專利名稱：作為gpr119活性調(diào)節(jié)劑的化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及使用所述化合物治療或預(yù)防與GPR119活性有關(guān)的疾病或病癥的方法。
GPR119是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其主要在胰腺、小腸、結(jié)腸和脂肪組織表達。人GPR119受體的表達特性說明了其作為治療肥胖癥和糖尿病的靼點的潛在用途。本發(fā)明的新化合物調(diào)節(jié)GPR119的活性，并且由此預(yù)期可用于治療GPR119相關(guān)的疾病或病癥，例如但不限于糖尿病、肥胖癥和相關(guān)的代謝性疾病。
發(fā)明概述
一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物
背景技術(shù)：
背景
其中
n選自0、 1、 2和3;L選自-Y2X3- ; -OX^- ; -OX肌3- ； -OXiCXOWXr ;-0X^(0)0X2X3—;和-OC(0)NR4&X3-；其中Y2是包含l-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-8元雜環(huán)；X!和X2獨立地選自鍵、C"亞烷基、C2.6亞鏈烯基、C3-8環(huán)垸基和C^s亞雜芳基；R4選自氫和C^烷基；且乂3選自1，2，4-巧惡二峻、1，3，4-5惡二喳、5惡唑、噢峻和四峻；
R，選自Cw烷基、鹵代-d-4烷基、C6-10芳基、-X4S(O)0-2RSa、-X4C(0)OR5a 、-X4ORSa 、-X4C(0)R5a 、 -X4C(0)NR5aR5b 、-X4NRScS(O)0-2RSa 、 -X4NR5cC(0)ORSa 、 -X4NR5cC(0)R5a 和-X4NR5cC(0)NR5aR5b;其中R&和Rsb獨立地選自氫、Cw烷基、C"烷氧
基、鹵代-C^烷基、鹵代-d-6烷氧基和Cwo雜芳基，其中X4選自鍵、d_3亞烷基和C3_6亞環(huán)烷基；Rse選自氫、Cw烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、Cwo芳基和d-K)雜芳基；其中Rse的任何烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以任選地被l-3個獨立地選自鹵素、d-6烷基、C^烷氧基、鹵代-C!-6
烷基和囟代-Cw烷氧基的基團所取代；
R2選自閨素、氰基、d-8烷基、d-8烷氧基、卣代-d-8烷基、鹵代-Cu烷氧基和硝基；
R3選自d.!o雜芳基、—C(0)OR6a、 —C(0)R6a、 -S(O)0.2R6a、 -C(0)R7和-C(0)XsNR6aC(0)OR6b;其中Xs選自鍵和C"亞烷基；Rea和Reb獨立地選自氫和C^烷基；R7選自<:3_8環(huán)烷基和(:6.1()芳基；其中R3的所迷雜芳基任選地被1-3個獨立地選自鹵素、Cw烷基、d-6烷氧基、鹵代-Cw
烷基、卣代-C^烷氧基、C3-8雜環(huán)烷基和Cwo雜芳基的基團所取代；且
Yj選自CRs和N;其中R8選自氫和C^烷基。第二方面，本發(fā)明提供了包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物、或其可藥用鹽以及一種或多種合適的賦形劑的藥
物纟且合物。
第三方面，本發(fā)明提供了治療動物疾病的方法，其中調(diào)節(jié)GPR119活性可以預(yù)防、抑制或改善所述疾病的病理學(xué)和/或癥狀，該方法包括向所迷動物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體及異，或其可藥用鹽。
第四方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備治療其中GPR119活性對疾病的病理學(xué)和/或癥狀起作用的動物疾病的藥物中的用途。
第五方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物以及其可藥用鹽的方法。
發(fā)明詳述
"烷基"作為基團和作為其它基團例如卣代烷基和烷氧基的結(jié)構(gòu)元素，
可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。d-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卣代-C^
烷基包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基鏈，其中部分或全部氫被卣素基團取代，例如三氟曱基、五氟乙基等。Cw亞烷基是包含1-4個碳原子的二價直鏈或支鏈烷基。
"芳基"指的是包含6-10個環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合二環(huán)的芳族環(huán)。例如，芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。"亞芳基"指的是衍生自芳基的二價基團。"雜芳基"是指其中一個或多個環(huán)原子是雜原子的如上所定義的芳基。例如，Cw。雜芳基包括吡咬基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1,3二氧雜環(huán)戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧咬基、呋喃基、哺唑基、異嚅唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、1H-吡啶-2-酮基、6-氧代-l，6-二氫-吡啶-3-基等。
"Cwo芳基C(M烷基"是指通過亞烷基相連的如上所述的芳基。例如，C6—10芳基Cc-4烷基包括苯乙基、節(jié)基等。雜芳基還包括N-氧化物衍生物，例如具有以下結(jié)構(gòu)的吡啶N-氧化物衍生物
"環(huán)烷基"是指包含所示環(huán)原子個數(shù)的飽和或部分不飽和的單環(huán)、稠合二環(huán)或橋連的多環(huán)。例如<:3-1()環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"雜環(huán)烷基"是指如本申請所定義的環(huán)烷基，條件是所示的一個
或多個環(huán)碳被選自-O-、 -N=、 -NR-、 -C(O)-、畫S畫、-S(0)-或-S(0)2-的基團所代替，其中R是氫、Cw烷基或氮保護基團。例如，在本申請中用于描
述本發(fā)明化合物的C3—8雜環(huán)烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、哌溱基、哌咬基、
哌咬基酮、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸-8-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-氧代-哌啶-l-基等。
GPR119是指G蛋白偶聯(lián)受體119 (GenBank⑧登記號AAP72125)，在文獻中也稱為RUP3和GPR116。本文所用的術(shù)語GPR119包括在GenBank登記號AY288416中記載的人類序列、天然存在的等位基因變體、哺乳動物同源基因以及其重組突變體。
"卣素"優(yōu)選地代表氯或氟，但也可以是溴或碘。
"治療"是指改善或減輕疾病和/或其伴隨癥狀的方法。
優(yōu)選實施方案的描述
本發(fā)明提供了化合物、組合物以及治療疾病的方法，其中調(diào)節(jié)GPR119的活性可以預(yù)防、抑制或改善所述疾病的病理學(xué)和/或癥狀，該方法包括向動物施用治療有效量的式I化合物。
在一項實施方案中，對于式I化合物，n選自0、 l和2;
L選自-Y2X3-和-OX^3-;其中Y2是包含1-3個選自O(shè) 、 N和S的雜原子的5-8元雜環(huán)；Xi選自鍵、亞烷基和C2_6亞鏈烯基；且乂3選自1，2，4-巧惡二唑、1，3，4- 惡二唑、巧惡唑、嚷峻和四峻；
R,選自鹵素、氰基、Cw烷基、鹵代-C"烷基、<:6-10芳基、-S(O)0-2RSa、-C(0)OR5a、 —C(0)R5a和—C(0)NR5aR5b;其中R&和R化獨立地選自氫、C^烷基和面代-CL4烷基；
R2選自卣素和硝基；
R3選自dw雜芳基、-C(0)OR6a、 -C(0)R6a、 —S(OV2R6a、 -C(O)R 和-C(0)XsNR6aC(0)OR6b;其中X5選自鍵和d_4亞烷基；R6a和R6b獨立地選自氫和C^烷基；R7選自C3-8環(huán)烷基和Cw。芳基；其中R3的所述雜芳基任選地被最多三個d.6烷基基團所取代；且
A選自CRs和N;其中Rs選自氫和CL4烷基。
在另一項實施方案中，L選自-Y2X3-和-OXiX3-;其中Y2是吡咯烷；&選自亞甲基、亞丙基、亞丁基和亞戊基；且X3選自1，2，4-噴、二唑、1，3，4-噁二峻、巧悉峻、噢峻和四唾o
在另一項實施方案中，R,選自鹵素、氰基、三氟甲基、曱基-磺?；?、甲氧基-羰基、苯基、曱基-羰基、氨基-羰基和三氟甲基-磺?；?。
在另一項實施方案中，R3選自叔丁氧基-羰基、異丙氧基-羰基、叔丁基-羰基、叔丁基-甲基-羰基、叔丁氧基-羰基-氨基甲基-羰基、苯基-羰基、環(huán)己基-羰基、叔丁基-亞磺?；?、吡咬基、異丙基-磺?；鸵一?嘧咬基。
在另一項實施方案中，化合物選自4-(3-(l-(4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-1，2，4-巧悉二唑-5-基)哌啶-1-甲酸^又丁基酯；(S)-4-(3-(l-(2-氟-4-(曱磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-1,2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-曱酸異丙酯；(S)-4-(5-(l-(2-氟-4-(曱磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-l，2，4-噁二唑-3-基)哌咬-l-甲酸叔丁基酯；(S)-4-(5-(l-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-l,2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-曱酸異丙酯；(S)-3-(l-(5-乙基嘧啶-2_基)哌啶-4-基)-5-(1-(2_氣一4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基)-l，2，4-噁二唑；(S)-4-(5-(l-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-1,2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環(huán)丙基酯；(S)-4-(5-(l-(4-(曱磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-l，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯；(8)-4-(5-(1-(4-(曱磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)旅咬-l-甲酸l-甲基環(huán)丙基酯；(S)-3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)_5-(l-(4-( 甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-l，2，4-噁二唑；(S)-4-(5-(l-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基)-1,3，4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；(S)-4-(4-(l-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基)噁唑-2-基)哌啶-1-曱酸異丙酯；(S)-4-(4誦(l-(2誦氟-4畫(甲磺酰基)苯基)吡咯烷國S-基)噻唑-:2-基)哌啶-l曙甲酸異丙酯；4-{2-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-吡咯烷-3-基-45-5悉唑-4-基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{2-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-吡咯烷-3-基-5-噻唑-4-基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；(S)-4-(2-(l-(2-氟-4-(曱磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-2H-四唑-5-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-((4-(甲磺?；?苯氧基)甲基)-l，2,4-嗜、二唑-3-基)哌咬-1 -曱酸異丙酯；4-(5-(3-(4-(曱磺?；?苯氧基)丙基)-l ，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(3-(4-(4-(甲磺?；?苯氧基)丁基)-l，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；和4-(3-(5-(4-(甲磺?；?苯氧基)戊基)-l,2,4-噁二哇-5-基)旅咬-1-甲酸異丙酯。
更多的式I化合物在下文的實施例和表中詳細描述。
藥理學(xué)和用途
本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)GPR119的活性，因此可用于治療其中GPR119活性對疾病的病理學(xué)和/或癥狀起作用的疾病或病癥。本發(fā)明還提供了用于制備治療其中GPR119活性對疾病的病理學(xué)和/或癥狀起作用的疾病或病癥的藥物的本發(fā)明化合物。
造成II型糖尿病的病理學(xué)是胰島素信號通路在其靶組織處受損，并且不能使胰腺中產(chǎn)生胰島素的細胞響應(yīng)于高血糖信號而分泌適宜水平的胰島素。目前治療后者的療法包括p-細胞的ATP-敏感型鉀通道抑制劑，其引起內(nèi)源性的胰島素儲備的釋放，或者施用外源性的胰島素。這兩種方式都不能實現(xiàn)血糖水平的精確的正?；?，而且都具有引起低血糖的風(fēng)險。由于這些原因，開發(fā)以葡萄糖依賴性的機制發(fā)揮作用的藥物(即，葡萄糖信號通路增強劑)是非常令人關(guān)注的。以這種方式發(fā)揮作用的生理信號系統(tǒng)已被充分的描述，包括腸肽GLP-1、 GIP和PACAP。這些激素通過其相應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，刺激胰腺P-細胞中cAMP的產(chǎn)生。升高的cAMP在空腹或餐前階段不會造成刺激胰島素釋放。但是，cAMP信號傳導(dǎo)中的一系列生物化學(xué)靶點，包括ATP-敏感型鉀通道、電壓敏感型鉀通道和外吐機制，可以以對餐后血糖刺激的胰島素分泌響應(yīng)顯著增強的方式發(fā)生改變。因此，新的具有類似功能的P-細胞GPCR(包括GPR119)的激動劑也刺激內(nèi)源性胰島素的釋放，由此促進II型糖尿病的血糖濃度的正常。也已經(jīng)確定，升高的cAMP(例如由于GLP-1的刺激而升高)促進p-細胞增殖、抑制p-細胞死亡，并因此增加胰島細胞團。預(yù)期這種對于P-細胞團的促進作用對II型糖尿病(其中胰島素生成不足)和I型糖尿病(其中P-細胞被不適當(dāng)?shù)淖陨砻庖叻磻?yīng)所破壞)是有益的。
一些p-細胞的GPCR,包括GPR119,也存在于下丘腦中，在那里它們調(diào)節(jié)饑餓、飽腹感、減少食物攝取、控制或降低體重以及能量消耗。因此，根據(jù)其在下丘腦循環(huán)中的功能，這些受體的激動劑或可逆性激動劑能減輕饑餓、促進飽腹感并由此調(diào)節(jié)體重。
還已經(jīng)確定，代謝疾病對其它生理系統(tǒng)具有負面影響。因此，經(jīng)常共同出現(xiàn)多種疾病狀態(tài)(例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、肥胖或"X綜合征"中的心血管疾病)或者明顯是繼發(fā)于糖尿病的繼發(fā)性疾病(例如腎病、外周神經(jīng)疾病)。因此，預(yù)期糖尿病病癥的有效治療將對所述的相關(guān)疾病狀態(tài)有益。
本發(fā)明的一種實施方案是治療個體的代謝疾病和/或代謝相關(guān)病癥的方法，該方法包括向需要該治療的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。所述代謝疾病和代謝相關(guān)病癥選自(但不限于)高脂血癥、1型糖尿病、2型糖尿病、特發(fā)性1型糖尿病(Ib型)、成人隱匿性自身免疫型糖尿病(LADA)、早發(fā)性2型糖尿病(EOD)、青年發(fā)病的非典型糖尿病(YOAD)、青春晚期糖尿病(MODY)、營養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿病、妊^4I尿病、冠心病、缺血性中風(fēng)、血管成型術(shù)后的再狹窄、外周血管病、間歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死或凋亡)、血脂異常、餐后脂血癥、葡萄糖耐量降低(IGT)的病癥、空腹血糖受損的病癥、代謝性酸中毒、酮癥、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周動脈病、糖尿病視網(wǎng)膜病、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病腎病、腎小^^更化、慢性腎衰竭、糖尿病神經(jīng)病變、代謝綜合征、X綜合征、經(jīng)前期綜合征、冠心病、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、短暫腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量降低的病癥、空腹血糖受損的病癥、肥胖癥、勃起功能障礙、皮膚和結(jié)締組織病、足潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管柔度受損。
根據(jù)上述，本發(fā)明還提供了在需要其的個體中預(yù)防或改善上述任何疾病或病癥的癥狀學(xué)的方法，該方法包括向所述個體施用治療有效量(參見下文的"給藥和藥物組合物")的式I化合物或其可藥用鹽。對于任何上述應(yīng)用，所需要的劑量將根據(jù)給藥方式、所治療的具體病癥和所需效果而變化。
給藥和藥物組合物
一般而言，通過任何本領(lǐng)域已知的常規(guī)和可接受的方式，單獨或與一種或多種治療劑組合來施用治療有效量的本發(fā)明化合物。治療有效量可以很大程度上根據(jù)疾病的嚴重性、患者的年齡和相對健康狀況、所用化合物
的效能以及其它因素而改變。 一般而言，推薦以日劑量為約0.03-2.5mg/kg體重進行系統(tǒng)給藥可得到滿意的結(jié)果。大型哺乳動物(例如人類)的推薦日劑量為約0.5mg至約100mg，其以例如每日最多四次的分份劑量或以緩釋方式方便地施用?？诜o藥的合適的單位劑型包含約l-50mg活性成分。本發(fā)明化合物可以以藥物組合物的形式通過任何常規(guī)途徑進行給藥，特別是胃腸內(nèi)給藥，例如口服，例如以片劑或膠嚢形式；或者胃腸外給藥，例如以可注射溶液或混懸液形式；局部給藥，例如以洗劑、凝膠劑、軟骨劑或霜劑形式；或以經(jīng)鼻或栓劑形式給藥。藥物組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物與至少一種可藥用的載體或稀釋劑，其可按照常規(guī)方法通過混合、制?；虬路椒▉碇苽?。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠嚢，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑，還有c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，還有d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰合劑；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和增甜劑。可注射組合物可以是等滲水溶液或混懸液，栓劑可以從脂肪乳劑或混懸液來制備。所述組合物可以是滅菌的和/或包含佐劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，其還可以包含其它有治療作用的物質(zhì)。經(jīng)皮應(yīng)用的合適的制劑包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。栽體可包含可吸收的可藥用溶劑來協(xié)助通過宿主皮膚。例如，透皮裝置是繃帶形式，其包括襯層、含有化合物與任選的載體的貯庫、任選地包含速率控制屏障，在延長的時間內(nèi)以可控的和預(yù)設(shè)的速率向宿主皮膚遞送所述化合物，以及使該裝置附著于皮膚的手段。還可以使用透皮基質(zhì)制劑。用于局部應(yīng)用的合適制劑，例如用于皮膚或眼睛，優(yōu)選本領(lǐng)域所熟知的水溶液、軟膏劑、霜劑或凝膠劑。其可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。
本發(fā)明化合物可以以治療有效量與 一種或多種治療劑組合施用(藥物組合)。
例如，可以與其它抗肥胖藥、厭食藥、食欲抑制劑及相關(guān)藥物產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。飲食調(diào)整和/或鍛煉也可具有協(xié)同效應(yīng)?？狗逝炙幇ǖ幌抻谳d
脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動劑、膽嚢收縮素-A(CCK-A)激動劑、血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制劑(例如西布曲明)、擬交感神經(jīng)藥、卩3腎上腺素受體激動劑、多巴胺激動劑(例如溴隱亭)、黑素細胞刺激激素受體類似物、大麻素1受體拮抗劑(例如，WO2006/047516中所述化合物)、黑色素聚集激素拮抗劑、瘦素(OB蛋白)、瘦素類似物、瘦素受體激動劑、加蘭肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如四氬泥泊司它汀(tetrahydrolipstatin)，即奧利司他)、厭食藥(例如鈴蟾肽激動劑)、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬曱狀腺素藥物、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、增食因子(orexin)受體拮抗劑、urocortin結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如AxokineTM)、人的刺鼠色蛋白相關(guān)蛋白(AGRP)、人生長激素釋放肽受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或可逆性激動劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動劑、去甲腎上腺能的厭食藥(例如芬特明、馬吲咮等)和食欲抑制劑(例如安非他酮)。
當(dāng)本發(fā)明化合物與其它治療聯(lián)合施用時，共同施用的化合物的劑量當(dāng)然會^^據(jù)所用共同藥物的類型、所用的具體藥物、所治療的病癥等而變化。組合制劑或藥物組合物可以包含如上所定義的本發(fā)明化合物或其可藥
用鹽以及至少一種選自下列的活性成分
a) 抗糖尿病藥物，如胰島素、胰島素衍生物和擬似物；胰島素促分泌劑例如磺酰脲類，如格列吡嚷、格列本脲和亞莫利；促胰島素的磺酰脲受體的配體，例如氯茴苯酸類，如那格列奈和瑞格列奈；胰島素增敏劑，如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑例如PTP-112; GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、 SB-4195052、 SB-216763、 NN-57-05441和NN-57-05445; RXR配體例如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴的葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類例如二曱雙胍；a-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)、 GLP-1類似物例如Exendin-4和GLP-1擬似物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑例如DPP728 、 LAF237(維格列丁(vildagliptin), WO 00/34241的實施例1)、 MK-0431、賽格列丁(saxagliptin)和GSK23A; AGE斷裂劑；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮和羅格列酮，或在專利申請WO 03/043985中描述的^>1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基-絲?；鶀-2，3-二氫-1仏吲咮-2-曱酸，作為實施例4的化合物19,非格列酮型PPARy激動劑，例如GI-262570; 二?；视王；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑，例如在WO 2005044250、 WO2005013卯7、 WO 2004094618和WO 2004047755中所^>開的那些；
b) 降血脂藥，例如3-羥基-3-曱基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他丁及相關(guān)化合物，例如在美國專利號4，231，938中公開的那些，匹伐他汀、辛伐他汀及相關(guān)化合物，例如在美國專利號4,448,784和4,450,171中公開的那些，普伐他汀及相關(guān)化合物，例如在美國專利號4,346,227中公開的那些，西立伐他汀、美伐他汀及相關(guān)的他汀化合物，例如在美國專利號3,983,140中公開的那些，維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀及相關(guān)化合物，例如在美國專利號5,753,675中7>開的那些，利伐他汀(rivastatin 在美國專利號4,613,610中乂>開的甲羥戊酸內(nèi)酯衍生物的吡唑類似物，在PCT申請WO 86/03488中公開的甲羥戊酸內(nèi)酯衍生物的茚類似物，在美國專利號4,647,576中公開的6-[2-(取代的-吡咯-l-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物，Searle公司的SC-45355(—種3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸鹽，在PCT申請WO86/07054中^Hf的甲羥戊酸內(nèi)酯的咪唑類似物，在法國專利號2,596,393中公開的3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物，在歐洲專利申請?zhí)?221025中公開的2，3-二取代的吡咯、呋喃和瘞吩衍生物，在美國專利號4,686,237中公開的曱羥戊酸內(nèi)酯的萘基類似物，例如在美國專利號4，499，289中公開的八氫萘類，在歐洲專利申請?zhí)?,142,146 A2中公開的洛伐他汀的酮類似物，以及在美國專利號5,506,219和5,691,322中公開的奮啉和吡咬衍生物。此外，在GB 2205837中公開了適合于本文用途的用于抑制HMG CoA還原酶的次膦酸化合物；l烯合酶抑制劑；FXR (法尼基酯X受體)和LXR (肝X受體)的配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；
c)抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)劑，例如CB1活性調(diào)節(jié)劑、黑皮質(zhì)素受體(MC4R)激動劑、黑色素聚集激素受體(MCHR)拮抗劑、生長激素促分泌素受體(GHSR)拮抗劑、加蘭肽受體調(diào)節(jié)劑、增食因子拮抗劑、CCK激動劑、GLP-1激動劑以及其它前胰高血糖素原衍生的肽類；NPY1或NPY5拮抗劑、NPY2和NPY4調(diào)節(jié)劑、促皮質(zhì)素釋方文因子激動劑、組胺受體-3 (H3)調(diào)節(jié)劑、aP2抑制劑、PPARy調(diào)節(jié)劑、PPAR8調(diào)節(jié)劑、乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、ll-p-HSD-l抑制劑、脂聯(lián)素受體調(diào)節(jié)劑；p-3腎上腺能激動劑，例如AJ9677 (Takeda/Dainippon)、 L750355 (默克公司(Merck))或CP331648 (輝瑞公司(Pfizer))、或其它已知的在美國專利號5,541,204、5,770,615、 5,491,134、 5,776,983和5,488,064中公開的卩-3激動劑，甲狀腺素受體P調(diào)節(jié)劑，例如公開于WO 97/21993 (U. Cal SF)、 WO 99/00353(KaroBio)和GB98/284425 (KaroBio)的甲狀腺素受體的配體，公開于WO2005011655的SCD-1抑制劑，脂肪酶抑制劑，例如奧利司他或ATL-962(Alizyme)，血清素受體激動劑(例如BVT-9" (Biovitrum))、單胺重攝取抑制劑或釋放劑，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、對氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右
旋安非他命、芬特明、苯丙醇胺或馬吲味，厭食藥例如托吡酯(Johnson& Johnson)、 CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)/Axokine⑥(Regeneron)、 BDNF (腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)、瘦素和瘦素受體調(diào)節(jié)劑、芬特明、瘦素、溴隱亭、右旋安非他命、安非他命、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、馬吲咮、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、節(jié)非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿；
d) 抗高血壓藥，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿劑，例如噻嗦J時生物、氯噻溱、氫氯瘞溱、阿米洛利；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福森普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑例如地高辛；中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑，例如硫曱基氧代苯丙甘氨酸、terteo-硫曱基氧代苯丙甘氨酸、SQ2卯72; ECE抑制劑，例如SLV306; ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO 66-1132和RO-66-1168; p-腎上腺素受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和瘞嗎洛爾；正性肌力藥物例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣離子通道阻斷劑如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；醛固酮合酶抑制劑；以及雙重ET/AII拮抗劑，例如在WO 00/01389中公開的那些；
e) 升高HDL的化合物；
f) 膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑，例如Zetia⑧和KT6-971;
g) Apo-Al類4以物和擬似物；
h) 凝血酶抑制劑，例如希美加群；
i) 醛固酮抑制劑，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、硫酸氬氯吡格雷； k)雌激素、睪酮、選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性的雄激素受體 調(diào)節(jié)劑；
1)化療藥物，例如芳香酶抑制劑，例如弗?。豢勾萍に厮?、拓樸異構(gòu) 酶I抑制劑、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑、微管活性藥物、烷化劑、抗腫瘤抗代 謝物、鉑化合物、降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激 酶抑制劑，優(yōu)選伊馬替尼({]\-{5-[4-(4-曱基-哌噪子基-甲基)-苯曱酰氨基-2-甲基苯基}-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶-胺})，其描述于歐洲專利申請EP-A-0 564 409的實施例21,或者4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯 基1_3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其描述于專利申請WO 04/005281的實施例92;和
m)與5-HT3受體相互作用的藥物和/或與5-HT4受體相互作用的藥物， 例如在美國專利號5510353中作為實施例13描述的替加色羅、馬來酸氫替 加色羅、西沙必利、西蘭司瓊；
n)治療煙草濫用的藥物，例如煙堿受體的部分激動劑、鹽酸安非他酮 (也已知商品名為Zyban⑧)和煙堿替代療法；
o)治療勃起功能障礙的藥物，例如多巴胺能藥物(例如阿樸嗎啡)、 ADD/ADHD藥物(例如Ritalin 、 Strattera⑧、Concerta⑧和Adderall );
p)治療酒精中毒的藥物，例如阿片類物質(zhì)拮抗劑(例如納曲酮(也已知 商品名為ReVia⑧)和納美芬)、雙硫侖(也已知商品名為Antabuse⑧)和阿坎 酸(也已知商品名為Campral ))。此外，用于減少乙醇戒斷癥狀的藥物也 可以共同施用，例如苯二氮卓類、P-阻斷劑、可樂定、卡馬西平、普瑞巴 林和加巴噴丁(Neurontin⑧)；
q)其它可用的藥物包括抗炎藥(例如COX-2抑制劑)；抗抑郁藥(例如 鹽酸氟西汀(Prozac⑧))；認知增強劑(例如鹽酸多奈哌齊(Aircept⑧)和其它 乙酰膽堿酯酶抑制劑)；神經(jīng)保護藥(例如美金剛)；抗精神病藥(例如齊拉西 酮(Geodon⑧)、利培酮(Risperda隨)和奧氮平(Zyprexa⑧))；
或者在上述各種情況下為其可藥用鹽；以及任選的可藥用載體。本發(fā)明還提供了藥物組合產(chǎn)品，例如藥盒，包括a)第一藥物，其為 游離形式或可藥用鹽形式的本文所公開的本發(fā)明化合物，以及b)至少一種 共同藥物。該藥盒可以包括用于其給藥的說明書。
本文所用的術(shù)語"共同給藥"或"聯(lián)合給藥"等表示包括向單個病人 施用所選擇的幾種治療劑，并且意欲包括其中所述治療劑不是必須通過同 一給藥途徑或同時給藥的治療方案。
本文所用的術(shù)語"藥物組合產(chǎn)品，，是指一種產(chǎn)品，其通過將一種以上 的活性成分混合或組合而得到，并且包括所述活性成分的固定和非固定的 組合。術(shù)語"固定組合"是指活性成分(例如式I化合物和共同藥物)以單一 實體或劑量的形式同時施用于病人。術(shù)語"非固定組合"是指活性成分(例 如式I化合物和共同藥物)以分開的實體同時、共同或沒有特定時間間隔地 先后施用于病人，其中所述的施用提供了這兩種化合物在病人體內(nèi)的治療 有效水平。后者也適用于雞尾酒療法，例如施用3種或更多種的活性成分。
制備本發(fā)明化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明還包括制備本發(fā)明化合物的方法。在所描述的反應(yīng)中，當(dāng)在終 產(chǎn)物中需要這些基團時，可能必須保護反應(yīng)性的官能團，例如羥基、氨基、 亞氨基、巰基或羧基基團，以避免它們不希望地參與反應(yīng)?？梢园凑諛藴?規(guī)程使用常規(guī)的保護基團，例如參見T.W. Greene和P. G. M. Wuts的 "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991。
在以下流程中， 一些制備本發(fā)明化合物的方法是說明性的。本領(lǐng)域技 術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，這些方法只是代表性的，并且不以任何形式排除所有制 備本發(fā)明化合物的方法。在這些流程中的基團如式I所述。用于這些流程 的起始化合物都可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的標準反應(yīng)來制備，或者 是商業(yè)上可獲得的。
反應(yīng)流禾呈I<formula>formula see original document page 20</formula>
式Ix的化合物可以按照反應(yīng)流程I來制備，通過將式2a的化合物與 羥胺在適宜溶劑(例如乙醇等)中、在升高的溫度下(例如80。C)反應(yīng)，得到 式3的羥基脒。接著，可以將式4的化合物(其中Ar可以是雜原子上的保 護基團，該保護基團隨后可被除去并用適宜的芳基基團官能化)用脫水劑例 如羰二咪唑(CDI)處理，繼而攪拌多達3小時，隨后用式3的化合物處理并 攪拌多達12小時，接著再加入CDI并在升高的溫度下(約ll(TC)、在適宜 溶劑如二 悉烷、DMF等中攪拌?；蛘撸絀x的化合物可以通過將式4的 化合物與式3的化合物在羰二咪唑存在下、在適宜溶劑(例如DMF等)中反 應(yīng)，隨后在類似的溶劑中、在分離或不分離中間體的情況下加熱(約U0。C) 多達12小時來制備。此外，式4化合物的可分離的活化的酯可以通過將該 化合物與脫水劑如羰二咪唑等、與適宜的離去基團如N-羥基琥珀酰亞胺 等、在適宜溶劑中反應(yīng)而形成，隨后分離的活化酯可以與式3化合物在適 宜溶劑如DMF或二5惡烷中、在溫度60°C-120°C下加熱多達12小時。除 了所描述的方法外，也可使用本領(lǐng)域已知的任何，噁二唑的合成方法(例如 0/5y^tois 2004， ", 127; TCa/^腦丄饑2006， '7， 3629和/ AM. C7^附.2004， 47， 5821)。
反應(yīng)流程II<formula>formula see original document page 21</formula>
力口熱
脫水劑 n-0 h02c -^ 義>~c
(6)
(7) Ix 式IX的化合物可以按照反應(yīng)流程II，通過顛倒反應(yīng)流程I的腈和羧酸
的順序來制備。式5的化合物(其中Ar可以是雜原子上的保護基團，該保 護基團隨后可被除去并用適宜的芳基基團官能化)可以與羥胺在適宜的溶 劑(例如乙醇等)中、在升高的溫度(例如80。C)下反應(yīng)，得到式6的化合物。 接著，所需的化合物Ix可以通過將式7的化合物與式6的化合物采用反應(yīng) 流程I中所述及的任何方法進行反應(yīng)而形成。
反應(yīng)流程III
<formula>formula see original document page 21</formula>
式Ix的化合物可以按照反應(yīng)流程III制備，通過將式8的化合物與肼 在適宜溶劑(例如乙醇等)中、在升高的溫度下反應(yīng)，得到式9的化合物。 該中間體可以接著與式2b的化合物(其中Ar可以是雜原子上的保護基團， 該保護基團隨后可被除去并用適宜的芳基基團官能化)以及偶聯(lián)劑(例如羰 二咪唑等)在適宜溶劑(例如DCM、DMF等)中反應(yīng)，得到式10的中間體(其 中Ar可以是雜原子上的保護基團，該保護基團隨后可被除去并用適宜的 芳基基團官能化)。隨后，該中間體可以通過與脫水劑如TsCl等在適宜溶 劑(例如吡啶等)中、在升高的溫度下(例如卯。C)加熱脫水，得到所需產(chǎn)物。反應(yīng)流程IV
Ar\ ,C02H B
(2b)
1. 活化劑
2. (TMS)-重氮曱烷
3. HX, 二"惡烷
O
Ar
B
X
(")
Y 義 C NH: (12)
力口熱
Ai\
入
B
lx
式Ix的化合物(其中Y可以是O或S)可以按照反應(yīng)流程IV制備，通 過將式2b的化合物(其中Ar可以是雜原子上的保護基團，該保護基團隨后 可被除去并用適宜的芳基基團官能化)與活化劑如草酰氯和催化的DMF在 適宜溶劑(例如甲苯等)中反應(yīng)，或與氯曱酸異丁酯用適宜的堿(例如N-甲基 嗎啉等)在適宜溶劑(例如THF等)中反應(yīng)。所得的活化酸可以接著用TMS-重氮曱烷或重氮曱烷在適宜溶劑(例如乙醚等)中的溶液處理，隨后攪拌多 達12小時，用無才幾酸溶液，例如HC1或HBr在適宜溶劑(如二 i烷)中的 溶液猝滅，得到式11的卣代的酮。該卣代的酮可以接著與式12的化合物(其 中Y可以是O或S)直接或在諸如乙醇、DMF等溶劑中、在60°C-250°C 的升高溫度下反應(yīng)，得到所需的化合物。
o
人
C OH
反應(yīng)流程V
1. 活化劑
2. (TMS)-重氮曱烷
3. HX， 二哺烷<formula>formula see original document page 22</formula>
B NH2 (13)
力口熱
(7) 山一 (12)
式Ix的化合物可以按照反應(yīng)流程V制備，其遵循與反應(yīng)流程IV相同 順序的步驟，不同之處是從式7化合物制備式12的鹵代的酮中間體，并將 其與式13的化合物反應(yīng)以得到所需物質(zhì)。
反應(yīng)流程VI式Ix的化合物可以按照反應(yīng)流程VI制備，將式14的烷基或芳基磺酰 基酯與式15的化合物在適宜的堿(例如Cs2C03、 K2C03等)存在下、在適 宜溶劑(例如NMP等)中、在60-200°C的升高溫度下反應(yīng)1分鐘至24小時， 得到式16的化合物。接著，式16的中間體可以通過任何文獻中已知的方 法4皮還原為艱啶，例如用Pt()2在AcOH中、在化學(xué)量的強酸如TFA等存 在下進4亍氫化，隨后引入適宜的親電體以得到Ix。
合成本發(fā)明化合物的詳細描述在下文的實施例中給出。
制備本發(fā)明化合物的其他方法
可以通過將游離堿形式的化合物與可藥用無機或有機^應(yīng)來將本發(fā) 明化合物制備為可藥用酸加成鹽。或者，可以通過將游離酸形式的化合物 與可藥用無機或有積減反應(yīng)來制備本發(fā)明化合物的可藥用堿加成鹽。或者， 可以用原料或中間體的鹽來制備鹽形式的本發(fā)明化合物。
游離酸或游離堿形式的本發(fā)明化合物可以分別從相應(yīng)的堿加成鹽或酸 加成鹽制備。例如，可以通過用適合的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等) 處理來將酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿?？梢酝ㄟ^用 適合的酸(例如鹽酸等)處理來將堿加成鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng) 的游離酸。
可以在適合的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二 悉烷水溶液等)中， 在0-80。C下，用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉 等)處理，從本發(fā)明化合物的N-氧化物制備非氧化形式的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物的前藥衍生物可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法 (例如，進一步的詳述可參見Saulnier等人(1994)， Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4巻，第1985頁)制備。例如，適合的前藥可以通過 將未衍生化的本發(fā)明化合物與適合的氨曱?；噭?例如1 ，l-?；趸榛减Ｂ?carbanochloridate)、對-硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)來制備。
法制備?？捎糜诋a(chǎn)生保護基和除去保護基的技術(shù)的詳細描述可見于T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry",第3版，John Wiley and Sons公司，1999。
本發(fā)明化合物可以在本發(fā)明的制備過程中方便地制備為或形成溶劑化
物(例如水合物)。本發(fā)明化合物的7jC合物可以使用有機溶劑例如二氧芑、 四氫呋喃或甲醇，在水/有機溶劑混合物中重結(jié)晶而方便地制備。
反應(yīng)以形成非對映異構(gòu)體化合物對、分離非對映異構(gòu)體并且回收旋光純的 對映異構(gòu)體來制備為其單個的立體異構(gòu)體。盡管對映異構(gòu)體的拆分可以應(yīng)
用本發(fā)明化合物的共價非對映異構(gòu)衍生物來進行，但優(yōu)選可離解的復(fù)合物 (例如結(jié)晶的非對映異構(gòu)鹽)來進行。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(例 如熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)性等)并且可以^f艮容易地利用這些差異進行分 離。非對映異構(gòu)體可以通過色譜法分離，或者優(yōu)選通過基于溶解度差異的 分離/拆分技術(shù)進行分離。然后，通過任何不會導(dǎo)致外消旋化的操作方法回 收旋光純的對映異構(gòu)體與拆分劑。可用于從它們的外消旋混合物中拆分化
合物的立體異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細描述可見于Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen， "Enantiomers， Racemates and Resolutions (對映異構(gòu)體、 外消旋體和拆分)"，John Wiley And Sons公司，1981。
總而言之，式I化合物可以通過以下方法制備，其包括
a) 反應(yīng)流程I-VI;以及
b) 任選地將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽；
c) 任選地將鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為非鹽形式；
d) 任選地將非氧化形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的N-氧化物；
e) 任選地將N-氧化物形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為其非氧化物形式；
f) 任選地從異構(gòu)體混合物中拆分本發(fā)明化合物的單個異構(gòu)體；
g) 任選地將未衍生化的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的前藥衍生物；和h)任選地將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其未衍生化的形式。 對于沒有特別描述的原料的制備，該化合物是已知的或者可以用與本
領(lǐng)域已知方法或下文實施例中所公開的方法類似的方法來制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，上述的轉(zhuǎn)化僅是本發(fā)明化合物制備方法的
代表，并且可以類似地應(yīng)用其它眾所周知的方法。
通過用來說明本發(fā)明化合物的制備的以下實施例進一 步闡述了本發(fā) 明，但不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
4-(3-(l-(4-(曱磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-1,2,4-^二唑-5-基)哌啶-1-曱 酸叔丁基酯
將3-氰基吡咯烷-1-曱酸叔丁基酯(449 mg， 2.3 mmol)在二氯甲烷(l mL) 中的溶液用TFA(l mL)處理并攪拌l小時。接著通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)物， 殘余物用1-氟-4-(甲磺酰基)苯(332 mg， 1.9 mmol)、 K2C03 (790 mg， 5.7 mmol)和DMF (5 mL)處理。繼而將反應(yīng)加熱到100°C過夜。反應(yīng)物用乙酸 乙酯稀釋，用i M HC1和水萃取，用MgS04干燥，并除去溶劑。將粗物 質(zhì)直接用于下一反應(yīng)；ESIMSm/z對于(M-Boc+H)+dsH25N403S計算值 197.1，實測值197.1。
中間體lb: N，-羥基-l-(4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-曱脒
實施例
中間體la: l-(4-(曱磺酰基)苯基)吡咯烷-3-曱腈<formula>formula see original document page 26</formula>
將1-(4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-甲腈(卯.3 mg， 0.36 mmol)在乙醇(2 mL)中的溶液用羥胺(23jiL， 0.38 mmol)水溶液處理，并在乙醇中加熱到 80。C持續(xù)3小時。將反應(yīng)冷卻到室溫，除去溶劑。將殘余物冷凍千燥，并 以粗物質(zhì)直接用于下一步驟。
將l-(叔丁氧基羰基)哌咬-4-甲酸(67.9 mg， 0.30 mmol)在DMF (0.5 mL) 中的溶液用羰二咪唑(52.8 mg, 0.33 mmol)在DMF (0.5 mL)中的溶液處理 并攪拌30分鐘。接著，加入N，-羥基-l-(4-(曱磺?；?苯基)吡咯烷-3-曱脒 (92.3 mg， 0.33 mmol)在DMF中的溶液，攪拌反應(yīng)過夜。隨后將反應(yīng)物用 羰二咪唑(52.8 mg， 0.33 mmol)在DMF (0.5 mL)中的溶液處理并加熱到 115°C持續(xù)6小時。在冷卻到室溫后，反應(yīng)物通過質(zhì)譜指導(dǎo)的制備型HPLC 純化，得到39.6 mg標題物質(zhì)。^ NMR (400 MHz， CDC13) 6 7.75 (d， /= 8.9 Hz， 2H)， 6.60 (d， /= 9.0 Hz， 2H), 4.10 (m， 1H)， 3.68 (m， 5H)， 3.09 (m, 1H)， 3.00 (s， 3H)， 2.96 (m， 2H)， 2.47 (m， 2H)， 2.07 (m， 2H), 1.82 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H); ESIMSm/z對于(1\1-800+11)+<:181125]\4038計算值377.5實測值 377.2。
實施例2
Q4"3-a-(2-氟-4-f曱磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-l,2,4-;g二唑-5-基)哌 咬-l-曱酸異丙酯<formula>formula see original document page 26</formula>
中間體2a: (R)-l-(2-氟4-(曱磺?；?苯基)吡咯烷-:5-醇<formula>formula see original document page 27</formula>
將1，2-二氟甲磺?；?2.484 g， 12.92 mmol)、 3-(及)-羥基吡咯烷鹽酸化 物(1.917 g， 15.51 mmol)和K2C03 (4.47 g, 32.31 mmol)在DMF (13 mL)中的 混合物加熱到100。C，并保持過夜。將反應(yīng)物倒入1120中，用EtOAc萃 取。倒出有機物，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。粗物質(zhì)通過Si02色鐠純化 (ISCO，0-80o/o，EtOAc在己烷中的溶液)，得到標題化合物。力NMR(400 MHz, CDC13) 8 7.49 (m， 2H)， 6.63 (dd， J = 8.6， 8.5 Hz， 1H)， 4.59 (m， 1H)， 3.73 (m， 2H)， 3.52 (m， 2H), 3.00 (s， 3H)， 2.08 (m， 2H); LC/MS計算值 [M+HI+C"H!sFN03S: 260.3，實測值260.0。
中間體2b: (R)-l-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯
<formula>formula see original document page 27</formula>
將中間體2a的樣品(l g, 3.9 mmol)用二氯曱烷(30 mL)和吡啶(915 mg， 11.6 mmol)處理。接著將反應(yīng)物用甲磺酰氯(663 mg， 5.8 mmol)處理并攪拌 過夜。反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用1 M HC1萃取兩次。有機物用MgS04干 燥，過濾、蒸發(fā)，并通過硅膠用線性梯度的0-100%乙酸乙酯在己烷中的溶 液純化，得到標題物質(zhì)；ESIMSm/z對于(]Vr + H+)d2HwFN05S2計算值 338.1，實測值338.2。
中間體2c: (S)-l-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲腈
<formula>formula see original document page 27</formula>
將中間體2b的樣品(ll g, 33 mmol)用DMF (25 mL)、氰化四丁基銨 (1.75 g， 6.5 mmol)和氰化鈉(1.60 g， 32 mmol)處理。將反應(yīng)加熱到80°C過 夜。再加入一部分氰化四丁基銨(2g，7.5mmo1),繼續(xù)加熱2小時。再加入2g的氰化四丁基銨，將反應(yīng)再加熱2小時。反應(yīng)冷卻至室溫，用水和乙酸 乙酯稀釋。分離水層，再用兩批乙酸乙酯萃取，棄去水層。合并的有機物 用1MNaOH萃取3次，用MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯 和曱苯的混合物中結(jié)晶，得到所述的腈。來自結(jié)晶的母液用于制備中間體 3a: LC/MS計算值[M+H+C12H13FN202S: 269.1，實測值269.1。
按照與實施例1相同的方法，除了使用中間體2c作為腈和哌啶-1，4-二甲酸單異丙酯作為酸等價物，獲得了所需的巧惡二唑加成物。NMR (400 MHz, CDC13) S 7.52 (m， 2H)， 6.67 (dd， /= 8.5, 8.4 Hz， 1H)， 4.93 (sept" / = 6.2 Hz， 1H)， 4.14 (m, 2H)， 3.95 (m， 1H)， 3.84 (m， 1H)， 3.73 3.65 (m， 3H)， 3.11 (m， 1H), 3.02 (m， 1H)， 3.01 (s, 3H)， 2.41 (m， 2H)， 2.08 (m, 2H)， 1.83 (m， 2H)， 1.25 (d，/= 6.3 Hz,6H); ESIMS wi/z對于(]\1+11)+<:22113(^]\4058計算 值481.6實測值481.2。
實施例3
(S)-4-(5-(l-(2-氟-4-(曱磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基)-l,2,4-;^二唑-3-基)哌 啶-l-曱酸叔丁基酯
使來自中間體2b結(jié)晶的母液蒸發(fā)至干，用濃鹽酸(20 mL)處理。接著 將反應(yīng)加熱回流l小時，冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取兩次。 棄去水層，有機物用1M NaOH萃取兩次并棄去有機層。堿性的7jc提取物 用濃HC1酸化，用乙酸乙酯萃取兩次并棄去水層。最終的有機物用MgS04
Me02S
中間體3a: (S)-l-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸干燥，蒸發(fā)，并從乙酸乙酯和曱苯的熱混合物中結(jié)晶，得到標題物質(zhì)； LC/MS計算值[M+HI+C12H"FN04S: 288.1，實測值288.1。
中間體3b: (S)-l-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-甲酸2，5-二氧代吡 咯烷-l-基酯
用EDCI (288mg， 1.5 mmol)處理中間體3a (300 mg， 1.2 mmol)和N-羥 基號銷醜亞胺(186mg， 1.6 mmo l)在DMF (3 mL)中的溶液并在室溫下攪拌 過夜。然后用乙酸乙酯和水稀釋該反應(yīng)物。分離有機相并用水、鹽水萃取， 用MgS04干燥并蒸發(fā)。該粗物質(zhì)直接用于下一步轉(zhuǎn)化。LC/MS計算值M+HI+C16H17FN206S: 384.1，實測值384.1。
將從前一步驟得到的中間體3b和4-(N'-羥基甲脒基)哌啶-l-曱酸叔丁 基酯(281 mg, 1.2 mmol)在二噴、烷(2.5 mL)中的溶液密封并加熱至85。C持 續(xù)4小時。然后除去溶劑，并將殘余物在硅膠上使用0-100%的乙酸乙酯在 己烷中的溶液線性梯度洗脫純化，得到標題物質(zhì)；！11 NMR (400 MHz， CDC13) 3 7.55 (m, 2H)， 6.67 (dd, /= 8.5， 8.5 Hz， 1H)， 4.12 (m， 2H)， 3.95 (m， 1H)， 4.01 (m， 1H)， 3.92 (m，l)， 3.74 (m， 3H)， 3.02 (s， 3H)， 2.91 (m, 3H)， 2.48 (m， 2H)， 1.98 (m, 2H)， 1.47 (s， 9H); ESIMS m/z對于(M+H)+C23HMFN40sS 計算值495.2實測值495.2。
實施例4
(SV4-(5-a-(2-氟-4-f曱磺?；?苯基)吡咯烷-3-基M,2,4-i二唑-3-基)哌 咬-l-曱酸異丙酯<formula>formula see original document page 30</formula>
k 乂n,
中間體4a: (8)-5-(1-(2-氟-4-(曱磺?；?苯基)吡咯烷_3-基)-3-(哌啶-4-基)-l,2，4-嗜、二哇
用4M的HC1在二巧惡烷(3 mL)中的溶液處理實施例3的樣品(210mg， 0.43 mmol)并將該反應(yīng)放置2小時。除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和1M 的NaOH溶液之間分配。分離有機層，用MgS04干燥并蒸發(fā)。該物質(zhì)直 接用于下一步驟。ESIMS /m/z對于(M+Hy C18H23FN403S計算值395.2 實測值395.2。
將中間體4a (168 mg， 0.43 mmol)在DCM (4mL)中的溶液在冰/水浴中 冷卻，并先后用三乙胺(85 mg, 0.85 mmol)和1M氯曱酸異丙酯的甲苯 (426pL，0.43mmol)溶液處理。將該反應(yīng)物加溫至室溫并攪拌1小時。除去 溶劑并將殘余物通過質(zhì)譜指導(dǎo)的制備型HPLC純化得到標題物質(zhì)； NMR (600 MHz, CDC13) ^ 7.54 (m， 2H)， 6.68 (dd， /= 8.5， 8.4 Hz， 1H)， 4.92 (sept" /= 6.3 Hz， 1H), 4.17 (m， 2H)， 4.00 (m， 1H), 3.92 (m， 1H)， 3.80-3.70 (m， 3H)， 3.01 (s， 3H)， 2.95 (m， 3H)， 2.48 (m， 2H)， 2.00 (m， 2H)， 1.78 (m， 2H)， 1.24 (d，/= 6.2 Hz，6H); ESIMS/n/z對于(]\1+11)+<:22113(^]>[4058計算值 481.6實測值481.2。
實施例5(SV3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(l-(2-氟-4-(曱磺酰基)苯基)吡 咯烷-3-基)-l,2,4-i懲二唑
MeO,S
將中間體4a (42 mg， 1.1 mmol)、 二異丙基乙胺(45 mg， 0.35 mmol)和 2-氯-5-乙基嗜啶(30.4 mg， 0.21 mmol)的混合物加熱至80。C持續(xù)5分鐘。然 后用Cul (0.7 mg， 0.04 mmol)處理該反應(yīng)物并維持加熱過夜。然后將該反 應(yīng)物通過質(zhì)鐠指導(dǎo)的制備型HPLC純化，得到標題物質(zhì)；
通過重復(fù)實施例3-5中的方法或?qū)嵤├?中的偶聯(lián)條件，使用合適的 原料，得到以下的式I化合物，如表1中所示。
表l<formula>formula see original document page 32</formula>實施例10
fS)-4"5-(l-(2-氟-4-(曱磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-l,3,4-;^二唑-2-基)哌 啶-l-曱酸異丙酯
中間體10a: (S)-4-(2-(l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羰基)肼基羰基)哌啶 -l-甲酸異丙酯
用HOBt (77.4 mg， 0.57 mmol)、 EDCI (79.9 mg, 0.42 mmol)處理 (S)-l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-曱酸(卯.6 mg， 0.42 mmol)在DMF (2.3 mL) 中的冷卻(7K/水浴)溶液。攪拌30分鐘后，將4-(肼羰基)哌啶-l-甲酸異丙酯 (99.4 mg， 0.43 mmol)和4-甲基嗎淋(64 mg， 0.54 mmol)加入該反應(yīng)混合物， 并將該反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物，用5%的 NaHS04水溶液、飽和NaHC03水溶液和鹽水萃取，用MgS04干燥，過 濾并蒸發(fā)得到標題物質(zhì)，其以粗物質(zhì)直接用于下一步驟。ESIMSm/z對于 (M+H)+C20H34N4O6計算值426.3實測值326.3 (M+H-Boc)。
中間體10b: (8)-4-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶-l-甲酸異丙酯
<formula>formula see original document page 33</formula>
將中間體10a (127 mg， 0.30 mmol)和TsCl (113.5 mg, 0.60 mmol)在p比 咬(1.5 mL)中的溶液加熱回流72小時。除去溶劑并將殘余物通過質(zhì)i普指導(dǎo)的制備型HPLC純化，得到標題物質(zhì)。ESIMS/w/z對于(M+H)+C2oH32JNU05 計算值408.2實測值308.2 (M+H-Boc)。
用4M的HCl在二 惡烷中的溶液處理中間體10b的樣品(36.1 mg， 0.088 mmol)并攪拌1.5小時。然后除去溶劑，用1，2-二氟-4-(甲磺?；?苯(17mg， 0.88 mmol)、K2C03 (36.6 mg， 0.27 mmol)和DMF (1 mL)處理該殘余物并力口 熱至100。C過夜。將反應(yīng)物倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機 相用MgS04干燥，蒸發(fā)并通過質(zhì)譜指導(dǎo)的制備型HPLC純化，得到(S)-4-(5-(l-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-l，3，4-5悉二唑-2-基)哌啶-l-甲 酸異丙酯。& NMR (400 MHz, CDC13)6 7.54 (m， 2H), 6.68 (dd， / = 8.5, 8.4 Hz， 1H)， 4.93 (sept" /= 6.2 Hz， 1H)， 4.16 (d， /= 10.6 Hz， 2H), 3.96 (m， 1H)， 3.89 (m， 1H)， 3.72 (m, 3H)， 3.09 (m， 1H), 3.02 (s， 3H)， 2.98 (m， 2H)， 2.47 (m， 2H), 2.07 (m， 2H)， 1.82 (m， 2H)， 1.25 (d, /= 6.2 Hz， 6H); ESIMS m/z對于 (M+H)+C22H30FN4O5S計算值481.6實測值481.2。
實施例11
(S)-4-(4-(l-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)逸唑-2-基)哌啶-1-甲 酸異丙酯
<formula>formula see original document page 34</formula>
中間體lla: (S)-l-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-曱酸
先后用二 惡烷(3 mL)、草酰氯(464 mg, 3.7 mmol)和一滴DMF來處理 中間體3a的樣品(350 mg， 1.22 mmol)。攪拌該反應(yīng)物1小時并除去溶劑。 用二 惡烷(3 mL)和三甲硅烷基重氮甲烷(1.5 mL的2 M溶液，3 mmol)處理該殘余物并攪拌3小時。然后用4M的HC1在二 惡烷(2 mL)中的溶液處理 反應(yīng)物。當(dāng)氣泡停止時，除去溶劑，殘余物在硅膠上用線性梯度的0-100% 乙酸乙酯在己烷中的溶液純化，得到為固體的標題物質(zhì)；LC/MS計算值 [M+H+C13H1SC1FN03S: 319.0,實測值319.1。
將中間體10a的樣品(50 mg, 0.16 mmol)和4-氨甲酰基哌啶-l-曱酸異丙 酯(IOO mg， 0.47 mmol)用熱風(fēng)槍一起加熱，直至反應(yīng)物變?yōu)楹稚?約1.5分 鐘)。接著將反應(yīng)物用乙酸乙酯作為溶劑通過硅膠柱，并用質(zhì)語指導(dǎo)的 HPLC純化得到標題物質(zhì)；NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.54 (m， 2H), 7.41 (m， 1H)， 6.67 (dd， J = 8.5， 8.5 Hz， 1H), 4.93 (m， 1H)， 4.16 (m, 2H)， 3.87 (m, 1H)， 3.67 (m， 3H)， 3.47 (m， 1H)， 3.04 (s， 3H)， 2.97 (m， 2H)， 2.46 (m， 1H)， 2.05 (m， 1H)， 2.21 (m， 1H)， 2.03 (m， 2H), 1.80 (m, 2H)， 1.27 (d， J = 6.4 Hz， 6H); LC/MS計算值[M+H+C23H30FN3O5S: 480.2，實測值480.2。
實施例12
(S)-4-(4-(l-(2-氟-4-(曱磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲 酸異丙酯
用4-硫代氨甲?；哙?1-曱酸異丙酯(37 mg， 0.162 mmol)和乙醇(1.5 mL)處理中間體lla的樣品(IO mg， 0.031 mmol)，并加熱至160。C持續(xù)5分 鐘。然后將反應(yīng)物在質(zhì)i普啟動的HPLC上純化，得到1.8 mg (12%產(chǎn)率) 標題物質(zhì)；LC/MS計算值[M+H+C23H30FN3O4S2: 496.2，實測值496.2。
Y
實施例13
4-{2-1-(4-曱磺?；?苯基)-吡咯烷-3-基1-5>-噴、唑-4-基}-哌啶-1-曱酸異丙酉旨
MeO，S
中間體13a: 4-(2-氯乙酰基)哌啶-l-曱酸異丙酯
o
,人
o
按照與中間體lla相同的方法，除了使用l-(異丙氧基羰基)哌啶-4-甲 酸作為羧酸，獲得標題物質(zhì)。LC/MS計算值[M+H+CuH化ClN03: 248.1， 實測值248.0。
中間體l:3b: (S)-l-(L氟4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-S-甲酰胺
o
Me02S
用K2C03 (0.20 g， 0.14 mmol)處理中間體2c (492.9 mg， 1.97 mmol)在 DMSO(3 mL)中的溶液并浸入室溫的水浴中。然后用30%的11202水溶液 (500nL，4.4mmol)小心處理該反應(yīng)物。攪拌反應(yīng)30分鐘并倒入水中。收集 所得固體并干燥，得到標題物質(zhì)。LC/MS計算值[M+H+C12H15FN203S: 287.1，實測值287.1。
按照與實施例11相同的方法，除了使用中間體13a和中間體13b作為 偶聯(lián)的配偶體，獲得了標題物質(zhì)；iHNMR(400MHz，CDCb)8 7.75 (d，J^ 8.9 Hz， 2H)， 7.30 (s， 1H)， 6.60 (d， / = 9.0 Hz， 2H)， 4.92 (sept" / = 6.2 Hz， 1H), 4.20 (bs， 2H)， 3.74 (m， 3H)， 3.57 (m， 1H)， 3.50 (m， 1H)， 3.01 (s, 3H)， 2.86 (m， 2H)， 2.68 (m， 1H)， 2,46 (m， 2H)， 1.97 (m， 2H)， 1.52 (m， 2H), 1.24 (d， /=6.2Hz，6H); ESIMS m/z對于(]\1+11)+(:231132]\3058計算值462.6實 測值462.2。實施例14
4-{2-1-(2-氟-4-曱磺?；?苯基)-吡咯烷-3-基卜^噻唑-4-基卜哌啶-1-甲 酸異丙酯
中間體14a: (S)-l-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-硫代曱酰胺
將中間體2c (1.01 g， 3.76 mmol)、硫代乙酰胺(720 mg, 9.6 mmol)、 DMF (1.8 mL)和4 M HC1的二巧惡烷溶液(3.6 mL)的混合物加熱到100。C持續(xù)2小 時。然后將反應(yīng)物倒入水中并將固體溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶 液和水萃取，用MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)得到標題物質(zhì)。ESIMS /w/z對 f(M+H)+C12H15FN202S2計算值303.1實測值303.2
將中間體13a (55.7 mg， 0.23 mmol)和中間體14a (68.0 mg， 2.3 mmol) 在乙醇(2 mL)中的混合物加熱至80。C過夜。濃縮該反應(yīng)物并經(jīng)質(zhì)i普指導(dǎo)的 HPLC純化得到標題物質(zhì)。& NMR (400 MHz, CDC13) S 7.56 (m， 2H)， 6.95 (s， 1H)， 6.71 (dd， /= 8.5, 8.4 Hz， 1H)， 4.93 (s印t" /= 6.3 Hz， 1H)， 4.28 (d， / =10.9 Hz， 1H)， 4.17 (m， 1H)， 4.00 (m， 1H)， 3,80 (m， 2H), 3.67 (m, 1H)， 3.07 (m， 1H), 3.03 (s， 3H), 2.90 (m, 2H)， 2.60 (m， 1H)， 2.29 (m， 1H), 2.06 (d， / = 12.6 Hz， 2H)， 1.60 (m， 2H)， 1.26 (d， / 二 6.2 Hz, 6H); ESIMS m/z對于 (M+H)+C23H31FN304S2計算值496.6實測值496.2。
實施例15
(S)-4-(2-(l-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷 3-基V2H-四唑-5-基)哌啶 -l-甲酸異丙酯用4-(2H國四唑-5-基)吡啶(26 mg， 0.18 mmol)、 Cs2C03 (72 mg， 0.22 mmol)和NMP (0.8 mL)處理中間體2b的樣品(50 mg， 0.15 mmol)，在微波 反應(yīng)器中加熱至160。C持續(xù)5分鐘。然后用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物并用水 萃取一次。然后有機相用1M的HC1萃取兩次后棄去。將酸性的水洗滌液 用50%的NaOH水溶液調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取兩次后棄去。合并的有 機相用MgS04干燥并蒸發(fā)。用包含TFA(25 mg， 0.22 mmol)、 MeOH (1 mL) 和Pt02 (20 mg)的lmL AcOH處理該殘余物。將反應(yīng)物用1大氣壓的氬氣 氫化72小時，經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)。用乙酸乙酯處理該殘余物，用1M的 NaOH萃取，用MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)。用DCM (2 mL)、三乙胺(0.2 mL， xs)和氯曱酸異丙酯(0.25 mL的1 M甲苯溶液)處理該殘余物。攪拌該反應(yīng) 物30分鐘，用乙酸乙酯稀釋并用1MHC1萃取。然后用MgS04干燥有機 相，過濾，蒸發(fā)并在硅膠上用線性梯度的0-100%乙酸乙酯在己烷中的溶液 洗脫純化，得到標題物質(zhì)；& NMR (400 MHz, CDC13) S 7.54 (m， 2H)， 6.70 (dd， J = 8.5， 8.5 Hz， 1H)， 5.48 (m， 1H)， 4.92 (m, 1H)， 4.16 (m， 4H)， 3.86 (m, 1H)， 3.73 (m， 1H)， 3.11 (m， 1H)， 3.02 (s, 3H)， 2.96 (m， 2H), 2.79 (m， 1H)， 2.62 (m， 1H)， 2.05 (m， 2H)， 1.78 (m， 2H)， 1.24 (d, J = 6.2 Hz， 6H); LC/MS 計算值[M+H+C21H29FN604S: 481.2，實測值481.2。
實施例16
4-(5-((4-(曱磺?；?苯氧基)曱基)-1,2,4-逸二唑-3-基)哌啶-1-曱酸異丙
酯
Me〇2S
<formula>formula see original document page 38</formula>中間體16a: 2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)乙酸甲酯
MeO S
向4-甲磺?；椒?600 mg， 3.5 mmol)在MeCN (8 mL)的溶液中加入 Cs2C03 (1.7 g， 5.2 mmol)和溴乙酸甲酯(0.4 mL， 4.3 mmol)。將所得混合物 加熱至60。C持續(xù)4小時。然后將該混合物經(jīng)硅藻土過濾并用MeCN洗滌。 真空濃縮濾液得到851mg (定量)標題物質(zhì)，為白色固體。該化合物不經(jīng)進 一步純化直接用于下一步驟；^-NMR (600 MHz, CDC13) 6 = 7.90 (d， / = 9.0 Hz, 2H)， 7.04 (d， /= 9.0 Hz, 2H)， 4.74 (s， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.05 (s, 3H); MS計算值[M+H+C10H13O5S: 245.0,實測值245.0。
下表2中所示的化合物是通過類似的方法，從適宜的酯衍生物合成的
表2<formula>formula see original document page 40</formula>
'H-NMR (400 MHz, CD3CN) S = 7.85 (d， / = 8.4 Hz, 2H)， 7.10 (d， / = 8.4 Hz， 2H)， 4.15-4.09 (m， 4H)， 3.03 (s， 3H)， 2.49 (t， / = 7.2 Hz， 2H)， 2.08 (t， / = 7.2 Hz， 2H)， 1.23 (t， /= 7.2 Hz， 3H); MS計* 值[M+H]+C13H19OsS: 287.1，實 測<￡: 287.1.
<formula>formula see original document page 40</formula>
'H-NMR (400 MHz, CD3CN) 8 = 7.85 (d， / = 9.2 Hz， 2H)， 7.10 (d， / = 9.2 Hz， 2H)， 4.13-4.07 (m， 4H)， 3.04 (s， 3H)， 2.38 (t， / = 7.6 Hz, 2H)， 1.87-1.72 (m， 4H)， 1.23 (t, / = 7.2 Hz， 3H); MS計算值 [M+H+ C14H21OsS: 301.1，實測 值301.1.
<formula>formula see original document page 40</formula>
'H-NMR (400 MHz, CD3CN) 8 = 7.85 (d， / = 8.8 Hz， 2H)， 7.10 (d， / = 8.8 Hz， 2H)， 4.12-4.07 (m， 4H)， 3.03 (s， 3H)， 2.33 (t， / = 7.6 Hz， 2H)， 1.89-1.78 (m， 2H)， 1.71-1.58 (m， 2H), 1.54-1.46 (m， 2H)， 1.23 (t， / = 7.2 Hz， 3H); MS 計i值[M+HI+C15H2305S: 315.1， 實測值315.1.
中間體Mb: (Z)4-(N'-羥基甲脒基)哌咬-l-甲酸異丙酯
將4-氰基哌啶(1.36 g， 12.3 mmol)溶于EtOAc中并用NEt3 (2.3 mL， 16 mmol)處理。將所得混懸液冷卻至0。C并逐滴加入氯甲酸異丙酯(1M的甲苯 溶液，15 mL， 15 mmol)。加入完成后，將該混合物在室溫下攪拌過夜。然 后將該混合物經(jīng)珪藻土過濾并用EtOAc洗滌。濃縮濾液得到標題化合物， 為白色固體；iH畫NMR (400 MHz, CDC13) 6 = 6.87 (br s， IH)， 4.93 (sept" / = 6.4 Hz， IH)， 4.51 (s， 2H)， 4.23 (br s， 2H)， 2.79 (t, /= 12.4 Hz， 2H)， 2.33-2.26 (m， IH)， 1.85 (d， / = 12.4 Hz， 2H), 1.62-1.53 (m， 2H), 1.26 (d， / = 6.0 Hz，6H); MS計算值[M+H廣C10H20N3O3: 230.1，實測值230.1。
將中間體16a的樣品(73.3 mg, 0.30 mmol)和酰胺將16b (68.8 mg， 0.30 mmol)懸浮在3:1曱苯/DMA (2 mL)中并加熱至110°C持續(xù)3天。然后使用 DMA作為溶劑將反應(yīng)物通過注射式過濾器過濾，并在質(zhì)語指導(dǎo)的HPLC 上純4匕得到標題物質(zhì)；iH-NMR (400 MHz， CD3CN) S = 7.91 (d, /= 8.8 Hz， 2H)， 7.22 (d， / = 8.8 Hz， 2H)， 5.45 (s， 2H)， 4.86 (sept" / = 6.4 Hz， IH)， 4.12-4.05 (m， 2H)， 3.06 (s， 3H)， 3.1-2.92 (m， 4H)， 2.25-2.00 (m， 2H), 1.72-1.60 (m， 2H)， 1.23 (d， / = 6.4 Hz, 6H); MS計算值[M+H+ C19H26N306S: 423.1，實測值423.1。
實施例17
4-(5-(3-(4-(曱磺?；?苯氣基)丙基)-1,2,4-1二唑-3-基)哌啶-1-甲酸異
丙酯
將中間體16b的樣品(68.8 mg， 0.30 mmol)溶于THF (3 mL)中，在室溫 下加入NaH (60%在礦物油中的分散體系，12 mg， 0.3 mmol)。將所得混懸 液加熱至60。C持續(xù)2.5小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入活化 的4A分子篩(粉末，250 mg)，然后加入酯17a的THF(0.7 mL)溶液。在60°C 下連續(xù)攪拌該反應(yīng)混合物過夜。然后使用MeCN作為溶劑將反應(yīng)物通過注 射式過濾器過濾，并在質(zhì)語指導(dǎo)的HPLC上純化得到標題物質(zhì)；1H-NMR (400 MHz, CD3CN) S = 7.85 (d， / = 8.8 Hz， 2H)， 7.07 (d， / = 8.8 Hz， 2H)， 4.85 (sept.， /= 6.4 Hz， IH)， 4.19 (t， /= 6.0 Hz， 2H)， 4,11-4.02 (m， 2H)， 3.07 (t， 《/ = 7.2 Hz， 2H)， 3.04 (s， 3H)， 3.01-2.93 (m， 2H)， 2.32-2.25 (m， 2H)， 1.63 (dq, / = 11.6， 4.0 Hz, 2H)， 1.23 (d， / = 6.4 Hz, 6H); MS計算值[M+H+ C21H3。N306S: 452.2，實測值452.0。下表3中所示的化合物通過類似方法從中間體16b和適宜的酯合成:
表3
實施例號
<formula>formula see original document page 42</formula>18
19
NMR和/或ESMS
'H-固R (400 MHz， CD3CN) 8 = 7.85 (d， / = 8.8 Hz， 2H)， 7.10 (d， / = 8.8 Hz， 2H)， 4.85 (sept" / =6.0 Hz， 1H)， 4.13 (t, / = 6.0 Hz， 2H)， 4.11-4.03 (m, 2H)， 3.04 (s， 3H)， 3.00-2.93 (m， 2H)， 1.94-1.86 (m， 2H)， 1.63 (dq，/=11.6， 4.4 Hz， 2H)， 1.23 (t， / = 6.0 Hz， 3H) ; MS計算值M+H+ CZ2H32N306S : 466.2,實測&: 466.0.
'H-NMR (400 MHz， CD3CN) S = 7.85 (d， / = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d， / = 8.8 Hz， 2H)， 4.85 (sept.， / =6.4 Hz， 1H)， 4.11-4.05 (m， 4H)， 3.04 (s， 3H)， 3.01-2.93 (m， 2H)， 2.91 (t， / = 7.6 Hz， 2H)， 1.卯-1.80 (m， 2H), 1.69-1.51 (m， 4H)， 1,23 (t, / = 6.4 Hz， 3H); MS計算值[M+H+ C23H34N306S: 480.2,實測 值480.0.
生物學(xué)試驗 穩(wěn)定細胞系的產(chǎn)生
將Flp-In-CHO細胞(Invitrogen，目錄號R758-07)保持在添加了 10% 胎牛血清、1%抗生素混合物和2mM的L-谷氨酰胺的Ham氏F12培養(yǎng)基 中。根據(jù)生產(chǎn)商的說明書，將細胞使用Fugene6(Roche)以含有人GPR119 的pcDNA5/FRT載體和pOG44載體的DNA混合物(1:9)轉(zhuǎn)染。在48小時 后，將培養(yǎng)基更換為添加了 400jtg/ml潮霉素B的培養(yǎng)基，以便啟動對穩(wěn) 定轉(zhuǎn)染細胞的選擇。
在穩(wěn)定細胞系中的環(huán)式AMP試驗為了檢驗本發(fā)明化合物的活性，收集Flp-In-CHO-hGPR119細胞，并 重新懸浮于添加了 3%無脂質(zhì)的胎牛血清的DMEM中。將4jd細胞以 15,000細胞/孔的密度接種于384孔板。向細胞中加入IBMX (3-異丁基陽l國 甲基-黃嘌呤)，使終濃度為lmM，隨后加入500nl的待測化合物。細胞在 37。C下孵育30分鐘。向細胞中加入等體積(20jil)的HTRF試劑、抗 -cAMP-Cryptate和cAMP-XL665。將板子在室溫下孵育1小時，按照生 產(chǎn)商的說明書在HTRF讀數(shù)儀上讀數(shù)。
游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物造成細胞內(nèi)cAMP水平的濃度 依賴性的增加。本發(fā)明化合物顯示的ECso為lxlO-s到lxl(T1QM,優(yōu)選低 于500nM,更優(yōu)選^f氐于100nM。
應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的實施例和實施方案僅用于說明性的目的，將提 示本領(lǐng)域技術(shù)人員對其進行各種修飾和改變，并且所述的各種修飾和改變 也包括在本申請的主旨和范圍以及所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。本文引用的 所有出版物、專利和專利申請均引入本文作為參考，用于所有目的。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽其中n選自0、1、2和3；L選自-Y2X3-；-OX1X3-；-OX1OX3-；-OX1C(O)X2X3-；-OX1C(O)OX2X3-；和-OC(O)NR4X1X3-；其中Y2是包含1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-8元雜環(huán)；X1和X2獨立地選自鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C3-8環(huán)烷基和C1-5亞雜芳基；R4選自氫和C1-6烷基；且X3選自1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、噁唑、噻唑和四唑；R1選自C1-4烷基、鹵代-C1-4烷基、C6-10芳基、-X4S(O)0-2R5a、-X4C(O)OR5a、-X4OR5a、-X4C(O)R5a、-X4C(O)NR5aR5b、-X4NR5cS(O)0-2R5a、-X4NR5cC(O)OR5a、-X4NR5cC(O)R5a和-X4NR5cC(O)NR5aR5b；其中R5a和R5b獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基和C1-10雜芳基，其中X4選自鍵、C1-3亞烷基和C3-6亞環(huán)烷基；R5c選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、C6-10芳基和C1-10雜芳基；其中R5c的任何烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以任選地被1-3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基的基團所取代；R2選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵代-C1-8烷基、鹵代-C1-8烷氧基和硝基；R3選自C1-10雜芳基、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7和-C(O)X5NR6aC(O)OR6b；其中X5選自鍵和C1-6亞烷基；R6a和R6b獨立地選自氫和C1-6烷基；R7選自C3-8環(huán)烷基和C6-10芳基；其中R3的所述雜芳基任選地被1-3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、C3-8雜環(huán)烷基和C1-10雜芳基的基團所取代；且Y1選自CR8和N；其中R8選自氫和C1-6烷基。
2. 權(quán)利要求l的化合物，其中 n選白0、 1和2;L選自-￥2乂3-和-0乂^3-；其中Y2是包含1-3個選自O(shè)、 N和S的雜 原子的5-8元雜環(huán)；Xi選自鍵、d-6亞烷基和C2.6亞鏈烯基；且乂3選自 1，2，4-5悉二唑、1，3，4- 惡二唑、T懲唑、塞峻和四喳；Ri選自鹵素、氰基、Cw烷基、鹵代-Cw烷基、Cwo芳基、-S(OV2R5a、 -C(0)OR5a、 -C(0)R5a和—C(0)NR5aR5b;其中R&和R化獨立地選自氫、 CV4烷基和卣代-d-4烷基；R2選自卣素和硝基；R3選自Cwo雜芳基、—C(0)OR6a、 —C(0)R6a、 -S(0)。.2R6a、 -C(0)R7 和-C(0)XsNR6aC(0)OR6b;其中Xs選自鍵和d-4亞烷基；R6a和R6b獨立 地選自氫和Cl6烷基；R7選自C3.8環(huán)烷基和C6_1()芳基；其中R3的所述雜 芳基任選地^L最多三個烷基基團所取代；且Yi選自CRs和N;其中Rs選自氫和d-4烷基。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中L選自-Y2X3-和-OX^3-；其中Y2 是吡咯烷；Xi選自亞甲基、亞丙基、亞丁基和亞戊基；且X3選自1，2，4-^§ 二峻、1，3，4-鳴二峻、噍峻、嚷哇和四峻。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中R!選自卣素、氰基、三氟甲基、甲基-磺?；?、曱氧基-羰基、苯基、甲基-羰基、氨基-羰基和三氟曱基-磺?；?。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中R3選自叔丁氧基-羰基、異丙氧基-羰基、 叔丁基-羰基、叔丁基-甲基-羰基、叔丁氧基-羰基-氨基甲基-羰基、苯基-羰基、環(huán)己基-羰基、叔丁基-亞磺酰基、吡啶基、異丙基-磺酰基和乙基-
6. 權(quán)利要求1的化合物，其選自4-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基)-1，2，4-鳴二唑-5-基)哌咬-1-甲酸叔丁基酯；(S)-4-(3-(l-(2-氟-4-(曱磺?；? 苯基)吡咯烷-3-基)-1，2，4-1^二唑-5-基)哌啶-1-曱酸異丙酯；(S)-4-(5-(l-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)哌淀-1-曱酸叔丁基酯； (S)-4-(5-(l-(2-氟-4-(曱磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基)-l ，2,4-噍二唑-3-基)哌淀-1-曱酸異丙酯；(S)-3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(l-(2-氟-4-(曱磺?；? 苯基)吡咯烷-3-基)-l，2，4-嗜、二唑；(S)-4-(5-(l-(2-氟-4-(曱磺?；?苯基)吡咯 烷-3-基)-l,2,4-喁二唑-3-基)哌啶-l-曱酸l-曱基環(huán)丙基酯；(S)-4-(5-(l-(4-(甲 磺酰基)苯基)吡咯烷-3_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯； (S)-4-(5-(l-(4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-1，2，4-噍二唑-3-基)哌啶-1-曱酸 l-甲基環(huán)丙基酯；(S)-3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(l-(4-(甲磺酰基) 苯基)吡咯烷-3-基)-l，2，4-噴、二唑；(S)-4-(5-(l-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯 烷-3-基)-l，3，4-嗜、二唑-2-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；(S)-4-(4-(l-(2-氟-4-(甲磺酰 基)苯基)吡咯烷-3-基)噁唑畫2-基)哌啶-1畫曱酸異丙酯；(S)-4-(4-(l-(2-氟-4-(曱 磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)噻唑-2-基)哌啶-l-曱酸異丙酯；4-{2-1-(4-曱磺酰 基-苯基)-吡咯烷-3-基卜^嗯唑-4-基}-哌啶-1-曱酸異丙酯；4-{2-[1-(2-氟-4-曱磺酰基-苯基)-吡咯烷-3-基1-51-噻唑-4-基}-哌啶-1-曱酸異丙酯； (S)-4-(2-(l-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)吡咯烷-3-基)-2H-四唑-5-基)哌啶-l-曱 酸異丙酯；4-(5-((4-(曱磺酰基)苯氧基)甲基)-l，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸 異丙酯；4-(5-(3-(4-(曱磺?；?苯氧基)丙基)-l，2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-曱酸 異丙酯；4-(3-(4-(4-(甲磺?；?苯氧基)丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸 異丙酯；和4-(3-(5-(4-(曱磺?；?苯氧基)戊基)-1，2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸異丙酯。
7. 藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求l的化合物和可藥用的 賦形劑。
8. 調(diào)節(jié)GPR119活性的方法，該方法包括向需要其的系統(tǒng)或個體施用 治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或藥物組合物，從而調(diào)節(jié) 所述GPR119的活性。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中權(quán)利要求1的化合物直接接觸GPR119。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所述接觸發(fā)生在體外或體內(nèi)。
11. 一種治療疾病或病癥的方法，其中調(diào)節(jié)GPR119活性可以預(yù)防、抑制或改善所述疾病或病癥的病理學(xué)和/或癥狀，該方法包括向個體施用治 療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或藥物組合物。
12. 權(quán)利要求ll的方法，其中所述疾病或病癥選自肥胖癥、l型糖尿 病、2型糖尿病、高脂血癥、特發(fā)性l型糖尿病、成人隱匿性自身免疫型 糖尿病、早發(fā)性2型糖尿病、青年發(fā)病的非典型糖尿病、青春晚期糖尿病、 營養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿病和妊娠糖尿病。
13. 權(quán)利要求ll的方法，其中所述疾病或病癥選自冠心病、缺血性中 風(fēng)、血管成型術(shù)后的再狹窄、外周血管病、間歇性跛行、心肌梗塞、血脂 異常、餐后脂血癥、葡萄糖耐量降低的病癥、空腹血糖受損的病癥、代謝 性酸中毒、酮癥、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、高血壓、充血性心力衰竭、左心室 肥大、外周動脈病、糖尿病視網(wǎng)膜病、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病腎病、 腎小珎J更化、慢性腎衰竭、糖尿病神經(jīng)病變、代謝綜合征、X綜合征、經(jīng) 前期綜合征、冠心病、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、短 暫腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、 高甘油三酯血癥、胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量降低的病癥、 空腹血糖受損的病癥、肥胖癥、勃起功能障礙、皮膚和結(jié)締組織病、足潰 瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管柔度受損。
全文摘要
本發(fā)明提供了化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及使用所述化合物治療或預(yù)防與GPR119活性有關(guān)的疾病或病癥的方法。
文檔編號C07D401/14GK101627029SQ200880007565
公開日2010年1月13日 申請日期2008年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月8日
發(fā)明者D·穆特尼克, G·勒萊斯, P·B·阿爾佩爾, R·埃波 申請人:Irm責(zé)任有限公司