋Ｗo基團，如下述與保護形式相關的基團。優(yōu)選地，R5為H。優(yōu)選地，Z為_朋2、氨基酸或-NR5C0R6。當Z為_NR5C0R6時，優(yōu)選R5為H，且R6為被羥基取代的芳烷基，最優(yōu)選地，所述芳烷基在其烷基部分被取代。W可以為-CH(OH)Ph(即Z被扁桃?；鶊F取代)。RM尤選為基團，可選被取代，選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基。根據(jù)本發(fā)明的的一方面優(yōu)選的化合物如下所列化合物I:脫氧-ActagardineBN_[2_乙醇胺]單甲酰胺化合物II:脫氧-ActagardineBN_[4_丁醇胺]單甲酰胺化合物III:ActagardineN_[2_乙醇胺]單甲酰胺化合物IV:脫氧-actagardineB(3_氨基_1，2_丙二醇)單甲酰胺化合物V:脫氧-actagardineB(2_氨基_1，3_丙醇)單甲酰胺化合物VI:脫氧-actagardineB[三(羥基甲基)甲胺]單甲酰胺化合物VII:脫氧-actagardineB(l-氨基_2_丙醇)單甲酰胺化合物VIII:脫氧-actagardineB(l-氨基_3_丙醇)單甲酰胺化合物IX:(L)-苯基丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物X:(L)-色氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XI:(L)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XII:(D)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XIII:(L)-異亮氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XIV:(L)-亮氨酰基_(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XV:N-苯基乙?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XVI:N-乙酰基脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XVII:N-扁桃?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XVIII:脫氧actagardineB(N，N_二(2_羥乙基)乙二胺)單甲酰胺進一步，或者，根據(jù)本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選化合物可以選自下列化合物化合物XX:脫氧-ActagardineBN_[2_羥基_2_苯基乙胺]單甲酰胺化合物XXI:脫氧-ActagardineB(L-絲氨酸甲基酯)單甲酰胺化合物XXII:脫氧-ActagardineB(N_(2_羥乙基)乙二胺)單甲酰胺化合物XXIII:脫氧-ActagardineB(2_羥基哌嗪)單甲酰胺進一步，或者，根據(jù)本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選化合物可以選自下列化合物化合物XXX:(L)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XXXI:(D)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XXXII:(L)-異亮氨酰基-(O)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XXXIII:(L)-亮氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XXXIV:N-苯基乙?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺20化合物XXXV:N-乙?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XXXVI:N-扁桃酰基脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺最優(yōu)選的化合物為化合物I:脫氧-ActagardineBN_[2_乙醇胺]單甲酰胺化合物III:ActagardineN_[2_乙醇胺]單甲酰胺最優(yōu)選的化合物相對于它們所衍生自的actagardine和脫氧actagardineB化合物相比，具有更強的抗微生物活性。本發(fā)明還提供具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的變體、衍生物和前體。這些將在以下內(nèi)容中詳細介紹。具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物的變體包括了一類化合物，其中一個或多個，例如1-5個，如1、2、3或4個氨基酸被另一個氨基酸取代。優(yōu)選地，氨基酸的位置選自結(jié)構(gòu)(I)的化合物的2、3、4、5、8、10、11、13、15、16或18位。取代可以是氨基酸被另一天然氨基酸取代，可以是保守性或非保守性的取代。保守性取代包括下表所示的取代，其中第二列同一項，優(yōu)選第三列同一行所對應的氨基酸可以相互被取代<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>或者，氨基酸可以被上述改性的、非天然的或不常見的氨基酸取代。本發(fā)明的化合物的一個變體可以包括一類化合物，其一個或多個交聯(lián)為橋狀連接而非硫堇(thionine)橋。其他的橋包括了適當?shù)亩蜴I橋、酰胺鍵和酯鍵橋(即分別為所謂巨內(nèi)酰胺和巨內(nèi)酯)。衍生物本發(fā)明的化合物的衍生物(包括變體)為將本發(fā)明的化合物中一個或多個氨基酸側(cè)鏈修飾的那些化合物，例如酯化、酰胺化或氧化。本發(fā)明的化合物的衍生物可以是在actagardine的一個羧基官能團上單酰胺的衍生物。衍生物可以包括一類化合物，其內(nèi)部殘基的側(cè)鏈的羧基官能團上，例如，殘基Glu11殘基，其-C00H被修飾為-C00R^其中R"表示H、(C「C》烷基或(C「C》烷氧基(C2_C4)烷基?；蛘?，內(nèi)部殘基的側(cè)鏈的羧基官能團，例如，殘基Glull，其-C00H被修飾為-CONRf,其中R1和R2為上述定義的與C端酰胺基取代基相關的取代基。示出的化合物(I)具有交聯(lián)CROSSLINK1-6、羊毛硫氨酸(Ser-Cys);CR0SSLINK7-12、P-甲基羊毛硫氨酸(Thr-Cys);乙基CROSSLINK9-17，P-甲基羊毛硫氨酸(Thr-Cys)。在本發(fā)明的一個實施例中，一個、兩個或三個這些交聯(lián)可以是硫堇亞砜(thioninesulfoxide)交聯(lián)。其他形式已知的離子、鹽、溶劑化物及被保護形式包括在上述化合物及多肽前體內(nèi)。例如，羧酸(-C00H)也包括了陰離子(羧酸鹽)形式(-C00—)，鹽或溶劑化物形式，以及常規(guī)的被保護形式。相似地，氨基包括了質(zhì)子化形式(-^HRf)，該氨基的鹽或溶劑化物形式，例如鹽酸鹽，以及常規(guī)的氨基的被保護形式。相似地，羥基也包括了陰離子形式(-o—)，鹽或溶劑化物形式，以及常規(guī)的羥基被保護形式。例如，谷氨酸(Glu)包含羧酸的側(cè)鏈作為本發(fā)明的化合物的殘基，包括了羧酸鹽的形式。當Z為-M^時，這個基團包括了氨基的質(zhì)子形式。異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、被保護形式以及前體藥物某些化合物可以存在一種或多種特殊的幾何、光學、對映、非對映異構(gòu)、差向異構(gòu)、立體異構(gòu)、互變異構(gòu)、構(gòu)象或端基異構(gòu)形式，包括但不限于，順_和反_式；E-和Z-式；c-、t-和r-式；內(nèi)_和外_式；R-、S-和內(nèi)消旋_式；D-和L_式；d_和1_式；(+)和(_)式；酮-、烯醇_和烯醇化物_式；順-和反-式；向斜-和背斜_式；a_和13_式；軸向式和平伏式；船_、椅_、巻曲_、信封_和半椅式；和它們的組合，以下統(tǒng)稱"異構(gòu)體"(或"異構(gòu)形式")。例如，這里所述的氨基酸殘基可以任意特殊的立體異構(gòu)形式存在。相似地，當存在異構(gòu)形式時，R1和R2基團可以任意特殊的立體異構(gòu)形式存在。相似地，當存在異構(gòu)形式時，基團R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R1Q可以任意特殊的立體異構(gòu)形式。當本發(fā)明的化合物或前體多肽包括二氫氨基丁酸殘基時，該殘基可以順式或反式形式存在。若化合物為結(jié)晶形式，其可以存在一些不同的晶型。應注意的是，除了下述的互變異構(gòu)形式，這里所述的術(shù)語"異構(gòu)體"不包括結(jié)構(gòu)(或基本結(jié)構(gòu))異構(gòu)體(即與原子間連接的不同，而不僅僅是原子空間位置不同的異構(gòu)體)。例如，甲氧基_0CH3不能解讀為其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，羥基甲基_CH20H。相似地，鄰_氯苯基不能解讀為其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間-氯苯基。然而，一類結(jié)構(gòu)可以包括包含于其中的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(如C卜7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正、異、仲、叔丁基；甲氧基苯基包括鄰_、間-和對-甲氧基苯基)。上述排除不是指互變異構(gòu)，例如，酮_、烯醇_和烯醇化物_形式，例如在下述互變異構(gòu)體中的情況酮/烯醇、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮以及硝基/異硝基。應注意，術(shù)語"異構(gòu)體"特別包括了具有一個或多個同位素取代的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括^H(D)和力(T);C可以使任何同位素形式，包括"C、"C和14C;0可以使任何同位素形式，包括160和180;等等。除非特別指明，特定的化合物包括所有的這些異構(gòu)形式，包括(整體或部分)外消旋和其他混合物。這些異構(gòu)體的制備方法(例如不對稱合成)及分離(如分部結(jié)晶和色譜手段)為本領域公知，或者通過調(diào)整本文中教導的方法或已知方式所知的方法容易地獲得。除非特別指明，特殊的化合物還包括離子、鹽、溶劑化物和被保護形式，例如，如上所述以及其不同的多晶型形式。制備、純化和/或處理活性化合物的鹽例如藥學上可接受的鹽可能更簡便或理想。藥學上可接受的鹽的例子在Berge等人在J.Pharm.Sci.，66,1-19(1977)發(fā)表的"PharmaceuticallyAcceptableSalts，，中有記載。例如，若化合物為陰離子，或者具有能陰離子化的官能團(如-C00H可以為-coo—)，則可以與合適的陽離子形成鹽。合適的無機陽離子的例子包括但不限于堿金屬離子如Na+和K+，堿土金屬離子如Ca2+和Mg2+，以及其他陽離子如Al3+。合適的有機陽離子包括但不限于銨離子(即NH4+)以及取代的銨離子(如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合適的取代的銨離子的例子衍生自下列物質(zhì)乙胺、二乙胺、二環(huán)己基氨、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如賴氨酸和精氨酸。常見的季銨離子的例子為N(CH3)/。若化合物為陽離子，或者具有可以陽離子化的官能團(例如，-叫可以是-朋3+)，則可以與合適的陰離子形成鹽。合適的無機陰離子的例子包括但不限于衍生自下列無機酸的陰離子鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。合適的有機陰離子的例子包括但不限于衍生自下列有機酸的離子醋酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、棕櫚酸、乳酸、蘋果酸、雙羥萘酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸、戊酸和葡萄糖酸。合適的聚合物陰離子的例子包括但不限于衍生自下列聚合物酸的離子鞣酸、羧甲基纖維素。制備、純化和/或處理活性化合物相應的溶劑化物可能較簡便或理想。這里所述的術(shù)語"溶劑化物"傳統(tǒng)上指溶質(zhì)(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的復合物。若溶劑為水，溶劑化物可以簡便地指水合物，例如，單水合物、二水合物、三水合物等。制備、純化和/或處理活性物質(zhì)化學保護形式可能較簡便或理想。這里所述的術(shù)語"化學保護形式"是指一個或多個反應性官能團被保護防止發(fā)生非理想的化學反應的化合物，也就是說，以被保護或保護基團(也稱為被掩蔽或掩蔽基團或者稱為被阻礙或阻礙基團)形式存在。通過保護反應性官能團，涉及其他非保護的反應官能團的反應可能發(fā)生，而不影響被保護的基團；保護基團通常在下一步被去除，而實質(zhì)上不影響分子的其他部分。例如，參見"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(T.Green禾口P.Wuts;3rdEdition;JohnWileyandSons,1999)。例如，當Z為前面的_NH2時，氨基酸胺基團可以如前面記載的先被保護。進一步，胺基團氨基可以被保護為氨基化合物酰胺或聚氨酯氨基甲酸乙酯，例如，甲基酰胺(_NHC0-CH3);芐基氧酰胺(_NHC0-0CH2C6H5、-NH-Cbz);t-丁氧基酰胺(_NHC0-0C(CH3)3、-NH-Boc);2-二聯(lián)苯基-2-丙氧基酰胺(-NHC0-0C(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc);9-荷基甲氧基酰胺((-NH-Fmoc)，6-硝基藜戸基氧基酰胺(-NH-Nvoc);2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc);2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc);烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc);2(-苯基磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec);或者，在適當?shù)那闆r下，為氮氧化物(>N0)。例如，羧酸基團可以采用上述關于氨基酸殘基保護的方法被保護。例如，羧酸基團可以作為酯進行保護，如C卜7烷基酯(如甲基酯、t_丁基酯)；(V7鹵素烷基酯(如C卜7三鹵素烷基酯)；三(V7烷基甲硅烷基-(V7烷基酯；或者C5—2。芳基-C卜7烷基酯(如芐基酯；硝基芐基酯)；或者酰胺，如甲基酰胺。例如，羥基可以作為醚(-0R)或酯(-0C(=O)R)被保護，例如，作為t-丁醚；芐基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或t-丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙?；?-0C(=0)CH3、-OAc)。例如，醛或酮基可以分別作為縮醛或縮酮形式被保護，其中，羰基(>C=0)轉(zhuǎn)化為二醚OC(0R)》，例如，通過與伯醇反應。所述醛或酮基通過采用在酸存在下的大量水進行水解而容易地再生。制備、純化和/或處理活性化合物的前體藥物較簡便或理想。這里所述的術(shù)語"前體藥物"是指一類化合物，當代謝時(例如在體內(nèi))，產(chǎn)生理想的活性化合物。通常，前體藥物為非活性的，或者比活性化合物的活性低，但是可以提供更有利的處理、給藥或代謝性質(zhì)。例如，一些前體藥物為活性化合物的酯(如生理上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯)。代謝中，酯基(-C(=O)OR)裂解產(chǎn)生活性藥物。這樣的酯可以通過酯化形成，例如，在原化合物中酯化任何的羧基基團(-C00H)，必要時先保護原化合物中任何其他的反應性基團，之后再去保護。這樣的代謝不穩(wěn)定的酯的例子包括但不限于那些帶有R基的酯，其中R為C卜2。烷基(如甲基、乙基)；C卜7氨基烷基(如氨基乙基；2-(N，N-二乙氨基)乙基；2-(4-嗎啉基)乙基)；以及酰氧基-(V7烷基(如酰氧基甲基；酰氧基乙基；如新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；l-(l-甲氧基-1-甲基)乙基_羰基氧基乙基；l-(苯甲酰氧基)乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；l-異丙氧基-羰基氧基乙基；環(huán)己基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基_羰基氧基乙基；環(huán)己氧基_羰基氧基甲基；1-環(huán)己氧基_羰基氧基乙基；(4_四氫吡喃氧基)羰基氧基甲基；1_(4-四氫吡喃氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基以及1_(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)。其它合適的前體藥物形式包括了膦酸酯和乙醇酸鹽。特別的，羥基(-0H)可以通過與氯二芐基亞磷酸酯反應再氫化形成膦酸酯基團-0-P(=0)(0H)2，從而成為膦酸酯前體藥物。這些基團可以通過磷酸酯酶在代謝過程中被裂解產(chǎn)生具有羥基的活性藥物。另外，一些前體藥物酶活化產(chǎn)生活性化合物，或者是可以通過進一步的化學反應產(chǎn)生活性化合物的化合物。例如，前體藥物可以為糖衍生物或其他配糖物共軛體，或者可以使氨基酸酯衍生物。制備本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明人之前描述過制備羊毛硫抗生素及其衍生物、變體和前體的方法。本發(fā)明人較早的專利申請PCT/GB2007/000138(WO/2007/083112)在此以全文引用的方式并入本申請。在該申請中記載的化合物可以用作本發(fā)明的化合物的起始原料。特別地，引用本發(fā)明人的上述專利申請的下列部分表達構(gòu)建；重組表達載體表達盒表達庫宿主細胞，包括"制備羊毛硫抗生素的宿主細胞和"非制備細胞"本發(fā)明化合物的制備，以及實施例1-4禾口7這里記載的化合物可以用作合成用于本發(fā)明的其他化合物的起始原料。用于本發(fā)明的actagardine化合物可以從已知的actagardine化合物制備。優(yōu)選地，本發(fā)明的actegardine化合物從3cteg3rdine、actegardineB禾口脫氧actegardineB制備。這些羊毛硫抗生素可以稱為"源羊毛硫抗生素"或"羊毛硫抗生素的起始原料"。Actagardine化合物可以通過核酸表達制備，例如，在帶有適當?shù)难蛎蚩股鼗虻乃拗骷毎?，以編碼重組表達載體攜帶的前體多肽的表達構(gòu)建形式制備，所述基因例如LanA基因，必要時還帶有相關的將前體多肽轉(zhuǎn)化為actagardine化合物的簇基因。不同的actagardine化合物可以通過采用本領域已知方法對LanA基因進行適當?shù)男揎椂玫健an0基因作為actagardine基因簇中被識別的一部分，被認為用于編碼蛋白質(zhì)，所述蛋白負責將脫氧形式的actagardine化合物氧化為actagardine,其中Y為-S(O)-。該基因的修飾能夠制備具有其他交聯(lián)結(jié)構(gòu)的衍生化合物丄anO基因的修飾還能夠改變在宿主細胞中得到化合物的氧化(Y=-S(O))和還原(Y=-S-)形式的相對水平。LanM基因也是actagardine基因簇中被識別的一部分，被認為用于編碼將前體多肽轉(zhuǎn)化為羊毛硫抗生素中所需的蛋白質(zhì)。該基因，以及其他編碼修飾蛋白質(zhì)的基因的調(diào)控能夠制備具有替代交聯(lián)結(jié)構(gòu)的衍生化合物。這些基因的調(diào)控還能夠制備具有或保持氨基酸序列的化合物，這些氨基酸序列與actagardine化合物N端相連，例如前導序列。通常，這些通過細胞培養(yǎng)得到的化合物具有游離的胺N端(即Z為_NH2)，以及一個游離的羧基C端(即X為-OH)。這些端可以按下述記載的衍生化。當actagardine化合物具有修飾的N端時，起始原料通常具有游離的胺N端。應理解的是，通過細胞培養(yǎng)得到的化合物可能具有修飾的N端。因此，用作起始原料的化合物可能包括一種化合物，其Z為-NHR其中W根據(jù)結(jié)構(gòu)(I)的化合物定義。當本發(fā)明涉及衍生自actagardine化合物起始原料的化合物，并且所述起始原料的XI和X2分別表示Leu和Val時，宿主細胞可以是無進一步修飾的A.liguriaeNCMB41362。當宿主細胞產(chǎn)生起始原料化合物的混合物時，例如，產(chǎn)生的化合物中Y為-S-或-S(0)-，其產(chǎn)物可以采用標準的分離方法例如HPLC進行分離，如在US6022851中記載的用于產(chǎn)生Actagardine禾卩Ala—Actagardine的方法。細胞培養(yǎng)之后，羊毛硫抗生素的起始原料可以從未修飾的宿主細胞培養(yǎng)物中回收?；厥蘸托揎椀幕衔锟梢耘渲瞥伤幱媒M合物形式，可選地以藥學上可接受的鹽的形式配制。或者，羊毛硫抗生素的起始原料，或其前體、變體和衍生物，可以通過化學肽合成得到，例如固相肽合成(SPPS)。這些技術(shù)是本領域公知的。優(yōu)選地，羊毛硫抗生素的起始原料通過細胞培養(yǎng)得到。本發(fā)明的化合物可以實質(zhì)上為分離的形式。分離的本發(fā)明的化合物為以分離形式存在上述定義的化合物，不帶有或基本不帶有相關物質(zhì)如這些化合物所衍生自的多肽。這25些化合物當然可以與稀釋劑或輔劑一起配制，同時為了實際的目的而被分離。本發(fā)明的化合物可以實質(zhì)上為純化形式，通常在其制品中含有大于90%的化合物，如在制品中含有95%、98%、或99%的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物通過在反應溫度為0°C_室溫，以及適當?shù)目s合劑存在下將羊毛硫抗生素的起始原料與2-6倍摩爾過量的適當?shù)陌被榛虬被s烷基在合適的有機溶劑中反應得到，所述起始原料具有羧基C端，所述有機溶劑例如二甲基甲酰胺。代表性的縮合劑的例子為碳二亞胺衍生物例如二環(huán)己基碳二亞胺，以及磷疊氮化物如DPPA或基于苯并三唑的偶聯(lián)劑如PyBop,HATU或TBTU。本發(fā)明的化合物中當Z為氨基酸或-NR5C0R6時，該化合物可以在縮合劑存在下由具有氨基N端的羊毛硫抗生素的起始原料與適當?shù)聂人嵬ㄟ^偶聯(lián)反應制備，所述縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺、磷疊氮化物如DPPA或基于苯并三唑的偶聯(lián)劑如PyBop,HATU或TBTU存在下。通常加入有機氨堿，如三乙胺或二異丙基乙胺以加速反應?；蛘撸A先形成的適當酸的活化衍生物，如五氟苯酯，可以用作與羊毛硫抗生素的N端反應的反應劑。催化劑如HOBt可以加入以加速反應。溶劑通常為DMF。當與羊毛硫抗生素偶聯(lián)的羧酸含有可能阻礙偶聯(lián)反應的其他官能團時，可以采用本領域技術(shù)人員所熟知的適當?shù)谋Ｗo基團。例如，可采用Fmoc或tBoc保護基團以保護與羊毛硫抗生素的N端偶聯(lián)的氨基酸衍生物。本發(fā)明的化合物中，當Z為-NR3R4時，該化合物可以在適當?shù)倪€原劑存在下由具有氨基N端的羊毛硫抗生素與醛或酮在有機溶劑中通過偶聯(lián)反應制備，所述有機溶劑例如二氯甲烷、二甲基亞砜或醋酸，所述還原劑例如硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉。所述還原劑可以為溶液形式或與適當?shù)臉渲噙B，如聚苯乙烯。N端的單或二烷基化都是可能的，這取決于反應條件、采用的醛或酮及反應中采用的反應劑比例?；蛘?，該反應可以在不存在還原劑的情況下進行，其中，可能得到Z為-N=R9的本發(fā)明的化合物。當本發(fā)明的化合物中的Z為-NR5C(0)0R6、_NR5S0R6、_NR5S02R6、_NR5C(S)NR6R7或-NR5C(NR8)NR6R7時，該化合物可以由具有氨基N端的羊毛硫抗生素起始原料與適當?shù)幕罨〈磻獎┩ㄟ^偶聯(lián)反應得到。因此，當Z為-NR5C(0)0R6是，化合物可以采用CIC(O)OR6等得到。相似地，當Z為-NR5S02R6是，化合物可以具有更多的官能團，所述官能團被保護基團保護。保護基團可以在偶聯(lián)反應后適當?shù)厝コ?。當本發(fā)明的化合物中Z不是_NH2時(即當化合物中R3和R4不是H時)，化合物可以由C端或N端修飾的起始原料得到。另一端可以修飾以提供本發(fā)明的化合物。因此，取代基的順序可以先N端修飾然后再是C端修飾，或者反過來。當涉及區(qū)域選擇性時，例如，當C端取代基具有氨基時，可采用適當?shù)谋Ｗo策略。因此，N端為氨基酸殘基、-NR3R4、-NR5C0R6、_NR5C(0)0R6、-NR5S0R6、-NR5S02R6、_NR5C(S)NR6R7、_NR5C(NR8)NR6R7或_N=R9的(如上述與本發(fā)明化合物相關的定義)羊毛硫抗生素的起始原料，也可以與C端的氨基醇偶聯(lián)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在將氨基醇與源羊毛硫抗生素的羧基C端偶聯(lián)的偶聯(lián)條件下，側(cè)鏈氨基酸殘基的羧基(如谷氨酸)也可以被修飾。當C端和氨基酸側(cè)鏈都修飾時，這些化合物也是本發(fā)明涵蓋的范圍。適當控制反應條件可用于調(diào)節(jié)的得到的氨基酸的側(cè)鏈被修飾的產(chǎn)物的量?；蛘?，可以采用保護和去保護方法以保證側(cè)鏈不被修飾。適當?shù)陌被釟埢?6側(cè)鏈保護基團是公知的，包括上述提到的保護基團。反應產(chǎn)物可以通過LC-MS識別。反應進程可以通過HPLC監(jiān)控。例如，參見圖3，可采用HPLC監(jiān)控起始原料的消耗、產(chǎn)物的出現(xiàn)和副產(chǎn)物或分解產(chǎn)物(如果有的話)的產(chǎn)生。產(chǎn)物和起始原料可以用NMR分析。這些技術(shù)在本發(fā)明人的專利申請PCT/GB2007/000138(WO/2007/083112)中有記載。產(chǎn)物，基于羊毛硫抗生素對化合物的結(jié)構(gòu)可以采用標準方法例如C0SY、HMBC、T0CSY、HSQC和N0ESY以及N0E確認。,卜.胃,隨"藥用可接受的鹽"可以是酸加成鹽，其中堿保留了化合物的生物活性以及性質(zhì)，所述鹽為生理學上可接受的。這樣的鹽包括與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的鹽，以及與有機酸如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、。_甲苯磺酸、水楊酸等形成的鹽。鹽還包括堿鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂鹽。進一步，或者，鹽可以與N-甲基-D-葡糖胺、L-精氨酸、L-tysine、膽堿、三(羥甲基)氨基甲烷中的任一反應形成。藥物組合物本發(fā)明的基于羊毛硫抗生素的化合物可以與本領域公知的一種或多種藥學上可接受的成分共同配制，所述藥學上可接受的成分包括但不限于藥學上可接受的載體、輔劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、防腐劑、防氧化劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、溶解劑、表面活性劑(如濕潤劑)、掩蔽劑、著色劑、香味劑及甜化劑。制劑可以進一步包含其他活性藥物，例如，其他醫(yī)療或預防藥物。因此，本發(fā)明進一步提供一種如上所述的藥物組合物，以及制備含有混合了至少一種如上所述的活性化合物和一種或多種本領域公知的藥學上可接受的成分的藥物組合物的方法，所述藥學上可接受的成分例如載體、輔劑、賦形劑等。若配制成離散的單元(如片劑等)，每個單元包含預定量(劑量)的活性化合物。這里所述的術(shù)語"藥學上可接受的"是指在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)的化合物、成分、物質(zhì)、組合物、劑量形式等，它們適用于與患者(如人體)組織接觸，而不具有過大的毒性、剌激性、過敏反應或其他問題或并發(fā)癥，其利益/風險比例合理。每個載體、輔劑、賦形劑等必須也是"可接受的"，即與制劑中的其他成分相容。組合物可以依任何適當?shù)穆窂胶徒o藥方式配制。藥學上可接受的載體或稀釋劑包括用于制劑中適于經(jīng)口、直腸、鼻、身體局部(包括口腔和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈、皮內(nèi)、胸內(nèi)和硬腦膜外)給藥的那些。制劑可以方便以單位劑量形式呈現(xiàn)，并且可以依藥學中公知的方法制備。這些方法包括了將活性成分與載體結(jié)合的步驟，所述載體由一種或多種輔助成分組成。通常，制劑均一和緊密地制備，將活性成分與液體載體或精細分散的固體載體或兩者結(jié)合，必要時使產(chǎn)品成形。對于固體組合物，常規(guī)的無毒固體載體包括如藥用級別的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等等。上述定義的活性化合物可以使用例如聚烯烴乙二醇、乙酰化三甘油酯等等作為載體配制為栓劑。液體藥物給藥的組合物可以在載體中通過如溶解、分散如上所定義的活性化合物以及的可選的藥用輔劑等方法以形成溶液或懸浮制備，所述藥用輔劑如水、鹽、水溶葡萄糖、甘油、乙醇等。若需要，給藥的藥物組合物可以還包括少量無毒的輔助物質(zhì)如濕潤或乳化劑，PH緩沖劑等，如醋酸鈉、山梨聚糖單月桂酸酯、三乙醇胺醋酸鈉、山梨聚糖單月桂酸酯、三乙醇胺油酸鹽等。這些劑型的實際制備方法是本領域技術(shù)人員熟知的，例如參見Lippincott，Williams&Wilkins2000年出片反的"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy"第20版。給藥的組合物或制劑在任何情況下都包含活性化合物，其量能夠有效地緩解待治療患者的癥狀?？梢灾苽浜?.25_95%的活性成分，其余量為無毒的載體的劑型或組合物。對于經(jīng)口給藥，藥學上可接受的無毒組合物通過加入任何常用的賦形劑而得到，所述賦形劑如藥用級別的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等等。這些組合物以溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊、粉末、緩釋制劑等形式存在。這些組合物可以含有1_95%的活性成分，優(yōu)選為2-50%，最優(yōu)選為5-8%。非腸道給藥的特征通常是注射，皮下、肌內(nèi)或靜脈注射。注射劑可以以常規(guī)方式制備，可以是液體溶液或混懸液，或者注射前適于作溶液或混懸液的固體形式，又或者是乳液。適用的賦形劑如水、鹽、葡萄糖、甘油、乙醇等。此外，若需要，給藥的藥物組合物可以包含少量的無毒的輔助物質(zhì)如濕潤或乳化劑，PH緩沖劑等，如醋酸鈉、山梨聚糖單月桂酸酉旨、三乙醇胺油酸鹽、三乙醇胺醋酸鈉等。對于身體局部施藥的，藥學上可接受的組合物可以配制為合適的含有活性成分的藥膏或凝膠，所述活性成分懸浮或溶解在一種或多種載體中。局部施藥的本發(fā)明的化合物的載體包括單不限于礦物油、液態(tài)礦脂、白礦脂、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇化合物、乳化蠟和水?；蛘?，藥學上可接受的組合物可以配制為適當?shù)南匆夯蛉樗?，所述洗液或乳霜包含懸浮或溶于一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分。合適的載體包括單不限于礦物油、單硬脂酸山梨聚糖、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟醇、2_辛基十二烷醇、芐基醇和水。在這些非腸道或局部給藥的組合物中，活性化合物的比例多取決于其特定的性質(zhì)以及化合物的活性和患者的需要。然而，可采用的活性成分比例為O.1-10%w/w，若組合物為固體，則可以更高，其后可以稀釋以達到上述比例。優(yōu)選地，組合物在水中含有0.2-2%w/w的活性劑。關于合適的載體、輔劑、賦形劑等內(nèi)容的教導可以在標準的藥學書籍中找到，如Lippincott，Williams&Wilkins2000年出片反的"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy"第20片反；HandbookofPharmaceuticalExcipients1994年第2片反。化合物的給藥本發(fā)明的基于羊毛硫抗生素的化合物和組合物可以在醫(yī)療方法或預防方法中對患者給藥?；颊呖梢詾槿梭w或動物。動物患者可以為哺乳動物或其他脊椎動物。因此，本發(fā)明提供了一種用于患者的治療或預防的方法中的化合物。本發(fā)明還提供了所述化合物制備藥物的用途，所述藥物用于患者的治療或預防的方法中。特別地，本發(fā)明的化合物可用于治療患者的微生物感染特別是細菌感染。術(shù)語"微生物感染"是指病原微生物對宿主的侵入，包括了通常在動物體內(nèi)或體表存在的微生物的過量繁殖。更廣泛地，微生物感染可以指微生物群的存在對宿主產(chǎn)生危害的任何情況。因此，當過量的微生物群存在于動物體內(nèi)或體表時，或當微生物的數(shù)量對動物的細胞或其他組織產(chǎn)生危害時，動物發(fā)生微生物感染。感染可以為腸胃感染，優(yōu)選為腸感染，最優(yōu)選為結(jié)腸感染。特別地，本發(fā)明的一個方面提供了治療細菌感染的方法。優(yōu)選地，所述感染為梭菌感染，優(yōu)選為產(chǎn)氣莢膜梭菌、難辨梭菌、破傷風梭菌或肉毒梭菌感染，最優(yōu)選為C.difficile感染。這些方法提供了使用A型羊毛硫抗生素、萬古霉素或甲硝噠唑治療方法的新而有效的替代方法。細菌感染可以是腸球菌屬(Enterococcussp)、鏈球菌屬(Str印tococcusspp)、葡萄球菌屬(Staphylococcusspp.)或難辨梭菌感染。本發(fā)明還提供了治療由腸內(nèi)特別是結(jié)腸內(nèi)細菌感染導致的疾病的方法。所述方法可以用于治療偽膜性腸炎或者與難辨梭菌相關的腹瀉(CDAD)。優(yōu)選地，感染為梭菌感染，優(yōu)選為產(chǎn)氣莢膜梭菌、難辨梭菌、破傷風梭菌或肉毒梭菌感染，最優(yōu)選為C.difficile感染。本發(fā)明還提供了對患者進行治療或預防的方法，包括對患者施藥本發(fā)明的化合物或組合物的步驟。優(yōu)選地，所述化合物或組合物為經(jīng)口給藥。本發(fā)明還涉及治療或預防難辨梭菌、幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori)或耐萬古霉素的腸球菌(enterococci)(VRE)感染。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及難辨梭菌感染。本發(fā)明還涉及對通過其他活性化合物未根治的感染的治療，所述化合物優(yōu)選為非B型羊毛硫抗生素。另一活性化合物可以是萬古霉素。當本發(fā)明的化合物施藥于患者，所述患者具備未被另一種活性化合物根治的感染時，B型羊毛硫抗生素可以在上述其他活性化合物末次給藥后的1天、1周或1個月內(nèi)給藥。所述化合物和組合物可以用于全身性治療菌血癥(包括涉及導尿管的菌血癥)、肺炎、皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)性感染(包括手術(shù)位置感染)、心內(nèi)膜炎和骨髓炎。這些及其他一些治療可以針對引發(fā)劑施用，所述引發(fā)劑如葡萄球菌、鏈球菌、腸道球菌。本發(fā)明的化合物或組合物可以用于局部治療皮膚感染，包括痤瘡，即丙酸桿菌屬(Propionibacterium)痤瘡?；衔锖徒M合物也可以用于治療眼部感染，如結(jié)膜炎。所述化合物可以用于治療或防止皮膚傷口或燒傷的感染。此外，這里所述本發(fā)明所用的化合物或組合物可以用于預防療法?？梢栽诰哂懈腥撅L險(如患者進入醫(yī)院)的患者或具有成為感染攜帶者風險的健康醫(yī)務人員或護理人員上施用。最優(yōu)選地，所述化合物和組合物可以用于治療腸道重復感染，例如由包括多耐藥C.difficile在內(nèi)的難辨梭菌引起的感染(偽膜性腸炎)。所述化合物或組合物可以經(jīng)口給藥。也可以治療與幽門螺旋桿菌相關的腸道感染。本發(fā)明還提供治療CDAD的方法。治療結(jié)束時CDAD的痊愈可以定義為每日少于3次排便(成形或非成形)，且不伴隨發(fā)燒、WBC(白細胞)數(shù)量增加或腹痛。所述治療方法可以為針對細菌感染的，包括皮膚、粘膜、腸或全身性的感染。本發(fā)明的化合物可以經(jīng)腸(經(jīng)口)、非腸道(肌內(nèi)或靜脈)、直腸、陰道或局部(身體局部)給藥。可以以溶液、粉末(片劑、包括微膠囊在內(nèi)的膠囊)、藥膏(乳霜或凝膠)或栓劑形式給藥。可用于配制這類制劑的輔劑為藥學上常用的液體或固體填充劑以及混合劑、溶劑、乳化劑、潤滑劑、調(diào)味劑、著色劑和/或緩沖物質(zhì)。按體重計算，有益的給藥劑量為0.l-1000mg/kg，優(yōu)選為0.2-100mg/kg。有利地，29通過單位劑量給藥，所述單位劑量至少包含本發(fā)明化合物的每日有效量，如30-3000mg，優(yōu)選為50-1000mg。優(yōu)選地，給藥的化合物的有效量為每位病人每天約100-約2000mg。本發(fā)明的實驗基礎，包括其最佳方式，將在以下實施例并參考相應的圖詳細介紹。制備基于羊毛硫抗生素的化合物制備下述化合物，其中源羊毛硫抗生素以及基團X1、X2、Z和R1及R2如下<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>其中星號表示R1與N原子的連接點，所述N原子與19位的丙氨酸殘基通過酰胺鍵連接。制備下述化合物，其中源羊毛硫抗生素以及基團X1、X2、Z和R1及R2如下<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>制備化合物I-VI11、XVI11以及XX-XXI11通用歩驟1向羊毛硫抗生素(如actagardine、actagardineB或脫氧actagardineB)(200mg，108nmol)、合適的氨基醇(330nmol)和二異丙基乙胺(410nmol)于干燥二甲基甲酰胺中(2ml)中的溶液中分批加入適量的干燥二甲基甲酰胺中(2ml)的氨基醇(330nmol)以及二異丙基乙胺(410nmol)以及在干燥的二甲基甲酰胺(1.5ml)中的苯并三唑-l-基-氧-三吡咯烷基-六氟磷酸膦(PyBop)(125mg，258nmo1)于干燥的二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液?；旌衔锝?jīng)HPLC分析以跟蹤反應進程，進一步加入部分PyBopTM溶液直到所有起始原料都消耗完畢。此時HPLC分析顯示變化量(5-20%)的二酰胺(參見圖3)。反應完成后，混合物用20mMKpi的水性磷酸緩沖溶液中的30%的乙腈稀釋，所述緩沖溶液pH為7(10mL)，用制備HPLC采用表l中所示的條件純化單酰胺。合適的流分濃縮至原體積的25X，加入預處理的C18BondElut柱(500mg)脫鹽，所述分析柱然后采用兩倍柱體積的30、40、70和90%的水性甲醇順序洗脫。將合適的流分濃縮，得到所需產(chǎn)物的白色固體。樣品用LC-MS，采用下述條件分析。表l用于分離羊毛硫抗生素(如actagardine、actagardineB或脫氧actagardineB)和氨基醇衍生物產(chǎn)物的制備HPLC條件<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>起始8min;結(jié)束20min;lmin流分化合物I:脫氧actagardineBN_[2_乙醇胺]單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和乙醇胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)量18mg，產(chǎn)率85%。[M+2H2+]計算值為979.0，實測值980.2?；衔颕I:脫氧actagardineBN_[4_丁醇胺]單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和丁醇胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)量9mg，產(chǎn)率43%。[M+2H2+]計算值為972.50，實測值979.9.2?；衔颕II:actagardineN_[2_乙醇胺]單甲酰胺根據(jù)通用步驟l的方法將actagardine和乙醇胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)量llmg，產(chǎn)率53%。計算值為966.5，實測值966.1?；衔颕V:脫氧actagardineB(3_氨基_1，2_丙二醇)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和3_氨基-1，2_丙二醇偶聯(lián)得到。產(chǎn)量18mg，產(chǎn)率87X。[M+2H2+]計算值為973.5.0，實測值973.9?；衔颲:脫氧actagardineB(2_氨基_1，3_丙醇)單甲酰胺33根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和2_氨基_1，3_丙醇偶聯(lián)得到。產(chǎn)量20mg，產(chǎn)率96X。[M+2H2+]計算值為973.5，實測值973.9。化合物VI:脫氧actagardineB[三(羥基甲基)甲胺]單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和三(羥基甲基)甲胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)量13mg，產(chǎn)率69X。[M+2H2+]計算值為988.5，實測值988.6?；衔颲II:脫氧actagardineB(l-氨基_2_丙醇)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和1_氨基_2_丙醇偶聯(lián)得到。產(chǎn)量16mg，產(chǎn)率78X。[M+2H2+]計算值965.5，實測值965.6?；衔颲III:脫氧actagardineB(l-氨基_3_丙醇)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和1_氨基_3_丙醇偶聯(lián)得到。產(chǎn)量19mg，產(chǎn)率87X。[M+2H2+]計算值為965.5，實測值965.3?；衔颴VIII:脫氧actagardineB(N，N_二(2_羥基乙基)乙二胺)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和N，N_二(2_羥基乙基)乙二胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)率48%。[M+2H2+]計算值為1002.O，實測值1002.3?；衔颴X:脫氧actagardineBN_[2_羥基_2_苯基乙胺]單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和N_[2_羥基_2_苯基乙胺]偶聯(lián)得到。[M+2H2+]計算值995.5，實測值995.8?；衔颴XI:脫氧actagardineB(L-絲氨酸甲基酯)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和L-絲氨酸甲基酯偶聯(lián)得到。[M+2H2+]計算值987.5，實測值986.9?；衔颴XII:脫氧actagardineB(N_(2_羥基乙基)乙二胺)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和N_(2_羥基乙基)乙二胺偶聯(lián)得到。[M+2H2+]計算值為980，實測值979.8?；衔颴XIII:脫氧actagardineB(2_羥基哌嗪)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和2_羥基哌嗪偶聯(lián)得到。[M+2H2+]計算值為978.5，實測值977.7。制備化合物IX和X用于示例(L)-色氨酰基_(0)-脫氧actagardineB的通用步驟2N-(9-芴基甲氧基羰基)-色氨酸-0-五氟苯酯(80mg，135nmol)加入l-羥基苯并三唑水合物(18mg，135nm)的干燥二甲基甲酰胺(1ml)溶液中?；旌衔镌偌尤朊撗鮝ctagardineB(50mg，27nmol)的干燥二甲基甲酰胺(0.5ml)的溶液中?；旌衔镌谑覝叵路胖?5min，之后所有起始原料都消耗完畢。加入水(0.05ml)和哌啶(0.lml)，混合物在室溫下放置lh。反應混合物稀釋入30%水性甲醇中，得到白色混懸液，加入到lgC18固相萃取樣品室中。原料用甲醇為40%、50%、60%和70%的流分洗脫。60%的流分濃縮至干，得到棕褐色固體。產(chǎn)量35mg(63%)。[M+2H2+]計算值為1030.O，實測值1030.1。化合物X:(L)-色氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將(L)-色氨酸-(O)-脫氧actagardineB(50mg)和乙醇胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)量為23mg，產(chǎn)率45X。[M+2H2+]計算值為1051.l，實測值1051.8。(L)-苯基丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB34根據(jù)通用步驟2的方法將脫氧actagardineB和N_(9_芴基甲氧基羰基)-苯基丙氨酸-O-五氟苯酯偶聯(lián)得到。產(chǎn)率65%。[M+2H2+]計算值為1010.5，實測值1011.0?；衔颕X:(L)-苯基丙氨酰基_(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將(L)-苯基丙氨酸-(O)-脫氧actagardineB(50mg)和乙醇胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)量為23mg，產(chǎn)率45%。[M+2H2+]計算值為1032.O，實測值1032.2?；衔颴I-XVI11以及XXX-XXXVI可以通過上述類似方法制備。高效液相色譜使用惠普1050系列HPLC系統(tǒng)，采用下列參數(shù)進行HPLC分析。柱ZorbaxSB-C18，4.6X150mrn，5ii流動相A:30%的乙腈20mMpH7.0磷酸鉀緩沖溶液流動相B:65%的乙腈20mMpH7.0磷酸鉀緩沖溶液流速lml/min梯度時間Omin100%A0%B時間lOmin0%A100%B時間llmin0%A100%B時間11.2min100%A0%B循環(huán)時間15min注入量10ul檢領[J:210nm高效液相色譜_質(zhì)譜(HPLC-MS)HPLC-MS分析采用HewlettPackarcTl050系列HPLC系統(tǒng)，連接到Micromass平臺LC(由MassLynx3.5版本軟件操作)，采用下列參數(shù)柱AgilentZorbaxSB_C18150x4.6mm5ii流速lml/min流動相:A10X乙腈，0.1%甲酸，90%水B90X乙腈，0.1%甲酸，90%水10分鐘內(nèi)線性梯度A至B，保持lmin，B-A波長200-400nm注入量10ii1柱后分流l:10質(zhì)譜儀-Micromass平臺LC電離方式陽性電噴霧離子阱氮氣流380I/hr毛細管電壓40V分液器透鏡補償5V實施例1:醇胺衍生物的溶解度通常，本發(fā)明的化合物采用磷酸鹽緩沖溶液分離。脫氧actagardineB的水溶解度測量為4.5g/l，而相應的醇酰胺衍生物化合物I的水溶解度測量為15g/l。35實施例2:醇胺衍生物的抗菌活性本發(fā)明的化合物在體外和體內(nèi)表現(xiàn)抗微生物活性。它們針對腸球菌屬、鏈球菌屬和難辨梭菌(表2-4A)活性最高，一些衍生物相對于源羊毛硫抗生素的活性進一步提高。對于除肺炎鏈球菌(Str印tococcuspneumoniae)外所有有氧生物體的易感性測試采用在Meuller-Hinton液體培養(yǎng)基中2個數(shù)量級的連續(xù)的抗生素稀釋而進行，除特別指明，所述液體培養(yǎng)基中加入50iig/mlCa2+。對于肺炎鏈球菌的易感測試采用在Brain-Heart-Infusion液體培養(yǎng)基中2個數(shù)量級的連續(xù)的抗生素稀釋而進行，除特別指明，所述液體培養(yǎng)基中加入50iig/mlCa2+。通過調(diào)節(jié)0D6。。至0.2_0.3，稀釋活性生長液體培養(yǎng)基以含有10S-l(fCFU/ml。進一步在新鮮的無菌液體培養(yǎng)基中1:100稀釋。在無菌的96格微量滴定盤上成對對比分析，總體積為200ii1(160ii1液體培養(yǎng)基，20y1抗微生物劑，20iU接種體)，濃度范圍為64iig/ml-0.06yg/ml。微量滴定盤有氧培養(yǎng)并搖動，在37t:下持續(xù)18-20小時，最低抑菌濃度(MIC)定義為防止可見生長的最低藥物濃度。臨床分離的難辨梭菌在無氧條件下在Wilkins-Chalgren厭氧性生物瓊脂中測試。在所有測試中，萬古霉素作為參照的抗菌素。表2關于actagardine、脫氧actagardingB、萬古霉素和化合物I_VII相對于一組常見病原體的MIC數(shù)據(jù)(g/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>在上表中，Acta.表不actagardine，Deoxyacta.B表不脫氧actagardine-B，Vane.表示萬古霉素。表3關于actagardine、脫氧actagardingB、和化合物I、II相對于一組葡萄球菌、腸道球菌和鏈球菌的MIC數(shù)據(jù)(g/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>ActagardineDeoxyactagardine-BIIIIE.faecalisGRL050338888,4E.faecalisGRL0503432,1632，16>3216E.faecalisGRJL0503532,1632，16>3216酉良膝鏈球菌(Streptococcuspyogenes)S.pyogenes7755441SO.5SO.5SO.5S.pyogenes771328311S0.5S.pyogenes7865844￡0.550.5SO.550.5S.pyogenes7755255SO,5SO.5SO.5S.pyogenes7755584SO.51SO.5S.pyogenesGRL0504550.51SO.5S.pyogenes7865253SO.5SO.5SO.5SO.5S.pyogenes786528950.5SO.51SO.5S.pyogenesGRL0504150.51SO.5S.pyogenesGRU)5042SO.5￡0.5，5￡0.5綠色鏈球菌(Viridansstreptococci)S.mitis177225438884S.oralis7862912.188328S.mitis178635474444S.salivariusGRJL05064221S.constellatusGRL05065>32>32>32>32S.mitisGRL0506288168S.mitisGRL050671616816S.acidominimus78628654444表4關于actagardine、脫氧actagardingB、萬古霉素和化合物I-VIII相對于難辨梭菌的MIC數(shù)據(jù)(yg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>此外，化合物XX-XXIII相對于難辨梭菌進行測試，MIC數(shù)據(jù)如下所示。表4B型羊毛硫抗生素相對于C.difficile的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例3:B型抗生素在與C.difficile相關的盲腸炎的倉鼠模型中的體內(nèi)活性本發(fā)明的兩個化合物(化合物I和III)在治療C.difficile感染的體內(nèi)活性，以CDAD、氯林可霉素引起的倉鼠盲腸炎的標準動物模型來評價。結(jié)果如圖1和2所示。在第一個實驗中(圖1)，向6個動物給藥約107個C.difficile菌種VPI10463細胞，24小時后，皮下給藥10mg/kg的氯林可霉素磷酸鹽。再過24小時后，這些動物被每天三次施予賦形劑、萬古霉素或化合物III，劑量為50mg/kg/天。所述步驟引發(fā)測試動物的C.difficile感染，所有測試動物中，只有被施予賦形劑的于3日后死亡。相反地，所有施予萬古霉素或化合物III的動物在總共5天的給藥階段均存活，顯示出該化合物的保護療效。在第二個實驗中(圖2)，6個倉鼠先皮下施予劑量為10mg/kg的氯林可霉素磷酸鹽，24小時后再施予1()7個C.difficile菌種ATCCBAA-1382細胞。再過24小時后，這些動物被每天三次施予賦形劑、萬古霉素或化合物I，劑量為50mg/kg/天。所述第二個實驗的步驟引發(fā)動物C.difficile感染，通過有效的抗生素，可以救治。如圖2所示，化合物I按照目前的萬古霉素的醫(yī)療標準，依然有效。實施例4:B型羊毛硫抗生素針對其他內(nèi)臟生物體的活性這里所提供的化合物相對于萬古霉素可能具有對病原細菌更高的選擇性。相對于腸道菌群，例如對雙歧桿菌屬和類桿菌屬，這些化合物可能對難辨梭菌具有更高的選擇性?！┗衔?脫氧actagardine、萬古霉素和化合物III)針對腸道菌群中部分常見的菌種的活性測量以及與萬古霉素的比較見表5。所述化合物針對雙歧桿菌屬和類桿菌屬具有較低的效力，因此可以合理地預測，不同于萬古霉素，它們在治療劑量水平對腸道菌群不具有顯著的效果。表5B型羊毛硫抗生素針對腸道菌群中常見的生物體的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實施例5:B型羊毛硫抗生素在模擬胃腸液中的穩(wěn)定性這里所提供的基于羊毛硫抗生素的化合物相對于A型羊毛硫抗生素，例如如乳酸鏈球菌肽，可能具有更強的酶降解穩(wěn)定性。特別地，所述化合物相對于A型羊毛硫抗生素可能具有更高的腸液穩(wěn)定性。測試乳酸鏈球菌肽、mersacidin、化合物I和III相對于胃中酶消化的易感性。測試乳酸鏈球菌肽、mersacidin、化合物III相對于腸中酶消化的易感性。SGF和SIF是基于模擬的胃和腸液的標準USP溶液，已確認它們針對牛血清白蛋白的活性(Hilger等人在2001年的Clin.Exp.Immunol.第123期387-94頁中記載)。所述化合物在SGF或SIF中37t:下培養(yǎng)，其濃度經(jīng)分析HPLC(紫外檢測在210nm)量化。每個化合物潛在的降解通過測試體外針對藤黃微球菌(Micrococcusluteus)的抗菌活性而定性監(jiān)測。圖4示出了(a)乳酸鏈球菌肽和mersacidin以及(b)化合物I和III的濃度相對于在模擬胃液中的時間的函數(shù)。所述測試的化合物未表現(xiàn)出在SGF中的可測量的降解。相反，圖5(a)顯示，乳酸鏈球菌肽在SIF中迅速降解，半衰期約為15分鐘。在該介質(zhì)中乳酸鏈球菌肽的快速降解支持了臨床使用乳酸鏈球菌肽治療結(jié)腸感染非常有限這一結(jié)論，除非該化合物可以通過謹慎制劑以避開降解酶。圖5(b)還顯示出，化合物III在SIF中大體穩(wěn)定，對于這些化合物，代謝的不穩(wěn)定性可能不會成為影響其治療結(jié)腸C.difficile感染的療效的因素。HPLC得到的濃度數(shù)據(jù)被相對于M.luteus的體外活性所證實，mersacidin和脫氧actagardineB實驗中的濃度在實驗過程中未改變。實施例6:B型抗生素的體內(nèi)活性為了經(jīng)口給藥非吸收的抗生素以治療腸道難辨梭菌感染，非常重要的一點是，該化合物是抗消化酶和腸道菌群的代謝的，從而使得在感染部位達到高濃度，所述感染部位通常為結(jié)腸。體外的胃液和腸液模型可以提供化合物GI穩(wěn)定性的早期指標，體內(nèi)實驗則可以提供更直接的證據(jù)，證明化合物到達了感染部位。雄性Sprague-Dawley鼠經(jīng)口給藥100mg/kg的化合物I。48h內(nèi)收集2次糞便和尿(在24h和48h給藥后)。在頭24h內(nèi)不同時間點收集血樣。源化合物不同生物樣本的分析顯示，至少35%的化合物I由糞便排出且無變化，顯示出可以達到在結(jié)腸中較高的B型羊毛硫抗生素的濃度。經(jīng)口給藥后，在血漿或尿中未能回收任何物質(zhì)，這與低GI吸收相吻合。對于本領域技術(shù)人員而言，本發(fā)明的方法和組合物可以有不同的改性和變形，而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明涵蓋了所提供的內(nèi)容的改性和變形，它們涵蓋在權(quán)利要求及其等同的范圍內(nèi)。參考資料下列資料在此全文引入本申請中US6,022,851PCT/GB2007/000138(WO/2007/083112)Berge等人，J.Pharm.Sci.1997，66，1-19Chatterjee，Paul,Xie禾口麗derDonk，Chem.Rev.2005，105,633Hilger等人，Clin.Exp.Immunol.2001，123,387-94vanKraaij，deVos，Siezen禾口Kuipers，Nat.Prod.Rep.1999，16,575Parenti，Pagani，Beretta，J.Antibiotics1976，29，501Sahl禾口Bierba咖，AnnualRev.Microbiol.1998，52，41-79Zimmerman,Metzger禾口J皿g，Eur.J.Biochem.1995，228，786MerckNovabiochem目錄'ReagentsforPeptideandHigh-ThroughputSynthesis'(2006/7)"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，，，20片反，2000，Lippincott，Williams&Wilkins出版社"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(T.GreenandP.Wuts;第_三片反；JohnWileyandSons出社，1999)權(quán)利要求具備下式的化合物其中X1表示殘基為Leu；Val；或Ile；X2表示殘基為Leu；Val；或Ile；R1表示烷基或雜烷基，被至少一個羥基取代基取代，R2表示H，或烷基或雜烷基，可選地被至少一個羥基取代基取代，或者，R1和R2及N原子整體表示雜環(huán)基，所述雜環(huán)基具有至少一個羥基取代基，其中，所述雜環(huán)基可選地進一步包含一個或多個雜原子；Z為氨基酸殘基、-NR3R4、-NR5COR6、-NR5C(O)OR6、-NR5SOR6、-NR5SO2R6、-NR5C(S)NR6R7、-NR5C(NR8)NR6R7或-N＝R9，其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地表示H或基團，所述基團選自可選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，前提是R9不是H；Y為-S-或-S(O)-；或者是上述化合物藥用可接受的鹽。F2008800249623C00011.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z為-NHy氨基酸或-NR5C0R6。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，Z為氨基酸，選自Ala、Ile-、Lle、Lys-、Phe-、Val-、Glu-、Asp-、His-、Leu-、Arg-、Ser-和Trp-，所述氨基酸為D_或L_構(gòu)型。4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Z為-NR5C0R6，并且R5為H。5.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，R2為H。6.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，XI為Leu，X2為Val或lie;或者，XI為Val，X2為Val或Ile。7.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，R1為C卜7的烷基，所述C卜7的烷基被至少一個羥基取代基所取代。8.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，R1具有一個、兩個或三個羥基取代基。9.如權(quán)利要求1-6任一所述的化合物，其中，W選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中J表示N原子的連接位置。10.如權(quán)利要求1-8任一所述的化合物，其中，R1為-CH2CH20H。11.如權(quán)利要求1-6任一所述的化合物，其中，W選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>HCfv。12.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中，所述化合物選自化合物I:脫氧-actagardineBN_[2_乙醇胺]單甲酰胺；化合物II:脫氧-actagardineBN_[4_丁醇胺]單甲酰胺；化合物III:ActagardineN_[2_乙醇胺]單甲酰胺；化合物IV:脫氧-actagardineB(3_氨基_1，2_丙二醇)單甲酰胺；化合物V:脫氧-actagardineB(2_氨基_1，3_丙二醇)單甲酰胺；化合物VI:脫氧-actagardineB[三(羥甲基)甲胺]單甲酰胺；化合物VII:脫氧-actagardineB(l-氨基_2_丙醇)單甲酰胺；化合物VIII:脫氧-actagardineB(l-氨基_3_丙醇)單甲酰胺；化合物IX:(L)-苯丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物X:(L)-色氨酰基_(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XI:(L)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XII:(D)-丙氨酰基_(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XIII:(L)-異亮氨酰基-(O)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺;化合物XIV:(L)-亮氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XV:N-苯乙?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XVI:N-乙?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XVII:N-扁桃?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XVIII:脫氧actagardineB(N，N_二(2_羥乙基)乙二胺)單甲酰胺；化合物XX:脫氧-actagardineBN_[2_羥基_2_苯乙胺]單甲酰胺；化合物XXI:脫氧-actagardineB(L-色氨酸甲酯)單甲酰胺；化合物XXII:脫氧actagardineB(N-(2-羥乙基)乙二胺)單甲酰胺；化合物XXIII:脫氧-actagardineB(2-羥基哌嗪)單甲酰胺；化合物XXX:(L)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XXXI:(D)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XXXII:(L)-異亮氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XXXIII:(L)-亮氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XXXIV:N-苯乙?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XXXV:N-乙酰基脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；以及化合物XXXVI:N-扁桃酰基脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺。13.如權(quán)利要求1-12任一所述的化合物的變體，其中，1個、2個、3個或4個氨基酸被其它氨基酸所取代。14.如權(quán)利要求13所述的化合物的變體，其中，1個、2個、3個或4個氨基酸位于所述化合物的2、3、4、5、8、10、11、13、15、16或18位上。15.藥物組合物，含有如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或變體以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。16.如權(quán)利要求1-12任一所述的化合物，如權(quán)利要求13或14任一所述的變體，或者如權(quán)利要求15所述的藥物組合物在治療中的應用。17.如權(quán)利要求1-12任一所述的化合物，如權(quán)利要求13或14所述的變體，或者如權(quán)利要求15所述的藥物組合物在治療或預防患者微生物感染中的應用。18.如權(quán)利要求l-12任一所述的化合物，如權(quán)利要求13或14所述的變體，或者如權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備用于治療或預防患者微生物感染的藥物中的應用。19.治療或預防患者微生物感染的方法，所述方法包括向所述患者給藥如權(quán)利要求1-12任一所述的化合物，如權(quán)利要求13或14所述的變體，或者如權(quán)利要求15所述的藥物組合物。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述微生物感染為細菌感染。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述細菌感染為腸球菌屬、鏈球菌屬、葡萄球菌屬或難辨梭菌感染。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述細菌感染為難辨梭菌感染。全文摘要本發(fā)明提供了actagardine、actagardineB以及脫氧-actagardineB的衍生物，具備式(I)的結(jié)構(gòu)，其中X1表示殘基為Leu；Val；或Ile；X2表示殘基為Leu；Val；或Ile；R1表示烷基或雜烷基，被至少一個羥基取代基取代，R2表示H，或烷基或雜烷基，可選地被至少一個羥基取代基取代，或者，R1和R2及N原子整體表示雜環(huán)基，所述雜環(huán)基具有至少一個羥基取代基，其中，所述雜環(huán)基可選地進一步包含一個或多個雜原子；Z為氨基酸殘基、-NR3R4、-NR5COR6、-NR5C(O)OR6、-NR5SOR6、-NR5SO2R6、-NR5C(S)NR6R7、-NR5C(NR8)NR6R7或-N＝R9，其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地表示H或基團，所述基團選自可選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，前提是R9不是H；Y為-S-或-S(O)-。所述化合物用于治療微生物感染。文檔編號C07K7/08GK101796067SQ200880024962公開日2010年8月4日申請日期2008年7月18日優(yōu)先權(quán)日2007年7月18日發(fā)明者舒爾得·尼古拉斯·瓦德曼申請人:諾瓦克塔生物系統(tǒng)有限公司