專利名稱：(s)-2-乙氧基-4-[n-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯的改 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了用于制備基本純的瑞格列奈中間體(S)-2-乙氧基-4-[^[1-(2^底咬苯基)-3-甲基-l-丁基絲絲甲基苯甲酸乙酯的改進(jìn)的、商業(yè)上可行的和工業(yè)上有利的方法。該中間體可用于高產(chǎn)率和高純度地制備瑞格列奈或其藥學(xué)可接受鹽。
背景技術(shù)：
美國(guó)專利No. 5,312,924公開了多種苯乙酸節(jié)基酰胺衍生物及其鹽、其制備過程、包含該衍生物的藥物組合物及其使用方法。這些化合物是降血糖劑。其中，瑞格列奈(8)-(+)-2-乙氧基-4-[^[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基絲絲甲基苯甲^A美格列奈(meglitinide)類口服降血糖藥，用于治療2型糖尿病(也稱為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)。瑞格列奈通過刺激胰^#皿島素來(lái)降低血糖水平。瑞格列奈的該作用依賴于胰島中的功能性p細(xì)胞。
胰島素釋放是葡萄糖依賴性的，并且在低葡萄糖濃度時(shí)減少。瑞格列奈表示為以下結(jié)構(gòu)式
多種用于制備瑞格列奈和相關(guān)化合物的方法公開于美國(guó)專利No.5,312,924、 PCT公開WO 03/027072 Al和WO 2004/103983 Al，以及美國(guó)專利申請(qǐng)No. 2007/0123564 Al中。在瑞格列奈的制備中，式1(1)的(8)-2-乙|^-4-[^[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基J(J^^甲基苯甲酸乙酯是關(guān)鍵中間體
根據(jù)美國(guó)專利No. 5,312,924 (下文中稱為'924專利)，式I(i)化合物 可通過在脫水劑存在下(S)-3-甲基-l-(2-哌啶苯基)-l-丁胺與3-乙氧基-4-乙 氧g-苯基乙酸的反應(yīng)制備。脫水劑包括氯甲酸乙酯、亞硫酰氯、三氯化 磷、五氧化二磷、N,N，-二環(huán)己M二亞胺、N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺/N-幾 基丁二酰亞胺、N，N，-羰基二咪唑或N,N，-亞硫it^二咪唑或三苯膦/四氯化 碳。任選在無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉或有機(jī)叔堿如三乙胺存在下、在諸如二氯曱烷 的溶劑中，在-25。C到250°C,優(yōu)選-10。C到所用溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行反 應(yīng)，以產(chǎn)生式1(i)的(S)-2-乙ILi-4-[N-[l-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基l^J^ 羰基甲基]苯甲酸乙酯。然后式I(i)化合物在酸或堿存在下進(jìn)行水解產(chǎn)生瑞 格列奈。
通過'924專利中描述的方法獲得的瑞格列奈通常不具有令人滿意的 純度。在(S)-3-曱基-l-(2-哌啶苯基)-l-丁胺與3-乙猛-4-乙氧絲-苯基乙 酸的反應(yīng)過程中，形成了不可接受量的雜質(zhì)，從而導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率低。此方 法具有以下缺點(diǎn)和局限
i) 試劑N，N，-羰基二咪唑昂貴、對(duì)濕氣高度敏感，并且產(chǎn)率通常很 低(50-60%);
ii) 三苯膦/四氯化碳混合使用導(dǎo)致不純的產(chǎn)物，其需要重結(jié)晶或柱色 譜法等多步純化步驟。而且四氯化碳對(duì)生態(tài)系統(tǒng)和人類健康有害；
iii) 使用N，N，-二環(huán)己基酸二咪唑(DCC)產(chǎn)生不易從產(chǎn)物中除去的副 產(chǎn)物N， N，-二環(huán)己基脲(DCU)。并且，N,N，-二環(huán)己1^二咪唑(DCC)是有 毒的，在商業(yè)M^應(yīng)中使用是不明智的。根據(jù)PCT公開No. WO 03/027072 Al (以下稱作'072申請(qǐng))，通過在 三曱基乙酰氯和堿存在下(S)-3-曱基-l-(2-哌啶苯基)-l-丁胺與3-乙氧基-4-乙氧g-苯基乙酸的反應(yīng)來(lái)制備式I(i)化合物。
'072申請(qǐng)中使用的方法具有缺點(diǎn)，例如，試劑可能的外消旋化和高 成本、附加試劑如堿的使用、產(chǎn)物的低產(chǎn)率、為得到最終產(chǎn)物的額外純化 步驟、重復(fù)結(jié)晶和健康危害。此方法不適合大M^Mt。
根據(jù)PCT公開No. WO 2004/103983 Al(以下稱作4983申請(qǐng))，通過 在丙基膦酸酐存在下(S)-3-甲基-l-(2-哌咬苯基)-l-丁胺與3-乙氧基-4-乙氧 g苯基乙酸的反應(yīng)來(lái)制備式I(i)化合物。
'983申請(qǐng)中使用的方法具有缺點(diǎn)，例如，高成本、附加試劑如堿的 使用、為得到最終產(chǎn)物的額外純化步驟、多次結(jié)晶和爆炸性及有毒的試劑。 另外，通過該申請(qǐng)描述的方法獲得的瑞格列奈不具有令人滿意的純度。丙 基磷酸酐的使用不適合大^^作。
基于上述缺點(diǎn)，現(xiàn)有技術(shù)方法不適合以商業(yè)規(guī)才^Mt來(lái)制備瑞格列奈。
仍然需要用于制備基本純的式I(i)化合物的改進(jìn)的和商業(yè)上可行的 方法，以解決與現(xiàn)有技術(shù)中方法相關(guān)的問題并且適于大,制備。所期望 的方法的特性包括無(wú)害和環(huán)境友好型的試劑、降低的成本、更加筒單、純 度提高、產(chǎn)物產(chǎn)率增加，從而使得能夠以高純度和高產(chǎn)率制備瑞格列奈及 其藥學(xué)可接受的酸或堿加成鹽。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在選自硼酸或硼酸衍生物的脫水劑存在 下，在合適的溶劑中，通過使(S)-3-曱基-l-(2-艱咬苯基)-l-丁胺與受保護(hù)的 羧酸反應(yīng)，可以以高純度和高產(chǎn)率來(lái)制備式I的瑞格列奈中間體。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種總產(chǎn)率為80-卯％的瑞格列奈中間體 (S)-2-乙氧基-4-[^[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基絲羰基甲基苯甲酸乙 酯的高效、方便、商業(yè)上可行的和環(huán)境友好的制備方法。有利地，本發(fā)明 所用試劑是無(wú)害的和易于商業(yè)規(guī)4HMt的，并且涉及不貴的試劑。具體實(shí)施方案
本發(fā)明提供用于制備式I的瑞格列奈中間體或其酸加成鹽的改進(jìn)的
方法，其中R是保護(hù)基團(tuán)
所述方法包括在合適的溶劑中在選自硼酸或硼酸衍生物的脫水劑存在 下，使式II的(S)-3-甲基-l-(2-哌咬苯基)-l-丁胺或其鹽與式III的受保護(hù)的 羧酸(其中R是保護(hù)基團(tuán))反應(yīng)，以提供基本純的式I化合物
式I化合物任選地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
示例性的硼酸衍生物包括但不限于芳基硼酸或取代芳基硼酸如苯 基硼酸、2-氯苯基硼酸、2-硝基苯基硼酸、3-硝基苯基硼酸、4-硝基苯基硼 酸、2-g苯基硼酸、2-氯-4-g苯基硼酸、2-氯-5-g苯基硼酸、3-氯-4-絲苯基硼酸、2-氯-4-氟苯基硼酸、4-氯-2-氟苯基硼酸、2-氯-4-甲基苯基 硼酸、2-氯-5-甲基苯基硼酸、2-氣-3-甲基p比咬-5-硼酸、萘基硼酸、以及包 含一種或多種上述硼酸衍生物的組合。具體的脫水劑是硼酸、苯基硼酸和 包含一種或種個(gè)上述脫水劑的組合。示例性的溶劑包括但不限于烴、酮、環(huán)醚、脂肪醚、腈、烷烴等 以及它們的混合物。示例性的烴類溶劑包括但不限于甲苯、苯、二甲苯 及其混合物。示例性的酮類溶劑包括但不限于丙酮、曱基異丁基酮等及 其混合物。示例性的環(huán)醚類溶劑包括但不限于四氫呋喃、二嚅烷等及其 混合物。示例性的腈類溶劑包括但不限于乙腈等及其混合物。示例性烷烴 類溶劑包括但不限于正己烷、庚烷、環(huán)己烷等及其混合物。具體的溶劑 是甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺及其混合物，更具體
是甲苯。
式I和式III化合物中的保護(hù)基團(tuán)R是容易去除的羧酸保護(hù)基團(tuán)， 例如甲基、乙基、叔丁基、節(jié)基、對(duì)-硝基節(jié)基、對(duì)-甲氧爺基等。更具體 地，式I和式III化合物中的保護(hù)基團(tuán)R是乙基。
具體地，通過本發(fā)明描述的方法制備的具體的式I化合物是式I(i) 的(S)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶苯基)-3-曱基-l-丁基l絲羰基甲基l苯甲酸 乙酯或其鹽(式I，其中R是乙基)
在-25。C到所用溶劑的回流溫度，尤其在0°C到所用溶劑的回流溫 度，更尤其在25°C到所用溶劑的回流溫度，最尤其在所用溶劑的回流溫 度的溫度下實(shí)施反應(yīng)。
如本文中所用，"回流溫度"指溶劑或'溶劑體系在大氣壓力下回流或 沸騰時(shí)的溫度。
9在一個(gè)實(shí)施方案中，為確保適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)過程，對(duì)應(yīng)每i摩爾式n的
(S)-3-曱基-l-(2-哌咬苯基)-l-丁胺，使用約0.005到1.0摩爾，尤其是0.1 到0.2摩爾的脫水劑。
硼酸或硼酸衍生物用作用于縮合的脫水劑，其允許產(chǎn)物容易分離和 純化，從而產(chǎn)生總產(chǎn)率為80-90%的產(chǎn)物。
通過本發(fā)明公開的方法獲得的式I化合物(例如，其中保護(hù)基團(tuán)R 是乙基)的純度(通過高效液相色譜法檢測(cè)，下文稱作'HPLC，)大于約 98%,尤其大于約99%,更尤其大于約99.5%，還更尤其大于約99.9%。
便宜、非爆炸性、無(wú)害、容易獲得和易于處理的試劑的使用，允許 本發(fā)明公開的方法適用于在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模和商業(yè)M^Mt中制備瑞格列奈。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通過本領(lǐng)域通常已知的方法如冷卻、從溶液中 部分移除溶劑、加入沉淀溶劑或這些方法的組合，從合適的有機(jī)溶劑中以 固體分離出所得的式I化合物。
術(shù)語(yǔ)"基本純的式I化合物，其中保護(hù)基團(tuán)R是乙基，(即式I(i) 的(S)-2-乙氧基-HN- [1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基]氨基羰基甲基l苯甲酸 乙酯)，或其酸加成鹽"是指純度大于約98%,尤其大于約99%，更尤其大 于約99.5%，還更尤其大于約99.9% (通過HPLC測(cè)量)的式I化合物或 其酸加成鹽。
式I化合物是胺，形成有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽。這些鹽的例子 包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽以及 酒石酸衍生物。
通過已知方法例如美國(guó)專利No. 5,312,924描述的方法，利用由本發(fā) 明公開的方法獲得的基本純的式I化合物或其酸加成鹽，可以高純度地制 備瑞格列奈和瑞格列奈藥學(xué)可接受酸或堿加成鹽。
HPLC方法
在下列條件通過HPLC測(cè)量純度
柱 Zorbax SB畫Aq (150 x 4.6mm x 5p)流動(dòng)相A : 用稀H3P04調(diào)節(jié)到pH 3.20的4.0克/升(gms/litre) 的磷酸二氫鉀溶液
流動(dòng)相B: 流動(dòng)相-A，乙腈(300:700 v/v).
稀釋劑:乙腈
流速:1.5ml /分鐘
運(yùn)行時(shí)間:57.0 min
保留時(shí)間:35.346
以下實(shí)施例用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明公開內(nèi)容，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明 公開內(nèi)容的范圍或精神。
實(shí)施例1
(S)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基氨基羰基甲基苯曱酸乙 酯的制備
在安裝有Dean Stark冷凝器的圓底燒瓶中，將(S)-3-曱基-l-(2-哌啶 苯基)-l-丁胺(10g， 0.0406 mol)溶解于甲苯(100 ml)中，然后加入3-乙氧 基-4-乙氧|^苯基乙酸(10.268， 0.0407 mol)和硼酸(0.26g, 0.0042 mol)。 反應(yīng)混合物回流16 -18小時(shí)。然后將得到的物質(zhì)冷卻到25-30°C,然后過 濾。用水和1.0%碳酸氫鈉溶液洗滌濾液，然后完全蒸餾出甲苯，所得的殘 余物用己烷(50 ml)攪拌l小時(shí)。過濾出沉淀固體并用己烷(IO ml)洗滌。 在50-55°C真空下干燥濕產(chǎn)物4-6小時(shí)，產(chǎn)生(S)-2-乙IL^-4-[N-[l-(2-哌 啶苯基)-3-甲基-l-丁基絲絲甲基苯甲酸乙酯(產(chǎn)率=73.3%; HPLC 純度99.50%)。
實(shí)施例2
(S)-2-乙緣-4-[N-[l-(2-哌啶苯基)-3-曱基-l-丁基絲n甲基苯甲酸乙酯的制備
在安裝有Dean Stark冷凝器的圓底燒瓶中，將3-乙|1^-4-乙氧g 苯基乙酸(10,26g， 0.0426 mol)溶解于甲苯(100 ml)中，然后緩慢加入苯基 硼酸(0.494g， 0.0040 mol)和(S)國(guó)3-曱基-l-(2-旅咬苯基)-l-丁胺(10g， 0.0406 mol)。反應(yīng)混合物回流16 -18小時(shí)。將得到的物質(zhì)冷卻到25-30°C,然后 過濾。用水和1%碳酸氫鈉溶液洗滌甲苯層，然后完全蒸餾出曱苯。完全 除去甲苯之后，向產(chǎn)生的殘余物中加入己烷(50 ml)并攪拌1小時(shí)以4吏固體 沉淀。過濾產(chǎn)生的固體并用己烷(IO ml)洗滌。在50-55。C真空下進(jìn)一步干 燥濕的物質(zhì)4-6小時(shí)，以產(chǎn)生(8)-2-乙|1^-4-[^[1-(2-哌咬苯基)-3-曱基-1-丁基^JJl^曱基苯甲酸乙酯(產(chǎn)率=89.6%; HPLC純度99.66%)。
實(shí)施例3
瑞格列奈的制備方法
將(S)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶苯基)-3-曱基-l-丁基氨基羰基甲基] 苯曱酸乙酯(4.5g， 0.0093 mol)溶于甲醇(45 ml)中，然后加入氫氧化鈉溶 液(0.75 g氬氧化鈉'溶于6 ml水)。在60-65'C下加熱反應(yīng)混合物3-4小時(shí)。 真空下從反應(yīng)混合物中除去甲醇(80-85%)。剩余M混合物用水(45 ml)稀 釋，用1NHCl調(diào)節(jié)pH到6.5畫7.0。將沉淀的固體攪拌2 - 3小時(shí)，然后 過濾并用水(45 ml)洗滌。在50-55。C真空下進(jìn)一步干燥產(chǎn)物6-8小時(shí)以產(chǎn) 生瑞格列奈(產(chǎn)率=83.2%; HPLC純度99.89%)。
1權(quán)利要求
1.一種制備式I的瑞格列奈中間體或其酸加成鹽的方法，其中R為保護(hù)基團(tuán)，所述方法包括在合適的溶劑中在脫水劑存在下，使式II的(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺或其鹽與式III的受保護(hù)的羧酸反應(yīng)，以產(chǎn)生式I化合物和任選地將所述式I化合物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽，其中所述脫水劑是硼酸、硼酸衍生物或其組合，和其中R是保護(hù)基團(tuán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述硼酸衍生物是芳基硼酸或取代芳基硼酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述硼酸衍生物選自苯基硼酸、2-氯苯基硼酸、2-硝基苯基硼酸、3-硝基苯基硼酸、4-硝基苯基硼酸、2-羧基苯基硼酸、2-氯-4-絲苯基硼酸、2-氯-5-絲苯基硼酸、3-氯-4-絲苯基硼酸、2-氯-4-氟苯基硼酸、4-氯-2-氟苯基硼酸、2-氯-4-曱基苯基硼酸、2-氯-5-甲基苯基硼酸、2-氯-3-甲基吡咬-5-硼酸和萘基硼酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑選自烴、酮、環(huán)醚、脂肪醚、腈、烷烴及其混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述溶劑選自曱苯、苯、二甲苯、丙酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、二嘌烷、乙腈、己烷、庚烷、環(huán)己烷及其混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述溶劑是曱苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述溶劑是曱苯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述保護(hù)基團(tuán)R是甲基、乙基、叔丁基、節(jié)基、對(duì)-硝基千基或?qū)?甲氧千基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述保護(hù)基團(tuán)R是乙基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)在約-25。C到所述溶劑的回流溫度之間的溫度下實(shí)施。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中相對(duì)于1摩爾所述式II的(S)-3-曱基-l-(2-哌啶苯基)-l-丁胺，使用所述脫水劑的摩爾比約為0.005到1.0摩爾。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中相對(duì)于1摩爾式II的(S)-3-曱基-1-(2-哌咬苯基)-1-丁胺，使用所述脫水劑的摩爾比為0.1到0.2摩爾。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中獲得的所述式I化合物通過HPLC檢測(cè)的純度大于約99%。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中獲得的所述式I化合物通過HPLC檢測(cè)的純度大于約99.9%。
15. 基本純的式I (i)的(S)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶苯基)-3-曱基-l-丁基1#^羰基甲基1苯甲酸乙酯或其鹽。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述式I (0的(S)-2-乙HJ^-4-[^[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基苯甲酸乙酯或其鹽通過HPLC檢測(cè)的純度大于約99%。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述式I (i)的(S)-2-乙ltJ^-4-[^[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基曱基]苯甲酸乙酯或其鹽通過HPLC檢測(cè)的純度大于約99.5%。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中所述式I (i)的(S)-2-乙IL^-4-[^[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基1氨基羰基甲基苯甲酸乙酯或其鹽通過HPLC檢測(cè)的純度大于約99.9%。
19. 一種方法，包括在合適的溶劑中在脫水劑存在下，使式II的(S)-3-曱基-l-(2-哌啶苯基)-l-丁胺或其鹽與式III的受保護(hù)的羧虹應(yīng)以產(chǎn)生基本純的式I化合物或其鹽；和對(duì)所a本純的式I化合物或其鹽去保護(hù)，以形成瑞格列奈或其藥學(xué)可接受鹽，其中所述脫水劑是硼酸、硼酸衍生物或其組合，和其中R是保護(hù)基團(tuán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述保護(hù)基團(tuán)R是乙基。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于制備瑞格列奈中間體(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯的改進(jìn)的、商業(yè)上可行的和工業(yè)上有利的方法。與在先公開的方法相比較，該方法以更高的產(chǎn)率和純度提供瑞格列奈中間體，從而用于以高純度和高產(chǎn)率生產(chǎn)瑞格列奈及其藥學(xué)可接受鹽。
文檔編號(hào)C07D295/135GK101631781SQ200880008042
公開日2010年1月20日 申請(qǐng)日期2008年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月15日
發(fā)明者喬恩·瓦爾吉爾松, 尼廷·沙拉德錢德拉·普拉丹, 文卡塔·薩西達(dá)爾·巴拉, 馬杜巴布·阿拉帕爾蒂 申請(qǐng)人:阿特維斯集團(tuán)公司