專利名稱：用于治療微生物介導(dǎo)的疾病的截短側(cè)耳素衍生物的制作方法
說(shuō) 明 書(shū)
用于治療微生物介導(dǎo)的疾病的截短側(cè)耳素衍生物
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物，即截短側(cè)耳素。
截短側(cè)耳素，式A化合物
為天然存在的抗生素，例如由4旦子菌綱截短側(cè)耳(basidomycetes Pleurotus mutilus)牙口巾白氏,J耳(P. passeckerianus)產(chǎn)生，例如參見(jiàn)The Merck Index,第13版，第7617條。許多具有截短側(cè)耳素主環(huán)結(jié)構(gòu)且在羥 基被取代的其它截短側(cè)耳素已經(jīng)被開(kāi)發(fā)為例如抗微生物劑。
根據(jù)WO 02/04414 Al的截短側(cè)耳素衍生物，例如14-0-[(氨基環(huán)己 烷-2-基(和-3-基)-硫基)-乙?；鵠-木替林；根據(jù)WO 07/014409 Al例如 14-0-[((單-或二烷基氨基)-環(huán)烷基硫基)-乙酰基]-木替林和根據(jù)W〇 07/000004 Al例如[((?；?羥基-氨基)-環(huán)烷基硫基)-乙?；鵠-木替林，是 已知的。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)截短側(cè)耳素具有令人感興趣的活性以及意料不到的 顯著的代謝穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明的截短側(cè)耳素衍生物為式(I)的化合物
#巾
7n為0 ~ 4;
m為0或1,條件是硫原子和R3為連位(如果m二0則113位于2'位， 和如果m = 1則么R3位于l'位)； R為乙基或乙烯基；
Ri為氪或(CL6)烷基， R2為氫或 -(C3-6)環(huán)烷基，或
-未取代的(d—6)烷基，或
-被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代的(d-6)烷基
-羥基；優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)，
-曱氧基，
-鹵素，
-((:3—6)環(huán)烷基，或
R4和R2與它們連接的氮原子一起形成5 ~ 7元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含 至少一個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)另外例如選自N或0的雜原子， 或
Rj為羥基且R2為甲酰基； Rg為OH、 OR4、囟素原子、或
-條件是R3連接于2'則R3表示-0-(CH2)p-0，其中p為2或3;
R4為未取代的(d—6)烷基或(C3-6)環(huán)烷基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為式(II)的化合物
其中n、 R、 R^、 R2和Rg如上定義。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為式(ni)的化合物
8-式(V)化合物
<formula>formula see original document page 9</formula>其中n、 R和R2如上定義。 特別優(yōu)選的化合物選自
14-0- {[(1 R,2R,4R)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基(sulfanyl)]-乙?；鶀-木 替林(mutilin)
14-0-([(lS,2S,4S)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林
14-0-([(lR,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林
14-0-([(lS,2S,5R)-5-氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林
14-0-([(lR,2R,4S)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林及其 (1S,2S,4R)非對(duì)映體
14-0-{[(1 R,2R,5R)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林
14-0-([(lS,2S,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林
14-0-U(lR，2R,3R)-3-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林及 其(1S,2S,3S)非對(duì)映體
14-0-([(lR,2R,4R)-4-二乙基氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林及其(1S，2S，4S)非對(duì)映體
14-0-{[(lR,2R,4R)-4-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替 林及其(1S,2S,4S)非對(duì)映體
14-0-{[(lR,2R,5S)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林 及其(1S,2S，5R)非對(duì)映體
14-0-{[(1 R,2R,5S)-5-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替 林及其(1S,2S,5R)非對(duì)映體
14-0-([(lR,2R,4S)-4-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替 林及其(1S,2S,4R)非對(duì)映體
14-0-([(lR,2R,5R)-5-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林及其(1S,2S,5S)非對(duì)映體
14-0-{[(lR,2R,3R)-3-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替 林及其(1S,2S,3S)非對(duì)映體
14-0-([(lR,2R,3R)-3-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林及其(1S,2S,3S)非對(duì)映體
14-0-{[(lR,2R,4S)-4-(甲酰基-羥基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基L木替林及其(1S,2S,4R)非對(duì)映體
14-0-{[(lR,2R,5S)-5-(曱?；?羥基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?木替林及其(lS,2S,5R)非對(duì)映體
14-CH[(lR,2R,3R/S)-3-(曱?；?羥基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林及其(lS,2S,3R/S)非對(duì)映體
14-0-([(lR,2R,5S)-2-羥基-5-曱氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林及其(1S,2S,5R)非對(duì)映體
14-0-([(lR,2R,5S)-5-烯丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林及其(1S,2S,5R)非對(duì)映體
14-0-([(lR,2R,5S)-2-羥基-5-(2-曱氧基-乙基氨基)-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林及其(lS,2S,5R)非對(duì)映體
14-0-([(lR,2R,4R"-2-鞋基-4-(2-羥基-乙基氨基)-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林及其(lS,2S,4S"非對(duì)映體
14-0-U(lR,2R,4R"-4-環(huán)己基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林及其(1S,2S,4S"非對(duì)映體
14-CH[(lR,2R，4R"-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎媪旨捌?1S,2S,4S"非對(duì)映體
14-0-U(lR,2R,5S"-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林及其(1S,2S,5R"非對(duì)映體
14-0-([(lR,2R,4S"-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林及其(1S,2S,4R"非對(duì)映體
14-CH[(lR,2R,5R"-2-羥基-5-嗎啉-4-基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林及其(1S，2S,5S"非對(duì)映體
14-0-U(lR,2R,5S"-2-羥基-5-嗎啉-4-基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林及其(1S,2S,5R"非對(duì)映體
14-GK[(lR,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鵵i9,20-二氬-木替林及其(1S,2S,5R)非對(duì)映體
14-0-([(lR，2R,5S)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-19,20-二氫-木替林及其(lS,2S,5R)非對(duì)映體
14-O-([(lR,2R,5R)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-19,20-二氬-木替林及其(1S,2S,5S)非對(duì)映體
14-0-([(lR,2R)-4-氨基甲基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林及其(1S,2S)非對(duì)映體
14-0-{[5-氨基-2-氯-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林
ii14-〇-{[4-氨基-2-氯-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林
14-0-[(4-氨基-1-羥基-環(huán)己基甲基硫基)-乙?；鵠-木替林
14-0-([(lR,2R)-2-羥基-5-(3-曱氨基-丙基)-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林及其(l S,2S)非對(duì)映體
14-CH[(lR,2R)-2-鞋基-4-(3-曱氨基-丙基)-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎媪旨捌?1S,2S)非對(duì)映體
14-0-([(lR,2R)-5-(3-氨基-丙基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎媪旨捌?1S,2S)非對(duì)映體
14-0-([(lR,2R)-4-(3-氨基-丙基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林及其(1S,2S)非對(duì)映體
14-0-([(6R,8R)-8-氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-基硫基]-乙?；纺咎媪旨捌?6S,8S)非對(duì)映體
14-0-{[4-氨基-2-甲氧基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林
和
14-0-{[5-氨基-2-曱氧基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林。
本發(fā)明所提供的化合物在本文中也指定為"(根據(jù))本發(fā)明的化合
物"。本發(fā)明的化合物包括任何形式例如游離形式、鹽形式、溶劑化物
形式、以及鹽和溶劑化物形式的化合物。
根據(jù)另 一方面，本發(fā)明提供了鹽和/或溶劑化物形式的本發(fā)明化合物。
所述鹽優(yōu)選包括藥學(xué)上可接受的鹽，盡管例如為了制備/分離/純化的目的也包括藥學(xué)上不能接受的鹽。
本發(fā)明化合物的鹽包括堿鹽或酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿鹽包括銨鹽諸如三甲基銨鹽、堿金屬鹽諸如鈉和鉀的鹽、堿土金屬鹽諸如4丐和鎂的鹽、以及有機(jī)堿的鹽，包括伯、仲、4又胺諸如異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三曱胺、二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺的鹽，優(yōu)選鈉鹽。酸加成鹽包括本發(fā)明化合物與酸形成的鹽，所述酸例如是氬富馬酸(hydrogenfumaric acid)、富馬酸、酒石酸、乙烷-l,2-二磺酸、馬來(lái)酸、奈1,5-磺酸、乙酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、水楊酸、壬二酸、2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸、鹽酸、氖氯酸(deuterochloric acid);優(yōu)選鹽酸。
可將游離形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式的相應(yīng)化合物，反之亦然。可將游離形式或鹽形式和/或溶劑化物形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成非
12本發(fā)明化合物可以以異構(gòu)體及其混合物例如光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順/反構(gòu)象異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明的化合物可例如含有不對(duì)稱
碳原子，并因此可以以對(duì)映體(enatiomer)或非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物例如外消旋體或非對(duì)映體混合物的形式存在。任何不對(duì)稱的碳原子可以以(R)-、 (S)-或(R,S)-構(gòu)型、優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。
例如在式I化合物中，環(huán)烷基環(huán)中連接(CH2)mS基團(tuán)的碳原子、環(huán)烷基環(huán)中連接R3基團(tuán)的碳原子、環(huán)烷基環(huán)中連接(CH2)nN(R4R2)基團(tuán)的
碳原子，所有這些均為不對(duì)稱的碳原子。因此與這樣的不對(duì)稱碳原子連接的取代基可以存在(R)和(S)構(gòu)型，包括其混合物。例如，如果在式I化合物中R2為取代的烷基且取代基連接在此烷基側(cè)鏈的碳原子上，連接此取代基的該碳原子為不對(duì)稱碳原子，這樣的取代基可以存在(R)和(S:構(gòu)型，包括其混合物。
與木替林-三環(huán)(tricyclus)不對(duì)稱碳原子連接的取代基的構(gòu)型優(yōu)選與天然截短側(cè)耳素的構(gòu)型相同。
異構(gòu)體混合物可以根據(jù)需要例如按照例如類似于常規(guī)的方法進(jìn)行分離，以得到純異構(gòu)體。本發(fā)明包括任何異構(gòu)體形式及其任何異構(gòu)體混合物的本發(fā)明化合物。本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體，只要互變異構(gòu)體可以存在。
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出藥理活性，因此可用作藥物。例如，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出抗微生物活性，例如下述的抗菌活性抗革蘭氏陽(yáng)性菌，例如凝固酶陽(yáng)性葡萄球菌(Staphylococci)如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),凝固酶陰性葡萄球菌如表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、 溶血性葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus), 和鏈3求菌(Streptococci)如酉良膿鏈J求菌(Streptococcuspyogenes)、月申炎鏈玉求菌(Streptococcus pneumoniae),腸J求菌(Enterococci)如屎腸球菌(Enterococcus faecmm),以及單核細(xì)胞增多性李司'戈菌(Listeria monocytogenes); 和抗革蘭氏陰性菌諸如莫4立菌屬(Moraxella)如粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、和嗜血菌屬如流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、 牙口軍團(tuán)菌屬^口 口耆月申軍團(tuán)菌(Legionellapneumophila)、奈'瑟J求菌牙斗長(zhǎng)口淋病奈'瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae);以及抗支原體(Mycoplasms),衣原體(Chlamydia),和專性厭氧菌如脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、 難辨 一炎菌(Clostridium difficile)、才炎菌屬 (Fusobacterium spp.)、禾口丙f復(fù)才干菌屬(Propionibacterium spp.)。
抗需氧菌的體外活性通過(guò)瓊脂稀釋試驗(yàn)或微量稀釋試驗(yàn)按照臨床 實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(Clinical和Laboratory Standards Institute)(CLSI,前身 NCCLS)文件號(hào)M7-A7 Vol.26，No. 2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-Approved Standard; 第七版(2006)"進(jìn)行測(cè)定；抗厭氧菌的試驗(yàn)按照臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì) (CLSI,前身NCCLS)文件號(hào)Mll-A6,Vol. 24,No. 2: "Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria-Approved Standard;第六版(2004)"進(jìn)行；和體內(nèi)活性通過(guò)敗血病小鼠模型抗金黃色 葡萄球菌進(jìn)行測(cè)試。
因此本發(fā)明化合物適合治療和預(yù)防微生物例如細(xì)菌介導(dǎo)的疾病。可 以治療的疾病也包括例如螺桿菌屬(Helicobacter)如幽門(mén)螺桿菌 (Helicobacter pylori)介導(dǎo)的疾病和結(jié)核分4支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)介導(dǎo)的疾病。可以治療的疾病也包括一般炎性疾病，其中所 述炎癥例如包括粉刺是由微生物介導(dǎo)的。
另一方面，本發(fā)明提供了用作藥物、優(yōu)選用作抗微生物諸如抗生素 和例如抗厭氧藥物的本發(fā)明化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了用于粉刺治療的本發(fā)明化合物。
又 一 方面，本發(fā)明提供了用于制備治療疾病以及治療粉剌的藥物的 本發(fā)明化合物，所述疾病是由微生物諸如細(xì)菌介導(dǎo)的，例如
-由細(xì)菌介導(dǎo)的疾病，所述細(xì)菌例如選自葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌；
-由細(xì)菌介導(dǎo)的疾病，所述細(xì)菌例如選自莫拉菌屬、嗜血菌屬、軍團(tuán) 菌屬、奈瑟^求菌牙牛；
-由螺桿菌屬介導(dǎo)的疾?。?br> -由結(jié)核分枝桿菌介導(dǎo)的疾??；
-例如由支原體，衣原體和專性厭氧菌介導(dǎo)的疾病。
給需要這種治療的受試者施用有效量的例如以藥物組合物形式的本發(fā) 明化合物。
再一方面，本發(fā)明提供了用于治療粉剌的的方法，其包括給需要這 種治療的受試者施用有效量的例如以藥物組合物形式的本發(fā)明化合物。治療包括治療和預(yù)防。
對(duì)于抗微生物和粉刺治療，合適的劑量當(dāng)然將依賴?yán)缢玫谋景l(fā) 明化合物的化學(xué)性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)、宿主個(gè)體、給藥方式、以及所治療 的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而變化。然而， 一般情況下，為了在多數(shù)哺乳
動(dòng)物例如人中獲得滿意的結(jié)果，推薦的日劑量為約0.5 mg-3 g的本發(fā)明 化合物，適宜地例如以最高達(dá)每天四次分份劑量地施用。
本發(fā)明的化合物可例如以包衣或未包衣的片劑、膠嚢、可注射溶液 或混懸液的形式，例如以安瓿、小藥瓶的形式，以乳劑、凝膠、糊劑、 吸入粉末、泡沫劑、酊劑、唇膏劑、滴劑、噴霧劑的形式，或以栓劑的 形式，例如以類似于大環(huán)內(nèi)酯例如紅霉素類如克拉霉素和阿奇霉素的形 式，通過(guò)任何常^見(jiàn)的途徑給藥，例如腸道給藥，例如包括鼻、頰、直腸、 口服給藥；胃腸外給藥，例如包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下給藥；或局部 給藥，例如包括經(jīng)皮表給藥、鼻內(nèi)給藥、氣管內(nèi)給藥。
本發(fā)明的化合物可以以下列形式給藥以藥學(xué)上可接受鹽的形式， 例如酸加成鹽或堿加成鹽如金屬鹽的形式給藥；或以游離形式給藥；任 選地以溶劑化物的形式給藥。鹽形式的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出與游離形 式、任選的溶劑化物形式的本發(fā)明化合物的相同程度的活性。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或者與一種或多種其它藥物活 性劑相組合用于藥物治療。所述的其它藥物活性劑包括例如其它抗生素 和抗炎劑，和如果本發(fā)明化合物用于治療粉刺，其它藥用劑包括對(duì)粉刺 有效的另外的藥物。
所述的組合包括固定組合，其中兩種或多種藥物活性劑在同 一制劑 中；藥盒，其中兩種或多種藥物活性成分在分開(kāi)的制劑中并在同一包裝 中銷售，例如，帶有共同給藥的說(shuō)明；以及自由組合，其中，藥物活性 劑分開(kāi)包裝，但給出了用于同時(shí)或序貫給藥的說(shuō)明。
另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含游離形式或藥學(xué)上可 接受的鹽形式和/或溶劑化物形式的本發(fā)明化合物；以及至少一種藥用賦 形劑、例如載體或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、流動(dòng)調(diào) 節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、糖和甜味劑、芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳 化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
另一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其還包含另一 種藥物活性劑。
15所述的藥物組合物可以按照例如類似于常規(guī)的方法例如通過(guò)混合、
制粒、包衣、溶解或冷凍干燥過(guò)程來(lái)生產(chǎn)。單位劑型可含有例如約0.5 mg
至約2000 mg,諸如10 mg至約500 mg的活性成分。
本發(fā)明的化合物還適宜用作獸藥，例如獸用活性化合物，例如用于
預(yù)防和治療動(dòng)物例如家禽、豬和牛中的孩i生物例如細(xì)菌性疾??；和例如
用于人工授精以及卵浸泡技術(shù)的稀釋液體。
另一方面，本發(fā)明提供了用作獸藥的本發(fā)明化合物。
又 一 方面，本發(fā)明提供了用于制備用作獸藥的獸用組合物的本發(fā)明
化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防和治療微生物例如細(xì)菌性疾病的獸醫(yī) 方法，其包括給需要這種治療的受試者施用有效量的例如以獸藥組合物 形式的本發(fā)明化合物。
下述實(shí)施例1 ~37其后顯示出了抗金黃色葡萄球菌ATCC49951和 肺炎鏈球菌ATCC49619的MICs〈2 ju g/ml。
本發(fā)明化合物的代謝穩(wěn)定性應(yīng)用冷藏保存的原代培養(yǎng)(pnmary)的人 肝細(xì)胞進(jìn)行測(cè)定。在5和25 iu g/mL測(cè)試化合物存在和缺失下，將1 x 106 細(xì)胞/mL在37。C、 5%(302中孵育4小時(shí)。為了評(píng)價(jià)測(cè)定條件下的體外 降解，也在肝細(xì)胞缺失下將各個(gè)測(cè)試化合物的樣品孵育。孵育通過(guò)使反 應(yīng)混合物冷凍而停止。在超濾和用乙腈洗滌過(guò)濾器后，應(yīng)用LC/MS(離 子阱)，分析樣品溶液中母體化合物的消失或代謝物的出現(xiàn)。代謝穩(wěn)定性 值為相應(yīng)于孵育后檢測(cè)到的母體化合物％ 。
本發(fā)明化合物在與環(huán)己基環(huán)連接的硫取代基的連位上引入R3基團(tuán) 優(yōu)選羥基顯示出料想不到的微生物學(xué)上活性成分代謝穩(wěn)定性的改善。與 沒(méi)有R3基團(tuán)優(yōu)選羥基連接在截短側(cè)耳素側(cè)鏈的環(huán)己基部分的衍生物相
的。 ^ 、 、 、、 口 '
例如5 jLig/mL濃度的化合物在用人肝細(xì)胞孵育4小時(shí)后，本發(fā)明 實(shí)施例2的14-CH[(lR,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鵵木替 林鹽酸鹽及其(1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽的混合物，發(fā)現(xiàn)有66%母體化 合物，而沒(méi)有羥基的類似衍生物14-0-{[(lR,3R)-3-氨基-環(huán)己基硫基]-乙 ?；?-木替林鹽酸鹽及其(lS,3S)非對(duì)映體鹽酸鹽的混合物，只可以檢測(cè) 到24%母體化合物。俗名木替林是指IUPAC系統(tǒng)名(lS,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-二 輕基-2,4,7,14-四甲基-4-乙歸基-三環(huán)[5.4.3.0^]十四烷-9-酮。在這些實(shí)施 例中，截短側(cè)耳素書(shū)f生物的編號(hào)類似于H. Berner(Bemer,H.; Schulz,G.; Schneider H. TWra/ze^ow 1980,36,1807-181 l.)所述的木替林的編號(hào)系統(tǒng)
<formula>formula see original document page 17</formula>
截短側(cè)耳素硫醇和截短側(cè)耳素甲苯磺酸酯為下式化合物:
廣 ,
實(shí)施例1. 14-0-{[(1 R，2R,4R)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林鹽酸鹽+(18,23,43)非對(duì)映體鹽酸鹽
步驟Al. 14-0-([(lR,2R，4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-幾基-環(huán)己基硫 基]-乙?；鶀-木替林+(18,23,43)非對(duì)映體和
14-0-U(lR,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林+(18,23,511)非對(duì)映體和
14-0-([(lR,2R,4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林十(1S,2S,4R)非對(duì)映體
向3,4-環(huán)氧環(huán)己基-氨基曱酸叔丁基酯(G 6 mez-S d nchez,E.; Marco誦Contelles J. 7""ra/ze^cw 2005,(5/,1207隱1219.)(4.27g，20mmol)和截 短側(cè)耳素石危醇(Nagarajan,R. Eli Lilly和Company 1978,US4,130,709)(7.10g,18 mmol)于200 ml四氫吹喃的溶液中，加入氧化鋁(40 g，Brockmann活 性I,中性)，并將形成的混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將混懸液過(guò)濾并在 減壓下濃縮。剩余物經(jīng)色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1),得到 14-0-([(lR,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?木替林 + (1S，2S,4S)非對(duì)映體(a)(Rf = 0.38,1.34g,12Q/。)以及 14-0-U(lR,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；纺?替林+(18,23,511)非對(duì)映體和14-0-U(lR,2R，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,4R)非對(duì)映體的混合物 (b)(Rf= 0.26,2.81 g,25%),為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
(a) : & NMR (400MHz，DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)6,74 (d,lH,NH,J = 7Hz),6.13 (dd,lH,19-H,J=llHz和18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m，2H,20-H),4.90 (d,lH,2'-OH,J = 5Hz),4.48 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),3.55-3.20 (m,6H,l'隱H,2'畫(huà)H，4'-H,1 l-H,22畫(huà)H),2.40 (bs,lH,4隱H),1.36 (s,3H,15-CH3),1.35 (s,9H,叔丁基),1.06 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J =7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 630 (畫(huà)a+),1237 (2畫(huà)a+)。
(b) : !H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)6.70 (d,lH，NH,J = 7Hz)，6.12 (dd，lH,19-H,J = HHz和18Hz),5.34 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.82,4.78 (d,lH,2'隱OH,J = 4Hz)，4.48 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),3.55-3.20 (m,5H,2'隱H,4V5'畫(huà)H,11-H,22-H),2.97 (m,lH,l'-H),2.40 (bs,lH,4隱H),1.35 (s,12H,15-CH3,叔丁基),1.05 (s,3H,18-CH3),0.82 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS畫(huà)ESI (m/z): 630 (固a+),1237 (2顧a+)。
或步驟A2. 14-0-([(lR,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基 硫基]-乙?；纺咎媪? (1S，2S,4S)非對(duì)映體和
14-0-([(lR,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林+(13,28,511)非對(duì)映體和
14-0-([(lR,2R,4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替4木+(18,28,411)非對(duì)映體
向3，4-環(huán)氧環(huán)己基-氨基曱酸叔丁基酯(10 g,47 mmol)和截短側(cè)耳素 硫醇(16.6 g,42 mmol)于200 ml甲醇和20 ml 二夢(mèng)惡烷中的溶液中，加入2N
18200880007780.5
NaOH(21 ml,42mmo1)，并將形成的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)完 成后，用稀HCl調(diào)節(jié)pH為7，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。剩余物用水 和鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。將濾 液在減壓下濃縮，經(jīng)色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1)后，得到 14-0-([(lR,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?木替林 + (1S,2S,4S)非對(duì)映體(Rf = 0.40,3.lg,12%產(chǎn)率)以及 14-0- {[(1 R,2R，5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木 替林+ (1S,2S，5R)非對(duì)映體和14-0-([(lR,2R,4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (lS,2S,4R)非對(duì)映體的混合物(Rf = 0.25,6.35 g,25%),為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
或步驟A3. 14-0-U(lR,2R，4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基 硫基]-乙?；纺咎媪? (1S,2S,4S)非對(duì)映體和
14-0-([(lR,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基〉-木替林+(18,23,511)非對(duì)映體
向截短側(cè)耳素硫醇(9.25 g,23.5 mmol)于100 ml乙腈(經(jīng)4A分子篩干 燥)的溶液中，加入1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN,2.9 n 1,23.5 mmol),在室溫氬氣氣氛下攪拌1小時(shí)，然后向混合物中加入順式-3,4-環(huán)氧環(huán)己基-氨基曱酸叔丁基酯(4.17 g,19.5 mmol),并在室溫再攪拌16 小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混 合物。向剩余物中加入水和鹽水，用二氯曱 烷萃取3次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。將濾液在減壓下濃縮，經(jīng)色 i普法(二氧化石圭，環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1)后，得到14-0-{[(lR,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S，2S,4S)非 對(duì)映體(Rf = 0.38,5.07&43%)以及14-0-([(lR,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨 基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎媪? (lS，2S,5R)非對(duì)映體(Rf = 0.25,2.95 g，16.5%),為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
步驟B. 14-0-([(lR,2R，4R)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林+ (1S,2S,4S)非對(duì)映體
在4'C,向14-0-([(lR,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基 硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,4S)非對(duì)映體(1.34 g,2.20 mmol)于75 ml 二氯甲烷的溶液中，加入三氟乙酸(4 ml),并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，謹(jǐn)慎地傾入飽和的NaHC03溶液中。分離相 層，水層用二氯甲烷洗滌兩次。將合并后的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。 經(jīng)色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯/曱醇/35%氨溶液=50/50A)后，得到 14-〇-{[(1 R,2R,4R)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (lS,2S,4S)非對(duì)映體(745 mg,67。/o產(chǎn)率)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
& NMR (400MHz,DMSO-d6, 5，ppm,特別地)6.14 (dd,lH,19畫(huà)H,J = 11Hz 和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.50 (d,lH,ll-OH,J = 6Hz),3.50-3.20 (m,5H，2'國(guó)H,4'-H,1 l-H,22畫(huà)H),2.55 (m,lH,l'-H),2.40 (bs,lH,4陽(yáng)H),1.35 (s，3H,15-CH3),1.06 (s，3H,18-CH3),0.82 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz)，0.62 (d，3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 508 (MH+),530 (MNa+),1015 (2MH+),1037 (2MNa+)。
步驟C. 14-0-([(lR,2R,4R)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；纺?替林鹽酸鹽十(1S，2S,4S)非對(duì)映體鹽酸鹽
將14-0-U(lR,2R,4R)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林 + (1S,2S,4S)非對(duì)映體(325 mg,0.64 mmol)于20 ml 二嚙烷中的溶液用1N HCl(0.64m1,0.64 mmol)處理。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將溶液凍干得到 14-0-U(lR,2R,4R)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林鹽酸鹽 + (1S,2S,4S)非對(duì)映體鹽酸鹽(定量的產(chǎn)率)，為無(wú)色無(wú)定形固體。
工H NMR (500MHz,DMSO-d6, 5,ppm,特別地)7.6 (bs,3H,NH3+),6.14 (dd,lH,19隱H,J = 11Hz 和 18Hz),5.55 (d，lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m，2H,20國(guó)H),4.52 (d,lH,l l扁OH,J = 6Hz),3.50-3.20
(m,4H，2'-H,ll-H,22-H),3.03 (m,lH,4'陽(yáng)H),2.53 (m,lH,l'-H),2.40
(bs,lH,4-H),1.37 (s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3),0.82 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz) 。 MS匿ESI (m/z): 508 (MH+),530 (顧a+),1015 (2MH+),1037 (2畫(huà)a+),542 (MCr)。
實(shí)施例1A 14-0-([(lS,2S,4S)-4-氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林和14-0-([(lR,2R,4R)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木
替林
將實(shí)施例1步驟B的14-0-{[(lR,2R,4R)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫 基〗-乙酰基}-木替林+ (1S,2S,4S)非對(duì)映體的混合物(12 g,23.6 mmol)在手性柱(250 x 20 mm CHIRALCEL OD-H,正庚烷/乙醇/二乙胺= 80/20/0.l)上進(jìn)行拆分，得到14-0-([(lS 2S 4S"-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基 硫基]-乙酰基)-木替林(a)(先洗脫的化合物，4.76g,37。/。產(chǎn)率，未校正的) 和14-CH[(lR 2R 4R"-4-氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林 (b)(后洗脫的化合物，3.63 g,30。/。產(chǎn)率，未校正的)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡 沫。
(a) : & NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)6.13 (dd,lH,19-H,J =11Hz和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.50 (d,lH,l l畫(huà)OH,J = 6Hz),3.50-3.20 (m,5H,2'陽(yáng)H,4'-H,1 l-H,22-H),2.55 (m,lH,l'隱H),2.40 (bs,lH,4-H),1.35 (s,3H,15-CH3)，1.05 (s,3H,18-CH3),0.82 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS畫(huà)ESI (m/z): 508 (MH+),530 (顧a+),1015 (2MH+),1037 (2畫(huà)a+),506 (M鄰，542 (MCr)。
(b) :丄HNMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)6.13 (dd,lH,19-H,J =11Hz和 18Hz)，5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.50 (d,lH,ll-OH,J = 6Hz),3.50-3.20 (m,5H,2'-H,4'-H,1 l-H,22-H),2.55 (m,lH,l'畫(huà)H),2.40 (bs,lH,4-H),1.35 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.82 (d，3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H，16-CH3,J = 7Hz)。 MS陽(yáng)ESI (m/z): 508 (MH+),530 (畫(huà)a+),1015 (2固+),1037 (2顧a+),506 (M-H) ;542 (MCr)。
實(shí)施例2. 14-0-([(lR,2R，5S)-5-氨基-2-輕基-環(huán)己基硫基]-乙酰基〉-木替林鹽酸鹽+(18,23,5尺)非對(duì)映體鹽酸鹽
步驟A. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林+ (1S，2S,5R)非對(duì)映體和
14-0-([(lR,2R，4S)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,4R)非對(duì)映體
將實(shí)施例1步驟A的M-0-([(lR,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-鞋 基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林 + (1S，2S,5R)非對(duì)映體和 14-CK[(lR,2R,4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林+ (1S,2S,4R)非對(duì)映體的混合物(1.12 g,1.84 mmol)按照實(shí)施例1步 驟B的方法處理。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，乙酸乙 酉旨/甲醇/35%氨溶液=50/50/1),得到14-0-{[(111,211,53)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(a)(RfZ 0.33,524
21mg,56。/o產(chǎn)率)和14-0-{[(1尺,211，43)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (lS,2S，4R)非對(duì)映體(b)(R^ 0.22,160 mg,17%),為無(wú)色非結(jié)晶 性泡沫。(a) : !H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)6.13 (dd,lH,19隱H,J =11Hz和 18Hz),5.53 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20匿H),4.51 (d,lH,ll-OH,J = 6Hz),3.48 (m,lH,2'-H),3.42 (m,lH,ll-H),AB-系統(tǒng)(va = 3.37,vB = 3.23,22-H,J = 19Hz),2.98 (m,lH,l'-H),2.82 (m,lH,5'-H),2.40 (bs,lH,4-H),1.36 (s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3),0.82 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。(b) : & NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm，特另'J地)6.14 (dd,lH,19-H,J=llHz 和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.06 (m,2H,20畫(huà)H),4.51 (bs,lH,ll誦OH),3.79 (m,lH，2'-H),3.42 (m,lH,ll畫(huà)H),AB-系統(tǒng)(vA = 3.33,vB = 3.23，22-H,J = 15Hz),3.04 (m,lH,4'-H),2.82 (m,lH,l'-H),2.40 (bs,lH,4-H)，1.37 (s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3)，0.81 (d,3H,17-CH3，J = 7Hz),0.63 (d,3H，16-CH3,J = 7Hz)。步驟B. 14-0-([(lR,2R，5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木 替林鹽酸鹽+(18，23,511)非對(duì)映體鹽酸鹽將14-0-([(lR,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林 + (1S,2S,5R)非對(duì)映體(516 mg,1.02 mmol)按照實(shí)施例1步驟C的方法處 理，得到14-CH[(lR,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林 鹽酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽(533 mg，96。/。產(chǎn)率)，為無(wú)色無(wú)定形 固體。工H NMR (500MHz,DMSO-d6, 5 ，ppm,特另'J 地)7.7 (bs,3H,NH3+),6.13,6.12 (2dd,lH,19-H,J = 11Hz 和 18Hz),5.55 (d,lH，14-H,J = 8Hz),5.05 (m，2H,20-H),4.53 (d,lH,ll-OH,J = 6Hz),3.70 (m,lH,2'隱H),3.42 (t,lH,ll-H,J = 6Hz)，3.35 (m,2H,22匿H),3.09 (m,2H,l'-H,5'-H),2.40 (bs,lH,4陽(yáng)H),1.35 (s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.82 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 508 (MH+),530 (薩a+),1015 (2MH+),1037 (2固a+),542(Mcr)。22實(shí)施例2A. 14-0-{[(111,211，53)-5-氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林和14-0-([(lS,2S,5R)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鵵木替林將實(shí)施例2步驟A的14-0-([(lR,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體的混合物(4.91 g,9.67 mmol)在手 性柱(250 x 20 mm CHIRALCEL OD-H,正庚烷/異丙醇/二乙胺= 80/20/0.l)上進(jìn)行拆分，得到14-0-([(lR 2R 5S"-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基 硫基]-乙酰基)-木替林(a)(先洗脫的化合物,2.07 g,42y。產(chǎn)率，未校正的) 和14-CH[(lS,2S 5R"-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林 (b)(后洗脫的化合物,2.36g,48y。產(chǎn)率，未校正的)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。(a) : & NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)6.13 (dd，lH,19-H,J =11 Hz和 18Hz),5.53 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m，2H,20-H),4.72 (d,lH,2'-OH，J = 4Hz)，4.50 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),3.47 (m,lH,2'隱H)，3.45-3.20 (m，3H,11國(guó)H,22-H)，2.98 (m,lH,l'畫(huà)H),2.80 (m,m,5'-H)，2.40 (bs,lH,4-H),1.36 (s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3)，0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 508 (MH+),530 (固a+),1015 (2MH+),1037 (2畫(huà)a+),506 (M-H)-,542 (MCl.)。(b) : ^NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)6.13 (dd,lH,19畫(huà)H,J =11Hz和 18Hz),5.53 (d，lH,14-H,J = 8Hz)，5.05 (m,2H,20-H),4.72 (d,lH，2'-OH，J = 4Hz),4.50 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),3.47 (m,lH,2'-H),3.45-3.20 (m,3H,1 l-H,22-H),2.98 (m,lH,l'-H),2.80 (m,lH,5'畫(huà)H),2.40 (bs,lH,4-H),1.36 (s，3H，15-CH3)，1.06 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 508 (固+),530 (畫(huà)a+),1015 (2MH+)，1037 (2畫(huà)a+)，506 (M畫(huà)H) 542 (MCr)。實(shí)施例3. 14-0-([(lR,2R,4S)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林鹽酸鹽+(13,23,411)非對(duì)映體鹽酸鹽將實(shí)施例2步驟A的14-0-([(lR,2R,4S)-4-氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S,4R)非對(duì)映體(152 mg,0.30 mmol)按照實(shí)施例1 步驟C的方法處理，得到14-0-([(lR,2R,4S)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林鹽酸鹽 + (1S,2S,4R)非對(duì)映體鹽酸鹽(148 mg,91。/。產(chǎn)率)， 為無(wú)色無(wú)定形固體。力 NMR(500MHz,DMSO-d 6, 5 ,ppm,特另'J地)7.8(bs,3H,NH3+),6.14,6.13 (2dd,lH,19誦H,J = HHz和18Hz),5.55 (d,lH,14-H,J =8Hz),5.20 (d,lH,2'-OH),5.05 (m,2H,20-H),4.53 (d，lH,l l-OH,J = 6Hz),3.88 (m,lH,2'國(guó)H),3.42 (t,lH,l l-H,J=6Hz),3.32 (m,2H,22-H),3.22 (m,m,4'-H),2.92 (m,lH,l'-H),2.40 (bs,m,4-H),1.35 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3，J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J=7Hz)。 MS畫(huà)ESI (m/z): 508 (MH+),530 (MNa+),1015 (2MH+),1037 (2畫(huà)a+),542(Mcr)。實(shí)施例4. 14-0-([(lR,2R,5R)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+(13,23,53)非對(duì)映體步驟A.叔丁基-二曱基-(順式-3,4-環(huán)氧環(huán)己基氧基)硅烷向3-環(huán)己烯-l-醇(Amburgey,J.C; Shuey,S. W.; Pedersen,L. G.; Hiskey R.》wwgamc C/2e冊(cè)Wry 1994,",172-197.)(10 g,102 mmol)于200 ml 二氯 曱烷的溶液中，加入乙酰丙酮氧4凡(vanadyl acetylacetonate)(0.5 g,催4b劑) 和叔丁基氪過(guò)氧化物(20.4ml5.5M,于癸烷中，112mmo1),并在室溫?cái)?拌過(guò)夜。在4。C,將形成的反應(yīng)混合物用叔丁基二甲基氯硅烷(16.9 g,112 mmol)、咪唑(9.02 g,132 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.49 g,20 mmol)處 理，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，隨后用10% NaHS03溶液、飽和NaHC〇3溶液和鹽水萃取，有纟幾層經(jīng)》克酸鈉干燥和 過(guò)濾。將濾液在減壓下濃縮，經(jīng)色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/乙酸乙酯=15/1〕 后，得到叔丁基-二甲基-(順式-3,4-環(huán)氧環(huán)己基氧)硅烷(R產(chǎn)0.35,18.3 g,79y。產(chǎn)率)，為無(wú)色的油。丄H NMR (500MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm): 3.55 (m,lH),3.00 (m,2H),2.15 (m,lH),2.00 (m,lH),1.80 (m,lH),1.50 (m，lH),1.35 (m,lH),1.35 (m,lH),1.25 (m,lH),0.83 (s,9H,叔丁基),0.0 (s,9H,Si(CH3)2)。步驟B. 14-0-U(lR,2R,5S)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-羥基-環(huán) 己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體按照實(shí)施例1步驟A2的方法將叔丁基-二曱基-(順式-3,4-環(huán)氧環(huán)己 基氧)硅烷(6.41 g,28 mmol)用截短側(cè)耳素硫醇處理。得到粗制的 14-0-([(1R,2R,5S)-5-(叔丁基-二曱基-曱硅氧基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙 ?；?-木替林+ (1S，2S,5R)非對(duì)映體，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫，將其直接24用于下一步驟。
& NMR (400MHz,DMSO-d6，5,ppm,特別地):6.13 (dd,lH,19畫(huà)H,J = 11Hz 和 18Hz),5.52 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20畫(huà)H),4.78 (dd,lH,2'-OH,J = 5Hz 和 6Hz),4.48 (d,lH,l l隱OH,J = 6Hz),3.88 (m，lH,5'國(guó)H),3.15-3.45 (m,4H,2'-H，l 1-H,22-CH2),2.92 (m,lH,l'-H),2.38 (bs,lH,4-H),1.36 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.86 (s,9H,叔丁 基),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)，0.0 (s,6H,Si(CH3)2)。
步驟C. 14-0-U(lR,2R,5S)-2,5-二羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林 + (18,28,511)非對(duì)映體
向14-0-U(lR,2R,5S)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-羥基-環(huán)己基硫 基]-乙?；?-木替林+ (lS,2S,5R)非對(duì)映體(9.46g,15.1 mmol)于25 ml四 氫呋喃的溶液中，加入乙酸和水的混合物(3:l,100ml),并在40。C攪拌2 天。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至近干，將剩余物溶于乙酸乙酯，并進(jìn) 行色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/3)后，得到 14-0-{[(lR,2R,5S)-2,5- 二羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林 + (13,28,511)非對(duì)映體(1^= 0.27,7.07 g，92。/。產(chǎn)率)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
丄H雇R (400MHz,DMSO-d6, 5,ppm,特別地)6.12 (dd,lH,19陽(yáng)H,J = 11Hz 和 18Hz),5.53 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20陽(yáng)H),4.72 (dd,lH，2'-OH，J = 2Hz 和 5Hz),4.48 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz)，4.43 (t,lH,5'-OH),3.68 (m,lH,5'-H),3.45-3.20 (m,4H,2'隱H,1 l-H,22國(guó)H),2.94 (m,lH,l'畫(huà)H),2.38 (bs，lH,4誦H),1.36 (s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3),0.82 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 531 (顧a+),1039 (2顧a+)。
步驟D. 14-CH[(lR,2R,5S)-2-羥基-5-甲烷磺酰氧基-環(huán)己基硫基]-乙 ?；鶀-木替林+(13，28,511)非對(duì)映體
向14-0-U(lR,2R,5S)-2,5-二羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(6.07 g,11.9 mmol)于36 ml吡咬中的溶液中，加入曱 石黃酰氯(l.l ml,14.3 mmol)，并將形成的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)4復(fù)。沖妻著在 減壓下蒸發(fā)溶劑；將剩余物用IN HC1稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)v琉酸鈉干燥和過(guò)濾。將濾液濃縮，經(jīng)柱 色鐠法(二氧化硅，環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到
14-0-([(lR，2R,5S)-2-羥基-5-曱烷磺酰氧基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林 + (lS,2S,5R)非對(duì)映體(Rf 0.15,2.55 g,36。/。產(chǎn)率)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。 ^ NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J 地)6.12 (dd,lH,19-H,J=llHz 和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.07 (m,2H,20-H),5.00 (t,lH,2'-OH,J = 5Hz),4.78 (m,lH,5'隱H),4.50 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),3.55-3.25 (m,4H,2'-H,1 l-H,22誦H),2.91 (m,lH,l'陽(yáng)H),2.38 (bs,lH,4國(guó)H),1.36 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.80 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
步驟E. 14-0-([(lR,2R,5R)-5-疊氮基-2-羥基-5-甲烷磺酰氧基-環(huán)己 基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S,5S)非對(duì)映體
將14-CH[(lR,2R,5S)-2-羥基-5-甲烷磺酰氧基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(2.55 g,4.35 mmol)和疊氮化鈉(0.85 g,13 mmol)于30 ml二曱基曱酰胺的溶液在8(TC加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混 合物用水和鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。將合并后的有機(jī)層用水和 鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。在減壓下除去溶劑，得到粗制的 14-0-([(lR,2R,5R)-5-疊氮基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S^S)非對(duì)映體(定量的產(chǎn)率,環(huán)己烷/乙酸乙酯二 l/l,Rf = 0.35),為無(wú) 色非結(jié)晶性泡沫，將其直接用于下一步驟。
力 NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J地)6.15,6.13 (2dd,lH，19-H,J = 11 Hz和18Hz),5.56,5.54 (2d,lH，14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.90 (d,lH,2'-OH,J = 5Hz),4.50,4.49 (2d,lH,1 l畫(huà)OH,J = 6Hz),3.50-3.25 (m,5H,2'-H,5'隱H，1 l-H,22-H)，2.64 (m,lH,l'-H),2.40 (bs,lH,4-H)，1.36 (s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3)，0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
步驟F. 14-0-([(lR,2R,5R)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林+(18,28,53)非對(duì)映體
向14-0-([(lR,2R,5R)-5-疊氮基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替 林+ (1S,2S,5S)非對(duì)映體(2.4 g,4.50 mmol)于30 ml四氫呋喃的溶液中，加入三苯基膦(1.18 g,4.50 mmol),并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。接著加入水(大約 3 ml),將反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)。在蒸發(fā)溶劑后，將剩余物用水和 鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。將合并后的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò) 濾，經(jīng)色語(yǔ)法(二氧化硅，乙酸乙酯/甲醇/35%氨溶液=100/100/1),得到 14-0- {[(1 R,2R,5R)-5 -氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (lS,2S,5S)非對(duì)映體(Rf^ 0.3,1.74 g,79。/。產(chǎn)率)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
工H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J地)7.25,6.65 (2bs,lH,NH),6.14 (dd,lH,19-H,J = HHz和18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.04 (m,2H,20-H),4.50 (bs, 1 H, 11誦0H),3.55-3.10
(m,5H,2'畫(huà)H,5'-H,ll-H,22-H),2.58 (m,m,l'-H),2.40 (bs,lH,4-H),1.36 (s,3H, 15-CH3), 1.05 (s,3H, 18-CH3),0.81 (d,3H， 17-CH3, J=7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 508 (MH+),530 (顧a+),1037 (2顧a+)。
實(shí)施例4A. 14-0-([(lR,2R,5R)-5-氨基-2-輕基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林和14-0-([(lS,2S,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木
替林
將實(shí)施例4步驟F的14-0-([(lR,2R,5R)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5S)非對(duì)映體(4 g，7.87 mmol)的混合物在手性 柱(250 x 20 mm CHIRALPAK IC,正庚烷/四氫呋喃/二乙胺=70/30/0.1) 上拆分，得到14-CH[(lS,2S 5S"-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林(后洗脫的化合物,l.l g,28。/。產(chǎn)率，未校正的)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡 沫。
丄H NMR (400MHz,DMSO-d6，5,ppm,特別地):6.13 (dd,lH,19-H,J = 11Hz 和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.06 (m,2H,20-H),5.76 (d,lH,2'隱0H,J = 7Hz),4.50 (d,lH,ll-OH,J = 7Hz),3.55-3.15 (m,5H，2'-H,ll-H,5'隱H,22隱H),2.48 (m,lH,r-H),2.40 (bs,lH,4隱H),1.36 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H，18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS畫(huà)ESI (m/z): 508 (MH+),1037 (2固a+)，506 (M-H)—,542 (MCr)。
實(shí)施例5. 14-0-([(lR,2R，3R)-3-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基 乙?；?木替林鹽酸鹽+(13,23,38)非對(duì)映體鹽酸鹽
步驟A. 14-0-([(lR,2R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫 基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟Al的方法，將(順式)-2，3-環(huán)氧環(huán)己基-氨基甲酸叔 丁 基酉旨(O'Brien,P.; Childs,A.,C; Ensor,G. (9rgamc Z^"era 2003,5f26人4955-4957.)(1 g,4.69 mmol)用截短側(cè)耳素硫醇處理。處理后將 反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1),得到 14-0-{[(111,211,311)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (lS,2S，3S)非對(duì)映體(Ri^ 0.5,1.32 g,46%)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡 沫。
& NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J 地)6.12 (m,2H,NH,19畫(huà)Hz),5.54 (d,lH,14畫(huà)H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.96 (d,lH,2'-OH,J = 4Hz),4.50,4.99 (2d,lH,1 l畫(huà)OH，J = 6Hz)),3.65 (m,lH,2'畫(huà)H),3.57 (m,lH,3 '-H),3.42 (t，lH,ll-H，J = 6Hz),AB-系統(tǒng)(vA = 3.30,3.29,VB = 3.23,3.22,22-H,J = 15Hz),3.06 (m,lH,l'-H),2.40 (bs,m,4-H),1.36 (s,12H,叔丁基,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.82 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 6Hz)。
步驟B. 14-0-U(lR,2R,3R)-氨基-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林 十(1S,2S，3S)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟B的方法處理14-0-([(lR,2R,3R)-3-叔丁氧基羰基 氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基卜木替林+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體(400 mg,0.658 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，乙酸乙酉旨/ 曱醇=1/5)，得到14-0-([(lR,2R,3R)-3-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林+(13,23,33)非對(duì)映體(1^= 0.1,249 mg,75%),為無(wú)色非結(jié)晶 性泡沫。
MS隱ESI (m/z): 508 (MH+),530 (MNa+),1015 (2MH+),1037 (2畫(huà)a+)。
步驟C. 14-0-([(lR,2R,3R)-3-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林鹽酸鹽+(18,23，48)非對(duì)映體鹽酸鹽
按照實(shí)施例1步驟C的方法處理14-0-([(lR,2R,3R)-氨基-羥基-環(huán)己 基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體(249 mg,0.49 mmol),得到14-0-([(lR，2R,3R)-3-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林鹽酸 鹽+(18,28,38)非對(duì)映體鹽酸鹽(24711^,93%產(chǎn)率)，為無(wú)色無(wú)定形固體。 & NMR (400MHz,DMSO-d6，5,ppm,特別地)7.8 (bs,3H,NH3+),6.13 (d,2H,19-Hz,J = 11Hz 和 18Hz),5.80 (d,lH,2'-0H,J = 4Hz),5.55 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20隱H),4.55,4.54 (2d,lH,1 l陽(yáng)OH,J = 6Hz)),3.87 (m,lH,2'-H),3.42 (t,lH,l l-H,J=6Hz),AB-系統(tǒng)(v八=3.35,vB = 3.24,22-H,J = 15Hz),3.20,3.13 (2m,lH,3 '-H,l'隱H),2.40 (bs,lH,4-H),1.36 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
MS-ESI (m/z): 508 (MH+),1015 (2MH+),542
(Mcr)。
實(shí)施例6. 14-0-([(lR,2R,4R)-4-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+(18,23,48)非對(duì)映體和
14-0-{[(lR,2R,4R)-4-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替 林+(13,28,43)非對(duì)映體
向?qū)嵤├?步驟B的14-0-([(lR,2R,4R)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫 基]-乙?；鶀-木替林+ (1S，2S，4S)非對(duì)映體(900 mg,1.77 mmol)于10 ml 二氯曱烷的溶液中，加入乙醛(2.77ml,lM,于二氯曱烷中)和乙酸(77 ju 1,1.77 mmol),并在室溫?cái)嚢?0分鐘。將形成的反應(yīng)混合物用三乙酰氧 基硼氳化鈉(750 mg,3.54mmol)處理，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用二氯曱烷稀 釋，接著用NaHC03溶液和鹽水萃取。有機(jī)層經(jīng)辟u酸鈉干燥和過(guò)濾。將 濾液進(jìn)行色譜法(二氧化硅,乙酸乙@旨/甲醇/35%氨溶液=50/50/1),得到 14-CH[(lR,2R,4R)-4-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林 + (lS,2S,4S)非對(duì)映體(a)(92 mg，9。/o產(chǎn)率)和14-0-{[(lR，2R,4R)-4-乙基氨 基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林十(lS,2S,4S)非對(duì)映體(b)(163 mg,17。/。產(chǎn)率)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
(a): !H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm，特別地)6.14 (dd,lH,19-H,J =11Hz和 18Hz),5.55 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H，20-H),4.83 (d,lH,2'-〇H,J = 4Hz),4.47 (d,lH,l l-OH，J = 6Hz),3.42 (m,lH,l l-H),AB-系 統(tǒng)(va = 3.50,3.42,vB = 3.30 ,3.27,22-H，J = 15Hz),3.25 (m,lH,2'-H),2.50 (m,2H, 1 '-H,4'畫(huà)H),2.40 (m,5H,NCH2,4-H), 1.36 (s，3H, 15-CH3), 1.05 (s,3H，18-CH3),0.92 (t,6H，NCH2CH3,J = 7Hz),0.81 (d,3H，17-CH3,J =7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz) 。 MS-ESI (m/z): 564 (固十),586 (畫(huà)a+),562 (M陽(yáng)H)-。
(b): NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm，特別地)6.13 (dd,lH,19-H,J =11Hz和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.48 (d,lH，ll-OH,J = 6Hz),3.42 (m,lH,ll畫(huà)H),AB-系統(tǒng)(vA = 3.48,vB = 3.25，22-H,J = 15Hz),2.55 (m,2H,l'-H,4'-H),2.40 (bs，lH,4隱H),1.35 (s，3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.95 (t,3H,NCH2CH3,J = 7Hz),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 6Hz)。 MS-ESI (m/z): 536 (固+),558 (畫(huà)a+),534 (M-H)-。
實(shí)施例7. 14-0-{[(lR，2R,5S)-5-乙基氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙 酰基}-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽
步驟A. N-乙基-N-(環(huán)己-3-烯基)-氨基曱酸叔丁基酯
向環(huán)己-3-烯基-氨基曱酸^又丁基酯(Kampferer,P.; Vasella,A. //e/v"謡C/nw,ca 2004,S7,2764-2789)(4.34 g，22 mmol)于20 ml
DMSO的溶液中，加入氳化鈉(880 mg,60。/。分散液,22 mmol)，攪拌1小 時(shí)后加入乙基碘(1.78 ml,22 mmol)。在室溫再攪拌2小時(shí)后，在減壓下 濃縮反應(yīng)混合物。剩余物用水和鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。將有 機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。將濾液在減壓下濃縮并經(jīng)色錯(cuò)法(二氧化硅, 環(huán)己烷/乙酸乙酯=12/1)后，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(R尸 0.30,2.88g,58o/o產(chǎn)率)。
工H NMR (400MHz，CDCl3, 5 ,ppm): 5.61 (m,2H,雙鍵),4.08 (bs,lH,NCH),3.15 (m,2H,NCH2),2.15,1.75 (2m,6H),1.47 (s,9H,叔丁 基),1.13 (t,3H，NCH2CH3,J = 7Hz)。
步驟B. N-乙基-N-(順式-3,4-環(huán)氧環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁基酯 將N-乙基-N-(環(huán)己-3-烯基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.87 g,12.7 mmol)溶 于75ml二氯曱烷，并用3-氯過(guò)氧苯曱酸(4.50g,70。/。，19mmol)處理。在 室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。剩余物用乙酸乙酯稀 釋，接著用10。/。NaHS03溶液、飽和NaHC03溶液和鹽水萃取。將有機(jī) 層經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。將濾液在減壓下濃縮并經(jīng)色譜法(二氧化硅，環(huán) 己烷/二喁烷=5/1)后，得到標(biāo)題化合物(Rf = 0.2,1.50 g，49。/。產(chǎn)率)。H NMR (400MHz,CDCl3, 5 ,ppm): 4.0 (bs,lH,NCH),3.14 (m,2H,NCH2),3.06 (bs,2H,環(huán)、氧4匕物),2.13,2.08,1.88,1.60,1.36 (4m,6H),1.47 (s,9H,叔丁基),0..08 (t,3H,NCH2CH3)。
步驟C. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-2-羥基-環(huán)己 基硫基]-乙?；鶀-木替林+(18,23,511)非對(duì)映體
將N-乙基-N-(順式-3,4-環(huán)氧環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.5 g,6.2 mmol)按照實(shí)施例1步驟Al的方法用截短側(cè)耳素硫醇處理。處理后將反 應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/二-惡烷=3/1),得到 14-(H[(lR,2R,5S)-5-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙 ?；鶀-木替林+ (lS,2S,5R)非對(duì)映體(Rf = 0.4,2.57 g,65。/。產(chǎn)率)，為無(wú)色非 結(jié)晶性泡沫。
MS-ESI (m/z》536 (MH+),558 (畫(huà)a+),534 (M-H)-。
步驟D. 14-0-([(lR,2R，5S)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基)-木替林+(13,28,511)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟B的方法處理14-0-([(lR,2R,5S)-5-(叔丁氧基羰 基-乙基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映 體(2.57 g,4.04 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)ff色i普法(二氧^^圭，乙酸 乙酉旨/甲醇/35%氨溶液=100/100/1),得到14-0-([(lR,2R,5S)-5-乙基氨基 -2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (lS,2S,5R)非對(duì)映體(Rf = 0.3,1.08 g,50%),為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
& NMR (500MHz,CDCl3, 5 ,ppm,特別地):6.48 (dd,lH,19-H,J = 10Hz和18Hz),5.77 (m,lH,14-H),5.36 (m,lH,20畫(huà)H),5.22 (d,lH,20-H,J = 17Hz),3.45 (d,lH,2'畫(huà)H),3.37 (d,lH,ll-H,J = 6Hz),3.25 (m,lH,22-H),2.97 (m,lH,l'-H),2.91 (m,lH,5'-H),2.63 (q,2H，NCH2,J = 7Hz),2.10 (bs,m,4-H),1.46 (s,3H,15-CH3),1.18 (s,3H,18-CH3),1.12 (t,3H,NCH2CH3,J =7Hz),0.98 (d，3H,17-CH3,J = 7Hz),0.73 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
步驟E. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林鹽酸鹽+(13,28,511)非對(duì)映體鹽酸鹽
按照實(shí)施例1步驟C的方法處理14-0-{[(111,211,53)-5-乙基氨基-2-輕基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(86 mg,0.16 mmol),得到14-0-([(lR,2R，5S)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基)-木替林鹽酸鹽+(18,23,511)非對(duì)映體鹽酸鹽(83 11^,90%產(chǎn)率)，為無(wú) 色無(wú)定形固體。
& NMR (400MHz,CDCl3, 5 ,ppm,特別地)9.3 (bs,2H,NH2+),6.45 (m,lH,19-H),5.73 (d,lH,14-H,J = 10Hz),5.35 (m,lH,20國(guó)H),5.22 (d,lH,22畫(huà)H,J = 18H),3.85 (m,lH,2'-H),3.33 (m，3H,11-H，22-H),3.07 (m,2H,NCH2),2.10 (bs，lH,4-H),1.50 (t,3H，NCH2CH3,J = 7Hz),1.45 (s,3H,15-CH3),1.18 (s,3H,18-CH3),0.90 (d,3H,17-CH3，J = 7Hz)，0.73 (d,3H,16-CH3，J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 536 (MH+),5.70 (MCr)。
實(shí)施例8. 14-0-([(lR，2R，5S)-5-二乙基氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽
步驟A. 14-0-(l(lR,2R，5S)-5-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體
按照實(shí)施例6的方法，將實(shí)施例7步驟D的14-0-{[(lR,2R,5S)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體 (250 mg,0.47 mmol)用乙醛(53 m 1,0.93 mmol)處理。處理后將反應(yīng)混合 物進(jìn)行色語(yǔ)法(二氧化硅,乙酸乙酯/曱醇=1A)，得到14-0-{[(lR,2R,5S)-5-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體 (Rf = 0.2,230 mg,87%),為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
工H NMR (400MHz,CDCl3, 5 ,ppm,特別地):6.48 (dd,lH,19隱H,J = 11Hz 和 17Hz),5.77 (d,lH,14-H,J= 8Hz),5.36 (m,lH,20-H)，5.22 (d,lH,20-H,J = 17Hz),3.57，3.36,3.21，3.03,2.72
(5m,6H,l'隱H,2'誦H,5'匿H,ll-H,22隱H),2.59 (m,4H,NCH2),2.11 (bs,lH,4-H),1.46 (s,3H,15-CH3),1.18 (s,3H,18-CH3),0.98 (t,6H，NCH2CH3,J = 7Hz),0.88 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.73 (d，3H,16-CH3,J = 7Hz)。
步驟B. 14-0-([(lR，2R,5S)-5-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林鹽酸鹽+(13,23,511)非對(duì)映體鹽酸鹽
將14-0-{[(111,211，58)-5-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S，2S,5R)非對(duì)映體(230 mg,0.41 mmol)按照實(shí)施例1步驟C的
32方法處理，得到14-0-{[(111,211,58)-5-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎媪蛀}酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽(223 mg,9P/o產(chǎn)率)， 為無(wú)色無(wú)定形固體。
& NMR (400MHz,CDCl3, 5 ，ppm,特別地)11.5 (bs,3H,NH+),6.46 (dd,lH,19畫(huà)H,J = 11Hz 和 17Hz),5.74 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.34 (m,lH,20-H),5.22 (d,lH,22國(guó)H，J = 17H),3.98 (m,lH,2'-H),3.60-2.90 (m,9H, 1 '-H,5'-H, 11 -H,22-H,NCH2)，2.10 (bs, 1H,4-H), 1.48
(m,9H,NCH2CH3,15-CH3), 1.18 (s,3H, 18-CH3),0.89 (d,3H, 17-CH3, J = 7Hz),0.73 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz) 。 MS-ESI (m/z): 564 (MH+)，586 (畫(huà)a+),1149 (2固a+),598 (MCr)。
實(shí)施例9. 14-0-([(lR,2R,4S)-4-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎媪?(13,23,411)非對(duì)映體
按照實(shí)施例6的方法處理實(shí)施例2步驟A的14-0-{[(lR,2R,4S)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,4R)非對(duì)映體(680 mg,1.34 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯/ 甲醇=1/1),得到14-〇-{[(111,211,48)-4-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林+(18,28,411)非對(duì)映體(1^= 0.2,129 mg,17%),為無(wú)色非 結(jié)晶性泡沫。
丄H NMR (500MHz,DMSO-d6, 5,ppm,特別地)6.13 (dd,lH,19-H，J = 11Hz 和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.70 (d,lH,2'-OH),4.49 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),3.70 (m,lH,2'-H)，3.42 (t,lH,ll-H,J = 6Hz),AB畫(huà)系統(tǒng)(Va = 3.36，vB = 3.22,22畫(huà)H，J = 15Hz)，2.72 (m,2H,l'-H,4'-H),2.47 (m，2H,NCH2),2.40 (bs,lH,4隱H),1.35
(s,3H,15-CH3),1.04 (s，3H,18-CH3),0.95 (t,3H,NCH2CH3,J = 7Hz),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 536 (MH+),558 (顧a+),534 (M-H)-。
實(shí)施例10. 14-0-([(lR，2R，5R)-5-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5S)非對(duì)映體
按照實(shí)施例6的方法處理實(shí)施例4步驟F的14-0-{[(lR,2R,5R)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S，2S,5S)非對(duì)映體(420mg,0.827 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,乙酸乙酉旨/ 曱醇/35%氨溶液=50/50/1),得到14-0畫(huà)([(lR,2R,5R)畫(huà)5-二乙基氨基-2陽(yáng) 羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (lS，2S，5S)非對(duì)映體(Rf = 0.2,95 mg,20%),為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
!H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)6.13 (dd,lH,19隱H,J = 11Hz 和 18Hz),5.55 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.79 (m,lH,2'隱OH),3.55國(guó)3.15 (m,2'-H,5'國(guó)H,1 l-H,22-H),2.58 (m,lH,l'國(guó)H),2.40 (m,5H,NCH2,4-H)， 1.37 (s,3H, 15-CH3), 1.06 (s,3H, 18-CH3),0.92
(t,3H,NCH2CH3,J = 7Hz),0,83 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H，16-CH3,J =7Hz)。 MS-ESI (m/z): 564 (MH+),586 (畫(huà)a+),562 (M國(guó)H) 598 (MCr)。
實(shí)施例11. 14-0-([(lR,2R,3R)-3-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林+(13,28,33)非對(duì)映體
步驟A.[(lR，2R,3R)-2-羥基-3-(2,4,6-三曱基-千基硫基)-環(huán)己基]-氨基 曱酸叔丁基酯+(18,23,33)非對(duì)映體
向(順式)-2，3-環(huán)氧環(huán)己基-氨基甲酸叔丁基酯(ether)(O'Brien,P.; Childs,A.,C; Ensor,G. 2003,5f2》,4955-4957.)(14.9 g,68.9
mmol)和2,4,6-三甲基千硫醇(11.5 g,68.9 mmol)于50 ml甲醇的溶液中， 加入lONNaOH (5 ml,50 mmol)，并將形成的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。 反應(yīng)混合物用水和鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干 燥和過(guò)濾。將濾液進(jìn)行色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=5/1),得到 [(1R,2R,3R)-2-羥基-3-(2,4,6-三甲基-千基硫基)-環(huán)己基]-氨基曱酸叔丁基 酯+ (lS,2S,3S)非對(duì)映體(Rf二 0.25,5.92g,23。/。產(chǎn)率)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡 沫。
& NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ，ppm): 6.78 (s,2H,芳香族的-H),6.15 (bd,OH),4.95(bd,NH),3.75 (d,lH,SCH2),3.68 (m,2H),3.02
(m,lH,SCH),2.30 (s,9H，CH3),2.30,l.90,1.40 (3m,6H),1.35 (s，9H,叔丁基)。
步驟 B.[(lR,2R,3R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基 (silanyloxy))-3-(2,4,6-三曱基-節(jié)基硫基)-環(huán)己基]-氨基曱酸叔丁基酯+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體
將[(lR,2R,3R)-2-羥基-3-(2,4,6-三曱基-千基硫基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體(2.46 g,6.49 mmol)于50 ml二曱基曱酰 胺的溶液用叔丁基二甲基氯硅烷(978 mg,6.49 mmol)和咪唑(552 mg,8.11 mmol)處理，并在80。C攪拌5天。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。剩余物用 O.lNHCl稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌， 經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=10/1)后，得 到[(1R,2R,3R)-2-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-3-(2,4,6-三甲基-千基硫基)-環(huán)-己基]-氨基甲酸叔丁基酯+ (lS,2S,3S)非對(duì)映體(Rf = 0.25,3.0 g,94% 產(chǎn)率)。
& NMR (500MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm): 6.80 (s,2H，芳香族的-H),6.20 (bd，NH),3.90,3.75,3.63 (3m,4H,NCH，OCH,SCH2),2.98 (m,lH,SCH),2.30 (s,9H,CH3),l.90,1.50,1.33 (3m,6H)，1.35 (s，9H,C-叔丁基),0.85 (s，9H,Si-叔 丁基),O.O (s,6H,Si(CH3)2)。
步驟C. [(111,211,311)-2-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-3-(2,4,6-三曱基-節(jié)基硫基)-環(huán)己基]-乙基-氨基曱酸叔丁基酯+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體
按照實(shí)施例7步驟A的方法將[(lR,2R,3R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧 基)-3-(2,4,6-三甲基-千基硫基)-環(huán)己基]-氨基曱酸叔丁基酯+ (1S,2S,3S) 非對(duì)映體(3.0 g,6.08 mmol)的溶液用乙基石典處理。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn) 行色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=3/1),得到[(lR,2R,3R)-2-(叔丁基-二甲基_硅烷氧基)_3-(2,4,6-三曱基-千基硫基)-環(huán)己基]-乙基-氨基曱酸叔 丁基酯+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體(1.20 g,38%)。
MS-ESI (m/z): 544 (MNa+),1065 (2顧a+)。
步驟D. [(111,211,311)-2-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-3-巰基-環(huán)己基]-乙基-氨基甲酸叔丁基酯+(18,23,38)非對(duì)映體
在-78。C 、氬氣氣氛下將[(lR,2R，3R)-2-(叔丁基-二曱基-硅烷氧 基)-3-(2,4,6-三甲基-千基硫基)-環(huán)己基]-乙基-氨基甲酸叔丁基酯+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體(1.20 g,2.30 mmol)于10 ml四氫吹喃和20 ml液氨中 的溶液用鈉(106 mg,4.60 mmol)處理，并在-78。C攪拌1小時(shí)。然后加入 固體氯化4妄，讓反應(yīng)混合物升溫至室溫，用四氫呋喃稀釋，并用氮?dú)饬?溢。將剩余的混合物過(guò)濾，并在減壓下濃縮，得到粗制的 [(1R，2R,3R)-2-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-3-巰基-環(huán)己基]-乙基-氨基甲酸叔丁基酯+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體(定量的產(chǎn)率)，將其直接用于下一步驟。
MS-ESI (m/z): 412 (顧a+),801 (2畫(huà)a+)。
步驟E. 14-CH[(lR,2R,3R)-3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-2-(叔丁基-二甲基_硅烷氧基)_環(huán)己基硫基]_乙?；鶀_木替林+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體
將粗制的[(1R,2R,3R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-巰基-環(huán)己基]-乙基-氨基曱酸叔丁基酯+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體(895 mg,2.30mmol)溶于 30 ml四氳p夫喃，接著用截短側(cè)耳素曱苯磺酸酯(979 mg,1.84 mmol)和叔 丁醇鉀(206 mg,1.84 mmol)處理，將形成的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。 蒸發(fā)溶劑后，將剩余物1N HC1稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。將合并后 的有機(jī)層用NaHC03溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。色譜法(二 氧化硅，環(huán)己烷/乙酸乙酯=10/1)后，得到14-0-([(lR,2R,3R)-3-(叔丁氧基 羰基-乙基-氨基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木 替林+ (lS,2S,3S)非對(duì)映體(Rf^ 0.5,468 mg,27。/。產(chǎn)率)。
& NMR (400MHz,DMSO-d6, 5,ppm,特別地)6.14 (dd,lH,19畫(huà)H,J = 11Hz 和 18Hz),5.55 (d,lH,14-H,J = 8Hz)，5.05 (m,2H,20-H),4.49 (m,lH,l l-OH),3.94 (m,lH,2'畫(huà)H),3.43 (t，lH，l l-H,J=6Hz),3.28,3.04 (2m,5H,l'-H,22-H,NCH2),2.40 (bs，lH,4-H)，1.40 (s,9H,叔丁基),1.36,1.35 (2s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H，18-CH3),0.87 (s,9H,Si畫(huà)叔丁基),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.64,0.62 (2d,3H,16-CH3,J = 7Hz) 0.05,-0.05 (2s,6H,Si(CH3)2)。
步驟F. 14-0-([(lR,2R，3R)-3-乙基氨基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧 基)-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體和
14-0-{[(lR,2R,3R)-3-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替 林+(13,28,38)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟B的方法，將14-CH[(lR,2R,3R)-3-(叔丁氧基羰 基-乙基-氨基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替 林+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體(468 mg,0.624 mmol)用三氟乙酸處理過(guò)夜。處 理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色語(yǔ)法(二氧化硅,乙酸乙酉旨/曱醇=1/2)，得到無(wú)色 固體的14-0-([(lR,2R,3R)-3-乙基氨基-2-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (lS,2S,3S)非對(duì)映體(a)(Rf = 0.6,144 mg,36o/。產(chǎn)率)和14-0-{[(lR,2R，3 R)-3-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙 ?；鶀-木替林+ (13,23,38)非對(duì)映體03)(1^ = 0.25,177 mg,53。/c產(chǎn)率)。
(a) : MS-ESI (m/z): 672 (畫(huà)a+),1321 (2畫(huà)a+)。
(b) : ^NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)6.14 (dd,lH,19-H,J =11Hz和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H，J = 8Hz),5.05 (m,2H，20-H),4.76 (m,lH,2'陽(yáng)OH),4.49,4.48 (2d,lH,n-OH,J = 6Hz)，3.55 (m,lH，2'國(guó)H),3.42 (t,lH,ll-H,J = 6Hz),AB-系統(tǒng)(va = 3.37,vB = 3.18,22-H,J = 15Hz),3.05 (m,lH,3'-H),2.66 (m,lH,l'-H),2.50 (m,2H,NCH2),2.40 (bs,lH,4-H),1.36 (s,3H，15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.98 (t,3H,NCH2CH3，J = 7Hz),0.81 (d，3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d，3H,16-CH3,J=7Hz) 。 MS陽(yáng)ESI (m/z): 536 (MH+),558 (MNa+)，1071 (2MH+)，1093 (2畫(huà)a+),534 (M國(guó)H).。
實(shí)施例12. 14-0-U(lR,2R,3R)-3-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙 酰基}-木替林十(1S,2S,3S)非對(duì)映體
步驟A. 14-0-([(lR,2R,3R)-3-二乙基氨基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧 基)-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎媪? (1S,2S,3S)非對(duì)映體
按照實(shí)施例6的方法，將實(shí)施例11步驟F的14-0-{[(lR,2R，3R)-3-乙基氨基-2-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體(144 mg，0.222 mmol)用乙醛(25 y 1,0.444 mmol)處 理。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,乙酸乙酯/曱醇=2/1),得 到14-0-([(lR，2R,3R)-3-二乙基氨基)-2-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-環(huán)己 基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (lS,2S，3S)非對(duì)映體(Rf = 0.5,110 mg,73%)， 為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
!H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5,ppm,特別地)6.14 (dd,lH,19隱H,J = 11Hz 和 18Hz),5.53 (d,lH,14隱H,J = 7Hz)，5.05 (m,2H，20-H),4.98 (m,lH,ll-OH),3.97 (m,lH,2'-H),3.42 (t，lH，ll-H,J = 6Hz),3.24 (m,2H,H畫(huà)22),3.00 (m,lH,l'陽(yáng)H)，2.70 (m，lH,3'畫(huà)H),2.55 (m,4H，NCH2)，2.40 (bs,lH,4-H)，1.36 (s，3H，15-CH3),1.05 (s,3H，18-CH3),0.87
(m,15H,NCH2CH3,Si-叔丁基),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62,0.60 (2d,3H,16-CH3,J = 7Hz),0.07 (s,6H,Si(CH3)2)。步驟B. 14-0-([(lR,2R,3R)-3-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林+(18,23,33)非對(duì)映體
向14-0-([(lR,2R,3R)-3-二乙基氨基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S,3S)非對(duì)映體(101 mg，0.149 mmol) 于5 ml四氬吹喃的溶液中，加入氟化四丁銨(0.44 ml,lM,于四氫p夫喃 中,0.447 mmol)。在室溫?cái)嚢?天后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用 NaHC03溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取2次。將合并后的有機(jī)層經(jīng)石克酸鈉 干燥和過(guò)濾。將濾液進(jìn)行色譜法(二氧化硅，乙酸乙酉旨/曱醇=1/2),得到 14-0-([(lR,2R，3R)-3-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林 + (1S,2S,3S)非對(duì)映體(R^ 0.2,8 mg,10。/。產(chǎn)率)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
& NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J地)6.15,6.14 (2dd,lH,19-H，J=llHz 和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20隱H),4.99,4.42 (2m,2H,1 l-OH,2'隱OH)，3.87 (m,lH，2'畫(huà)H),3.42 (t,lH,ll-H,J = 6Hz),3.25 (m，2H,H-22),3.05 (m,lH,l'-H)，2.60 (m,3H,3'-H,NCH2),2.40 (bs,lH,4-H),1.35 (s,3H,15-CH3),1.05
(s,3H,18-CH3)，0.90 (m,6H,NCH2CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62,0.61 (2d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS畫(huà)ES1 (m/z): 564 (MH+),586 (畫(huà)a+),1149 (2畫(huà)a+),562 (M陽(yáng)H)、
實(shí)施例13. 14-0-([(lR,2R,4S)-4-(曱?；?羥基-氨基)-2-鞋基-環(huán)己基 硫基]-乙?；?-木替林+(13，23，411)非對(duì)映體
步驟Al. 14-0-([(7R,8R)-7-羥基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基硫基]-乙 ?；鶀-木替林+ (7S,8S)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟A2的方法處理7，8-環(huán)氧-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷 (Zhang,L.; Koreeda,M. (9rg聽(tīng)c Le 2002,4(2/),3755-3758.)(6.25 g,40 mmol)和截短側(cè)耳素疏醇(8 g,20 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜 法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到14-0-([(7R,8R)-7-輕基-l,4-二 氧雜-螺[4.5]癸-8-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (7S,8S)非對(duì)映體(Rf = 0.3，8.40 g,76。/Q產(chǎn)率)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
& NMR (500MHz,DMSO-d6, 5,ppm,特別地):6.14 (dd,lH,19-H,J = 11Hz 和 18Hz),5.55 (d,lH,14隱H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.95 (d,m,2'-OH,J = 6Hz),4.50 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),3.82(m,4H,OCH2CH20),3.55-3.25 (m,4H,2'-H,l l-H,H畫(huà)22)，2.58 (m,lH,l'-H),2.40 (bs,lH,4-H),1.35,1.34 (2s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81
(d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 573 (畫(huà)a+),549 (M畫(huà)H)-。
或步驟A2. 14-0-U(7R,8R)-7-羥基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基硫基]-乙?；?-木替林+ (7S,8S)非對(duì)映體和14-0-([(7R,8R)-8-羥基-l，4-二氧 雜-螺[4.5]癸-7-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (7S,8S)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟A3的方法處理7,8-環(huán)氧-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷 (6.24 g,39.95 mmol)和截短側(cè)耳素硫醇(16.4 g,41.7 mmol)。處理后將反應(yīng) 進(jìn)行色譜法(二氧化硅,乙酸乙酯/甲苯=1/1),得到14-0-([C7R,SR)-7-羥 基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (7S，8S)非對(duì)映體 以及14-0-([(7R,8R)-8-羥基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-基硫基]-乙?；?-木 替林+(73,88)非對(duì)映體的混合物(&= 0.24,4.40 g,20。/。產(chǎn)率)，無(wú)色固體。
丄H NMR (500MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J地)6.14,6.12 (2dd,lH,19隱H,J = 11Hz和18Hz),5.55,5.53 (2d,lH,14畫(huà)H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.95,4.87 (d+dd,lH,2'-OH,J = 6Hz),4.50,4.49 (2d,lH,1 l陽(yáng)OH,J =6Hz),3.83 (m,4H,OCH2CH20),3.55-3.25 (m,4H,2'-H,ll-H,H-22),2.77,2.57 (2m,lH，l'-H)，2.40 (bs,lH,4畫(huà)H),1.36,1.36 (2s,3H,15-CH3),1.05
(s,3H，18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3，J 二 7Hz),0.62 (d,3H，16-CH3,J = 7Hz)。
MS-ESI (m/z): 573 (MNa+),549 (M畫(huà)H)一。
步驟B. 14-0-([(7R,8R)-7-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-l,4-二氧雜-螺 [4.5]癸-8_基硫基]-乙?；鶀-木替林+ C7S,SS)非對(duì)映體
將步驟Al的14-〇-{[(711，811)-7-羥基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (7S,8S)非對(duì)映體(8.4 g,15.3 mmol)于50 ml二曱基曱 酰胺的溶液用叔丁基二苯基氯硅烷(5.16 ml,19.8 mmol)和咪哇(1.66 g,24.4 mmol)處理，并在80。C攪拌過(guò)夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。剩 余物用水和鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。將合并后的有機(jī)層用水和 鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯= 1/1)后，得到14-0-{[(7R,8R)-7-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-l,4-二氧雜-螺 [4.5]癸-8-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (7S,8S)非對(duì)映體(Rf = 0.7,8.03g,67。/。產(chǎn)率)。
& NMR(400MHz,DMSO-d6, 5,ppm，特別地)7.7-7.35 (m,lOH,芳香 族的-H),6.15,6.13 (2dd,lH,19-H,J = HHz 和 18Hz),5.57,5.53 (2d,lH,14國(guó)H,J = 7Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.50 (m,lH,l l-OH),3.30 (m,lH,2'-H),3.70-2.80 (m,8H,OCH2CH20,l'-H,l 1隱H,22-H),2.40
(bs,lH,4-H),1.39,1.36 (2s,3H,15-CH3),1.05 (s，3H，18-CH3),1.00 (s,9H,Si-叔 丁基),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62,0.60 (2d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 811 (顧a+)。
步驟C. 14-CK[(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-氧代-環(huán)己基 硫基]-乙?；鶀-木替林十(1S,2S)非對(duì)映體
將14-0-U(7R,8R)-7-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-l,4-二氧雜-螺[4.5] 癸-8-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (7S,8S)非對(duì)映體(8.03 g，10.2 mmol)溶于 100 ml二氯曱烷，用蒙脫石KIO(IO g)在室溫處理3天。經(jīng)硅藻土過(guò)濾 后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并經(jīng)色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯 =2/1)得到14-0-([(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-氧代-環(huán)己基 硫基]-乙?；鶀-木替林+ (13,28)非對(duì)映體(1^= 0.38,5.24 g,69Q/。產(chǎn)率)。
& NMR (400MHz，DMSO-d6, 5,ppm,特別地)7.65-7.40 (m,lOH,芳 香族的-H),6.15,6.13 (2dd，lH，19-H,J= 11Hz和18Hz),5.53 (d,lH,14-H,J = 7Hz),5.00 (m,2H,20-H),4.47 (m,lH,l l-OH),4.24 (m,lH,2'畫(huà)H),3.41 (t,lH,ll-H,J = 6Hz),3.20-3.00 (m,2H,22-H)，2.60 (m,lH,l'-H),2.40 (bs,lH,4-H),1.35,1.33 (2s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3),0.97 (s,9H,Si-叔 丁基),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.58 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
步驟D. 14-0-([(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-肟基 (hydroxyimino)-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體
向14-0-([(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-氧代-環(huán)己基硫 基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(2.50 g,3.36 mmol)于10 ml二曱 基曱酰胺的溶液中，加入羥胺鹽酸鹽(233 mg,3.36 mmol)和三乙胺(0.47 m1,3.36 mmol)，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，用水和 鹽水考希釋，用乙酸乙酯萃取3次。將合并后的有才幾層用水洗滌兩次，并 經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。在減壓下除去溶劑，得到粗制的14-0-([(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-肟基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(定量的產(chǎn)率,環(huán)己烷/乙酸乙酯二 2/l，Rf = 0.25,0.35),將其用于下一步驟，沒(méi)有進(jìn)一步純化。
步驟E. 14-0-([(lR,2R,4S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-羥基氨基 -環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,4R)非對(duì)映體和
14-0- {[(1 R,2R，4R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-羥基氨基-環(huán)己基 硫基]-乙?；?-木替林+(18,23,48)非對(duì)映體
將14-0-([(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-肟基-環(huán)己基硫 基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(2.55 g,3.36 mmol)溶于10 ml乙 酸，并用氰基硼氫化鈉(210mg,3.36mmol)在室溫處理90分鐘。在減壓 下濃縮反應(yīng)混合物。剩余物用NaHC03溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。 將合并后的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。將濾液進(jìn)行色i普法(二氧化硅, 環(huán)己烷/乙酸乙酯=2/3)，得到14-CH[(lR,2R,4S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷 氧基)_4-羥基氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,4R)非對(duì)映體 (a)(Rf = 0.5,590 mg,23。/o產(chǎn)率)和14-0-([(lR,2R,4R)-2-(叔丁基-二苯基-硅 烷氧基)-4-羥基氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,4S)非對(duì)映 體(b)(Rf二 0.3,670 mg,26o/。產(chǎn)率)。
(a) :丄H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)7.6-7.35 (m,10H, 芳香族的隱H),6.93 (bs,lH,NH/OH),6.12,6.08 (2dd,lH,19-H,J = 11Hz和 18Hz),5.50 (m,2H,14-H,NH/OH),5.00 (m,2H,20-H),4.47 (m,lH,ll隱OH),3.95 (m,lH,2'-H),3.40 (t,lH,ll-H,J = 6Hz),3.10-2.60 (m,4H,l'隱H，4'-H，22國(guó)H),2.40 (bs,lH，4-H),1.31,1.30 (2s,3H,15-CH3),1.00 (s,12H,18-CH3,Si國(guó)叔丁基),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.55 (d,3H,16-CH3,J =7Hz)。
(b) : & NMR (400MHz，DMSO-d6, 5,卯m,特別地)7.7-7.35 (m,lOH, 芳香族的-H),6.85 (s,lH,NH/OH),6.16,6.04 (2dd,lH,19畫(huà)H,J = 11Hz和 18Hz),5.55 (m,2H,14畫(huà)H,NH/OH),5.05 (m,2H,20-H),4.49 (d,lH,ll畫(huà)OH,J = 6Hz)，3.55 (m,lH,2'-H),3.42 (t,lH，ll隱H,J = 6Hz),AB-系統(tǒng)(va = 3.37,vB = 3.18,22陽(yáng)H,J = 14Hz)，2.88 (m,lH,r-H),2.54 (m,lH,4'-H),2.40 (bs,lH,4-H),1.39,1.37 (2s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3),1.00 (s,9H,Si-叔 丁基),0.83 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.64,0.62 (2d,3H，16-CH3,J = 7Hz)。步驟F. 14-0-([(lR，2R，4S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-(甲?；?羥基-氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,4R)非對(duì)映體
向14-0-([(lR,2R，4S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-羥基氨基-環(huán)己 基硫基]-乙?；纺咎媪? (1S,2S,4R)非對(duì)映體(474 mg，0.622 mmol)于 15 ml叔丁基甲基醚的溶液中，加入2,2,2-三氟曱酸乙酯(594 |u 1,6.22 mmol)，并回流加熱5小時(shí)。4夸反應(yīng)混合物冷S卩至室溫，滴力口150ml庚 烷。經(jīng)過(guò)濾將形成的沉淀分離，得到無(wú)色固體的14-0-([(lR,2R,4S)-2-(叔
丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-(曱?；?羥基-氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木 替林+(18,23,411)非對(duì)映體(307 11^,62%產(chǎn)率,環(huán)己烷/乙酸乙酯=l/3,Rf = 0.5)。
& NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J地)9.6,9.2 (2bs,lH,NOH),8.2,7.9 (2s,lH,CHO),7.65-7.35 (m,10H,芳香族的 誦H),6.12,6.08 (2dd,lH,19-H,J = 11Hz和 18Hz),5.50 (d，lH，14-H,J = 7Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.47 (m,lH,ll畫(huà)OH),3.40 (t,lH,ll-H,J = 6Hz),2.37 (bs,lH,4隱H),1.31,1.30 (2s,3H,15-CH3),1.03 (s,12H，18-CH3,Si-叔丁基),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.55 (d,3H,16-CH3,J = 6Hz)。
步驟G. 14-0-([(lR,2R,4S)-4-(甲?；?羥基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫 基]-乙?；鶀-木替林+(13,23,411)非對(duì)映體
將14-0-([(lR，2R,4S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-(曱?；?羥基-氨基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S,4R)非對(duì)映體(215 mg,0.272 mmol)于10 ml四氪吹喃中用氟化四丁4妄(1.36 ml,lM于THF中，1.36 mmol)處理，并在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)用水、NaHC03溶液和鹽水 (1:1 :l)的混合物稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。將合并后的有機(jī)層經(jīng)硫酸 鈉干燥，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。向剩余物中滴加入250 ml庚烷。經(jīng)過(guò) 濾將形成的沉淀分離，得到無(wú)色固體的14-0-([(lR,2R,4S)-4-(曱?；?羥 基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S,4R)非對(duì)映體(97 mg,65。/。產(chǎn)率,二氯甲烷/曱醇=9/1 ，Rf = 0.4)。
!H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm，特另'J地)9.65,9.25 (2bs,lH,NOH),8.2,7.9 (2s，lH,CHO),6.13 (m,lH，19-H),5.54 (d，lH,14-H,J = 8Hz)，5.05 (m,2H,20-H),4.49 (d,lH,ll畫(huà)OH,J = 6Hz),3.42 (t,lH,ll誦H,J = 6Hz)，2.40(bs,lH,4-H),1.36(s,3H，15-CH3),1.06 (s，12H,18-CH3),0.81(d，3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 6Hz)。 MS畫(huà)ESI (m/z): 574 C畫(huà)a+),550 Ol-H)\1101 (2M-H)-。
實(shí)施例14. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-(曱?；?羥基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基 硫基]-乙?；?-木替林+(18,28,511)非對(duì)映體
步驟A. (7R,8R)-8-(2,4,6-三曱基千基硫基)-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-醇 + (78,88)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟A2的方法將7,8-環(huán)氧-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷 (Zhang,L.; Koreeda,M. 丄e"ew 2002,《2",3755-3758.)(22 g,120
mmol)用2,4,6-三曱基千硫醇(20g,120mmol)處理。處理后將反應(yīng)混合物 進(jìn)行色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/乙酸乙酯=2/1),得到油的 (7R,8R)-8-(2,4,6-三甲基千基硫基)-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-醇+ (7S,8S) 非對(duì)映體(1^= 0.4,33 g,85。/。產(chǎn)率)。
MS-ESI (m/z): 345 (畫(huà)a+),667 (2畫(huà)a+)。
步驟B.乙酸(7R,8R)-7-(2,4,6-三曱基節(jié)基硫基)-l,4-二氧雜-螺[4.5] 癸-8-基酯+(78,83)非對(duì)映體
在氬氣氣氛下，向三苯基膦(26.5 g,101 mmol)于500 ml四氫吹喃的 溶液中，力口入偶氮二甲酸異丙基酯(isopropyl azodicarboxylate)( 19.6 ml,lOl mmol),并攪拌30分鐘。然后加入于150 ml四氬呋喃中的 (7R,8R)-8-(2,4,6-三曱基千基硫基)-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-醇+ (7S,8S) 非對(duì)映體(27.7 g,86 mmol)和乙酸(7.7 m1,135 mmol),將反應(yīng)混合物在80 。C加熱24小時(shí)。將形成的反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并經(jīng)色i普法(二氧 化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酉旨/曱醇=3A)得到乙酸(7R,8R)-7-(2,4,6-三甲基千基 硫基)-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基酯+ (7S,8S)非對(duì)映體(Rf二 0.4,7.0 g,22% 產(chǎn)率)。
丄H NMR (500MHz,CDCl3， 5 ,ppm): 6.81 (s,2H,芳香族的-H),4.85 (m,lH,CHO),3.96 (m,4H,OCH2CH20),AB ^統(tǒng)(va = 3.83,vB = 3.79，J = 1 lHz,SCH2),2.99 (m，lH,CHS)，2.36 (s,6H,CH3),2.23 (s,3H,CH3)，2.18 (m,lH),2.12 (m,lH)，2.11 (s,3H,COCH3),1.90-1.58 (m,4H)。 MS-ESI (m/z): 387 (顧a+)。
43步驟C. (7R,8R)-7-巰基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-醇+ (7S,8S)非對(duì)映
體
按照實(shí)施例11步驟D的方法，將乙酸(7R,8R)-7-(2,4,6-三甲基千基硫基)-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基酯+ (7S,8S)非對(duì)映體(6.33 g,17.4 mmol)用鈉(1.6 g,69.5 mmol)處理。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1),得到(7R,8R)-7-巰基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-醇+(7S,8S)非對(duì)映體(R^ 0.4,1.36 g,38%)。
工H 麗R (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm): 4.89 (d,lH,OH),3.83(m,4H,OCH2CH20),3.17 (m,lH,CHO),2.76 (m,lH,CHS),2.43
(s,lH,SH),1.90-1.30,6H)。 MS-ESI (m/z): 189(M-H)—。
步驟D. 14-0-([(7R,8R)-8-羥基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-基硫基]-乙酰
基}-木替林+(73,83)非對(duì)映體
按照實(shí)施例11步驟E的方法，將(7R,8R)-7-巰基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸_8-醇+ (7S,8S)非對(duì)映體(1.36 g,7.15 mmol)用截短側(cè)耳素甲苯磺酸酯(3.8 g,7.15 mmol)處理。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1),得到14-0-U(7R,8R)-8-羥基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-基硫基]-乙?；鶀-木替林十(7S,8S)非對(duì)映體(Rf = 0.25,1.90 g,48%)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
MS-ES1 (m/z): 573 (畫(huà)a+),1123 (2畫(huà)a+),549 (M-H)-,585 (MC1-)。
步驟E. 14-0-([(7R，8R)-8-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (7S,8S)非對(duì)映體
按照實(shí)施例13步驟B的方法處理14-0-([(7R,8R)-8-羥基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (7S,8S)非對(duì)映體(1.90 g,3.45mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=3/2),得到14-0-([(7R,8R)-8-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-基硫基]-乙?；鶀-木替林+(78,83)非對(duì)映體(1^= 0.6,1.65 g,61%),為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
& NMR (400MHz，DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)7.7-7.35 (m,10H,芳香族的陽(yáng)H),6.13，6.12 (2dd,lH,19隱H,J = 11Hz和18Hz),5.53 (d，lH，14-H,J =7Hz),5.05 (m,2H,20畫(huà)H),4.50 (m,lH,ll-OH),3.78 (m,4H，OCH2CH2O),3.70(m,lH,l'-H),3.42 (m,lH,l 1-H),3.05 (m,3H,2'-H,22-H),2.40
(bs,lH,4-H),1.36,1.34 (2s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),1.00 (s,9H,Si隱叔丁基),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.60,0.58 (2d,3H，16-CH3，J = 7Hz)。
步驟F. 14-0-([(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-5-氧代-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林+(18,23)非對(duì)映體
按照實(shí)施例13步驟C的方法處理14-0-([(7R,8R)-8-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (7S,8S)非對(duì)映體(1.65 g,2.09 mmol)。得到粗制的14-0-([(lR，2R)-2-(叔丁基-二苯基_硅烷氧基)_5-氧代-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(1.34 &86%產(chǎn)率，環(huán)己烷/乙酸乙酯=2/1,1^=0.3),為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫，將其直接用于下一步驟。
丄H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)7.7-7.35 (m,lOH,芳香族的-H)，6.11,6.09 (2dd，lH,19-H,J = 11Hz和18Hz),5.48 (d,lH,14-H,J =7Hz),4.98 (m,2H,20陽(yáng)H),4.47 (m,lH,l l-OH),4.03 (m,lH,l'-H),3.45-2.95(m,4H,ll-H,2'-H,22-H),2.37 (bs,lH,4-H),1.31,1.29 (2s，3H,15-CH3),1.02(s,12H,18-CH3,Si-叔丁基),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.53 (d,3H,16-CH3,J=7Hz)。 MS畫(huà)ESI (m/z): 767 (顧a+),779 (MCr)。
步驟G. 14-0-([(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-5-肟基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+(13,23)非對(duì)映體
按照實(shí)施例13步驟D的方法處理14-0-([(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-5-氧代-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(1.34 g,1.80 mmol)。得到粗制的14-0-([(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)_5-肟基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(定量的
產(chǎn)率,環(huán)己烷/乙酸乙酯=l/l,Rf = 0.6)為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫，將其直接用于下一步驟。
步驟H. 14-0-([(lR,2R,5S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-5-羥基氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體和
14-0-([(lR,2R,5R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-5-羥基氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+(18,23，58)非對(duì)映體按照實(shí)施例13步驟E的方法處理14-0-([(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-5-肟基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(2.55 g,3.36 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/3),得到14-0-([(lR,2R,5S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-5-羥基氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(a)(R尸0.4,220 mg,16。/。產(chǎn)率)和14-0-([(lR,2R,5R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-5-羥基氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5S)非對(duì)映體(b)(R產(chǎn)0.25,560 mg,41。/。產(chǎn)率)。
(a) :力NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm，特別地)7.65-7.35 (m,10H,芳香族的-H),7.00 (bs,lH,NH/OH),6.11,6.09 (2dd,lH,19-H,J = 11Hz和18Hz),5.50 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.00 (m,2H,20-H),4.47 (m,lH,ll-OH),3.80(m,lH,2'-H),3.40 (t,lH,ll-H,J = 6Hz),3.00 (m,lH,l'-H),AB-系統(tǒng)(vA =3.93,vB = 3.80,22畫(huà)H,J = 15Hz),2.68 (m,lH,5'畫(huà)H),2.40 (bs,lH,4-H)，1.31,1.29(2s,3H,15-CH3),1.00 (s，12H,18-CH3,Si-叔丁基),0.81 (d,3H,17-CH3,J =7Hz),0.55 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
(b) : & NMR (400MHz,DMSO-d6, 5,ppm,特別地)7.7-7.35 (m,lOH,芳香族的-H),6.97 (s,lH,NH/OH),6.16,6.14 (2dd,lH,19-H,J = 11Hz和18Hz),5.56 (m,2H,14畫(huà)H),5.40 (bs，lH,NH/OH),5.07 (m,2H,20-H),4.49,4.48(2d,lH,ll畫(huà)OH,J = 6Hz)，3.48 (m,lH,2'-H),3.43 (t,lH,ll-H,J = 6Hz),3.24(m,2H，22畫(huà)H)，2.79 (m，lH,l'國(guó)H),2.40 (bs,lH,4-H),2.33 (m,lH,5'-H),1.38,1.35(2s,3H，15-CH3),1.05 (s,3H，18-CH3),0.98 (s,9H,Si-叔丁基),0.81(d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63,0.61 (2d,3H,16-CH3,J = 6Hz)。
步驟I. 14-0-{[(111,211,53)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-5-(甲?；?羥基-氨基-環(huán)己基硫基]-乙酰基卜木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體
按照實(shí)施例13步驟F的方法處理14-0-([(lR,2R,5S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-5-羥基氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(215 mg,0.282 mmol)。經(jīng)過(guò)濾分離沉淀，得到無(wú)色固體的14-CH[(lR,2R,5S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-5-(曱酰基-羥基-氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(135 mg,61。/o產(chǎn)率,環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/3 ,Rf= 0.65)。
工H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J地)9.8,9.3(2bs,lH,NOH),8.2,7.9 (2bs,lH,CHO),7.60-7.35 (m,lOH,芳香族的隱H)，6.11,6.09 (2dd,lH,19-H,J = 11Hz和 18Hz),5.50 (d,lH,14-H,J =8Hz),5.00 (m,2H,20-H),4.47 (d,lH,ll-OH,J = 6Hz),3.40 (t,lH,ll-H,J =6Hz),2.37 (bs,lH,4-H),1.32,1.30 (2s,3H,15-CH3),1.03 (s,12H,18隱CH3,Si-叔丁基),0.82,0.80 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.55 (d,3H，16-CH3,J = 6Hz)。
步驟J. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-(曱?；?羥基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎媪?(13,23,511)非對(duì)映體
按照實(shí)施例13步驟G的方法處理14-0-([(lR,2R,5S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-5-(曱?；?羥基-氨基-環(huán)己基-硫基]-乙酰基}-木替林+(lS,2S,5R)非對(duì)映體(130mg,0.164mmo1)。經(jīng)過(guò)濾分離沉淀，得到無(wú)色固體的14-0-([(lR,2R,5S)-5-(甲?；?羥基-氨基)-2-輕基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(77 mg,85。/。產(chǎn)率，二氯甲烷/甲醇二9/l,Rf=0.4)。
NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J地)9.7,9.3(2bs,lH,NOH),8.2,7.9 (2s,lH,CHO),6.13 (dd,lH,19-H,J = HHz 和18Hz),5.53 (d,lH，14-H,J = 8Hz),5.06 (m,2H,20陽(yáng)H)，4.91 (d,lH，2'-OH),4.49(d,lH,ll-OH,J = 6Hz),4.2,3.7 (2m,2H,2'-H,5'-H)，3.41 (t,lH,ll-H,J =6Hz),3.28 (m,2H,22陽(yáng)H)，3.13 (m,lH,l'陽(yáng)H),2.40 (bs，lH,4陽(yáng)H),1.35(s,3H,15-CH3),1.06 (s,12H，18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63(d,3H，16-CH3,J = 6Hz)。 MS-ESI (m/z): 574 (顧a+),1125 (顧a+),550(M-H)-,llOl (2M-H)-。
實(shí)施例15. 14-CH[(lR,2R,3R/S)-3-(曱?；?羥基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林+ (1S，2S,3R/S)非對(duì)映體
步驟A. 14-0-([(6R,7R)-6-羥基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-基硫基]-乙?；鶀-木替林+(68,78)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟Al的方法處理6,7-環(huán)氧-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷(Vankar , Y.D.; Reddy M. V.; Chaudhun,N. C. r"raW謂1994,50「37人11057-11078.)(16.24 g，104 mmol)和截短側(cè)耳素硫醇(20.5g,52 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色鐠法(二氧化硅，環(huán)己烷/二嗜烷=2/1),得到14-CH[(6R,7R)-6-羥基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-基硫基]-乙酰
47基}-木替林+(63,73)非對(duì)映體(1^= 0.5,15.6 g,55。/。產(chǎn)率)，為無(wú)色非結(jié)晶 性泡沫。
丄H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地):6.13 (dd,lH,19-H,J = 11Hz 和 18Hz),5.53 (d,lH,14-H，J = 7Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.90
(d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 6Hz)。
步驟B. 14-0-([(lR,2R)-2-羥基-3-氧代-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林 + (13,23)非對(duì)映體
按照實(shí)施例13步驟C的方法處理14-0-([(6R,7R)-6-羥基-l,4-二氧雜 -螺[4.5]癸-7-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (6S,7S)非對(duì)映體(15.6 g，28.4 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯= 1/1),得到14-(H[(lR,2R)-2-羥基-3-氧代-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(R^ 0.4,3.14 g,22。/。產(chǎn)率)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
工H麗R (400MHz,DMSO-d6, 5,ppm，特別地)6.13 (dd,lH,19-H,J = 11Hz 和 18Hz)，5.55 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.23 (m,lH,2'-OH),5.05 (m,2H,20隱H),4.49 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),4.00 (m,lH,2'隱H),3.50-3.30 (m,3H,ll-H,22-H),2.86 (m,lH,l'誦H),2.40 (bs,lH,4-H),1.35
(s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3),0.80 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.61 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 529 (顧a+),1035 (2薩a+)。
步驟C. 14-CH[(lR,2R)-2-羥基-3-肟基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林 + (13,23)非對(duì)映體
按照實(shí)施例13步驟D的方法處理14-0-([(lR,2R)-2-羥基-3-氧代-環(huán) 己基硫基]-乙?；?木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(3.14 g,6.19 mmol)。處理 后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1),得到 14-0-([(lR,2R)-2-羥基-3-肟基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S) 非對(duì)映體(&= 0.2,1.75 g,54Q/。產(chǎn)率)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
工H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J 地)10.5 (s,lH,NOH),6.13,6.12 (2dd,lH,19-H,J = 11Hz和18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J
(m,lH,2'畫(huà)OH),4.47 (m,lH,ll-H),3.50-3.20 (bs,lH,4-H),1.35,1.34
(m,lH,ll-OH),3.97
(m,2H,22陽(yáng)H)，2.80 (2s,3H,15-CH3),1.05
(m,lH,2'-H),3.32 (m,lH,l'-H),2.40
(s，3H,18-CH3),0.81= 8Hz),5.33 (d,lH,2'-OH，J = 4Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.50 (m,lH,ll-OH)，3.96 (m,lH,2'畫(huà)H),3.42 (t,lH,ll畫(huà)H,J = 6Hz),3.25 (m,2H,22畫(huà)H),3.14 (m,lH,l'-H),2.40 (bs,lH，4-H),1.35 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
步驟D. 14-CH[(lR,2R,3R/S)-2-鞋基-3-鞋基氨基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基)-木替林+(13,28,311/8)非對(duì)映體
按照實(shí)施例13步驟E的方法處理14-0-([(lR,2R)-2-羥基-3-肟基-環(huán) 己基石危基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(1.75 g,3.35 mmol)。處理 后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯/甲醇=10/1),得到 14-CK[(lR,2R,3R/S)-2-羥基-3-羥基氨基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S,3R/S)非對(duì)映體(R^ 0.2,1.34 &65%產(chǎn)率)，為無(wú)色非結(jié)晶性泡沫。
^ NMR (400MHz，DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J 地)7.1 (bs,lH,NH/OH),6.12,6.11 (2dd,lH，19-H，J = 11Hz 和 18Hz),5.53 (d，lH,14畫(huà)H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20畫(huà)H),4.90 (m ,lH,2'-OH),4.5 (m,lH,ll陽(yáng)OH),3.41 (t,lH,ll畫(huà)H,J = 6Hz),3.73,3.53,3.30，3.14,3.01,2.87 (6m,5H,l'-H,2'-H,3'陽(yáng)H,22-H),2.40 (bs,lH,4-H),1.35 (2s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
步驟E. 14-0-([(lR,2R,3R/S)-3-(曱?；?羥基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基 硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S,3R/S)非對(duì)映體
按照實(shí)施例13步驟F的方法處理14-0-([(lR,2R，3R/S)-2-羥基-3國(guó)羥 基氨基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林+ (1S,2S,3R/S)非對(duì)映體(899 mg，1.72 mmol)。 經(jīng)過(guò)濾分離沉淀后，得到無(wú)色固體的 14-0-([(lR,2R,3R/S)-3-(曱?；?羥基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林+ (1S,2S,3R/S)非對(duì)映體(724 mg,76。/。產(chǎn)率,二氯甲烷/甲醇二 9/l,Rf=0.5)。
工H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J地)9.6,9.9.4,9.1 (3bs,lH,NOH),8.2,7.9 (2s,lH,CHO),6.13,6.11 (2dd,lH,19-H，J = 11Hz和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.24 (m,lH，2'隱OH)，5.05 (m,2H,20-H),4.49 (m,lH,ll-OH)，3.86,3.60 (2m,lH,2'陽(yáng)H),3.39 (t，lH,ll陽(yáng)H,J = 6Hz),3.28,3.13,2.64 (3m,4H,l'-H,3 '-H,22-H),2.38 (bs,lH,4陽(yáng)H),1.36(s,3H,15-CH3),1.06 (s,12H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 574 (顧a+),1125 (2MNa+),550 (M-H)-,llOl (2M-H)-。
實(shí)施例16. 14-CH[(lR,2R,5S)-2-輕基-5-曱氨基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林鹽酸鹽+(13,23,511)非對(duì)映體鹽酸鹽
步驟A. N-甲基-N-(環(huán)己-3-烯基)-氨基曱酸叔丁基酯
按照實(shí)施例7步驟A的方法將環(huán)己-3-烯基-氨基曱酸叔丁基酯 (Kampferer，P.; Vasella,A. //e/ve"ca C/n脂ca勿a 2004,S7，276"7S9)(3 g,15.2 mmol)和曱基碘(0.95 m1,15.2 mmol)處理1小時(shí)。處理后將反應(yīng)混 合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=10/1),得到無(wú)色固體的標(biāo) 題化合物(& = 0.22,2.04g,64。/。產(chǎn)率)。
丄H NMR (200MHz,CDCl3, 5 ，ppm): 5.64 (bs,2H,雙鍵),4.17 (bs,lH,NCH),2.74 (s,3H,NCH3),2.13，1.70 (2m,6H),1.47 (s,9H,叔丁基)。
步驟B. N-曱基-N-(順式-3,4-環(huán)氧環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁基酯
按照實(shí)施例7步驟B的方法將N-曱基-N-(環(huán)己-3-烯基)-氨基曱酸叔
丁基酯(2 g,9.5 mmol)和3-氯過(guò)氧苯甲酸(2.2 g,70%，8.9 mmol)處理1小
時(shí)。處理后得到粗制的標(biāo)題化合物(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=3/1,Rf =
0.25,1.70 g,79。/o產(chǎn)率)。
!H NMR (200MHz,CDCl3, 5 ,ppm): 4.0 (bs,lH,NCH),3.15 (bs,2H,環(huán)氧
化物),2.67 (s,3H,NCH3),2.30-1.10 (m，6H),1.45 (s,9H,叔丁基)。
步驟C. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-2-羥基-環(huán) 己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S，2S,5R)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟A3的方法，將1^-曱基^-(順式-3，4-環(huán)氧環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁基酯(1.7 g，7.5 mmol)用截短側(cè)耳素硫醇(2.95 g,7.5 mmol) 處理。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯= 2/1),得到無(wú)色固體的14-〇-{[(111，211,58)-5-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (lS,2S,5R)非對(duì)映體(Rf = 0.23,1.3 g,28。/。產(chǎn)率)。
& NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地):6.12 (2dd,lH,19畫(huà)H,J =
5011Hz 和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.9 (d,lH,2'-0H,J = 4Hz),4.47 (d,lH,ll-OH,J = 6Hz),3.97 (m,lH,5'匪H),3.70 (bs,lH,2'-H),3.42 (m,lH,l l-H),3.28 (m,2H,22-H),3.11 (m,lH,l'-H),2.62 (s,3H,NCH3),2.40 (bs,lH,4-H),1.37 (s,9H,叔丁基),1.35 (s,3H,15-CH3),1.04 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d，3H,16-CH3,J = 7Hz)。
步驟D. 14-0-{[(111,211,53)-2-羥基-5-曱氨基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+(18,28,511)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟B的方法處理14-0-([(lR,2R,5S)-5-(叔丁氧基羰 基-曱基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映 體(1.3 g,2.1 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,二氯曱 烷/甲醇/異丙醇/水/乙酸=80/20/6/3/2),接著^M"生萃取，得到無(wú)色固體的 14-0-{[(111,211,58)-2-羥基-5-曱氨基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林+ (13,28，511)非對(duì)映體(1^= 0.4,690 mg,63%)。
工H NMR (500MHz，DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)6.14 (dd,lH,19-H,J = 11Hz 和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.06 (m,2H,20-H),4.81 (bs,lH,2'-OH),4.52 (d,lH,l l隱OH,J = 6Hz),3.51 (m,lH,2'畫(huà)H),3.43 (m,lH,ll陽(yáng)H),3.30 (m,2H，22-H)，3.00 (m,lH,l'-H),2.63 (m,lH,5'畫(huà)H),2.41 (bs,lH,4-H),2.29 (s,3H,NCH3),1.37 (s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H，18-CH3)，0.82 (d,3H，17-CH3,J = 7Hz),0.64 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
步驟E. 14-0-{[(1^211,58)-2-羥基-5-曱氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林鹽酸鹽+(18,23,511)非對(duì)映體鹽酸鹽
按照實(shí)施例1步驟C的方法處理14-0-([(lR，2R,5S)-2-羥基-5-甲氨 基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(690 mg,1.32 mmol),得到無(wú)色固體的14-0-([(lR,2R,5S)-2-羥基-5-曱氨基-環(huán)己基硫 基]-乙酰基}-木替林鹽酸鹽+(18,23,511)非對(duì)映體鹽酸鹽(731 mg,定量的
產(chǎn)率)。
NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)8.65 (bs,2H,NH2+),6.14 (2dd,lH,19-H,J = 11Hz 和 18Hz),5.54 (d,lH,14匿H,J = 8Hz),5.06 (m,2H,20隱H),4.51 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),3.72 (m,lH，2'陽(yáng)H)，3.43 (m,lH,ll-H),3.37-3.00 (m,4H，22-H,l'-H,5'-H),2.50 (s,3H,NCH3),2.40
51(bs,lH,4-H),1.36 (s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3),0.82 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz)，0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 522 (MH+),556 (MCl.)。
實(shí)施例17. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-烯丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙 ?；鶀-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽
步驟A. N-烯丙基-N-(環(huán)己-3-烯基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照實(shí)施例7步驟A的方法將環(huán)己-3-烯基-氨基曱酸叔丁基酯 (Kampferer,P.; Vasella,A. //e/ve"ca C/2z>mca爿"a 2004,S7,2764-27S9)(3 g,15.2 mmol)和烯丙基碘(1.4 ml,15.2 mmol)處理過(guò)夜。處理后將反應(yīng)混合 物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=10/1),得到無(wú)色固體標(biāo)題化 合物(R嚴(yán)0.55,2.Og,55。/。產(chǎn)率)。
!H NMR (200MHz,CDCl3, 5 ,ppm): 5.60 (m,2H,雙4建),5.80,5.10,3.64 (3m,5H,烯丙基),4.18 (bs,lH,NCH),2.14,1.74 (2m,6H),1.45 (s,9H,叔丁基)。
步驟B. N-烯丙基-N-(順式-3,4-環(huán)氧環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯 按照實(shí)施例7步驟B的方法將N-烯丙基-N-(環(huán)己-3-烯基)-氨基曱酸
4又丁基酯(2 g,8.4 mmol)和3-氯過(guò)氧苯曱酸(2.2 g,70%,8.9 mmol)處理過(guò)
夜。處理后得到粗制的標(biāo)題化合物(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=3/l,Rf =
0.31,1.90 g,89。/。產(chǎn)率)。
& NMR (200MHz,CDCl3, 5 ,ppm): 5.76,5.10,3.66 (3m,5H,烯丙
基)，4.04 (bs,lH,NCH),3.12 (bs，2H,環(huán)氧化物),2.30-1.20 (m,6H),1.47 (s，9H,
叔丁基)。
步驟C. 14-0-{[(111,211,53)-5-(叔丁氧基羰基-烯丙基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟A2的方法將N-烯丙基-N-(順式-3,4-環(huán)氧環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁基酯(1.9 g,7.5 mmql)用截短側(cè)耳素硫醇(2.95 g,7.5 mmol) 處理。處理后將反應(yīng)進(jìn)行色鐠法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=3/1-〉 1/1), 得到14-0-U(lR，2R,5S)-5-(叔丁氧基羰基-烯丙基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫 基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體和截短側(cè)耳素二硫化物的混 合物(環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1 ,Rf=0.21 ,2.49 g)。
& NMR (400MHz，DMSO-d6, 5 ,ppm，特別地)6.12 (2dd,lH,19-H，J =11Hz和18Hz),5.74 (m,lH,NCH2CHCH2),5.54 (d,lH,14陽(yáng)H,J = 8Hz),5.05 (m,4H,20-H,NCH2CHCH2),4.87 (d,lH，2'隱OH,J = 3Hz),4.49 (d,lH，l l畫(huà)OH,J = 6Hz)，3.95 (m,lH,5'-H),3.68 (bs,3H,2'-H,NCH2CHCH2),3.42 (t,lH，ll-H,J = 6Hz),3.26 (m,2H,22-H),3.09 (m,lH,l'畫(huà)H),2.39 (bs,lH,4-H),1.37 (s,9H,叔丁 基),1.35 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz) 。 MS-ESI (m/z): 670 (顧a+),1317 (2顧a+),646 (M-H)-。
步驟D. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-烯丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林+(13,28,511)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟B的方法處理14-0-([(lR，2R,5S)-5-(叔丁氧基羰 基_烯丙基_氨基)_2_羥基_環(huán)己基硫基]_乙?；鶀_木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)
映體和截短側(cè)耳素二錄i/ft物的混合物(2.4 g)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)4亍 色譜法(二氧化硅，二氯曱烷/曱醇/異丙醇/水/乙酸=80/20/6/3/2),接著堿 性萃取，得到無(wú)色固體的14-0-([(lR,2R,5S)-5-烯丙基氨基-2-羥基-環(huán)己 基硫基]-乙?；纺咎媪? (1S,2S,5R)非對(duì)映體(R^ 0.5,250 mg)。
力NMR (500MHz,DMSO畫(huà)d6，5,ppm,特別地)6.14 (dd,lH,19-H,J = 11Hz和18Hz),5.82 (m,lH,NCH2CHCH2),5.55 (d,lH,14隱H，J = 8Hz),5.10 (m，4H,20-H,NCH2CHCH2)，4.77 (m,lH,2'-OH),4.51 (d,lH,l l-OH，J = 6Hz),3.50畫(huà)3.10 (m,6H,2'-H,ll-H,22-H,NCH2CHCH2),2.99 (m，lH,l'-H),2.68 (m,lH,5'-H),2.40 (bs,lH,4國(guó)H),1.37 (s,3H，15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3),0.82 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 548 (MH+),546 (M-H) 582 (MCl-)。
步驟E. 14-0-U(lR,2R,5S)-5-烯丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基)-木替林鹽酸鹽+(18,28,511)非對(duì)映體鹽酸鹽
按照實(shí)施例1步驟C的方法處理14-GK[(lR,2R,5S)-5-烯丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎媪? (1S,2S,5R)非對(duì)映體(250 mg,0.46 mmol),得到無(wú)色固體的14-〇-{[(lR,2R,5S)-2-羥基-5-乙基氨基-環(huán)己基硫 基]-乙酰基}-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽(273 mg,定量的 產(chǎn)率,未校正的)。
力NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)8.85 (bs,2H,NH2+),6.13
53(2dd,lH,19-H,J = 11Hz 和 18Hz),5.87 (m,lH,NCH2CHCH2),5.55 (d,lH,14隱H,J = 8Hz),5.47，5.37 (2d,2H,NCH2CHCH2，J = 17Hz 和 10Hz),5.06 (m,2H,20-H),4.51 (d,lH,ll畫(huà)OH，J = 6Hz),3.72 (m,lH，2'-H),3.56 (d，2H,NCH2CHCH2,J = 6Hz),3.43 (t,lH,ll畫(huà)H,J = 6Hz),3.34 (m,2H，22-H),3.13 (m,2H,l'-H,5'-H),2.40 (bs,lH,4隱H),1.36
(s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H，17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 548 (MH+),582 (MCl隱)。
實(shí)施例18. 14-0-([(lR,2R,5S)-2-羥基-5-(2-甲氧基-乙基氨基)-環(huán)己基 硫基]-乙?；鶀-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽
步驟A. N-(2-曱氧基-乙基)-N-(環(huán)己-3-烯基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照實(shí)施例7步驟A的方法將環(huán)己-3-烯基-氨基曱酸叔丁基酯 (Kampferer,P.; Vasella,A. //e/ve"ca C/n>m'ca爿cto 2004,S7，27^/扁27S9)(3 g,15.2 mmol)和2-溴乙基甲基醚(1.43 ml,15.2 mmol)處理過(guò)夜。處理后將 反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=7/1)，得到無(wú)色固體 的標(biāo)題化合物(R產(chǎn)0.33,1.2 g,31。/。產(chǎn)率)。
& NMR (200MHz,CDCl3, 5 ，ppm): 5.61 (m,2H,雙鍵),4.10 (bs, 1 H，NCH),3.50-3.15 (m,7H,NCH2CH2OCH3),2.15 ， 1.72 (2m,6H), 1.47 (s,9H,叔丁基)。
步驟B. N-(2-曱氧基-乙基)-N-(順式-3,4-環(huán)氧環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁
基酯
按照實(shí)施例7步驟B的方法將N-(2-甲氧基-乙基)-N-(環(huán)己-3-烯基)-氨基甲酸^又丁基酯(1.2 g,4.7 mmol)和3-氯過(guò)氧苯曱酸(1.2 g,70%，4.87 mmol)處理過(guò)周末。處理后得到粗制的標(biāo)題化合物(二氧化硅,環(huán)己烷/乙 酸乙酯=3/l，Rf= 0.33,1.08 g,85。/o產(chǎn)率)。
力畫(huà)R (200MHz，CDCl3, 5 ,ppm): 3.94 (bs，lH,NCH),3.50畫(huà)3.05 (m,9H,NCH2CH2OCH3,環(huán)氧化物),2.30-1.20 (m,6H),1.45 (s,9H,叔丁基)。
步驟C. 14-0-([(lR,2R,SS)-S-(叔丁氧基羰基-(2-曱氧基-乙基)-氨 基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S，5R)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟A2的方法將N-(2-曱氧基-乙基)-N-(順式-3,4-環(huán)氧環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁基酯(1.08 g,4.0 mmol)用截短側(cè)耳素石克醇(1.57 g,4.0 mmol)處理。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/乙 酸乙酯=1/2),得到14-0-{[(111,211,58)-5-(叔丁氧基羰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (lS,2S,5R)非對(duì)映體(Rf = 0.5,500 mg,19o/o產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
NMR (400MHz,DMSO-d6， 5 ,ppm,特別地)6.13 (2dd,lH,19-H,J = 11Hz 和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.88 (d,lH,2'-OH,J = 4Hz),4.48 (d,lH,ll畫(huà)OH,J = 6Hz),3.85 (m,lH,5'畫(huà)H),3.68 (bs,lH,2'-H),3.42 (t，lH,ll陽(yáng)H,J = 6Hz),3.35隱3.05
(m，lOH,22-H,NCH2CH2OCH3,r-H),2.40 (bs，lH,4-H),1.38 (s,9H,叔丁 基),1.35 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
步驟D. 14-0-([(lR，2R,5S)-2-羥基-5-(2-甲氧基-乙基氨基)-環(huán)己基硫 基]-乙?；纺咎媪? (1S,2S,5R)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟B的方法處理14-0-([(lR,2R,5S)-5-(叔丁氧基羰 基-(2-曱氧基乙基)-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(500 mg,0.75 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜 法(二氧化硅,二氯曱烷/曱醇/異丙醇/水/乙酸=80/20/6/3/2),接著堿性萃 取，得到無(wú)色固體的14-CK[(lR,2R，5S)-2-羥基-5-(2-曱氧基-乙基氨基)-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (lS,2S,5R)非對(duì)映體(Rf = 0.6,330 mg,78%)。
TH NMR (500MHz,DMSO-d6, 5,ppm,特別地)6.14 (dd,lH,19畫(huà)H,J = 11Hz 和 18Hz)，5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.06 (m,2H,20畫(huà)H),4.74 (m,lH,2'陽(yáng)OH),4.51 (2d,lH,1 l隱OH,J = 6Hz),3.50-3.20
(m,9H, 11 -H,2'-H,22-H，NCH2CH2OCH3)，2.97 (m， 1 H, 1 '匪H),2.63
(m，3H，5'-H,NCH2CH2OCH3)，2.40 (bs, 1 H，4-H), 1.37 (s,3H， 15-CH3), 1.06 (s,3H,18-CH3),0.82 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
步驟E. 14-0-U(lR,2R,5S)-2-羥基-5-(2-曱氧基-乙基氨基)-環(huán)己基硫 基]-乙?；鶀-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽
按照實(shí)施例1步驟C的方法處理14-0-([(lR,2R,5S)-2-輕基-5-(2-甲氧基-乙基氨基)-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體 (330 mg,0.58mmo1),得到14-0-([(lR,2R,5S)-2-羥基-5-(2-甲氧基-乙基氨 基)-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎媪蛀}酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽 的無(wú)色固體(355 mg定量的產(chǎn)率,未校正的)。
!H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)8.65 (bs,2H,NH2+),6.13 (2dd,lH,19-H,J = 11Hz和 18Hz),5.55 (d,lH,14國(guó)H,J = 8Hz),5.06 (m,2H,20-H),4.51 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),3.71 (m,lH,2'-H),3.57 (m,5H,NCH2CH2OCH3),3.42 (t,lH,ll-H,J = 6Hz),3.33
(m,2H,22-H),3.20-3.00 (m,4H,r-H,5'-H,NCH2CH2OCH3),2.40 (bs,lH,4-H),1.36 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3，J = 7Hz),0.63 (2d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 566 (固+),600 (MCr)。
實(shí)施例19. 14-0-([(lR,2R,4R"-2-羥基-4-(2-羥基-乙基氨基)-環(huán)己基 硫基]-乙?；鶀-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,4S"非對(duì)映體鹽酸鹽
步驟A. 14-0-([(lR,2R,4R/S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-(2-羥基 -乙基氨基)-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,4R/S)非對(duì)映體
向?qū)嵤├?3步驟C的14-0-([(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧 基)_4-氧代-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(1.50 g,2.01 mmol)于20 ml 二氯甲烷的溶液中，加入乙醇胺(0.12 m1,2.01 mmol)和4太 酸異丙酉旨(titamum(IV) lsopropoxide)(0.7 m1,2.52 mmol),并在室溫?cái)嚢? 小時(shí)。將形成的反應(yīng)混合物用氰基硼氫化鈉(126 mg,2 mmol)在室溫處理 過(guò)夜，用另外的二氯曱烷稀釋，用NaHC03溶液萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉 干燥和過(guò)濾。將濾液進(jìn)行色譜法(二氧化硅,二氯曱烷/曱醇=30/1)，得到 14-0-{[(111,211,411/8)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-(2-羥基-乙基氨基)-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林+ (lS,2S,4R/S)非對(duì)映體(Rf = 0.3,230 mg，14y。產(chǎn)率)。
& NMR (500MHz,CDCl3, 5,ppm,特別地)7.8-7.30 (m,lOH,芳香族 的-H),6.47 (m,lH,19-H),5.75,5.69 (2d,lH,14-H,J = 8Hz),5.40-5.15 (m,lH,20-H),4.04,3.65 (2m,lH,2'陽(yáng)H),3.64,3.51 (2m，2H,NCH2CH2OH),3.36 (m,lH,ll-H),2.74,2.54 (2m,2H,NCH2CH2OH),2.11 (bs,lH,4畫(huà)H),1.44,1.45 (2s,3H,15-CH3),1.17,1.16 (s,3H,18-CH3),1.08 (s,9H,Si-叔丁基),0.88 (2d,3H,17-CH3),0.75-0.65 (m,3H,16-CH3)。 MS隱ESI (m/z): 790 (MH+),824
56(Mcr)。
步驟B. 14-0-([(lR,2R,4R"-2-羥基-4-(2-羥基-乙基氨基)-環(huán)己基硫 基]-乙酰基}-木替林+(18,23,48*)非對(duì)映體
將14-0-{[(111,211,411/3)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-(2-羥基-乙 基氨基)-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S，2S,4R/S)非對(duì)映體(230 mg,0.29 mmol)于15 ml乙腈的溶液用HF(40。/。水溶液,2滴)處理，在室溫 攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)加入NaHC03溶液，用二氯甲烷萃取。將合并后的有 機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。色語(yǔ)法(二氧化硅,二氯甲烷/ 曱醇=6/1)后，得到標(biāo)題化合物(R產(chǎn)0.4,50 mg,3P/。產(chǎn)率)。
丄H NMR (400MHz，CDCl3， 5 ,ppm,特別地):6.48 (dd,lH,19畫(huà)H,J = 11Hz 和 17Hz),5.76,5.68 (2d,lH,14隱H,J = 8Hz),5.40-5.15
(m, 1 H,20-H),3.66 (t,2H,NCH2CH2OH, J = 5Hz),3.50-3.15
(m,4H,2'-H,l 1-H,22H),2.80 (m,2H,NCH2CH2OH),2.63 (m,2H, 1 '誦H,4'-H),2.11 (bs, 1 H，4-H), 1.46 (s,3H, 15-CH3)， 1.18
(s,3H,18-CH3),0.89 (d,3H,17-CH3),0.73 (2d,3H,16-CH3)。 MS-ESI (m/z): 552 (MH+)。
步驟C. 14-0-([(lR,2R,4R"-2-羥基-4-(2-羥基-乙基氨基)-環(huán)己基硫 基]-乙酰基)-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,4S"非對(duì)映體鹽酸鹽
按照實(shí)施例1步驟C的方法處理14-0-{[(111,211,411*)-2-羥基-4-(2-羥基-乙基氨基)-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S，2S,4S"非對(duì)映體 (50mg,0.091 mmol),得到14-0-{[(111,211,411*)-2-羥基-4-(2-羥基-乙基氨 基)-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,4S"非對(duì)映體鹽酸鹽 (43 mg，80o/o產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
^ NMR (500MHz,CDCl3, 5 ,ppm,特別地)6.46 (dd，lH,19-H,J = 11Hz和17Hz),5.76 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.37 (d，lH,20-H,J=l lHz),5.23 (d,lH,20-H,J = 17Hz),3.95 (m,2H,NCH2CH2OH,J = 5Hz),3.58 (m,lH,2'-H),3.40畫(huà)3.10 (m,5H,1 l-H,22H,NCH2CH2OH),2.72
(m,lH,l'-H),2.11 (bs,lH,4畫(huà)H),1.46 (s,3H，15-CH3)，l. 18 (s,3H,18-CH3),0.89 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.73 (d,3H,16-CH3,J=7Hz) 。 MS隱ESI (m/z): 552 (MH+),586 (MCr)。
57實(shí)施例20. 14-CH[(lR,2R，4R"-4-環(huán)己基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基卜木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,4S"非對(duì)映體鹽酸鹽
步驟A. 14-0-{[(111，211,411*)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-(2-羥基-乙基氨基)-環(huán)己基硫基]-乙酰基卜木替林+ (1S,2S,4S"非對(duì)映體
按照實(shí)施例19步驟A的方法，將實(shí)施例13步驟C的14-0-([(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-氧代-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(1.50 g,2.01 mmol)用環(huán)己胺(0.23 ml,l.Olmmol)處理。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,二氯甲烷/曱醇=30/1),得到14-0-([(lR,2R,4R"-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-環(huán)己基氨基環(huán)己基硫基]乙?；?木替林+ (lS,2S,4S"非對(duì)炚體(Rt - 0.13,150mg,9o/o產(chǎn)率)。
!H NMR (500MHz,CDCl3， 5 ,ppm,特別地)7.8-7.3 (m,10H,芳香族的-H),6.48 (dd,lH,19畫(huà)H,J = 11Hz 和 17Hz),5.76 (d,lH,14-H,J =8Hz),5.40畫(huà)5.15 (m,lH,20-H),3.62 (m,lH,2'-H),3.40國(guó)3.10
(m，3H,ll畫(huà)H,22-H),2.77 (m,lH,l'-H),2.11 (bs,lH,4隱H),1.46
(s,3H,15-CH3),1.16 (s,3H,18-CH3),1.07 (s,9H，Si-叔 丁 基),0.88(2d,3H,17-CH3),0.74,0.73 (2d，3H,16-CH3)。 MS-ESI (m/z): 828 (MH+),862
(Mcr)。
步驟B. 14-0-{[(111,211,411*)-4-環(huán)己基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S,4S"非對(duì)映體
按照實(shí)施例19步驟B的方法將14-0-([(lR,2R,4R"-2-(叔丁基-二苯基_硅烷氧基)_4-環(huán)己基氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S，2S,4S"非對(duì)映體(IOO mg,0.121 mmol)用HF(40。/。水溶液,30滴)處理5小時(shí)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,二氯曱烷/曱醇=10/1),得到標(biāo)題化合物(&= 0.13,23 mg,32。/。產(chǎn)率)。
^ NMR (500MHz，CDCl3, 5 ,ppm,特別地):6.46 (dd，lH,19-H,J =11Hz 和 17Hz),5.75 (m,lH,14-H),5.40-5.15 (m,lH,20-H),3.49(m,lH,2'-H),3.35 (m,lH,ll-H), AB畫(huà)系統(tǒng)(Va = 3.30,vB = 3.20,22畫(huà)H,J =15Hz),3.01 (m,lH,4'-H),2.67 (m,lH,l'-H) 2.09 (bs,lH,4-H),1.45(s,3H,15-CH3),1.16 (s,3H,18-CH3),0.87 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.72(d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 591 (MH+)。步驟C. 14-0-([(lR,2R,4R"-4-環(huán)己基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鵏木替林鹽酸鹽+(13,23,43*)非對(duì)映體鹽酸鹽
按照實(shí)施例1步驟C的方法處理14-0-([(lR,2R,4R"-4-環(huán)己基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,4S"非對(duì)映體(23 mg,0.039mmol),得到無(wú)色固體的14-0-([(lR,2R,4R"-4-環(huán)己基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,4S"非對(duì)映體鹽酸鹽(26 mg,定量的產(chǎn)率,未校正的)。
NMR (500MHz,CDCl3, 5 ,ppm,特別地)9.3 (bs,2H,NH2+),6.46(dd,lH,19-H,J = 11Hz 和 17Hz),5.75 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.38(d,lH，20-H,J——=——12IIz),5.22——(d,lII,20-II;J = 17IIz),3.50-3.00(m,6H,2'國(guó)H,ll-H,22H,NcHex),2.65 (m,2H,l'-H,3a'-H),2.10 (bs，lH,4-H),1.45(s,3H,15-CH3),1.18 (s,3H,18-CH3),0.88 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz)，0.73(d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 591 (MH+),624 (MC1一)。
實(shí)施例21. 14-0-{[(限,2!1,411*)-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S,4S"非對(duì)映體
步驟A. 14-0-([(lR，2R,4R"-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-環(huán)丙基氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,4S"非對(duì)映體
按照實(shí)施例19步驟A的方法，讓實(shí)施例13步驟C的14-CH[(lR,2R)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-氧代-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(750 mg,l.Ol mmol)與環(huán)丙胺(0.07ml,l.Ol mmol)于40 ml二氯曱烷中反應(yīng)。在用氰基硼氫化鈉處理后，加入乙醇(0.7ml)，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色語(yǔ)法(二氧化硅,二氯甲烷/曱醇=30/1),得到14-0-([(lR,2R,4R"-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-環(huán)丙基氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+(lS,2S,4S承)非對(duì)映體(Rf^ 0.35,283 mg,36。/o產(chǎn)率)。
H NMR (500MHz,DMSO-d6, 5,ppm,特別地)7.65-7.35 (m,lOH,芳香族的-H),6.12 (m,lH，19-H)，5.5.2,5.51 (2d,lH,14-H,J = 8Hz),5.00(m,lH,20-H),4.50 (t,lH,l l-OH,J = 5.5Hz),3.94 (m,lH，2'畫(huà)H),3.41(m,lH,ll-H),3.05-2.80 (m,4H,22-H,l'隱H,4'-H),2.39 (bs,lH,4-H),1.86 (m,lH,環(huán)丙基(cPr)),1.33 (2s,3H,15-CH3),1.12 (s,12H,18陽(yáng)CH3,Si畫(huà)叔丁基),0.81(d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.57,0.56 (2d,3H,16-CH3,J = 7Hz),0.25，0.06 (2m,4H:環(huán)丙基)。MS-ESI (m/z): 786 (MH+),784 (M-H)一。
步驟B. 14-0-([(lR,2R,4R"-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+(13,28,43*)非對(duì)映體
按照實(shí)施例13步驟G的方法，將14-0-([(lR,2R,4R"-2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)_4_環(huán)丙基-氨基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+
(1S,2S,4S^非對(duì)映體(223 mg,0.284 mmol)用氟化四丁銨處理過(guò)夜。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,二氯曱烷/甲醇=10/1),得到標(biāo)題化合物(Rf^ 0.2,10 mg,6。/。產(chǎn)率)。
& NMR (500MHz,DMS〇-d6, 5,ppm,特別地)6.13 (dd,lH,19-H,J =HHz 禾口 17Hz),5.50 (d,lH,14-H,J = 7Hz),5.05 (m,lH，20隱H)，4.87(m,lH,2'隱OH),4.50 (d,lH,ll-OH,J = 6Hz),3.55-3.20
(m,4H,22-H,2'-H,ll-H),2.50 (m,2H,l'-H,4'-H),2.40 (bs,lH,4-H),2.01 (m,lH，環(huán)丙基),1.35 (s,3H,15-CH3),1.04 (s，3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J =7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 6Hz),0.32,0.15 (2m,4H,環(huán)丙基)。MS-ESI (m/z):548 (MH+),1095 (2MH+)，1117 (2固a+),582 (MCr)。
實(shí)施例22. 14-CH[(lR,2R,5S"-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林鹽酸鹽+ (1S，2S,5R"非對(duì)映體鹽酸鹽
步驟A. 14-0-([(lR,2R)-2-羥基-4-氧代-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體和14-0-U(lR,2R)-2-羥基-5-氧代-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+(18,28)非對(duì)映體
將14-0-{[(711,811)-7-羥基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (7S,8S)非對(duì)映體以及14-0-([(7R,8R)-8-羥基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸_7-基硫基]-乙酰基}-木替林+ (7S,8S)非對(duì)映體(3.96 g,7.19 mmol)溶于50 ml 二噶烷中，并在室溫用4N HC1 (5 m1,20 mmol)處理6小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入NaHC03溶液，用乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。將濾液在減壓下濃縮并進(jìn)行色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/二哺烷=2/1)，得到標(biāo)題化合物的混合物(Rf: 0.30,860 mg,24%產(chǎn)率)。
& NMR (500MHz,DMSO-d6， 5 ,ppm,特另'J 地)6.13(m,lH，19-H),5.56,5.54 (2d，lH,14-H,J = 8Hz),5.38,5.32 (2m,lH,2'-OH),5.05(m,2H,20-H),4.50 (d,lH,ll隱OH,J = 5Hz),3.95,3.83 (2m,lH,2'-H),3.50-3.20 (m,3H,ll-H,22畫(huà)H),3.17,3.07 (2m,lH,r-H),2.40 (bs,lH,4-H),1.35,1.33 (2s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d，3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63,0.62 (2d，3H,16-CH3)。 529 (畫(huà)a+),505 (M畫(huà)H)-。
步驟B. 14-0-([(lR,2R,5S"-5-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林+ (1S,2S,4R"非對(duì)映體和14-0-([(lR,2R,4S"-4-環(huán)丙基氨 基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎媪? (1S,2S,4R"非對(duì)映體
按照實(shí)施例19步驟A的方法將14-0-([(lR,2R)-2-羥基-4-氧代-環(huán)己 羞硫基]-乙酖基)-木替林+ (1S S)非對(duì)映體和14-0-{[(1]^ ^)- -羥基-5-氧代-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體(250 mg,0.493 mmol)于15ml二氯曱烷中與環(huán)丙胺(0.03 m1,0.493 mmol)反應(yīng)。在用氰基 硼氫化鈉處理后，加入乙醇(0.7ml),在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。處理后 將反應(yīng)混合物進(jìn)行色諳法(二氧化硅,二氯甲烷/曱醇=20/1),得到 14-CH[(lR,2R,5S"-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林 + (lS,2S,5R"非對(duì)映體(a)(二氯曱烷/甲醇二 10/l,Rf = 0.22,34 mg,13。/o產(chǎn) 率)和14-0-([(lR,2R,4S"-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替沐+ (lS,2S,4R"非對(duì)映體(b)(二氯曱烷/曱醇10/l,Rf = 0.13,26 mg，4。/。產(chǎn)率)。
(a) : }H NMR (500MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地):6.13 (m,lH,19-H,J =11 和 18Hz),5.53 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.06 (m,lH,20-H),4.67 (t,lH，2'-OH),4.47 (d,lH,ll-OH,J = 6Hz),3.50-3.20 (m,4H,11隱H,2'畫(huà)H,22-H) 2.92 (m,lH,r-H),2.71 (m,lH,5'-H),2.39 (bs,lH，4隱H),1.96 (m,lH,環(huán)丙 基),1.36 (s,3H,15-CH3),l,05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz),0.32,0.16 (2m，4H,環(huán)丙基)。MS-ESI (m/z): 548 (MH+),546 (M-H)-。
(b) : & NMR (500MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)6.13 (m,lH,19-H,J =11 和 18Hz)，5.54 (d,lH,14-H,J=8Hz),5.05 (m,lH,20畫(huà)H),4.70 (d，lH,2'-OH; J = 5Hz),4.47 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),3.68 (m,lH,2'-H),3.45-3.15 (m,3H,11畫(huà)H,22-H) 2.86 (m,lH,4'-H),2.71 (m,lH,r-H)，2.39 (bs，lH,4-H),1.96 (m,lH,環(huán)丙基),1.35 (s,3H,15隱CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d，3H，16-CH3,J =
617Hz),0.32,0.15 (2m,4H,環(huán)丙基)。MS-ESI (m/z): 548 (MH+),546 (M-H).。
步驟C. 14-CH[(lR,2R,5S"-5-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林鹽酸鹽+(18,23,511*)非對(duì)映體鹽酸鹽
按照實(shí)施例1步驟C的方法處理14-0-([(lR,2R,5S"-4-環(huán)丙基氨基 -2-羥基-環(huán)己基疏基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S,5R"非對(duì)映體(34 mg,0.062 mmo1),得到14-0-([(lR,2R,5R"-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基 硫基]-乙?；?-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S，5S"非對(duì)映體鹽酸鹽的無(wú)色固體 (24 mg,66Q/o產(chǎn)率)。
H NMR (500固z,DMSO誦d6, 5,ppm,特別地)6.13 (m,lH,19-H，J = 11 和 18Hz),5.55 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.05 (m,lH,20-H),5.00 (m,lH,2'畫(huà)OH),4.54 (d,lH,ll-OH,J = 6Hz),3.66 (m,lH,2'國(guó)H),3.45畫(huà)3.05 (m,5H,ll陽(yáng)H,22-H,l'-H,5'醫(yī)H),2.41 (bs,lH,4-H),1.36 (s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3),0.82 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz)，0.63 (m,7H,16-CH3，環(huán)丙基)。 MS-ESI (m/z): 548 (固+),582 (MCT)。
實(shí)施例23. 14-CK[(lR,2R,4S"-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫 基]-乙?；鶀-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,4R"非對(duì)映體鹽酸鹽
4姿照實(shí)施例1步驟C的方法，處理實(shí)施例21步驟B的 14-0-([(lR,2R,4S承)-4陽(yáng)環(huán)丙基氨基隱2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酖基)-木替林 + (lS,2S,4R"非對(duì)映體(10mg,0.018 mmol),得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物 (20 mg,定量的產(chǎn)率,未校正的)。
& NMR (500MHz,DMSO-d6, 5,ppm,特別地)8.6 (bs,2H,NH2+),6.13 (m,lH,19-H,J = 11 和 18Hz),5.55 (d,lH,14-H,J=8Hz),5.26 (m,lH,2'-OH),5.05 (m,lH,20隱H),4.52 (d,lH，l l-OH,J = 6Hz),3.93 (m,lH,2'畫(huà)H),3.45畫(huà)3.20 (m,4H,1 l-H,22陽(yáng)H,4'-H),2.95 (m,lH,l'-H),2.64 (m,lH, 環(huán)丙基),2.40 (bs,lH,4-H),1.36 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.74 (m,4H,環(huán)丙基),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 548 (MH+),582 (MCr)。
實(shí)施例24. 14-0-U(lR,2R,5R"-2-羥基-5-嗎啉-4-基-環(huán)己基硫基]-乙 ?；鵠-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5S"非對(duì)映體鹽酸鹽
62步驟A. 14-0-U(lR,2R,5R"-2-羥基-5-嗎啉-4-基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基)-木替林+ (1S,2S,SS^非對(duì)映體和14-CH[(lR,2R,SS"-2-羥基刁-嗎啉 _4-基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S,5R"非對(duì)映體
按照實(shí)施例19步驟A的方法，讓實(shí)施例22步驟A的 14-0-([(lR，2R)-2-羥基-4-氧代-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林+ (1S,2S) 非對(duì)映體和14-0-([(lR,2R)-2-羥基-5-氧代-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林 + (1S,2S)非對(duì)映體(270 mg,0.533 mmol)與嗎啉(0.05 m1,0.533 mmol)在10 ml二氯甲烷中反應(yīng)。在用氰基硼氫化鈉處理后，加入乙醇(0.6 ml),在 室溫將混合物攪拌過(guò)夜。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,二 氯甲烷/曱醇=20/1),得到14-CH[(lR,2R,5R"-2-羥基-5-嗎淋-4-基-環(huán)己 基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (lS,2S,5S"非對(duì)映體(a)(二氯甲烷/甲醇二 10/l,Rf= 0.32,23 mg,7。/。產(chǎn)率)和14-0-([(lR,2R,5S"-2-羥基-5-嗎啉-4-基 -環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (lS,2S,5R"非對(duì)映體(b)(二氯曱烷/甲醇 =10/l,Rf= 0.27,40 mg,13。/。產(chǎn)率)。
(a) : & NMR (500MHz,CDCl3, 5 ,ppm，特另'J地)6.47 (m,lH,19-H),5.77,5.75 (2d,lH,14-H,J = 8Hz),5.35 (dd,lH,20-H,J = 3和 11Hz),5.21 (d,lH,20陽(yáng)H,J = 17Hz),3.70 (s,4H,嗎啉),3.40-3.15 (m,4H,2'-H,ll-H,22H),2.53 (m,5H,l'-H,嗎啉),2.10 (bs,lH,4-H),1.45 (s,3H,15-CH3),1.17 (s,3H,18-CH3),0.87 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.73,0.72 (2d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 578 (MH+),600 (顧a+),576 (M-H)-， 612(MCr)。
(b) : & NMR (500MHz,CDCl3, 5 ，ppm,特另'J地)6.47 (m,lH,19-H),5.77,5.75 (2d,lH,14-H,J = 8Hz),5.40誦5.15 (m,2H,20-H),3.70 (s,4H,嗎啉),3.47 (m,lH，2'-H)，3.35 (m,lH,l l-H),3.22 (m,2H，22-H),2.98 (m,lH,l'-H),2.54,2.45 (2m,4H, 嗎 啉 ),2.10 (bs,lH,4-H),1.45 (s,3H,15-CH3),1.17 (s,3H,18-CH3),0.88 (d,3H，17-CH3，J = 6Hz),0.72 (d,3H，16-CH3,J = 7Hz) 。 MS畫(huà)ESI (m/z): 578 (MH+),600 (MNa+),576 (M-H)-,612 (MCr)。
步驟B. 14-CK[(lR,2R,5R"-2-羥基-5-嗎啉-4-基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,SS"非對(duì)映體鹽酸鹽
按照實(shí)施例1步驟C的方法處理14-0-{[(lR,2R,5R*)-2-羥基-5-嗎啉
63-4-基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5S"非對(duì)映體(10 mg,0.017 mmol),得到14-0-([(lR,2R,5R"-2-羥基-5-嗎啉-4-基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5S"非對(duì)映體鹽酸鹽的無(wú)色固體(20 mg,定
量的產(chǎn)率,未校正的)。
NMR (500MHz,CDCl3, 5 ,ppm,特別地)13 (bs,lH,NH+),6.47 (m,lH，19-H),5.78,5.76 (2d,lH,14-H,J = 9Hz),5.36 (dd,lH,20-H,J = 4和 11Hz),5.23 (d,lH,20畫(huà)H; J = 17Hz),4.40，3.98 (2bs,4H,嗎啉),3.45-3.20 (m,4H,2'-H,ll-H,22-H),2.91,2.56 (2m，5H,嗎啉,l'-H),2.11 (bs,lH,4-H),1.46 (s,3H, 15-CH3), 1.20,1.19 (2s,3H, 18-CH3),0.89 (d，3H, 17-CH3， J = 7Hz),0.74,0.73 (2d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS畫(huà)ESI (m/z): 578 (MH+),600 (顧a+),612 (MCr)。
實(shí)施例25. 14-CK[(lR,2R,5S"-2-羥基-5-嗎啉-4-基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5R"非對(duì)映體鹽酸鹽
3姿照實(shí)施例1步驟C的方法處理實(shí)施例24步驟A的 14-CH[(lR,2R,5S"-2-羥基-5-嗎啉-4-基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R"非對(duì)映體(26 mg,0.045 mmol),得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(15 mg,54。/。產(chǎn)率)。
!R NMR (500MHz,CDCl3, 5 ,ppm,特別地)12.8 (bs,lH,NH+),6.47 (m,lH,19-H)，5.75 (m,lH,14-H),5.40畫(huà)5.15 (m,2H,20-H)，4.40,3.98 (2bs,4H, 嗎啉,2'-H),3.50-3.15 (m,6H,5'-H,ll-H,22-H,嗎啉),2.98 (m,2H,嗎啉),2.11 (bs,lH, 4-H),1.46 (s,3H,15-CH3),1.19 (s,3H,18-CH3)，0.89 (d,3H,17-CH3, J =7Hz),0.74 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz) 。 MS-ESI (m/z): 578 (MH+)，600 (顧a+),612 (MCr)。
實(shí)施例26. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-19,20-二氫-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽
步驟A. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫 基]-乙?；鶀-19,20-二氫-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體
向?qū)嵤├?步驟A的14-0-([(lR,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥 基畫(huà)環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S，5R)非對(duì)映體(1 g,1.65 mmol) 于20ml乙醇的溶液中，加入把/炭(10%,515 mg,0.48 mmol),并在室溫氫化處理過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷處理，過(guò)濾，在減壓下濃縮濾
液至干，得到 14-0-([(lR,2R，5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基 硫基]-乙?；鶀-19,20-二氫-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體的無(wú)色固體(1 g 定量的產(chǎn)率)。
MS-ESI (m/z): 632 (畫(huà)a+)。
步驟B. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-19,20-二氳-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟B的方法處理14-0-([(lR,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基 氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-19,20-二氳-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì) 映體(l g,1.64mmo1)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，乙酸乙 酉旨/曱醇/35%氨溶液=33/66/1),得到無(wú)色固體的14-0-{[(lR,2R,5S>5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-19,20-二氫-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì) 映體(Rf = 0.35,5卯mg,7P/o產(chǎn)率)。
丄H NMR (400MHz，DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)5.51 (d,lH,14腸H,J = 8Hz),4.74 (bs,lH,2'誦OH),4.37 (m,lH,ll-OH),3.49 (m,lH,2'匿H),3.45-3.15 (m,3H,ll-H,22-H),3.00 (m,lH，l'-H),2.82 (m,lH,5'-H),2.35 (bs,lH,4-H)，1.34 (s,3H,15-CH3),0.85 (s,3H，18-CH3),0.80 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (m,6H,16-CH3,20-H)。
步驟C. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-19,20-二氬-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽
按照實(shí)施例1步驟C的方法處理14-0-([(lR,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-19,20-二氬-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(590 mg,1.16 mmol)，得到無(wú)色固體的14-0-([(lR,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己 基硫基]-乙酰基}-19,20-二氬-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸 鹽(566 mg,89。/。產(chǎn)率)。
& NMR (500MHz,DMSO-d6，5,ppm,特別地)7.9 (bs,3H,NH3+),5.52 (d,lH，14-H,J = 8Hz),3.80-3.00 (m,6H，2'-H,11畫(huà)H,22畫(huà)H,1'畫(huà)H,5'-H),2.35 (bs,lH，4陽(yáng)H),1.35 (s,3H,15-CH3),0.85 (s,3H,18-CH3),0.80 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (m,6H，16-CH3,20-H)。 MS畫(huà)ESI (m/z): 510 (MH+),544 (MCl.)。實(shí)施例27.14-0-([(lR,2R,5S)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙 酰基}-19,20-二氬-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽 步驟A. 19,20-二氬-截短側(cè)耳素硫醇將19,20- 二氬-截短側(cè)耳素甲苯石黃酸酯(Egger,H.; Reinshagen,H. Jow72"/ 0/j"^w"cs 1976,29'915-927.)(11,5 g,22.2 mmol)于50 ml丙酮 中的溶液在回流下用為t脲(1.69 g,22.2 mmol)處理1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合 物在減壓下蒸發(fā)至干，用乙醇溶解。溶液中加入溶于20ml水和100ml 乙酸乙酯的焦亞硫酸鈉(4.57 g,24.0 mmol)。將二相混合物在劇烈攪拌下 回流1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，分離相層，水相用乙酸乙酯萃取3次。 將合并后的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。色譜法 (二氧化珪,環(huán)己烷/乙酸乙酯=2/1)后，得到19,20-二氫-截短側(cè)耳素硫醇 (環(huán)己烷/乙酸乙酯=4/3,Rf = 0.24,3 g,34。/o產(chǎn)率)。& NMR (500MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地):5.53 (d,lH，14-H,J = 8Hz),4.40 (d,lH,ll畫(huà)OH,J = 6Hz),3.36 (t,lH,ll-H,J = 6Hz),3.25 (m,2H,22-H),2.85 (t,lH,SH,J = 8Hz),2.38 (bs,lH,4隱H),1.37 (s,3H,15-CH3),0.87 (s,3H,18-CH3),0.83 (d,3H,17-CH3，J = 7Hz),0.65 (m,6H,16-CH3，20-H)。步驟B. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-2-羥基-環(huán) 己基硫基]-乙酰基}-19,20-二氫-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體按照實(shí)施例1步驟A3的方法將實(shí)施例7步驟B的N-乙基-N-(順式 -3,4-環(huán)氧環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁基酯(2.8 g，11.6 mmol)在室溫用19,20-二 氪-截短側(cè)耳素硫醇(4.60 g,11.6 mmol)處理過(guò)周末。處理后將反應(yīng)混合物 進(jìn)行色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1), 得到 14-0-([(lR,2R,5S)-5-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙 酰基}-19，20-二氬-木替林+ (lS,2S,5R)非對(duì)映體(Rf = 0.35,1.98 g，27。/o產(chǎn) 率)。步驟C. 14-CH[(lR，2R,5S)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-19,20-二氫-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體按照實(shí)施例1步驟B的方法處理14-0-([(lR，2R,5S)-5-(叔丁氧基羰 基-乙基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-19,20-二氫-木替林+(1S,2S,5R)非對(duì)映體(1.98 g,3.10 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法 (二氧化硅，乙酸乙酯/曱醇/35%氨溶液=100/10/1),得到無(wú)色固體的 14-0-{[(111,211,58)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-19,20-二氫-木替林 + (1S,2S,5R)非對(duì)映體(乙酸乙酯/曱醇/35%氨溶液= 100/100/l,Rf = 0.7,150 mg,9。/o產(chǎn)率)。!H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5,ppm,特別地)5.52 (d，lH,14國(guó)H,J = 7Hz),4.72 (m,lH,2'-OH),4.36 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),3.50-3.15 (m,4H，2'-H,1 l-H,22-H),2.97 (m,lH,l'畫(huà)H)，2.62 (m,lH,5'-H),2.47(m,2H,NCH2),2.35 (bs,lH,4-H),1.35 (s,3H,15-CH3),0.98(m,3H,NCH2CH3),0.85 (s,3H,18-CH3)，0.80 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (m，6H,16-CH3,20-H) 。 MS-ESI (m/z): 538 (固+),560 (顧a+),536 (M-H)-,572 (MCr)。步驟D. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-19,20-二氬-木替林鹽酸鹽+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟C的方法處理14-0-{[(1&211,58)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-19,20-二氫-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(38 mg,0.071 mmol),得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(40 mg,定量的產(chǎn)率)。!H NMR (400MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)5.53 (d，lH,14隱H,J = 8Hz),4.97 (m,lH,2'曙OH)，4.40 (d,lH,l l畫(huà)OH,J = 6Hz),3.64 (m,lH,2'-H),3.45誦3.20 (m,3H,1 l-H,22-H),2.98 (m,lH,l'-H),2.94(m,lH,5'-H),2.88 (m,2H,NCH2)，2.37 (bs,lH,4-H),1.34 (s,3H,15-CH3),0.98 (t,3H，NCH2CH3，J = 7Hz),0.85 (s,3H,18-CH3),0.80 (d,3H，17-CH3,J = 7Hz),0.63 (m,6H,16-CH3,20-H)。 MS-ESI (m/z): 538 (MH+)。實(shí)施例28. 14-0-([(lR，2R，5R)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-19，20-二氫-木替林+ (1S,2S，5S)非對(duì)映體步驟A. 14-0-([(lR,2R,5S)-5-(叔丁基-二曱基-曱硅氧基)-2-羥基-環(huán) 己基硫基]-乙酰基}-19,20-二氬-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體按照實(shí)施例1步驟A3的方法將實(shí)施例4步驟A的叔丁基-二曱基 _(順式_3,4-環(huán)氧環(huán)己基氧基)-硅烷(864 mg,3.78 mmol)用實(shí)施例27步驟A 的19,20-二氫-截短側(cè)耳素石危醇(1.5 g,3.78 mmol)處理。處理后將反應(yīng)混67合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/乙酸乙酯=3:1)，得到14-CH[(lR，2R,5S)-5-(叔丁基-二曱基-甲硅氧基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙 酰基}-19,20-二氫-木替林+ (1S，2S,5R)非對(duì)映體的無(wú)色固體(環(huán)己烷/乙 酸乙酯=l/l,Rf= 0.45,1.2 g,5P/o產(chǎn)率)。!H NMR (500MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)5.50 (d,lH,14-H,J = 8Hz),4.81 (m,lH,2'-OH),4.38 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz)，3.88 (m,lH,5'-H),3.50-3.20 (m,4H,2'-H,1 l-H,22-H),2.95 (m,lH,l'-H),2.34 (bs,lH,4畫(huà)H),1.34 (s,3H,15-CH3)，0.84 (m,12H,18-CH3,叔丁基)，0.80 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (m,6H,16-CH3,20-H),0.02 (s,6H,Si(CH3)2)。步驟B. 14-0-{[(111,211,58)-2,5-二羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-19,20-二氬-木替林+(18,23,511)非對(duì)映體按照實(shí)施例4步驟C的方法處理14-0-([(lR,2R,5S)-5-(叔丁基-二甲 基-曱硅氧基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-19,20-二氫-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(1.2 g,1.92 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法 (二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/4),得到14-0-([(lR,2R,5S)-2,5畫(huà)二羥基畫(huà) 環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-19,20-二氬-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體的無(wú)色 固體(環(huán)己烷/乙酸乙酯=1 1 ，Rf = 0.2,720 mg,73o/o產(chǎn)率)。NMR (500MHz，DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)5,50 (d,lH,14-H,J = 8Hz),4.74 (d，lH,2'-OH,J = 3Hz)，4.42 (m,lH,5'國(guó)OH),4.38 (d,lH,ll-OH,J = 6Hz),丄67 (m,lH,5'國(guó)H),3.50-3.20 (m,4H,2'-H,11畫(huà)H,22-H),2.96(m,lH,l'-H),2.34 (bs,lH,4-H),1.34 (s,3H,15-CH3),0.84 (s，3H,18-CH3),0.80 (d，3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (m,6H,16-CH3,20-H)。步驟C. 14-0-([(lR,2R,5S)-2-羥基-5-曱烷磺酰氧基-環(huán)己基硫基]-乙 ?；鶀-19,20-二氫-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體按照實(shí)施例4步驟D的方法處理14-0-U(lR,2R,5S)-2,5-二羥基-環(huán) 己基硫基]-乙?；鶀-19,20-二氫-木替林+ (1S，2S,5R)非對(duì)映體(720 mg，1.41 mmol)。處理后將反應(yīng)混合物進(jìn)行色錯(cuò)法(二氧化硅,環(huán) 烷/乙酸 乙酯=1/1),得到14-0-{[(lR,2R,5S)-2-羥基-5-甲烷磺酰氧基-環(huán)己基硫 基]-乙酰基}-19,20-二氬-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體的無(wú)色固體(環(huán)己 烷/乙酸乙酯=l/2,Rf = 0.4,640 g，77。/。產(chǎn)率)。工H NMR (500MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm，特別地):5.51 (d,lH，14畫(huà)H,J = 8Hz),4.79 (m,lH,5'-H),4.38 (bs,lH,l l隱OH),3.60-3.20(m,7H,2'-H,ll-H,22-H,S02CH3),2.93 (m,lH,l'畫(huà)H),2.35 (bs,lH,4畫(huà)H),1.35 (s,3H,15-CH3),0.84 (s,3H,18-CH3),0.80 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (m,6H,16-CH3,20-H)。步驟D. 14-0-([(lR,2R,5R)-5-疊氮基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基卜19,20-二氫-木替林+ (1S,2S,5S)非對(duì)映體按照實(shí)施例4步驟E的方法將14-0-([(lR,2R，5S)-2-羥基-5-甲烷磺酰 氧基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-19,20-二氫-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體 (640 mg,1.09 mmol)用疊氮化鈉處理。處理后得到粗制的 14-O-([(lR,2R,5R)-5-疊氮基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-19,20-二氳-木 替林+ (lS,2S,5S)非對(duì)映體(定量的產(chǎn)率，環(huán)己烷/乙酸乙酯^ l/2,Rf = 0.7),將其直接用于下一步驟。步驟E. 14-0-([(lR,2R，5R)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-19,20-二氫-木替林+ (1S,2S,5S)非對(duì)映體按照實(shí)施例4步驟F的方法將14-0-([(lR,2R,5R)-5-疊氮基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-19,20-二氫-木替林+ (1S,2S,5S)非對(duì)映體(584 mg,1.09 mmol)用三苯基膦(342 mg,1.30 mmol)處理。處理后進(jìn)行色譜法 (二氧化硅,二氯甲烷/曱醇/異丙醇/水/乙酸=80/20/6/3/2),接著堿性萃取， 得到無(wú)色泡沫的14-0-([(lR,2R,5R)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-19,20-二氫-木替林+ (lS,2S,5S)非對(duì)映體(二氧化硅,二氯曱烷/曱醇 /35%氨溶液=100/10/l,Rf= 0.3,50.5 mg,9。/o產(chǎn)率)。H麗R (500MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特別地)5.51 (d,lH,14國(guó)H,J = 8Hz)，4.77 (m，lH,2'畫(huà)OH),4.38 (d,lH,l l隱OH,J = 8Hz),3.60-3.15 (m,4H，2'-H,ll國(guó)H,22-H),2.60 (m,lH,l'-H),2.50 (m,lH,5'-H),2.35(bs,lH,4-H),1.34 (s,3H,15-CH3),0.84 (s,3H,18-CH3),0.80 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.63 (m,6H,16-CH3,20-H)。 MS-ESI (m/z): 510 (MH+)。實(shí)施例29. 14-0-([(lR,2R)-4-氨基甲基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林非對(duì)映體+(13,23)非對(duì)映體步驟A.環(huán)己-3-烯基曱基-氨基曱酸叔丁基酯
冷卻下，向C-環(huán)己-3-烯基-曱胺(3.28 g,29.5 mmol)和N-曱基-嗎啉 (2.98 g,29.5mmol)于70 ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中，加入二石友酸二A又丁酯 (6.44g,29.5mmo1)。將形成的混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，在減壓下除去 溶劑。剩余物用乙酸乙酯稀釋，用1NHC1洗滌。水相用乙酸乙酯萃取3 次，將合并后的有機(jī)相用水和鹽水洗滌。將形成的有機(jī)相經(jīng)石克酸鎂干燥， 過(guò)濾，在減壓下除去溶劑得到6.57 g棕色油。經(jīng)柱色譜法(二氧化硅,石 油醚/乙酸乙酯=12/1 ~ 8/1)得到無(wú)色固體的環(huán)己-3-烯基曱基-氨基甲酸 4又丁基酯(石油醚/乙酸乙酯=10/l,Rf = 0.62,3.06 g,49。/o產(chǎn)率)。
^ NMR (200MHz，DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J地)6.90-6.83 (m,lH，NH),5.66國(guó)5.63 (m,2H,烯屬的H),2.86 (t,2H，CH2N,J = 6Hz),2.21-1.50 (m,6H,2 x CH2),2.21-0.95 (m,16H,叔丁基,3 x CH2和CH)。
步驟B. (7-氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯 冷卻下，向環(huán)己-3-烯基甲基-氨基甲酸叔丁基酯(1.5 g,7.10 mmol)于 20 ml無(wú)水二氯曱烷的溶液中，加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(2.45 g,14.2 mmol)。 將形成的混合物在室溫?cái)嚢?9小時(shí)，用飽和的碳酸氫鈉和0.5M硫代硫 酸鈉水溶液洗滌。水相用二氯曱烷萃取3次，將合并后的有機(jī)相用鹽水 洗滌。將形成的有機(jī)相經(jīng)石克酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下除去溶劑得到1.48g 粗制的產(chǎn)品。將3.17 g粗制的產(chǎn)品進(jìn)行柱色譜法(二氧化硅,石油醚/乙酸 乙酯=3/1),得到無(wú)色固體的(7-氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基曱基)-氨基曱酸 叔丁基酉旨(Rf = 0.19,2.68 g,81。/o產(chǎn)率)。
& NMR (200MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'j地)6.84-6.78 (m,lH,NH),3.09-3.03 (m,2H,CHO),2.71-2.70 (m,2H,CH2N),1.37 (s,9H,叔丁 基)。MS畫(huà)ESI (m/z): 250 (畫(huà)a+)，477 (2固a+)。
步驟C. 14-CK[(lR,2R)-4-(叔丁氧基羰基氨基-曱基)-2-羥基-環(huán)己基 硫基]-乙?；纺咎媪址菍?duì)映體+ (1S,2S)非對(duì)映體
冷卻下，向(7-氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基曱基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.34 g,5.90 mmol)和截短側(cè)耳素硫醇(2.32 g,5.90 mmol)于25 ml甲醇的溶液 中，滴加入2M NaOH(2.95 m1,5.90 mmol)。將形成的混合物在室溫?cái)嚢?過(guò)夜，在減壓下除去溶劑。剩余物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌。水相
70用乙酸乙酯萃取3次，將合并后的有機(jī)相用鹽水洗滌。將形成的有機(jī)相
經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下除去溶劑得到3.86g粗制的產(chǎn)品。經(jīng)柱
色譜法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯=1/1),得到無(wú)色固體的
14-0-([(lR,2R)-4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基)-木替林非對(duì)映體+(13,23)非對(duì)映體(Rf = 0.24,2.11 g,58。/。產(chǎn)率)。
!H NMR (500MHz,CDCl3, 5 ,ppm,特另'J地)6.32-6.40 (m,lH,19畫(huà)H),5.80-5.71 (m，lH,14-H),5,40扁5.15 (m,2H,20匿H),4.64,4.55 (2bs,lH,NH),3.79-3.67,3.58-3.45 (2m,lH,2'國(guó)H),3.40-3.31 (m, 1 H, 11 -H),3.29-3.11 (m,2H,22-H),3.10-2.92
(m，2H,CH2N),2.89-2.77,2.74-2.64 (2m,lH,l'-H),1.45 (s,3H,15-CH3),1.43 (s,9H，叔丁基),1.17 (s,3H,18-CH3),0.78-0.66 (m,3H,16-CH3)。 MS-ESI (m/z): 644 (顧a+)。
步驟D. 14-0-([(lR,2R)-4-氨基曱基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基〉-木替林非對(duì)映體+(13,28)非對(duì)映體
冷卻下，向14-0-U(lR,2R)-4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2-羥基-環(huán)己 基硫基]-乙酰基}-木替林非對(duì)映體+ (1S,2S)非對(duì)映體(1.14 g,1.83 mmol) 于20ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中，滴加入20ml 1MHC1乙醚溶液。將形 成的混合物在室溫?cái)嚢?天，在減壓下除去溶劑。剩余物用二氯曱烷稀 釋，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。水相用二氯甲烷萃取3次。將形成的有 機(jī)相合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下除去溶劑。經(jīng)柱色譜法(二氧 化硅,二氯甲烷/曱醇=5/1 ~ 1/1)，得到14-CH[(lR,2R)-4-氨基曱基-2-羥基 -環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林非對(duì)映體+ (1S,2S)非對(duì)映體的無(wú)色固體 (39mg，8。/。產(chǎn)率)。
JH NMR (400MHz，CDCl3, 5 ,ppm,特另'J地)6.58-6.38 (m,lH,19-H),5.87-5.68 (m,lH，14-H); 5.44-5.12 (m,2H,20-H),4.52匪4.34 (m,lH,l'-H),2.68陽(yáng)2.52 (m,2H,CH2N),1.46 (s,3H,15-CH3),l. 19
(s,3H,18-CH3),0.89 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.74 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS隱ESI (m/z): 544 (MNa+)。
實(shí)施例30. 14-0-{[5-氨基-2-氯-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林乙酸 鹽和14-0-{[4-氨基-2-氯-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林乙酸鹽步驟A. (lR,3S,6S)-(7-硫雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-氨基曱酸叔丁基酯 十(1S,3R，6R)非對(duì)映體
向順式_3,4-環(huán)氧環(huán)己基-氨基甲酸叔丁基酯(3.55 g,16.6 mmol)和四 丁基氯化銨(500 mg,1.80mmol)于50 ml叔丁基曱基醚的溶液中，加入于 50 ml水中的硫氰酸鉀(8.07 g,83.0 mmol)溶液。將形成的混合物在室溫?cái)?拌7天，分離相層。水相用乙酸乙酯萃取兩次，將合并后的有機(jī)相用鹽 水洗滌。將形成的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下除去溶劑得到 4.33 g無(wú)色固體的粗制產(chǎn)品。經(jīng)柱色譜法(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯= 7/1-3/1),得到(lR,3S,6S)-(7-硫雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-氨基曱酸叔丁基 酯+ (1S,3R,6R)非對(duì)映體(石油醚/乙酸乙酯二 5/l,Rf= 0.54,1.88 g,49。/o產(chǎn) 率,基于回收原料)，為無(wú)色晶體。Fp= 105-108° C.
力NMR (500MHz,CDCl3, 5 ,ppm,特別地)4.40 (bs,lH,NH),3.78 (bs,lH，l-H),3.28-3,20 (m,lH,3陽(yáng)H),3.18-3.09 (m,lH,4-H),2.54 (dd,lH,2a畫(huà)H,J = 5Hz 和 J = 15Hz),2.40畫(huà)2.18 (m,2H,5畫(huà)H),1.98-1.87
(m，lH,2b-H),1.86-1.72 (m,lH,6a畫(huà)H)，1.58 (s,9H,叔丁基),1.34-1.20 (m,lH，6b-H)。 MS-ESI (m/z): 252 (畫(huà)a+)。
步驟B. 14-0-([(lR，5R,8R)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-8-基
硫基]-乙?；纺咎媪?(13,58,88)非對(duì)映體
冷卻下，向(lR,3S,6SH7-硫雜-二環(huán)[4丄0]庚-3-基)-氨基曱酸叔丁基 酯+ (1S,3R,6R)非對(duì)映體(2.95 g,12.9 mmol)于160 ml二氯曱烷的溶液 中，加入對(duì)甲苯磺酸(1.21 g,6.50 mmol)。將形成的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò) 夜，在減壓下除去溶劑得到3.26g無(wú)色固體。接著將粗制的產(chǎn)品溶于150 ml無(wú)水四氪呔喃，冷卻下加入截短側(cè)耳素曱苯磺酸酯(13.1 g,24.6mmo1) 隨后加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,4.2 m1,28.2 mmol)。將 形成的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，并加入水。混合物用乙酸乙酯萃取4次， 將合并后的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑 得到9.32g無(wú)色固體。經(jīng)色語(yǔ)法(二氧化硅,二氯甲烷/甲醇=19/1),得到 無(wú)色固體的14-0-([(lR,5R,8R)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-8-基 硫基]-乙?；纺咎媪? (1S,5S，8S)非對(duì)映體(二氯曱烷/甲醇二 20/l,Rf = 0.45,4.36 g,63y。產(chǎn)率)。
!H NMR (500MHz,CDCl3, 5 ,ppm,特別地)6.46 (dd，lH,19-H,J = 7Hz
72和 J = 11Hz),5.77 (d,lH,14陽(yáng)H,J = 8Hz),5.52 (bs,lH,NH),5.40-5.17 (m,2H,20-H)，4.68-4.55 (m,lH,2'畫(huà)H),3.63 (bs,lH,4'-H),3.41-3.30
(m,2H, 1 '-H, 11隱H)，3.27-3.12 (m,2H,22隱H), 1.45 (s,3H, 15-CH3), 1.18 (s，3H,18-CH3),0.89 (d，3H,17-CH3,J = 7Hz),0.73 (dd,3H,16-CH3,J = 2Hz和 J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 556 (顧a+)。
步驟C. 14-0-{[5-氨基-2-氯-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林乙酸鹽和 14-0-{[4-氨基-2-氯-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林乙酸鹽
冷卻下，向14-0-([(lR,5R,8R)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬 -8-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,5S,8S)非對(duì)映體(500 mg,0.94 mmol)于 2.5ml二哺烷的溶液中，加入6MHCl(7ml)。將形成的混合物攪拌23小 時(shí)，加入碳酸氬鈉飽和溶液。將形成的溶液用乙酸乙酯萃取2次，將合 并后的有機(jī)相用鹽水洗滌。將形成的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減 壓下除去溶劑得到473mg粗制的產(chǎn)品。經(jīng)柱色語(yǔ)法(二氧化硅,二氯甲烷/ 曱醇=10/1含有1%乙酸和二氯甲烷/曱醇/二異丙基醚/水/乙酸= 80/20/6/3/2),得到14-0-{[5-氨基-2-氯-環(huán)己基硫基]乙?；鶀-木替林乙酸 鹽0)(二氯曱烷/甲醇/二異丙基醚/水/乙酸=80/20/6/3/2,Rf = 0.5,178 11^,36%產(chǎn)率)和14-0-{[4-氨基-2_氯-環(huán)己基硫基]乙酰基}-木替林乙酸鹽 0)(二氯甲烷/曱醇/二異丙基醚/水/乙酸=80/20/6/3/2,Rf = 0.43，91 mg,18% 產(chǎn)率)，無(wú)色固體。
(a) :力NMR (500MHz，CDCl3, 5 ,ppm，特別地)6.46 (dd,lH,19-H,J = 11Hz和J = 17Hz),5.78 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.45-5.15 (m,2H，20-H),4.32 (m,lH,2'-H),3.41-3.30 (m,2H,1 l-H,l'-H),3.28-3,14 (m,2H,22-H),3.13-3.00 (m,lH,5'畫(huà)H),2.02 (s,3H,乙酸鹽的 CH3)，1.46 (s,3H,15-CH3),1.19 (s,3H,18-CH3)，0.89 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.73 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS隱ESI (m/z): 526 (MH+)。
(b) : & NMR (500MHz,CDCl3, 5 ,ppm,特別地):6.49 (dd,lH,19-H,J = 11Hz 和 J = 17Hz),5.77 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.40-5.15 (m,2H,20陽(yáng)H),3.88-3.73 (m, 1H，2'-H),3.50-3.15 (m,3H, 11 -H,22-H)，3.00-2.70 (m,2H,l'-H,4'-H),2.03 (s,3H,乙酸鹽的 CH3),1.46 (s,3H,15-CH3),1.18 (s,3H,18-CH3),0.88 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.74 (d,3H，16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 526 (MH+)。
73實(shí)施例31. 14-0-[(4-氨基-1-羥基-環(huán)己基甲基硫基)-乙?；鵠-木替林
鹽酸鹽
步驟A. (l-氧雜-螺[2.5]辛-6-基)-氨基曱酸叔丁基酯 按照實(shí)施例7步驟B的方法將(4-亞曱基-環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁基酯 (Raju，B. 等 ，Woorgam'c awJ MeWc/wa/ CTzem^/Tj 丄e"e^ 2004，/《12),3103-3107)(2.3 g,10.9 mmol)用3-氯過(guò)氧苯甲酸(70%純 度,3.76g，21.8mmol,未校正的)處理。處理后得到黃色固體的標(biāo)題化合物 (2.3g，93。/。產(chǎn)率)。
!H NMR (DMSO-d6,400 MHz, 5 ,ppm): 6.77 (bd，lH,麗,J = 7Hz),3.35 (m,lH),2.55,2.51 (2s,2H),1.86-1.75 (m,2H),1.73-1.67 (m,2H),1.47陽(yáng)1.28 (m,2H),1.36 (s,9H,叔丁基),1.22畫(huà)1.13 (m,2H)。
步驟B. 14-0-[(4-叔丁氧基羰基氨基-1-羥基-環(huán)己基甲基硫基)-乙酰 基]-木替林
按照實(shí)施例1步驟A3的方法，將截短側(cè)耳素硫醇(2.6 g,6.59 mmol) 用(1_氧雜-螺[2.5]辛-6-基)-氨基曱酸叔丁基酯(1 g,4.40 mmol)處理。處理 后將混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,甲苯/乙酸乙酯=5/1-〉 3/1),得到無(wú)色 泡沫的標(biāo)題化合物(曱苯/乙酸乙酯=l/l,Rf= 0.44,0.41 g,15y。產(chǎn)率,未校正 的)。
& NMR (DMSO-d6,500 MHz, 5 ,ppm,特別地):6.66 (d,lH,NH,J = 8Hz),6.14 (dd,lH,19-H,J = 18Hz 和 11Hz),5.54 (d,lH,14-H，J = 8Hz),5.10-5.02 (m,2H,20-H),4.49 (bs,lH,l l陽(yáng)OH),4.23 (bs,lH),3.46-3.28 (m,3H),3.08 (bs,3H,4'畫(huà)H),2.60 (s,2H,COHCH2S),2.40 (bs,lH,4-H),2.18 (m,lH),2.12-2.02 (m,3H),1.69-1.54 (m,3H),1.52-1.43 (m,3H),1.35 (s,3H,15-CH3),1.35 (s,9H, 叔 丁 基 )，1.32-1.21 (m,4H),1.08 (s,3H,18-CH3)，l.14-0.98 (m,lH),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3，J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 644 (畫(huà)a+)。
步驟C. 14-0-[(4-氨基-1-羥基-環(huán)己基曱基硫基)-乙?；鵠-木替林 按照實(shí)施例1步驟B的方法將14-0-[(4-叔丁氧基羰基氨基-1-羥基-環(huán)己基甲基硫基)-乙?；鵠-木替林(0.36 g,0.58 mmol)用三氟乙酸(0.72 ml) 處理。處理后將混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH(25%) = 50/50/1)，得到無(wú)色泡沫的標(biāo)題化合物(Rf = 0.04,0.13 g,43。/。產(chǎn)率)。
丄H麗R (DMSO-d6,400固z, 5 ,ppm,特別地)6.13 (dd,lH,19隱H,J = 18Hz和11Hz),5.53 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.10 (d,lH,20-H,J = 2Hz),5.02 (d,lH,20-H,J = 2Hz),4.49 (bs,lH),4.21 (bs,lH)，3.42 (m,lH),3.23 (q,2H,H-22,J = 14Hz),2.60 (s,2H,COHCH2S),2.47-2.36 (m,2H),2.23-2.14 (m,lH),2.12-2.04 (m,3H),1.68-1.54 (m,3H)，1.41-1.20 (m,5H),1.35 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),1.03 (m,lH),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS誦ESI (m/z) = 522 (固+),544 (畫(huà)a+)。
步驟D. 14-0-[(4-氨基-1-羥基-環(huán)己基甲基硫基)-乙酰基]-木替林鹽酸
鹽
按照實(shí)施例1步驟C的方法，將14-0-[(4-氨基-1-羥基-環(huán)己基甲基疏 基)-乙?；鵠-木替林(O.l g，0.19mmol)于1 ml 二喵烷的溶液在攪拌下用鹽 酸水溶液(0.05 M,11.6 m1,0.58 mmol)處理。1小時(shí)后，將混合物凍干過(guò)4復(fù)， 得到白色固體的標(biāo)題化合物(107 mg,99。/。產(chǎn)率)。
!H NMR (DMSO-d6,400 MHz, 5 ,ppm,特別地)7.88 (s,3H,NH3+),6.13 (dd,lH,19-H,J = 18Hz和11Hz),5.52 (d,lH,J = 8Hz),5.08 (dd,lH,20-H,J = 5Hz和18Hz),5.03 (dd,lH,20畫(huà)H,J = 5Hz和llHz),3.25 (q，2H,22-H,J = 14Hz),2.85 (m，lH,4'-H),2.62 (s，2H，COHCH2S),2.40 (s,lH,4-H),2.23陽(yáng)2.03 (m,4H),1.71-1.56 (m,6H),1.47 (m,lH),1.36 (s,3H,15-CH3),1.41-U9 (m,4H),1.05 (s,3H,18-CH3),1.00 (m,lH),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
實(shí)施例32. 14-0-([(lR,2R)-2-羥基-5-(3-曱氨基-丙基)-環(huán)己基疏 基]-乙?；鶀-木替林+ (1S，2S)非對(duì)映體和14-0-([(lR,2R)-2-羥基-4-(3-曱 氨基-丙基)-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體
步驟A. 3-環(huán)己-3-烯基-N-曱基-丙酰胺
向3-環(huán)己_3_烯基-丙酸曱酯(德國(guó)專利DE 4023848 Al 19920130)(20.0 g,119mmol)于75mL曱醇的混合物中，加入曱胺(8M, 于EtOH中，75ml,600 mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢枰惶?。向該混合物?加入另外的曱胺(8M,于EtOH中,40ml,320mmo1),再繼續(xù)攪拌一天。濃縮混合物，將剩余物用乙酸乙酯吸收，用0.5MHC1水溶液洗滌，干 燥，脫去溶劑，得到淺橙色固體的標(biāo)題化合物(19.50 g,98y。產(chǎn)率,未校正 的)。
& NMR (CDC13,200 MHz, 5 ,ppm): 5.58 (s,2H,烯屬的H),5.57 (m,lH，NH),2.74 (d,3H,NCH3，J = 5Hz)，2.20-1.90 (m,5H),1.75-1.40 (m,5H),1.15 (m,lH)。
步驟B. (3-環(huán)己-3-烯基-丙基)-曱基-胺
在(TC攪拌下，向氫化鋁鋰(95%純度,5.3 g,139 mmol,校正的)于120 ml四氫吹喃的混懸液中，經(jīng)25分鐘滴加于55 ml四氪呋喃中的3-環(huán)己 一3-烯基-N-曱基-丙酰胺(15.5 g,92.7 mmol)溶液。將混合物回流4小時(shí)， 室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用2MNaOH水溶液淬火，用四氫呋喃稀釋，攪拌，過(guò) 濾。濃縮濾液，將剩余物用1MHC1水溶液酸化，用二氯甲烷洗滌。水 相用lMNaOH水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)提取物干燥，濃 縮得到淺黃色油的標(biāo)題化合物(9.38 g,66。/。產(chǎn)率)。
&畫(huà)R (CDC13,200 MHz, 5 ,ppm): 5.58 (d，2H,烯屬的H,J = 2Hz),2.50 (t,2H,J = 7Hz)，2.36 (s,3H,NCH3),2.15-1.90 (m,3H),1.75-1.05 (m，9H)。
步驟C. (3-環(huán)己-3-烯基-丙基)-曱基-氨基曱酸叔丁基酯 向(3-環(huán)己-3-烯基-丙基)-甲基-胺(7.50 g，48.9 mmol)于75 ml 二嗜烷 的溶液中，加入乙基-二異丙基-胺(11.3 ml,66.0mmol)和二碳酸二叔丁酯 (14.4 g,66.0 mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?天，用乙酸乙酯稀釋，用冷 的0.1 MHC1水溶液和^灰酸氪鈉々包和水溶液洗滌，經(jīng)石危酸鈉干燥，在真 空中濃縮得到混合物。將混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，二氯曱烷)后，得 到淺黃色油的標(biāo)題化合物(14.24 g,定量的產(chǎn)率,未校正的)。
NMR (CDC13,200 MHz, 5 ,ppm): 5.65 (d，2H,烯屬的H,J = 2Hz),3.19 (t,2H,CH2N,J = 7Hz),2.84 (s,3H,NCH3),2.15-1.90 (m,3H),1.75陽(yáng)1.30 (m，5H)，1.45 (s,9H,叔丁基),1.30-1.05 (m,3H)。
步驟D.甲基-[3-(7-氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基
酯按照實(shí)施例7步驟B的方法將(3-環(huán)己-3-烯基-丙基)-甲基-氨基曱酸 叔丁基酯(14.24 g,56.2 mmol)用3-氯過(guò)氧苯曱酸(70%純度,14.8 g ,60 mmol,校正的)處理，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。處理后得到淺黃色油的標(biāo)題 化合物(14.6 &96%產(chǎn)率,未校正的)。
工H NMR (CDC13,200 MHz, 5 ,ppm): 3.15-3.00 (m,4H),2.75 (s,3H,NCH3),2.15-0.70 (m,HH),1.38 (s,9H,叔丁基)。
步驟E. 14-0-U(lR,2R)-5-[3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙基]-2-羥 基-環(huán)己基硫基}-乙酰基}-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體和
14-0-{((1R,2R)-4-[3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙基]-2-羥基-環(huán)己 基硫基}-乙?；鶀-木替林+(18,23)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟A3的方法，將曱基-[3-(7-氧雜-二環(huán)[4丄0]庚-3誦 基)-丙基]-氨基曱酸叔丁基酯(3.00 g,ll.l mmol)用截短側(cè)耳素硫醇(6.57 g,16.7 mmol)處理，并在室溫?cái)嚢?天。處理后將混合物進(jìn)行色譜法(二 氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯=1 : 1),得到白色泡沫的標(biāo)題化合物的混合物 (Rf=0.29，3.20 g，43。/。產(chǎn)率,未校正的)。將混合物用于下一步驟。
步驟F. 14-0-([(lR,2R)-2-羥基-5-(3-曱氨基-丙基)-環(huán)己基硫基]-乙酰 基)-木替林+(18,28)非對(duì)映體和
14-0-{[(111,211)-2-羥基-4-(3-曱氨基-丙基)-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木 替林+(13,28)非對(duì)映體
向?qū)嵤├?2步驟E的化合物(5.63 g,8.48 mmol,未校正的)于50 ml 二嗜烷中的混合物中，加入HC1(4M,于二嘈、烷中，5.30ml,21.2mmo1)。 將混合物攪拌4小時(shí)，脫去溶劑。讓剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鹽飽和 水溶液之間分配，并分離有機(jī)層，干燥，脫去溶劑得到混合物。經(jīng)色鐠 法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇/ 28% NH3水溶液=91/6/3)后，得到 14-CK[(lR,2R)-2-羥基-5-(3-曱氨基-丙基)-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎媪?+ (lS,2S)非對(duì)映體(a)(二氯曱烷/曱醇/280/。 NH3水溶液=88/8/4,Rf = 0.18,117 mg,3o/。產(chǎn)率，未校正的)和14-0-([(lR,2R)-2-羥基-4-(3-曱氨基國(guó) 丙基)-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林0)(二氯甲烷/曱醇/28% NH3水溶液 =88/8/4,Rf = 0.10,172 mg,4。/o產(chǎn)率,未校正的)，為白色泡沫。
(a): 力NMR: (400 MHz，DMSO-d6， 5 ,ppm,特另'J地)6.12
77(dd,lH,19-H,J = 11Hz和 18Hz),5.53 (d,lH,14畫(huà)H,J = 8Hz),5.1-5.0 (m,2H,20-H),4.74 (bs,lH,2'-OH),4.49 (bs,lH,l l-OH),3.59 (m,lH),3.42 (m,m,ll-H)，3.20 (m),2.90 (m,lH),2.42畫(huà)2.36 (m,3H),2.24 (s,3H , CH3-N),2.21-2.01 (m)，1.72-1.56 (m),1.55-1.10 (m),1.36 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),1.00 (m,lH),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3 H,16-CH3,J = 7Hz)。
(b): 力麗R: (500 MHz,DMSO-d6, 5 ,ppm,特另'J地)6.13 (m,lH,19-H),5.54 (d,lH,H-14,J = 9Hz),5.10-5.00 (m,2H,20-H),4.74 (bs,lH,2'畫(huà)OH),4.48 (bs,lH,ll-OH),3.70 (bs,lH,2'隱H),3.41 (m,lH,l 1隱H),3.20 (m,2H,H-22),2.85 (m，lH),2.43國(guó)2.37 (m,3H),2.24 (s,3H，CH3-N),2.22-1.89 (m), 1.70-0.96 (m), 1.35 (s,3H, 15-CH3), 1.05 (s,3H, 18-CH3),0.81 (d，3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
實(shí)施例33. 14-0-U(lR,2R)-5-(3-氨基-丙基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+(13,28)非對(duì)映體和
14-0-([(lR,2R)-4-(3-氨基-丙基)-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙?；纺咎?林+(18,23)非對(duì)映體
步驟A. N-叔丁氧基羰基-(3-環(huán)己-3-烯基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
攪拌下，向亞氨二甲酸二^又丁酯(22.0 g,100 mmol)于60 ml 二曱基曱 酰胺和180 ml四氬吹喃中的;水冷混合物中，經(jīng)15分4中分幾份加入氫4t 鈉(60% ，于礦物油中,2.5 g，62.5 mmol,校正的)。經(jīng)30分鐘向其中點(diǎn)滴加 入曱苯_4-磺酸3-環(huán)己-3-烯基-丙酯(Marvell,E.; Sturmer,D.; Kunston,R. Jo^7 a/ 。/Og"mc C/ze脂Wr少1968,53，2991-2993)(14.8 g,50.0 mmol)于15 ml二甲基甲酰胺和45 ml四氳吹喃的混合物中的溶液。將混合物在70 。C攪拌7小時(shí)和在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用水稀釋，用叔丁基甲基醚萃取。 將有機(jī)提取物用水、鹽水洗滌，脫去溶劑得到混合物。將混合物進(jìn)行色 語(yǔ)法(二氧化硅,甲苯/環(huán)己烷=75/25)后，得到黃色澄清油的標(biāo)題化合物 (乙酸乙酯/甲苯=15/85，Rf= 0.19,14.7 g,86。/。產(chǎn)率,未校正的)。
& NMR (CDC13,200 MHz, 5 ,ppm): 5.57 (d,2H,烯屬的H,J = 2Hz),3.46 (t,2H,CH2N,J = 8Hz),2.15-1.90 (m,3H),1.75-1.30 (m,5H),1.43 (s,18H,叔丁基),1.30-1.00 (m,3H)。
78200880007780.5 步驟B. N-叔丁氧基羰基-[3-(7-氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-丙基]-氨基
甲酸^又丁基酯
按照實(shí)施例7步驟B的方法將N-叔丁氧基羰基-(3-環(huán)己-3-烯基畫(huà)丙 基)-氨基甲酸叔丁基酯(12.2 g,29.4 mmol,校正的)用3-氯過(guò)氧苯甲酸(70% 純度,8.7g,35.3mmol,校正的)處理，并在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。處理后，得 到淺黃色油的標(biāo)題化合物(9.38 g,90。/。產(chǎn)率)。
工H NMR (CDC13,200固z, 5 ,ppm): 3.43 (t,2H,CH2N,J = 8Hz),3.06 (bs,2H),2.15-0.70 (m,HH),1.43 (s,18H,叔丁基)。
步驟C. M-0-([(lR,2R)-5-(3-N,N-二-(叔丁氧基羰基)-氨基-丙基)畫(huà)2畫(huà) 羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S)非對(duì)映體和
14-0- {[(1R,2R)-4-(3-N,N-二-(叔丁氧基羰基)-氨基-丙基)-2-羥基-環(huán)己 基疏基]-乙酰基}-木替林+(13，23)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟A3的方法將N-叔丁氧基羰基-[3-(7-氧雜-二環(huán) [4丄0]庚-3-基)-丙基]-氨基曱酸叔丁基酯(3.00 g,8.44 mmol)用截短側(cè)耳 素硫醇(5.00 g,12.7 mmol)處理，并攪拌24小時(shí)。在混合物經(jīng)色譜法(二 氧化石圭,石油苯(petroleum benzene)/乙酸乙酯二 7/3-> 1/1 )后，得到白色泡 沫的標(biāo)題化合物的混合物(石油苯/乙酸乙酯=3/2，Rf = 0.30,3.68 g,58。/o產(chǎn) 率,未校正的)。
& NMR (DMSO-d6,500 MHz, 5 ,ppm,特別地)6.12 (dd,lH,19國(guó)H,J = 11Hz和 18Hz),5.53 (d,lH,14陽(yáng)H,J = 8Hz),5.10-5.00 (m,2H,20畫(huà)H),4.75 (bs,lH)，4.48 (bs,lH,ll-OH)，3.69 (m,0.5H),3.60 (m,0.5H),3.45-3.38 (m,3H)，3.26 (d,lH,22-H,J = 12Hz),3.21 (d,lH,22隱H,J = 13Hz),2.91 (m,0.5H),2.85 (m,0.5H),2.39 (bs,lH,4-H),2.18 (dd,lH,2-H,J = 11Hz和 19Hz),2.12-2.01 (m，3H),1.92 (m，lH),1.70-0.96 (m),1.41 (s,18H,叔丁 基)，1.35 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz)，0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
步驟D. 14-0-([(lR,2R)-5-(3-氨基-丙基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林+(18，28)非對(duì)映體和
14-0-([(lR,2R)-4-(3-氨基-丙基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替 林+ (1S，2S)非對(duì)映體按照實(shí)施例1步驟B的方法將實(shí)施例33步驟C的混合物(250 mg,0.33 mmol)的混合物用三氟乙酸(6 ml)處理，并在室溫?cái)嚢?天。處 理后經(jīng)色譜法(二氧化硅,二氯甲烷/甲醇/28% NH4OH水溶液=86:10:4)， 得到白色泡沫的標(biāo)題化合物的混合物(Rf = 0.08和0.12，50 mg,27。/。產(chǎn)率 未校正的)。
& NMR (DMSO-d6,500 MHz, 5 ,ppm,特別地)6.14 (dd,lH,19-H,J = 11Hz和 18Hz),5.55 (d,lH,14陽(yáng)H,J = 8Hz),5.13-5.02 (m,2H,20-H),4,75 (bs,lH),4.50 (bs,lH,ll-OH),3.72 (m,0.5H),3.61 (m,0.5H),3.50-3.05 (m),2.92 (m,0.5H),2.86 (m,0.5H),2.47 (m,2H, CH2N),2.41 (bs,lH,4-H),2.19 (dd,lH,2-H),2.13-2.03 (m,3H),1.94 (m,lH),l.73-0.82 (m),1.37 (s,3H,15-CH3),1.06 (s,3H,18-CH3),0.82 (d,3H，17-CH3,J = 7Hz),0.63 (d，J = 7 Hz,3H,16-CH3)。 MS-ESI (m/z): 550 (MH+)，572 (畫(huà)a+)。
實(shí)施例34. 14-0-[(4-氨基-2-氧代-環(huán)己基硫基)-乙酰基]-木替林
步驟A.硫代苯曱酸S-((lR,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán) 己基)B旨+(18,28,43)非對(duì)映體和
硫代苯曱酸S-((lR,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基)酉旨 十(1S,2S,5R)非對(duì)映體
向順式-3,4-環(huán)氧環(huán)己基-氨基曱酸叔丁基酯(63.3 g,0.29 mol)于630 ml曱苯的溶液中，加入硫代苯甲酸(105.13 m1,0.90 mmol),隨后加入四 丁基氯化銨一水合物(2.66 g,9.00 mmol)。在氬氣下將混合物攪拌3.5小 時(shí)，加入^友酸氳鈉飽和7K溶液，攪拌10分鐘，分離有機(jī)相。將有機(jī)相 用碳酸氳鈉飽和水溶液、鹽水洗滌，干燥，真空除去溶劑，得到粗制標(biāo) 題化合物的混合物。將混合物用曱苯/庚烷(l/l)的混合物結(jié)晶，得到固體 硫代苯曱酸S-((lR,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基)酉旨+ (lS,2S,4S)非對(duì)映體(a)(22.1 g,2P/。產(chǎn)率)。將母液進(jìn)行色語(yǔ)法(二氧化硅， 曱苯/乙酸乙酯=8/1-> 7/1),得到硫代苯曱酸S-((lR,2R,4R)-4-叔丁氧基 羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基)酉旨+ (lS,2S,4S)非對(duì)映體的固體(a)(甲苯/乙酸 乙酯=3/1,R產(chǎn)0.35,4.09 g,4。/。產(chǎn)率)和硫代苯曱酸S誦((lR,2R,5S)-5-叔丁 氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基)酯+ (lS,2S,5R)非對(duì)映體的油(b)(甲苯/乙 酸乙酯=3/1,Rf = 0.25，16.57 g,16。/。產(chǎn)率)。
a): & NMR (500MHz，DMSO-d6, 5 ,ppm): 7.88 (d,2H,芳香族的H，J =7Hz),7.66 (t,lH,芳香族的H，J = 7Hz),7.53 (t,2H,芳香族的H,J = 8Hz),6.82 (d,lH,NH,J = 8Hz),5.08 (d,lH,OH,J = 6Hz),3.41 (m,lH),3.33-3.28 (m,2H),2.08 (bd,lH),1.98 (m,lH),1.75 (m,lH),1.36 (s,9H,叔丁基),1.49國(guó)1.18 (m,3H)。
(b): & NMR (500MHz,DMSO-d6, 5 ，ppm): 7.91 (d,2H,芳香族的H,J = 8Hz),7.67 (t,lH,芳香族的H,J = 7Hz),7.53 (t,2H,芳香族的H,J = 8Hz),6.85 (d,lH,NH,J = 7Hz),5.12 (d,lH,OH,J = 3Hz),3.89 (d,lH，J = 4Hz),3.62 (bs,lH),3.41 (bs,lH),2.10 (m,lH),l,69-1.48 (m,5H),1.35 (s,9H,叔丁基)。
步驟B.硫代苯甲酸S-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-環(huán)己基)酉旨 在氬氣下將硫代苯甲酸S-(( 1 R,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基 -環(huán)己基)酉旨+ (1S,2S,4S)非對(duì)映體(5 g,14.2 mmol)、 4A-分子篩(3 g) l,l隱 二氬-l,l,l-三乙酰氧基-l,2-苯碘酰-3(lH)-酮(6.33 g,15 mmol)于100 ml 二 氯甲烷酯中的混合物在5。C攪拌1小時(shí)和在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物 經(jīng)硅藻土過(guò)濾，干燥，真空濃縮得到粗制的產(chǎn)品。混合物經(jīng)色譜法(二氧 化硅,曱苯/乙酸乙酯=7/1)后，得到白色固體的標(biāo)題化合物(曱苯/乙酸乙 酯=3/1 ,Rf = 0.48,4.18 g,84。/。產(chǎn)率)。
& NMR (DMSO畫(huà)d6,200 MHz, 5 ,ppm): 7.83 (d,2H,芳香族的H,J = 7Hz,),7.71 (t,lH,芳香族的H,J = 7Hz),7.57 (t,2H,芳香族的H,J = 7Hz),7.16 (bd，lH,NH,J = 8Hz),4.48 (m,lH),3.98,3.7 (2m，lH),2.58 (m,2H),2.31-1.68 (m,4H),1.39 (s,9H,叔丁基)。
步驟C. 14-0-[(2-苯曱酰氧基-4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己-1-烯-基硫 基)-乙?；鵠-木替林
將硫代苯甲酸S-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-環(huán)己基)酯(2 g,5.72 mmol)、截短側(cè)耳素曱苯磺酸酯(3.96 g,7.44 mmol)、碳酸鉀(1.58 g,l 1.44 mmol)和四丁基氯化銨一水合物(0.2 g,0.68 mmol)于20 ml 二曱基甲酰胺 和2ml水中的混合物攪拌24小時(shí)。混合物用乙酸乙酯吸收，用碳酸氫 鈉飽和水溶液和鹽水洗滌，干燥，真空濃縮?；旌衔锝?jīng)色譜法(二氧化硅, 甲苯/乙酸乙酯=5A)后，得到白色泡沫的標(biāo)題化合物(甲苯/乙酸乙酯= 3/l,Rf= 0.24,2.36 g,58。/o產(chǎn)率)。
工H NMR (DMSO-d6,400 MHz, 5 ,ppm,特別地)7.99 (d,2H,芳香族的H，J = 7Hz),7.70 (t,lH，芳香族的H,J = 7Hz),7.54 (t,2H,芳香族的H,J = 8Hz),6.91 (bd,lH,NH,J = 5Hz),6.13 (dd,lH,19-H,J = 18Hz和11Hz),5.53 (dd,lH,14曙H,J = 3Hz和8Hz),5.10 (dd,lH,20腸H,J = 2Hz和17Hz),5.04 (dd,lH,20-H,J = 2Hz 和 11Hz),4.49 (d,lH,l l-OH,J = 6Hz),3.64 (bs,4'-H,lH),3.49-3.35 (m,3H)，2.46畫(huà)2.34 (m,3H),2.28-2.02 (m,4H),1.87 (m,lH),l.67-1.42 (m,5H),1.41誦1.36 (m,lH),1.37 (s,9H,叔丁基),1.34 (s,3H,15-CH3),1.23 (m,lH),1.06 (s，3H,18-CH3),1.00 (m,lH),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.58 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz,3H)。 MS-ESI (m/z): 732 (顧a+)。
步驟D. 14-0-[(4-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-環(huán)己基硫基)-乙?；鵠-木
替林
將14-0-[(2-苯甲酰氧基-4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己-l-烯-基硫基)-乙 酰基]-木替林(0.8 g,1.13 mmol)于8 ml甲醇和1.25 ml 1M氫氧化鈉水溶 液(1.25 mmol)中的溶液攪拌0.5小時(shí)。將混合物用水稀釋，用二氯曱烷 萃取。有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮得到混合物?；旌衔锝?jīng)色譜 法(二氧化硅,曱苯/乙酸乙酯=5/1)后，得到白色泡沫的標(biāo)題化合物(甲苯/ 乙酸乙酯=3/l,Rf= 0.13,0.57 g,83。/o產(chǎn)率)。
& NMR (DMSO-d6,400 MHz, 5 ,ppm,特別地)7.04 (m,lH,NH),6.12 (m,lH,19-H)，5.53 (m,lH,14-H),5.09-5.02 (m,2H,20-H),4.49
(m,lH,ll-OH),3.65(m,lH，4'畫(huà)H),3.40(m,lH),3.32隱3.14 (m,2H),2.39 (s，lH,4-H),2.40-0.95 (m),1.35 (s,9H,叔丁基),1.34 (s,3H,15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.60 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 628 (顧a+)。
步驟E. 14-0-[(4-氨基-2-氧代-環(huán)己基硫基)-乙?；鵠-木替林
按照實(shí)施例32步驟F的方法將14-0-[(4-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-
環(huán)己基硫基)-乙?；鵠-木替林(0.55 g,0.91 mmol)用2.3 ml 4M HC1 二噹烷
溶液(9.2 mmol)處理，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。處理后得到白色泡沫的標(biāo)
題化合物(0.42 g,91。/。產(chǎn)率)。
& NMR (DMSO-d6,400 MHz, 5 ,ppm,特別地)6.13 (m,lH,19-H),5.53
(d,lH,14畫(huà)H,J = 4Hz),5.05 (m,2H,20-H),4.48 (bs,lH,l 1-〇H),3.55-3.10
82(m),2.41-2.30 (m),2.22-2.13 (m,2H),2.12-1.99 (m,3H),1.69隱1.55 (m,3H),1.55-1.20 (m)，1.35 (s,3H，15-CH3),1.05 (s,3H,18-CH3),0.99 (m，lH),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.61 (d,3H,16-CH3)。
實(shí)施例35. 14-0-[(5-氨基-2-氧代-環(huán)己基硫基)-乙?；鵠-木替林琥珀
酸鹽
步驟A.硫代苯甲酸S-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-環(huán)己基)酉旨 按照實(shí)施例34步驟B的方法將實(shí)施例34步驟A的^L代苯曱酸 S-((lR,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-環(huán)己基)酉旨+ (1S,2S,5R)非對(duì) 映體(8.7 g，24.8 mmol)用l,l-二氪-l,l,l-三乙酰氧基-l,2-苯碘酰-3(lH)-酮 (11.02 g,26 mmol)處理。處理后將混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅,甲苯/乙 酸乙酯=6/1),得到白色固體的標(biāo)題化合物(甲苯/乙酸乙酯=3/1,Rf = 0.43,7.15 g,83。/。產(chǎn)率)。
& NMR (DMSO-d6,200 MHz, 5 ,ppm): 7.91 (d,2H,芳香族的H,J = 7Hz),7.71 (t,lH,芳香族的H,J = 7Hz),7.55 (t,2H,芳香族的H,J = 7Hz),6.97 (d，lH,NH,J = 7Hz),4.70 (m，lH),4.02 (m,lH),2.79 (m,lH)，2.46-2.22 (m,2H),2.18畫(huà)1.93 (m,2H)，1.75 (m,lH)，1.39 (s,9H,叔丁基)。
步驟B. 14-0-[(2-苯曱酰氧基-5-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己-1-烯-基硫 基)-乙酰基]-木替林
按照實(shí)施例34步驟C的方法將硫代苯曱酸S-(5-叔丁氧基羰基氨基 -2-氧代-環(huán)己基)酯(1 g,2.86 mmol)用截短側(cè)耳素曱苯磺酸酯(1.98 g,3.72 mmol)處理。處理后將混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅，曱苯/乙酸乙酯= 5/1),得到白色泡沫的標(biāo)題化合物(甲苯/乙酸乙酯=3/1,Rf = 0.23,1.33 g,65。/。產(chǎn)率)。
力NMR (DMSO-d6，500 MHz, 5 ,ppm,特別地)8.00 (d,2H,芳香族的 H，J = 8Hz),7.70 (t，lH,芳香族的H,J = 7Hz),7.54 (t,2H,芳香族的H,J = 8Hz),6.96 (d,0.5 H,J = 8Hz),6.92 (d,0.5H,J = 8Hz),6.12 (dd,lH，19-H,J = 18Hz和11Hz),5.52 (dd,lH,14畫(huà)H,J = 3Hz和8Hz)，5.08 (dd,lH，H-20,J = 2Hz和18Hz),5.05 (dd,lH,H陽(yáng)20,J = 2Hz和11Hz),4.51 (t或2d，lH,J = 6Hz),3.63 (bs,lH),3.47-3.33 (m,3H),2.55 (m,lH),2.44-2.32 (m,2H),2.29-2.14 (m,3H),2.10-2.01 (m,3H),1.84 (m,lH),1.68-1.57(m,3H),1.46 (m,lH),1.39 (s,9H, 叔 丁 基 ),1.34,1.32 (2s,3H,15-CH3),1.29-1.18 (m,3H),1.05 (s,3H,18-CH3),0.98 (m,lH),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.58 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 732 (畫(huà)a+)。
步驟C. 14-0-[(5-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-環(huán)己基硫基)-乙酰基]-木
替林
按照實(shí)施例34步驟D的方法將14-0-[(2-苯曱酰氧基-5-叔丁氧基羰 基氨基-環(huán)己-l-烯-基硫基)-乙?；鵠-木替林(l g,1.41 mmol)用1.55 ml 1M 氬氧化鈉水溶液(1.55 mmol)處理。處理后將混合物進(jìn)行色譜法(二氧化硅: 甲苯/乙酸乙酯=5/1),得到白色泡沫的標(biāo)題化合物(甲苯/乙酸乙酯= 3/l,Rf= 0.22,0.6 g,70。/o產(chǎn)率)。
H NMR (DMSO-d6,400 MHz, 5 ，ppm,特別地)6.89 (d,0.5H,NH,J = 6Hz),6.86 (d,0.5 H,J = 8Hz),6.17-6.05 (m，lH,19-H),5.51 (d,lH,14隱H,J = 8Hz),5.09-4.99 (m，2H,20-H),4.47 (m,lH,l l陽(yáng)OH),3.92,3.55
(2m，lH,l'畫(huà)H),3.79 (m,lH,5'-H),3.40 (t,lH,ll-H,J = 6Hz),3.35-3.12 (m,2H),2.77,2.50 (2m,lH),2.41-1.90 (m),1.71-1.18 (m),1.37 (s,9H,叔丁 基 ),1.35 (s，3H，15-CH3)，1.04 (s,3H,18-CH3),0.99 (m,lH),0.80 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.59 (d,3H,16-CH3,J = 6Hz)。
步驟D. 14-0-[(5-氨基-2-氧代-環(huán)己基硫基)-乙?；鵠-木替林 按照實(shí)施例32步驟F的方法將14-0-[(5-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-環(huán)己基硫基)-乙?；鵠-木替林(0.3 g,0.5 mmol)用1.25 ml 4M HC1 二嗜烷 溶液(5 mmol)處理，攪拌2小時(shí)。處理后得到白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.26 g,定量的產(chǎn)率,未校正的)，將其直接用于下一步驟。 MS-ESI (m/z): 506.0 (MH+)。
步驟E. 14-0-[(5-氨基-2-氧代-環(huán)己基硫基)-乙?；鵠-木替林琥珀酸鹽 攪拌下向14-0-[(5-氨基-2-氧代-環(huán)己基硫基)-乙?；鵠-木替林(0.26 g,0.5 mmol)于10 ml曱基叔丁基醚和5 ml異丙醇的溶液中，經(jīng)5分鐘時(shí) 期內(nèi)加入于5 ml異丙醇中的琥珀酸(59 mg,0.5 mmol)溶液。將混合物攪 拌4小時(shí)，脫去溶劑。將剩余物溶于2ml異丙醇，向其中加入20ml甲
84基叔丁基醚并攪拌1小時(shí)。將沉淀濾出，用5 ml甲基叔丁基醚洗滌，真 空干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.18 g,58%產(chǎn)率)。
& NMR (DMSO-d6,400 MHz, 5 ,ppm,特另'J地)6.18-6.05 (m,lH,H-19),5.52 (d,lH,14畫(huà)H,J = 7Hz),5.12-4.98 (m,2H，20-H)，4.50 (bs，lH，ll-OH),3.89,3.53 (2m,lH,l'-H),3.42-3.14 (m),2.39 (s,lH),2.27 (s,2H),2.23-1.96 (m),1.69曙1.17 (m),1.34 (s,3H,15-CH3),1.08 (s,3H,18-CH3),l.13-0.93 (m),0.80 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.59 (d，3H,16-CH3,J = 6Hz)。
實(shí)施例36. 14-〇-{[(611,811)-8-氨基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-基硫基]-
乙?；?-木替林琥珀酸鹽+(63,88)非對(duì)映體琥珀酸鹽
步驟A.硫代苯甲酸S-((6R,8R)-8-叔丁氧基羰基氨基-l,4-二氧雜畫(huà)螺 [4.5]癸-6-基)酯+(68,83)非對(duì)映體
將實(shí)施例35步驟A的化合物(2.00 g,5.72 mmol)、 1，2-乙二醇(2.0 ml,35.8 mmol)、 25 ml 二氯曱烷和BF3(48。/o純度,0.60 ml,4.25 mmol)的混 合物攪拌2天。將混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氬鈉飽和水溶液和鹽 水洗滌，干燥，脫去溶劑。色譜法(二氧化硅,乙酸乙酯/環(huán)己烷=1/9-〉 15/85)后，得到泡沫的標(biāo)題化合物(曱苯/乙酸乙酯=9/l,Rf= 0.28,632 mg,28。/。產(chǎn)率)。
& NMR (DMSO-d6,400 MHz, 5 ,ppm): 7.89 (m,2H,芳香族的H),7.66 (t,lH,芳香族的H,J = 8Hz),7.53 (t,2H,芳香族的H,J = 8Hz),6.86 (d,lH,NH,J = 8Hz),4.04-3.83 (m,5H),3.48 (m,lH),2.09-1.40 (m,6H),1.35 (s,9H,叔丁基)。
步驟B. ((6R,8R)-6-巰基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基曱酸叔丁基 酯+(68,83)非對(duì)映體
將硫代苯曱酸S-((6R,8R)-8-叔丁氧基羰基氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5] 4f陽(yáng)6-基)酉旨+ (6S,8S)非對(duì)映體(695 mg,1.77 mmol)和肼(80。/。水溶液,0.10 m1,2.65 mmol)于7 ml 二氯甲烷中的混合物攪拌24小時(shí)。將混合物用二 氯甲烷稀釋，用1MHC1水溶液洗滌，干燥，脫去溶劑，得到黃灰色油 的標(biāo)題化合物(490 mg,95Q/。產(chǎn)率)。
力NMR(CDC13,400MHz, 5 ,ppm,特另'J 地)4.34
85(bs,lH,NH),4.13-4.05 (m,2H),3.95 3.85 (m，2H),3.49 (bs,lH)，2.98 (m,lH),2.25 (m,lH),1.90-1.75 (m,2H),1.69-1.41 (m),1.37 (s,9H,叔丁基)。
步驟C. 14-0-U(6R,8R)-8-叔丁氧基羰基氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸 -6-基硫基]-乙酰基}-木替林+ (6S,8S)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟A3的方法將((6R,8R)-6-巰基-l,4-二氧雜-螺[4.5] 癸_8_基)_氨基甲酸叔丁基酯+ (6S,8S)非對(duì)映體(410 mg,1.42 mmol)用截 短側(cè)耳素曱苯磺酸酯(910mg,1.71 mmol)處理，并攪拌2.5小時(shí)。真空中 濃縮混合物，將剩余物用乙酸乙酯吸收，用水、O.lMHCl水溶液、碳 酸氳鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥，脫去溶劑?；旌衔锝?jīng)色譜法(二氧化硅, 乙酸乙酯/甲苯=1/4)后，得到淺黃色泡沫的標(biāo)題化合物(Rf = 0.18,613 mg,66。/。產(chǎn)率)。
工H NMR (DMSO-d6,400 MHz, 5 ,ppm,特別地)6.77 (bm,lH,NH),6.13 (dd,lH,19-H,J = 11Hz和 18Hz),5.54 (d,lH,14-H,J = 8Hz),5.11-5.02 (m,2H,H-20),4.47 (m,lH,l l-OH),4.04-3.81 (m,4H),3.39
(m,lH,ll誦H),3.35-3.17 (m,3H),3.02 (m,lH),2.39 (s,lH，4-H),2.25-1.93 (m),1.75-1.18 (m),1.36 (2s，12H,15-CH3,叔丁基),1.05-0.95 (m),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.62 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。 MS-ESI (m/z): 672 (顧a+)。
步驟D. 14-0-([(6R,8R)-8-氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-基硫基]-乙酰 基)-木替林+ (6S,8S)非對(duì)映體
按照實(shí)施例1步驟B的方法將14-0-([(6R,8R)-8-叔丁氧基羰基氨基 -1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (6S,8S)非對(duì)映體 (250 mg,0.39 mmol)用1.5ml三氟乙酸處理，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。處理 后經(jīng)色譜法(二氧化硅,二氯曱烷/曱醇=19/1),得到白色泡沫的標(biāo)題化合 物(二氯甲烷/甲醇=9/l,Rf = 0.15-0.54,160 mg,76Q/。產(chǎn)率)，將其直接用于 下一步驟。
步驟E. 14-0-([(6R，8R)-8-氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-基硫基]-乙酰 基}-木替林琥珀酸鹽+ (6S,8S)非對(duì)映體琥珀酸鹽
按照實(shí)施例35步驟E的方法將14-〇-{[(611,811)-8-氨基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (6S,8S)非對(duì)映體(120 mg,0.22 mmol)用琥珀酸(25.7 mg,0.22 mmol)處理，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物 (100 mg,69。/。產(chǎn)率)。
力NMR (DMSO-d6,400 MHz, 5 ,ppm,特另'J地)6.16,6.15 (2dd,lH,19-H,J = 11Hz和18Hz),5.56 (d,lH,14-H，J = 8Hz),5.14-5.02 (m,2H,20-H),4.53 (bs),4.08-3,85 (m),3.48-3.21 (m),3.12-3.01 (m),2.42 (bs,lH,4-H),2.30 (s,4H,琥玉自酸),2,26-2.02 (m),l.84-1.21 (m)，1.38 (s,3H,15-CH3),1.08 (s,3H,18-CH3),0.83 (d,3H,17-CH3,J = 7Hz),0.64 (d,3H,16-CH3,J = 7Hz)。
實(shí)施例37. 14-0-{[5-氨基-2-甲氧基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林和 14-0-{[4-氨基-2-甲氧基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林
步驟A. 14-0-{[5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基)-木替林和14-0-{[4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林
攪拌下將實(shí)施例1步驟A的14-0-([(lR,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基 -2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林+ (1S,2S,5R)非對(duì)映體(4.00 g,6.58 mmol)于120 ml 二氯甲烷中的水冷溶液用BF3(48o/。純度,0.20 m1，1.65 mmol)處理，隨后用三甲基硅烷化重氮甲烷(trimethylsilyl diazomethane)(2M,于己烷中,0.82 m1,1.64 mmol)處理。20分鐘后，加入 3次另外量的BF3(48。/o純度,0.20 m1,1.65 mmol)和隨后3次另外量的三甲 基硅烷化重氮甲烷(2M,于己烷中,0.82ml,1.64mmo1),每次時(shí)間間隔為 20分鐘。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，加入200 ml石友酸氫鈉飽和水溶 液并攪拌。分離有才幾相，用石友酸氫鈉飽和水溶液洗滌，干燥，脫去溶劑 得到混合物。色譜法(二氧化硅,乙酸乙酉旨/環(huán)己烷=1/4-> 1/1)后，得到標(biāo) 題化合物的混合物(0.49 g,12。/。產(chǎn)率)，為白色泡沫的混合物。
^ NMR (DMSO-d6,500 MHz， 5 ,ppm,特另'J地)6.72 (bm,lH,NH),6.17-6.09 (2dd,lH,19隱H,J = 11Hz 和 18Hz),5.54 (2d,lH,14-H,J = 8Hz),5.10-5.00 (m,2H,20畫(huà)H),4.49 (d,ll-OH,J = 6Hz),3.50陽(yáng)3.17 (m)，3.21 (2s,3H,OMe),2.40 (bs,lH,4-H),2.26-2.01 (m),1.73畫(huà)1.56 (m),l.53-0.96 (m),1.35 (2s,12H,15-CH3,叔丁基),1.05 (s,3H,18-CH3),0.81 (d,3H,17-CH3，J = 7Hz),0.62 (d，3H,16-CH3,J = 7Hz)。步驟B. 14-0-{[5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林和14-0-{[4-叔丁氧基羰基氨基-2-曱氧基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基}-木替林
按照實(shí)施例32步驟F的方法將14-0-{[5-叔丁氧基羰基氨基-2-曱氧 基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林和14-〇-{[4-叔丁氧基羰基氨基-2-曱氧 基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林(80 mg,0.13 mmol)用0.32 ml 4M HC1 二 嗜烷溶液(1.28 mmol)處理，攪拌2小時(shí)。處理后經(jīng)色譜法(二氧化硅,乙 酸乙酯/曱醇/28Q/o氨水(aq NH3) = 500/100/1),得到白色泡沫的標(biāo)題化合 物的混合物(12 mg,18Q/。產(chǎn)率,未校正的)。
JH畫(huà)R (DMSO-d6,500 MHz, 5 ,ppm,特另'j地)6.18-6.05 (m,lH,19-H),5.55 (m,lH,14-H),5.10-5.00 (m,2H,20誦H),4.58,4.50 (2m,lH,ll-OH),3.55-3.20 (m),2.86-2.72 (m),2.44,2.40
(2s,lH,4-H),2.22-1.99 (m),1.78-1.20 (m),1.06,1.05 (2s,3H,18-CH3),1.03 (m,lH),0.81 (m,3H,17-CH3),0.62 (m，3H,18-CH3) 。 MS-ESI (m/z): 522 (固+)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物其中n為0～4；m為0或1，條件是硫原子和R3為連位(如果m＝0則R3位于2′位，和如果m＝1則R3位于1′位)；R為乙基或乙烯基；R1為氫或(C1-6)烷基，R2為氫或-(C3-6)環(huán)烷基，或-未取代的(C1-6)烷基，或-被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代的(C1-6)烷基-羥基；優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)，-甲氧基，-鹵素，-(C3-6)環(huán)烷基，或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5～7元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含至少一個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)另外例如選自N或O的雜原子，或R1為羥基且R2為甲?；?；R3為OH、OR4、鹵素原子、或-條件是R3連接于2′位則R3表示-O-(CH2)P-O-，其中p為2或3；R4為未取代的(C1-6)烷基或(C3-6)環(huán)烷基。
2.式(II)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>II其中n、 R、 R!、 R2和R3如外又利要求1所定義。
3.式(III)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>III其中n、 R、 Ri和R2如權(quán)利要求1所定義。
4.式(IV)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>IV其中n、 R:和R2如權(quán)利要求1所定義。
5.式(V)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中n、 R!和R2如權(quán)利要求1所定義。
6.式(VI)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中n、 R！和R2如權(quán)利要求1所定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 ~ 6中 一項(xiàng)的化合物，其選自14-0-([(lR，2R,4R)-4-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林14-CK[(lS,2S,4S)-4-氨基-2-幾基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林14-0-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林14-0-([(lS,2S,5R)-5-氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙酰基卜木替林14-CK[(lR,2R,4S)-4-氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙?；鵵木替林及其(1S,2S,4R)非對(duì)映體14-0-([(lR,2R,5R)-5-氨基-2-幾基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替林 14-0-U(lS,2S,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林 14-0-([(lR,2R,3R)-3-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林及其(1S,2S,3S)非對(duì)映體14-0-([(lR,2R,4R)-4-二乙基氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林及其(1S,2S,4S)非對(duì)映體14-0-U(lR,2R,4R)-4-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林及其(1S,2S,4S)非對(duì)映體14-0-{[(1 R,2RJS)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林及其(1S,2S,5R)非對(duì)映體14-CH[(lR,2R,5S)-5-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?木替林及其(1S,2S,5R)非對(duì)映體14-0-([(lR,2R,4S)-4-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基疏基]-乙?；?-木替林及其(1S，2S,4R)非對(duì)映體14-0-([(lR,2R,5R)-5-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林及其(1S,2S,5R)非對(duì)映體14-0-{[(lR,2R,3R)-3-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替 林及其(1S,2S,3S)非對(duì)映體14-CH[(lR,2R,3R)-3-二乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木 替林及其(1S,2S,3S)非對(duì)映體14-0-{[(lR,2R,4S)-4-(甲酰基-羥基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基)-木替林及其(lS,2S,4R)非對(duì)映體14-0-{[(lR,2R,5S)-5-(曱?；?羥基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰 基)-木替林及其(lS,2S,5R)非對(duì)映體14-0-{[(lR,2R,3R/S)-3-(甲酰基-羥基-氨基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙 ?；纺咎媪旨捌?1S,2S,3R/S)非對(duì)映體14-0-U(lR,2R,5S)-2-羥基-5-甲氨基-環(huán)己基硫基]-乙酰基卜木替林及 其(1S,2S,5R)非對(duì)映體14-0-([(lR,2R,5S)-5-烯丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替 林及其(1S，2S，5R)非對(duì)映體14-0-{[(111,211，53)-2-羥基-5-(2-曱氧基-乙基氨基)-環(huán)己基硫基]-乙酰 基)-木替林及其(lS,2S,5R)非對(duì)映體14-0-([(lR,2R,4R"-2-羥基-4-(2-羥基-乙基氨基)-環(huán)己基硫基]-乙酰 基)-木替林及其(lS,2S,4S"非對(duì)映體14-CH[(lR,2R,4R^-4-環(huán)己基氨基-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林及其(1S,2S,4S"非對(duì)映體14-CH[(lR,2R,4R"-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林及其(1S,2S,4S"非對(duì)映體14-0-([(lR,2R,5S"-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林及其(1S,2S,5R"非對(duì)映體14-CH[(lR,2R,4S"-4-環(huán)丙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林及其(1S,2S,4R"非對(duì)映體14-0-([(1R,2R,5R"-2-鞋基-5-嗎啉-4-基-環(huán)己基硫基]-乙酰基)-木替 林及其(1S,2S,5S"非對(duì)映體14-0-{[(lR,2R,5S*)-2-羥基-5-嗎啉-4-基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替 林及其(1S,2S,5R^)非對(duì)映體14-0-{[(lR,2R,5S)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-19,20-二氬-木替林及其(1S,2S,5R)非對(duì)映體14-0-{[(111,211,58)-5-乙基氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-19,20-二氳-木替林及其(lS,2S,5R)非對(duì)映體14-0-{[(1 R,2R,5R)-5-氨基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙酰基} -19,20-二氳-木替林及其(1S,2S,5S)非對(duì)映體14-0-([(lR,2R)-4-氨基曱基-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替林及 其(1S,2S)非對(duì)映體14-0-{[5-氨基-2-氯-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林14-0-{[4-氨基-2-氯-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林14-0-[(4-氨基-1-羥基-環(huán)己基甲基硫基)-乙?；鵠-木替林14-0-([(lR，2R)-2-羥基-5-(3-曱氨基-丙基)-環(huán)己基硫基]-乙酰基卜木 替林及其(1S,2S)非對(duì)映體14-0-([(lR,2R)-2-羥基-4-(3-甲氨基-丙基)-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木 替林及其(1S，2S)非對(duì)映體14-0-([(lR,2R)-5-(3-氨基-丙基)-2-羥基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替 林及其(1S,2S)非對(duì)映體14-0-([(lR,2R)-4-(3-氨基-丙基)-2-鞋基-環(huán)己基硫基]-乙?；?-木替 林及其(1S,2S)非對(duì)映體14-0-([(6R,8R)-8-氨基-l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-基硫基]-乙?；?-木 替林及其(6S,8S)非對(duì)映體14_0-{[4-氨基-2-甲氧基-環(huán)己基硫基]-乙?；鶀-木替林和14-0-{[5-氨基-2-曱氧基-環(huán)己基硫基]-乙酰基}-木替林。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1 7任何一項(xiàng)的化合物，其為鹽和/或溶劑化物的 形式。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1 8任何一項(xiàng)的化合物，其用作藥物原料藥。
10. 治療由微生物介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給需要這種治療的受 試者施用有效量的權(quán)利要求1 -8任何一項(xiàng)的化合物。
11. 藥用藥物組合物，其包括與至少一種藥用賦形劑相結(jié)合的權(quán)利 要求1 ~ 8任何一項(xiàng)的化合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的藥用藥物組合物，其還包括另一種藥物活性劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n為0～4；m為0或1，條件是硫原子和R₃為連位(如果m＝0則R₃位于2′位，和如果m＝1則R₃位于1′位)；R為乙基或乙烯基；R₁為氫或(C_1-6)烷基；R₂為氫或-(C_3-6)環(huán)烷基、或-未取代的(C_1-6)烷基、或-被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代的(C_1-6)烷基-羥基(優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè))、-甲氧基、-鹵素、-(C_3-6)環(huán)烷基，或R₁和R₂與它們連接的氮原子一起形成5～7元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含至少一個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)另外例如選自N或O的雜原子，或R₁為羥基且R₂為甲?；?；R₃為OH、OR₄、鹵素原子、或-條件是R₃連接于2′則R₃表示-O-(CH₂)_P-O-，其中p為2或3；R₄為未取代的(C_1-6)烷基或(C_3-6)環(huán)烷基。
文檔編號(hào)C07C323/00GK101668738SQ200880007780
公開(kāi)日2010年3月10日 申請(qǐng)日期2008年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月20日
發(fā)明者A·R·C·M·巴盧素, D·斯特里克曼, M·費(fèi)倫西克, R·巴德格魯伯, R·芒, R·諾瓦克, W·海爾邁耶 申請(qǐng)人:納布里瓦治療股份公司