專利名稱：：1,4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為正性mglur2受體調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的吡啶-2-酮衍生物，這些衍生物是代謝型谷氨酸受體亞型2(“mGluR2”)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，有利于治療或預(yù)防與谷氨酸機(jī)能障礙以及代謝型受體的mGluR2亞型關(guān)聯(lián)疾病相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙。本發(fā)明還涉及一種包括這些化合物的藥物組合物，涉及一種制備這些化合物和這些組合物的方法，以及涉及一種這些化合物用于預(yù)防或治療mGluR2關(guān)聯(lián)的神經(jīng)障礙和精神障礙的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸在許多生理機(jī)能中起到重要作用，例如學(xué)習(xí)和記憶，還有感官知覺、突觸可塑性的開發(fā)、運(yùn)動控制、呼吸和心腦血管機(jī)能調(diào)節(jié)。此外，谷氨酸是數(shù)種不同的神經(jīng)障礙和精神障礙的根本起因，在這些疾病中存在谷氨酸能神經(jīng)傳遞不平衡。谷氨酸通過促離子型谷氨酸受體通道(iGluRs)以及負(fù)責(zé)快興奮性傳遞的NMDA、AMPA和紅藻氨酸受體的激活傳遞突觸神經(jīng)傳遞。另外，谷氨酸使代謝型谷氨酸受體(mGluRs)激活，這些受體具有更大的有利于突觸功效微調(diào)的調(diào)節(jié)作用。谷氨酸通過與受體的大胞外氨基末端功能域、文中稱作鄰位結(jié)合部位結(jié)合使mGluR激活。這種結(jié)合誘發(fā)受體內(nèi)的構(gòu)造變化，產(chǎn)生G-蛋白的激活和細(xì)胞內(nèi)信號發(fā)送通路。mGluR2亞型通過Gαi_蛋白的激活與腺苷酸環(huán)化酶反向結(jié)合，而且其激活導(dǎo)致了突觸中谷氨酸釋放的抑制。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，mGluR2主要富集在皮層、丘腦區(qū)域、副嗅球、海馬狀突起、扁桃體、尾殼核和伏隔核中。臨床試驗中已表明激活mGluR2對治療焦慮性障礙有效。另外，已表明在多種動物模型中激活mGluR2是有效的，從而代表了對治療精神分裂癥、癲癇、成癮性/藥物依賴性、帕金森病、疼痛、睡眠障礙和亨廷頓病的潛在的新治療途徑。至今，針對mGluR的大多數(shù)有效的藥理學(xué)手段為鄰位配體，因為這些配體是谷氨酸的結(jié)構(gòu)類似物，所以它們能夠激活該族的多種成員。用于開發(fā)對mGluR起作用的選擇性化合物的新途徑是確定通過變構(gòu)機(jī)理起作用的化合物，該變構(gòu)機(jī)理通過結(jié)合到不同于非常認(rèn)同的鄰位結(jié)合部位的部位上而調(diào)節(jié)受體。近來，已出現(xiàn)將mGluR的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑作為新的藥理學(xué)實(shí)體以提供這種有吸引力的替代。作為mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，已說明了多種化合物。W02004/092135(NPS&AstraZeneca)、W02004/018386、W02006/014918禾口W02006/015158(Merck),W02001/56990(EliLilly)和W02006/030032(Addex&JanssenPharmaceutica)分別說明了將苯基磺酰胺、苯乙酮、茚滿酮、吡啶基甲基磺酰胺和吡啶酮衍生物作為mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。具體公開的化合物在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明的化合物均不相關(guān)。W02007/104783說明了1，4_二取代的3_氰基-吡啶酮衍生物，它們是代謝型受體亞型2(“mGluR2”)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。已證明這些化合物自身不能激活受體。相反，它們通過其本身產(chǎn)生最小響應(yīng)而能夠使受體產(chǎn)生對谷氨酸濃度的最大響應(yīng)。突變分析已明確表明，mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合不會發(fā)生在鄰位部位，而是發(fā)生在位于受體的七跨膜域中的變構(gòu)部位。動物數(shù)據(jù)都表明了mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對于焦慮模型和精神模型有效果，與由鄰位激動劑(orthostericagonist)得到的效果相似。已表明mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對恐懼增強(qiáng)的驚嚇和壓力誘發(fā)的焦慮高熱模型有效。此外，在精神分裂癥的聲音驚嚇效果模型(acousticstartleeffectmodel)中，這些化合物表現(xiàn)出對氯胺酮或安非他明誘發(fā)的過移動的逆轉(zhuǎn)和安非他明誘發(fā)的前脈沖抑制的阻斷的逆轉(zhuǎn)有作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.2006，318，173—185；Psychopharmacology2005，179，271—283)。最近的動物研究進(jìn)一步表明，代謝型谷氨酸受體亞型2的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑聯(lián)苯基茚滿酮(BINA)阻止了精神病的致幻覺藥模型，支持以mGluR2受體為靶點(diǎn)治療精神分裂癥的谷氨酸機(jī)能障礙的策略(Mol.Pharmacol.2007，72，477-484)。正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠使谷氨酸響應(yīng)增強(qiáng)，但還表明了它們增強(qiáng)了對諸如LY379268或DCG-IV等鄰位mGluR2激動劑的響應(yīng)。這些數(shù)據(jù)提供了對治療上述與mGluR2有關(guān)的神經(jīng)和精神疾病的又一種新治療途徑的證據(jù)，這種新治療途徑將使用mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑以及mGluR2的鄰位激動劑的組合。本發(fā)明的化合物的特征為3位由氰基取代且4位可選擇地由苯基取代，隨后在4位被取代的吡啶氧基取代的中心吡啶-2-酮部分。本發(fā)明的化合物是有效的正變構(gòu)mGluR2調(diào)節(jié)劑且表現(xiàn)出改善的心臟血管安全分析。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及具有代謝型谷氨酸受體2調(diào)節(jié)劑活性的化合物。本發(fā)明提供一種由通式(I)表示的化合物，5(⑴，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中R1為C4_6烷基或C3_7環(huán)烷基取代的Ch烷基；R2為氫或鹵素；A為一個或兩個取代基取代的吡啶基，各取代基獨(dú)立地選自鹵素或Cy烷基；η為整數(shù)1或2；或者它們可藥用的鹽或溶劑化物；如果R2為2-氟代，則A不是由一個或兩個取代基取代的3-吡啶基，各取代基獨(dú)立地選自鹵素或Cy烷基。本發(fā)明還涉及一種通式(I)的化合物或其任何亞群的應(yīng)用，用于制造治療或預(yù)防、特別是治療包括人類的哺乳動物的疾病的藥劑，所述疾病的治療或預(yù)防受mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、特別是正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用影響或促進(jìn)。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，..OA、。465((1),包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中R1為C4_6烷基、或C3_7環(huán)烷基取代的Ch烷基；R2為氫或鹵素；A為一個或兩個取代基取代的吡啶基，各取代基獨(dú)立地選自鹵素或Cy烷基；η為整數(shù)1或2；或者它們可藥用的鹽或溶劑化物；如果R2為2-氟代，則A不是由一個或兩個取代基取代的3-吡啶基，各取代基獨(dú)立地選自鹵素或Cy烷基。只要該化合物不同于K,O"ο-Κιβ—A■"HX^n"ITJl_____u^.、HHO本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式⑴的化合物，其中札是(；_6烷基，特別是C4_5烷基，例如1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基；特別是1-丁基或3-甲基-1-丁基；更優(yōu)選1-丁基。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，其中R1是(3_7環(huán)烷基取代的CV3烷基，特別是環(huán)丙基甲基或2-(環(huán)丙基)-1-乙基，更特別地為環(huán)丙基甲基。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物或其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中R2為氫或氟，優(yōu)選氟。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物或其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中R2為鹵素，優(yōu)選氟。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，為其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中η為1且R2為氫。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，為其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中η為1，且R2為鹵素，優(yōu)選氟。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，為其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中η為2，且R2為鹵素，優(yōu)選氟。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，為其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中η為1，且R2為鹵素，優(yōu)選氟，并位于相對吡啶酮基的鄰位，即2位上。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，為其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中η為1，且R2為鹵素，優(yōu)選氟，并位于相對于吡啶酮基的間位，即3位上。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，為其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中η為2，且R2為鹵素，優(yōu)選氟，而且R2取代基位于相對于吡啶酮基的間位，即3位和5位上。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，為其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中η為2，且R2為鹵素，優(yōu)選氟，而且R2取代基位于相對于吡啶酮基的鄰位，即2位和6位上。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，為其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中A為取代的2-吡啶基。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，為其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中A為取代的3-吡啶基。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，為其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中A為取代的4-吡啶基。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，為其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中A表示的吡啶基環(huán)被選自鹵素的一個取代基取代，優(yōu)選氟或CV4烷基，優(yōu)選甲基。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，為其前述作為實(shí)施方式的任何亞群，其中A表示的吡啶基環(huán)被兩個取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵素，優(yōu)選氟或Cy烷基，優(yōu)選甲基。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是通式(I)的化合物，其中R1是(；_6烷基，具體為1-丁基或3-甲基-1-丁基；或者是C3_7環(huán)烷基取代的Cu烷基，具體為環(huán)丙基甲基或2-(環(huán)丙基)-1_乙基；R2為氫或氟；η為1或2；A為一個或兩個取代基取代的吡啶基，各取代基獨(dú)立地選自甲基或氯。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是選自以下化合物的、通式(I)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>或其可藥用的鹽或溶劑化物。本發(fā)明的一個實(shí)施方式是選自以下化合物的、通式(I)的化合物，<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、丙基和1-甲基-1-乙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基。優(yōu)選地，Cy烷基表示甲基。上下文所用的表述C4_6烷基作為基或部分基限定了具有46個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，例如1-丁基、2-甲基-1-丙基、1-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、1-己基等。優(yōu)選地，C4_6烷基表示1-丁基。上下文所用的表述C4_5烷基作為基或部分基限定了具有4或5個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，例如1-丁基、2-甲基-1-丙基、1-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基寸。上下文所用的表述C3_7環(huán)烷基作為基或部分基限定了具有37個碳原子的飽和環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選地，C3_7環(huán)烷基表示環(huán)丙基。上下文所用的表述鹵素一般是指氟、氯、溴和碘。為了治療使用，通式(I)的化合物的鹽是那些抗衡離子可藥用的鹽。但是，也發(fā)現(xiàn)了不可藥用的酸鹽和堿鹽的應(yīng)用，例如用于可藥用化合物的制備或純化中。所有的鹽，無論是否可藥用，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。可藥用的鹽定義為包括根據(jù)通式(I)的化合物可形成的治療活性無毒酸加合鹽形式。所述鹽可通過用適宜的酸處理根據(jù)通式(I)的化合物的堿形式而得到，所述酸例如為無機(jī)酸，例如氫鹵酸，特別是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有機(jī)酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和撲酸。相反，所述酸鹽形式可用適宜的堿處理轉(zhuǎn)變成游離的堿形式。包含酸質(zhì)子的根據(jù)通式(I)的化合物還可用適宜的有機(jī)堿和無機(jī)堿處理轉(zhuǎn)變成它們的治療活性無毒堿鹽形式。適宜的堿鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽，特別是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽；具有有機(jī)堿的鹽，例如芐星、N-甲基-D-葡糖胺、羥基烷基胺(hybramine)鹽；以及具有氨基酸的鹽，例如精氨酸和賴氨酸。相反，所述堿鹽形式可用適宜的酸處理轉(zhuǎn)變成游離的酸形式。通式(I)的化合物的可藥用的酸加合鹽形式優(yōu)選為通式(I)的化合物的可藥用的鹽形式。術(shù)語溶劑化物包括通式(I)的化合物能夠形成的溶劑加合形式及其可藥用的鹽形式。這種溶劑加合形式的實(shí)例例如為水合物、乙醇化物等。應(yīng)理解的是，一些通式(I)的化合物及其鹽和溶劑化物可包含一個或多個手性中心并以立體化學(xué)異構(gòu)體形式存在。上文所用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”限定了通式(I)的化合物可具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另作說明或指定，化合物的化學(xué)命名表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包含基礎(chǔ)分子結(jié)構(gòu)的所有的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。但本發(fā)明還涵蓋了通式(I)的各個單獨(dú)的異構(gòu)體形式及其鹽或溶劑化物，基本上不含其它異構(gòu)體，即少于10%，優(yōu)選少于5%，特別是少于2%，且最優(yōu)選少于1%。因此，例如當(dāng)通式(I)的化合物規(guī)定為(R)，這意味著該化合物基本不含(S)異構(gòu)體。具體地，立體基因中心可含有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分)飽和基上的取代基可具有順-或反-構(gòu)型。根據(jù)CAS命名規(guī)則，當(dāng)化合物中存在兩個已知絕對構(gòu)型的立體基因中心時，R或S描述符標(biāo)記(基于Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則)在最小編號的手性中心、基準(zhǔn)中心上。第二個立體基因中心的構(gòu)型用相關(guān)描述符[R*，m或[R*，Sl表示，其中R*總是被指定為基準(zhǔn)中心，且[壙，壙]表示手性相同的中心，[R%S*]表示手性不同的中心。例如，如果化合物中最小編號的手性中心具有S構(gòu)型且第二個中心為R，立體描述符應(yīng)被指定為S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β，，環(huán)體系中具有最小環(huán)編號的不對稱碳原子上的最優(yōu)先的取代基的位置總是不定地位于由環(huán)狀體系確定的平均平面的“α”位。相對于基準(zhǔn)原子的最優(yōu)先取代基的位置，環(huán)狀體系中其它不對稱碳原子(根據(jù)通式(I)的化合物中的氫原子)上的最優(yōu)先取代基的位置如果位于由環(huán)狀體系確定的平均平面的同一側(cè)，則標(biāo)記為“α”;或者如果位于由環(huán)狀體系確定的平面的另一側(cè)，則標(biāo)記為“β”。無論在下文中何時使用，術(shù)語“通式(I)的化合物”或其任何亞群是指還包括它們的立體化學(xué)異構(gòu)形式、可藥用的鹽及溶劑化物。特別感興趣的是那些具有立體化學(xué)理論的通式⑴的化合物。在本申請的結(jié)構(gòu)中，元素、特別是相關(guān)根據(jù)通式(I)的化合物說明時，包括該元素的所有同位素和同位素混合物，不論是自然出現(xiàn)的還是合成制得的，不論是具有天然豐度還是以同位素濃縮形式。具體地，當(dāng)提到氫時，應(yīng)理解為，是指1η、2Η、3Η或它們的混合物；當(dāng)提到碳時，應(yīng)理解為，是指"c、12c、13c、14c或它們的混合物；當(dāng)提到氮時，應(yīng)理解為，是指13N、14n、15N或它們的混合物；當(dāng)提到氧時，應(yīng)理解為，是指140、150、160、170、180或它們的混合物；當(dāng)提到氟時，應(yīng)理解為，是指18f、19F或它們的混合物。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物還包括一種或多種元素的一種或多種同位素及其混合物的化合物，包括放射性化合物，也稱作放射性同位素示蹤的化合物，其中一個或多個非放射性原子已被它的一個放射性同位素取代。具體地，放射性原子選自氫、碳、氮、硫、氧和鹵素的組中。優(yōu)選地，放射性原子選自氫、碳和鹵素的組中。具體地，放射性同位素選自3H、"C、18F、122I、123I、131IJ5BiV6BiV7Br和82Br的組中。優(yōu)選地，放射性同位素選自3H、"C和18F的組中。無論上下文何時使用，取代基可各自獨(dú)立地選自一系列定義之外，意味著所有能夠在化學(xué)上的可能組合。由取代基伸向環(huán)狀體系的線表明該鍵可連接到任何適宜的環(huán)原子上。通常，通式(I)的化合物可根據(jù)以下實(shí)驗過程1制備。實(shí)驗過程1根據(jù)反應(yīng)示意圖(1)，通式(I)的化合物可通過通式(II)的中間體與通式(III)的中間體反應(yīng)來制備，在通式(II)中，Y代表適合于Pd間接與硼酸或硼酸酯結(jié)合的基團(tuán)，例如鹵素或三氟；在通式(III)中，R3和R4表示氫或Ch烷基，或者在通式(III)中，民和R4可一起形成例如化學(xué)式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2_的二價基。該反應(yīng)可在以下條件下進(jìn)行適宜的反應(yīng)惰性溶劑，例如1，4_二氧六環(huán)，或者惰性溶劑的混合物，例如1,4-二氧六環(huán)/DMF；在適宜的堿存在下，例如NaHCO3或Na2CO3水溶液；適宜的催化劑，例如Pd絡(luò)合催化劑，例如Pd(PPh3)4；在熱條件下，例如在微波輻射的150°C下加熱反應(yīng)混合物；進(jìn)行例如10分鐘。在反應(yīng)示意圖(1)中，所有的變量如通式(I)中定義或如上文所述。反應(yīng)示意圖(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本發(fā)明中通式(I)的化合物和一些中間體可包含不對稱碳原子。所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可通過本領(lǐng)域已知的方法制得。例如，非對映異構(gòu)體可通過諸如選擇結(jié)晶或色譜技術(shù)等物理方法分離，例如逆流分配法、手性液相色譜等方法。對映異構(gòu)體可由外消旋混合物通過以下步驟制得，首先用適宜的拆分劑、例如手性酸將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)變成非對映異構(gòu)體的鹽或化合物的混合物；然后通過例如選擇結(jié)晶或者諸如液相色譜等色譜技術(shù)物理分離所述非對映異構(gòu)體的鹽或化合物的混合物；最終將所述分離的非對應(yīng)異構(gòu)的鹽或化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的對映異構(gòu)體。如果立體有規(guī)地發(fā)生中間反應(yīng)，則純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可由適宜的中間體和原材料的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式得到。分離通式(I)的化合物和中間體的對映異構(gòu)體形式的替代方式包括液相色譜或SCF(超臨界流體)色譜，特別是使用手性固定相。一些中間體和原材料是已知的化合物并可購得或可根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制備。這些中間體還可根據(jù)以下實(shí)驗過程210制備。實(shí)驗過程2根據(jù)反應(yīng)示意圖(2)，通式(II)的中間體可通過通式(IV)的中間體與適宜的鹵化劑反應(yīng)制備，在通式(II)中，Y代表鹵素，所述中間體由通式(ΙΙ-a)表示，鹵化劑例如為P(=0)Br3O該反應(yīng)可在以下條件下進(jìn)行在適宜的反應(yīng)惰性溶劑中，例如DMF；在適度的高溫下，例如110°C。在反應(yīng)示意圖(3)中，所有變量如通式(I)中定義。反應(yīng)示意圖(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>實(shí)驗過稈3根據(jù)反應(yīng)示意圖(3)，通式(II)的中間體可通過通式(IV)的中間體與三氟甲磺酸酐(也稱作三氟甲烷磺酸酐)反應(yīng)制備，在通式(II)中，Y代表F3C-S(=O)2-O-，所述中間體由通式(ΙΙ-b)表示。該反應(yīng)可在以下條件下進(jìn)行在適宜的反應(yīng)惰性溶劑中，例如二氯甲烷；在適宜的堿存在下，例如吡啶；在低溫下，例如_78°C。在反應(yīng)示意圖(3)中，所有變量如通式(I)中定義。反應(yīng)示意圖(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(IV)(H-b)實(shí)驗過稈4根據(jù)反應(yīng)示意圖(4)，通式(IV)的中間體可用本領(lǐng)域已知的方法使通式(V)的中間體與用于裂解甲醚的諸如NaOH的試劑反應(yīng)制備。該反應(yīng)可在以下條件下進(jìn)行在適宜的溶劑中，例如水、THF;在適度的高溫下，例如110°C。在反應(yīng)示意圖⑷中，所有的變量如通式⑴中定義。反應(yīng)示意圖(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>實(shí)驗過稈5根據(jù)反應(yīng)示意圖(5)，通式(V)的中間體可用本領(lǐng)域已知的方法通過將購得的4_甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-腈與通式(VI)的烷基化劑反應(yīng)制得，在通式(VI)中，Z表示諸如鹵素等適宜的離去基團(tuán)，例如溴等。烷基化劑的一個實(shí)例例如為環(huán)丙基甲基溴化物。該反應(yīng)可在以下條件下進(jìn)行在惰性溶劑中，例如乙腈等；用適宜的堿，例如K2CO3和可選擇地碘鹽，例如KI；在適度的高溫下，例如120°C。在反應(yīng)示意圖(5)中，所有的變量如通式(I)中定義。反應(yīng)示意圖(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>實(shí)驗過稈6根據(jù)反應(yīng)示意圖(6)，通式(III)的中間體可用本領(lǐng)域已知的方法通過將通式(VII)的中間體與適宜的硼源在諸如鈀催化劑等適宜催化劑的存在下制備，在通式(III)中，A'代表上文關(guān)于通式(I)定義的吡啶基A或其N-氧化物，硼源例如為雙(頻哪醇)二硼，鈀催化劑例如為1，1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)。該反應(yīng)可在以下條件下進(jìn)行在惰性溶劑中，例如二氯甲烷；在適宜的鹽中，例如醋酸鉀，在適度的高溫下，例如IlO0C；進(jìn)行例如16小時?；蛘撸ㄊ?III)的中間體還可用本領(lǐng)域已知的金屬_鹵素交換并隨后與來自通式(VII)中間體的適宜硼源反應(yīng)的方法制備。例如，通式(VII)的中間體可與諸如正丁基鋰等有機(jī)鋰化合物在例如-40°C的適度低溫下在諸如THF等惰性溶劑中反應(yīng)，隨后與諸如三甲氧基硼烷等適宜的硼源反應(yīng)。在反應(yīng)示意圖(6)中，所有的變量如通式(I)中定義或如上文所作限定。反應(yīng)示意圖(6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>實(shí)驗過稈(7)根據(jù)反應(yīng)示意圖(7)，通式(VII)的中間體可通過本領(lǐng)域已知的方法將通式(VIII)的羥苯基中間體與通式(IX)的適宜中間體反應(yīng)制得，在通式(IX)中，X為適宜的離去基，例如鹵素或硝基。通式(IX)的中間體實(shí)例為2，3_二甲基-4-硝基-吡啶-1-氧化物和2-溴-4，6-二甲基吡啶。該反應(yīng)可在以下條件下進(jìn)行在常規(guī)或微波輻射加熱下；在惰性溶劑中，例如二甲基甲酰胺或二甲苯；在適宜的堿存在下，例如氫氧化鈉或碳酸鉀；在適度的高溫下，例如180°C；進(jìn)行例如60分鐘。在反應(yīng)示意圖(7)中，所有變量如通式(I)中限定。反應(yīng)示意圖(7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(VlU)(IX)(VII)實(shí)驗過稈8根據(jù)反應(yīng)示意圖(8)，通式(VII)的中間體還可用本領(lǐng)域已知的方法由通式(X)的苯胺型中間體通過Sandmeyer型反應(yīng)制得，在通式(VII)中，A'代表A，所述中間體由通式(VII-a)表示。在反應(yīng)示意圖(8)中，所有變量如通式(I)中限定。反應(yīng)示意圖(8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>實(shí)驗過程9根據(jù)反應(yīng)示意圖(9)，通式⑴的中間體可用本領(lǐng)域已知方法由通式(XI)的相應(yīng)硝基中間體、通過用諸如在活性碳上的鈀10%等適宜的催化劑或?qū)⒍下然a(II)用作還原劑的諸如催化氫化等本領(lǐng)域已知過程將硝基還原成氨基官能團(tuán)而制備。在反應(yīng)示意圖(9)中，所有變量如通式⑴中限定。反應(yīng)示意圖(9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>根據(jù)反應(yīng)示意圖(10)，通式(XI)的中間體可用本領(lǐng)域已知方法通過將通式(XII)的中間體與通式(XIII)的適宜的羥基吡啶基中間體、例如2-甲基-3-羥基吡啶反應(yīng)制得。該反應(yīng)可在諸如碳酸銫等適宜的堿存在下，在諸如四氫呋喃等惰性溶劑中與例如140°c的適度高溫下進(jìn)行例如16小時。在反應(yīng)示意圖(10)中，所有變量如通式(I)中限定。反應(yīng)示意圖(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>藥理學(xué)本發(fā)明提供的化合物是代謝型谷氨酸受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，具體地，它們是mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出不結(jié)合到谷氨酸識別部位、鄰位配體部位，而是結(jié)合到受體七跨膜域中的變構(gòu)部位。在谷氨酸或mGluR2的激動劑的存在下，本發(fā)明的化合物提高了mGluR2響應(yīng)。本發(fā)明提供的化合物由于它們能夠提高這些受體對谷氨酸或mGluR2激動劑的響應(yīng)而應(yīng)該對mGluR2具有效果，由此增強(qiáng)了受體響應(yīng)。因此，本發(fā)明涉及一種根據(jù)本發(fā)明的化合物作為藥品的的應(yīng)用，以及一種根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的應(yīng)用，用于制造治療或預(yù)防、特別是治療包括人類的哺乳動物的疾病的藥劑，所述疾病的治療或預(yù)防受mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、特別是正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用影響或促進(jìn)。本發(fā)明還涉及一種根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的應(yīng)用，用于制造治療或預(yù)防、特別是治療包括人類的哺乳動物的疾病的藥劑，所述疾病的治療或預(yù)防受mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、特別是正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用影響或促進(jìn)。本發(fā)明還涉及一種根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的應(yīng)用，用于制造治療或預(yù)防、特別是治療包括人類的哺乳動物的疾病的藥劑，所述疾病的治療或預(yù)防受mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、特別是正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用影響或促進(jìn)。而且，本發(fā)明涉及一種根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的應(yīng)用，用于制造治療、預(yù)防、改善、控制或減輕與谷氨酸機(jī)能障礙關(guān)聯(lián)的包括人類的哺乳動物的多種神經(jīng)障礙和精神障礙風(fēng)險的藥劑，其治療或預(yù)防受mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用影響或促進(jìn)。當(dāng)本發(fā)明提到涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物用于制造治療例如哺乳動物的藥劑的應(yīng)用時，應(yīng)理解的是，這種應(yīng)用應(yīng)以某些權(quán)限解釋為例如哺乳動物的治療方法，包括例如需要這種治療時，給哺乳動物服用有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物。具體地，與谷氨酸機(jī)能障礙相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙包括一種或多種以下狀況或疾病急性神經(jīng)障礙和精神障礙，例如心臟繞道手術(shù)和移植、中風(fēng)、腦缺血、脊髓損傷、腦損傷、產(chǎn)期缺氧、心臟停搏、低血糖神經(jīng)元損傷、癡呆(包括艾滋病誘發(fā)的癡呆)、阿爾茨海默病、亨廷頓氏舞蹈病、肌肉萎縮性一側(cè)硬化、視覺受損、視網(wǎng)膜病變、認(rèn)知障礙、先天的和藥物誘發(fā)的帕金森病、與包括發(fā)抖、癲癇、抽搐等肌肉痙攣狀態(tài)相關(guān)的肌肉痙攣和障礙、偏頭痛(包括周期性偏頭痛)、尿失禁、物質(zhì)耐性、物質(zhì)戒斷(包括諸如鴉片、尼古丁、煙制品、酒精、苯二氮、可卡因、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥等物質(zhì))、精神病、精神分裂癥、焦慮(包括廣泛性焦慮癥、驚恐癥和強(qiáng)迫癥)、心境障礙(包括抑郁、躁狂癥、雙相型障礙)、三叉神經(jīng)痛、聽力損失、耳鳴、眼睛黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性和慢性狀態(tài)、劇烈疼痛、頑固性疼痛、神經(jīng)性疼痛和外傷后疼痛)、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、睡眠障礙(包括發(fā)作性睡眠癥)、注意力缺陷/多動癥和品行障礙后的大腦缺陷。具體地，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物的應(yīng)用，用于制造治療或預(yù)防、特別是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥劑，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自焦慮性障礙、精神失調(diào)癥、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)的障礙、飲食性疾病、心境障礙、偏頭痛、癲癇或痙攣性障礙、兒童期障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和局部缺血的組中。優(yōu)選地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是焦慮性障礙，選自恐空曠癥、廣泛性焦慮癥(GAD)、強(qiáng)迫癥(0⑶)、恐慌癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、社交恐怖癥和其它恐怖癥的組中。優(yōu)選地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為精神失調(diào)癥，選自精神分裂癥、妄想癥、分裂情感障礙、分裂樣障礙和物質(zhì)誘發(fā)的精神失調(diào)癥的組中。優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為人格障礙，選自強(qiáng)迫人格障礙和分裂性人格障礙、分裂型障礙的組中。優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為物質(zhì)相關(guān)的障礙，選自酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷性譫妄、酒精誘發(fā)的精神失調(diào)癥、安非他明依賴、安非他明戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、阿片類依賴和阿片類戒斷的組中。優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為飲食性疾病，選自神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥的組中。優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為心境障礙，選自雙相型障礙(I&II)、循環(huán)精神病障礙、抑郁、心境惡劣障礙、嚴(yán)重的抑郁癥和物質(zhì)誘發(fā)的心境障礙的組中。優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為癲癇或痙攣性障礙，選自全身型非痙攣性癲癇、全身型痙攣性癲癇、小發(fā)作狀態(tài)癲癇、大發(fā)作狀態(tài)癲癇、有意識損壞或無意識損壞的部分癲癇、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)和其它形式的癲癇的組中。優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為注意力缺陷/多動癥。優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為認(rèn)知障礙，選自譫妄、物質(zhì)誘發(fā)的持久性譫妄、癡呆、因HIV病導(dǎo)致的癡呆、因亨廷頓病導(dǎo)致的癡呆、因帕金森病導(dǎo)致的癡呆、阿爾茨海默型癡呆、物質(zhì)誘發(fā)的持久性癡呆和輕度認(rèn)知障礙的組中。在上述疾病中，對焦慮癥、精神分裂癥、偏頭痛、抑郁和癲癇的治療具有特別價值。目前，美國精神病學(xué)協(xié)會的"theDiagnostic&StatisticalManualofMentalDisorders(DSM-IV)”的第四版提供了文中所述疾病確診的診斷工具。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的是，文中所述的神經(jīng)障礙和精神障礙存在可選名稱、疾病分類學(xué)和分類體系，而且這些會隨著醫(yī)學(xué)和科學(xué)進(jìn)步而發(fā)展。因為包括通式(I)的化合物的mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)了mGluR2對谷氨酸的響應(yīng)，所以優(yōu)點(diǎn)在于該方法使用了內(nèi)源性谷氨酸。因為包括通式(I)的化合物的mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)了mGluR2對激動劑的響應(yīng)，應(yīng)理解的是，本發(fā)明延伸到通過服用有效量的包括通式(I)的化合物的mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑以及mGluR2激動劑，治療與谷氨酸機(jī)能障礙相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙。本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它藥品共同用于治療、預(yù)防、控制、改善或減輕通式(I)的化合物或其它藥品對其有效的疾病或狀況風(fēng)險，只要藥品的組合比藥品本身更安全或更有效。藥物組合物本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包括可藥用的載體或稀釋劑，以及作為活性成分的治療有效劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，具體地，涉及一種根據(jù)通式(I)的化合物，包括其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、或者其可藥用的鹽或溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的化合物，特別是根據(jù)通式(I)的化合物，包括其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、或者其可藥用的鹽或溶劑化物、或者它們的任何亞群或組合，可配制成多種藥物形式用于服用。作為適宜的組合物，可列舉常用于全身用藥的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，作為活性成分的有效量的具體化合物，可選擇地以鹽的形式與可藥用的載體或稀釋劑以緊密混合物混合，取決于期望用藥的制劑形式，載體或稀釋劑可采用大范圍的形式。這些藥物組合物以單劑量形式是理想的，尤其是適于通過注射用藥物的注射或通過吸入口服用藥、直腸用藥、經(jīng)皮用藥。例如，在制備口服劑量形式的組合物時，可使用常用的藥用介質(zhì)，例如在懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液等口服液制劑的情況下，使用例如水、乙二醇、油、醇等；或者在粉劑、藥丸、膠囊和片劑的情況下，使用諸如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等固體載體。因便于用藥，優(yōu)選口服給藥，且片劑和膠囊代表了最有利的口服劑量單元形式，在這種情況下顯然使用固體藥用載體。對于注射用藥物組合物，盡管可包括例如為了有助于溶解性的其它組分，但載體通常包括至少大部分的無菌水。例如，可制備可注射的溶液，其中載體包括鹽水、葡萄糖溶液、或者鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可制備可注射的溶液，在此情況下可使用適宜的液體載體、懸浮劑等。還包括希望在臨使用前轉(zhuǎn)變成液體形式制劑的固體形式制劑。在適合于經(jīng)皮用藥的制劑中，載體可選擇地包括滲透增強(qiáng)劑和/或適宜的潤濕劑，可選擇地與任何微量組分添加劑組合，這些添加劑不會對皮膚產(chǎn)生明顯有害的作用。所述添加劑有助于對皮膚用藥和/或可有助于制得理想制劑。這些制劑可以多種方式用藥，例如經(jīng)皮貼劑用藥、局部用藥、軟膏用藥。以易于用藥的單元劑量形式及均一的劑量配制前述藥物組合物是特別有利的。文中所用的單元劑量形式是指適宜作為單元劑量的物理離散單元，各單元包含經(jīng)計算與所需藥用載體結(jié)合產(chǎn)生理想治療效果的預(yù)定量的活性成分。這些單元劑量形式的實(shí)例為片劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠囊、藥丸、粉狀產(chǎn)品袋、圓片、栓劑、可注射溶液或懸浮劑等，以及它們分開的多倍量。確切的劑量和用藥頻率取決于所用的通式(I)的具體化合物，需治療的具體疾病，需治療疾病的嚴(yán)重性、年齡、重量、性別、障礙程度和具體病人的一般物理情況以及其它藥療法，可分別采用，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。此外，顯然，所述有效日用量根據(jù)治療對象的反應(yīng)和/或根據(jù)醫(yī)生囑托的本發(fā)明的化合物評價可減少或增加。根據(jù)用藥模式，藥物組合物將包括0.0599wt%、優(yōu)選0.170wt%，更優(yōu)選0.150wt%的活性成分，以及199.95wt%，優(yōu)選3099.9wt%，更優(yōu)選5099.9wt%的可藥用的載體，所有百分比基于組合物的總重量。如已做說明，本發(fā)明還涉及一種包括根據(jù)本發(fā)明的化合物以及治療、預(yù)防、控制、改善或減輕疾病或狀況風(fēng)險的一種或多種藥品的藥物組合物，對這些情況，通式(I)的化合物或其它藥品可具有適用性，本發(fā)明還涉及這種組合物的應(yīng)用，用于制造藥劑。本發(fā)明還涉及一種根據(jù)本發(fā)明的化合物與mGluR2鄰位激動劑的組合。本發(fā)明還涉及將這種組合用作藥劑。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品0，包括(a)根據(jù)本發(fā)明的化合物及其可藥用的鹽或其溶劑化物，和(b)mGluR2鄰位激動劑，作為混合制劑在治療或預(yù)防包括人類的哺乳動物的疾病中同時使用、單獨(dú)使用或連續(xù)使用，該疾病的治療或預(yù)防受mGluR2變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、特別是正性mGluR2變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用影響或促進(jìn)。這種組合或產(chǎn)品的不同藥品可以以單個制劑與可藥用的載體或稀釋劑一起混合，或者它們可各自與可藥用的載體或稀釋劑包含在單個的制劑中。以下實(shí)施例用于說明，但不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)驗部分在以下實(shí)施例中說明用于制備本發(fā)明化合物的若干方法。除非另作說明，所有原材料通過生產(chǎn)供應(yīng)商獲得，而且并未進(jìn)一步純化使用。具體地，以下簡寫可用于實(shí)施例中以及本說明書和權(quán)利要求書中<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>對鹽水的所有引用是指NaCl的飽和水溶液。除非另作說明，所有溫度以。C(攝氏度)表示。除非另作說明，所有反應(yīng)不是在室溫下的惰性氣氛中進(jìn)行。微波輔助反應(yīng)在單模反應(yīng)器或在多模反應(yīng)器中進(jìn)行，所述單模反應(yīng)器為EmrysOptimizer微波反應(yīng)器(PersonalChemistryΑ.B.,currentlyBiotage,所述多模反應(yīng)器為MicroSYNTHLabstation(Milestone公司)A.中間體制備實(shí)施例A.11-環(huán)丙甲基-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶_3_腈(中間體1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>向4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-腈(12.2g，81.48mmol)溶于乙腈(250ml)的溶液中加入溴甲基-環(huán)丙烷(llg,81.48mmol)和碳酸鉀(22.48g,162.9mmol),并將混合物在110°C加熱24小時。將混合物冷卻至室溫并過濾掉固體。蒸發(fā)濾液直至干燥，然后將所得粗制殘留物與二乙醚一起磨碎以生產(chǎn)白色固態(tài)的純中間體1(15.72g,94%)。實(shí)施例A.21-丁基-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-腈(中間體2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>向4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-腈(20g,133mmol)溶于乙腈(800ml)的溶液中加入1-溴丁烷(15.8g，146mmol)和碳酸鉀(36.7g，266mmol)，并將混合物在110°C加熱24小時。將混合物冷卻至室溫并過濾掉固體。蒸發(fā)濾液直至干燥，然后將所得粗制殘留物與二乙醚一起磨碎以生產(chǎn)白色固態(tài)的純中間體2(27.39g，>99%)0實(shí)施例Α.31-環(huán)丙甲基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-腈(中間體3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將中間體1(15.7g，76.8mmol)在室溫下加入到氫氧化鈉(300ml)和THF(50ml)的IN水溶液中。將反應(yīng)混合物在140°C(油浴溫度)加熱16小時。將混合物冷卻至室溫并在真空中使THF基本蒸發(fā)。將水性層冷卻至0°C并加入含水的2NHCl進(jìn)行酸化，調(diào)節(jié)pH約為3，在該pH值處白色固體沉淀。過濾出固體，用Et2O洗滌并真空干燥以生產(chǎn)無需進(jìn)一步純化使用的白色固體的中間體3(10.44g,71%)。實(shí)施例A.41-丁基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶_3_腈(中間體4)將中間體2(27.39g，133mmol)在室溫下加入到氫氧化鈉(500ml)和THF(IOOml)的IN水溶液中。將反應(yīng)混合物在110°C(油浴溫度)加熱24小時。將混合物冷卻至室溫并在真空中使溶劑蒸發(fā)直至體積減至約250ml。然后將水性層冷卻至0°C并加入含水的2NHCl進(jìn)行酸化，調(diào)節(jié)pH約為3，在該pH值處白色固體沉淀。過濾出固體，用Et2O洗滌并真空干燥以生產(chǎn)無需進(jìn)一步純化使用的白色固體的中間體4(25g，98。實(shí)施例A.54-溴-1-環(huán)丙甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-腈(中間體5)向中間體3(10.4g，54.67mmol)溶于DMF(250ml)的溶液中加入溴氧化磷(31.3g，109.3mmol)并將混合物在110°C加熱1.5小時。在冰浴中冷卻后，使溶液在水和EtOAc之間分層。用EtOAc萃取三次后，用鹽水洗滌混合的有機(jī)組分，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，DCM作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)中間體5(8.83g,64%)。實(shí)施例A.64-溴-1-丁基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶_3_腈(中間體6)向中間體4(39g，203mmol)溶于DMF(600ml)的溶液中加入溴氧化磷(116g，406mmol)并將混合物在110°C加熱1.5小時。在冰浴中冷卻后，使溶液在水和EtOAc之間分層。用EtOAc萃取三次后，用鹽水洗滌混合的有機(jī)組分，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，DCM作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)中間體6(36.7g,72%)。實(shí)施例A.72-(4-溴-3-氟-苯氧基)-4，6-二甲基-吡啶(中間體7)。少r^NXa.將2-溴-4，6-二甲基吡啶(lg，5.4mm0l)、4-溴-3-氟-苯酚(1.03g,5.4mmol)和碳酸鉀(0.89g，6.4mmol)的混合物在150°C(油浴溫度)密閉試管中加熱7天。冷卻至室溫后，將該混合物用DCM稀釋并用硅藻土墊過濾。蒸發(fā)濾液直至干燥，然后將所得粗制產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，DCM作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)中間體7(1.Ig,53%)。實(shí)施例A.82-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環(huán)_2_基)-苯氧基]_4，6_二甲基-吡啶(中間體8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>向中間體7(0.5g，l.69mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(9ml)和DMF(Iml)的溶液中加入雙(頻哪醇)二硼(0.643g，2.53mmol)和醋酸鉀(0.497g，5.06mmol)。將混合物脫氣，然后加入[1，1'-雙(二苯基膦基)_二茂鐵]-二氯合鈀(II)與DCM絡(luò)合(11)(0.0413g,0.05mmol；CAS[95464-05-4])。將反應(yīng)混合物在150°C微波輻射下加熱40分鐘。冷卻至室溫后，用EtOAc萃取混合物。干燥(Na2SO4)有機(jī)組分，并將溶劑在真空中蒸發(fā)以提供作為無需進(jìn)一步提純使用的所需粗制品中間體8(0.6g，100%)0實(shí)施例Α.93-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(中間體9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>向2，6-二甲基-3-吡啶酚(3g，24.35mmol)溶于THF(30ml)的溶液中加入碳酸銫(15.87g,48.71mmol)和3，4-二氟-1-硝基-苯(3.87g，24.35mmol)。將反應(yīng)混合物回流加熱2小時。冷卻至室溫后，過濾出固體并將濾液蒸發(fā)直至干燥。將粗制的產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH(NH3)的比至多為2%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)中間體9(5.88g,92%)0實(shí)施例A.104-(2，6-二甲基-吡啶-3-基-氧)-3_氟-苯胺(中間體10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在含有10%鈀的活性碳(0.58g)的存在下，將中間體9(5.88g，22.44mmol)溶于乙醇(200ml)的溶液在室溫下氫化3小時。過濾出固體并蒸發(fā)濾液直至干燥以生產(chǎn)無需進(jìn)一步提純使用的中間體10(5.20g,>99%)0實(shí)施例A.113-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(中間體11)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在45分鐘內(nèi)向冷卻至0°C的中間體10(7.7g,33.2mmol)溶于HBr(75ml，48%的水溶液)的溶液中逐滴加入硝酸鈉(4.57g，66.3mmol)溶于水(75ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至室溫并進(jìn)一步攪拌15分鐘。將混合物冷卻至室溫并分步加入溴化亞銅(I)(4.Og,28.4mmol)。0°C下繼續(xù)攪拌15分鐘，然后將混合物加熱至室溫再攪拌15分鐘。再加熱反應(yīng)混合物至140°C保持1.5小時。將所得混合物冷卻至室溫并用碳酸鈉的飽和水溶液仔細(xì)中和。然后加入EtOAc并分層。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)直至干燥。將粗制的產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，庚烷與庚烷/EtOAc的比至多為10%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)中間體11(8.75g,89%)。實(shí)施例A.123-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環(huán)_2_基)-苯氧基]_2，6_二甲基-吡啶(中間體12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向中間體11(1.5g，5.07mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(9ml)和DMF(3ml)的溶液中加入雙(頻哪醇)二硼(3.86g，15.2mmol)和醋酸鉀(1.48g，15.2mmol)。將混合物脫氣，然后加入[1，1'-雙(二苯基膦基)_二茂鐵]-二氯合鈀(II)與DCM絡(luò)合(11)(0.16g,0.20mmol；CAS[95464-05-4])。將反應(yīng)混合物在150°C微波輻射下加熱10分鐘。冷卻至室溫后，用EtOAc萃取混合物。干燥有機(jī)組分(Na2SO4),并將溶劑在真空中蒸發(fā)以提供作為無需進(jìn)一步提純使用的粗制品的所需硼酸酯中間體12(1.74g，100%)。實(shí)施例A.131-氧化[4-(4-溴-3-氟-苯氧基)-2_甲基-吡啶](中間體13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>向4-溴-3-氟苯酚(6g，31.41mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20ml)的室溫溶液中分步加入氫氧化鈉(1.348，56讓01，60%的礦物油溶液)。攪拌后10分鐘內(nèi)加入N-氧化[4-硝基-2-甲基吡啶](5.6g，36.12mmol)。將反應(yīng)混合物在180°C微波輻射下加熱60分鐘。冷卻至室溫后，用EtOAc(250ml)稀釋混合物并用水(250ml)洗滌。然后再用另外的EtOAc(2X150ml)萃取溶液。干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2SO4)，并將溶劑在真空中蒸發(fā)。將粗制的產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH(NH3)的比至多為2%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)中間體13(3.61g，39%)。實(shí)施例A.142-氟-4-(2-甲基-4-吡啶氧基)-苯基硼酸(中間體14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>向中間體13(1.05g，3.52mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(9ml)禾ΠDMF(4ml)的溶液中加入雙(頻哪醇)二硼(2.68g，10.56mmol)和醋酸鉀(1.035g,10.56mmol)。將混合物脫氣，然后加入[1，1'-雙(二苯基膦基)_二茂鐵]-二氯合鈀(II)與DCM絡(luò)合(11)(0.115g，0.141mmol；CAS[95464-05-4])。將反應(yīng)混合物在150°C微波輻射下加熱15分鐘。冷卻至室溫后，加入水并用EtOAc(20ml)萃取混合物。干燥(Na2SO4)有機(jī)組分，并將溶劑在真空中蒸發(fā)以提供作為無需進(jìn)一步提純使用的粗制品所需硼酸中間體14(0.87g,100%)o實(shí)施例L151-氧化[4-(4-溴-2-氟-苯氧基)_2_甲基-吡啶](中間體15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>向4-溴-2-氟苯酚(3.44g，31.41mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20ml)的室溫溶液中分步加入氫氧化鈉(1.348，56讓01，60%的礦物油溶液)。攪拌后20分鐘內(nèi)加入N-氧化[4-硝基-2-甲基吡啶](5.6g，36.12mmol)。將反應(yīng)混合物在180°C微波輻射下加熱60分鐘。冷卻至室溫后，用EtOAc(250ml)稀釋混合物并用水(250ml)洗滌。然后再用另外的EtOAc(2X150ml)萃取溶液。干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2SO4)，并將溶劑在真空中蒸發(fā)。將粗制的產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH(NH3)的比至多為2%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)中間體15(4.36g,47%)。實(shí)施例A.163-氟-4-(2-甲基-4-吡啶氧基)-苯基硼酸(中間體16)向中間體15(1.05g,3.52mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(9ml)和DMF(4ml)的溶液中加入雙(頻哪醇)二硼(2.68g，10.56mmol)和醋酸鉀(1.035g,10.56mmol)。將混合物脫氣，然后加入[1，1'-雙(二苯基膦基)_二茂鐵]-二氯合鈀(II)與DCM絡(luò)合(11)(0.115g，0.141mmol；CAS[95464-05-4])。將反應(yīng)混合物在150°C微波輻射下加熱15分鐘。冷卻至室溫后，加入水并用Et0Ac(20ml)萃取混合物。干燥(Na2S04)有機(jī)組分，并將溶劑在真空中蒸發(fā)以提供作為無需進(jìn)一步提純使用的粗制品所需硼酸中間體16(0.87g,100%)o實(shí)施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>4-(4-溴-3-氟-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(中間體17)將2-溴-4，6-二甲基-吡啶(lg，5.4mmol)、4-溴-3-氟-苯酚(0.59g,5.4mmol)和碳酸鉀(0.89g，6.4mmol)在二甲苯(2ml)的混合物在密閉試管中150°C(油浴溫度)加熱7天。冷卻至室溫后，將該混合物用EtOAc稀釋并用硅藻土墊過濾。蒸發(fā)濾液直至干燥，然后將所得粗制產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/EtOAc的比至多為10%的混合溶液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)中間體17(1.18g,72%)0實(shí)施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>4-[3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環(huán)_2_基)-苯氧基]_2，6_二甲基-吡啶(中間體18)向中間體17(lg，3.37mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(10.8ml)和DMF(1.2ml)的溶液中加入雙(頻哪醇)二硼(1.286g，5.06mmol)和醋酸鉀(0.994g，10.13mmol)。將混合物脫氣，然后加入[1，1'-雙(二苯基膦基)_二茂鐵]-二氯合鈀(II)與DCM絡(luò)合(11)(0.0827g，0.lOlmmol；CAS[95464-05-4])。將反應(yīng)混合物在150°C微波放射下加熱10分鐘。冷卻至室溫后，加入水并用EtOAc萃取混合物。干燥有機(jī)組分(Na2S04)，并將溶劑在真空中蒸發(fā)以提供作為無需進(jìn)一步提純使用的所需粗制品硼酸酯中間體18(1.14g，100%)。實(shí)施例A.194-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(中間體19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將2-溴-4，6-二甲基-吡啶(lg，5.4mmol)、4-溴-3-氟-苯酚(0.59g,5.4mmol)和碳酸鉀(0.89g，6.4mmol)在二甲苯(2ml)的混合物在密閉試管中150°C(油浴溫度)加熱48小時。冷卻至室溫后，將該混合物用EtOAc稀釋并用硅藻土墊過濾。蒸發(fā)濾液直至干燥，然后將所得粗制產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/EtOAc的比至多為10%的混合溶液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)中間體19(1.28g，80%)。實(shí)施例A.204-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環(huán)_2_基)-苯氧基]_2，6_二甲基-吡啶(中間體20)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>向中間體19(lg，3.37mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(10.8ml)禾PDMF(1.2ml)的溶液中加入雙(頻哪醇)二硼(1.286g，5.06mmol)和醋酸鉀(0.994g，10.13mmol)。將混合物脫氣，然后加入[1，1'-雙(二苯基膦基)_二茂鐵]-二氯合鈀(II)與DCM絡(luò)合(11)(0.0827g，0.lOlmmol；CAS[95464-05-4])。將反應(yīng)混合物在150°C微波放射下加熱10分鐘。冷卻至室溫后，加入水并用EtOAc萃取混合物。干燥有機(jī)組分(Na2S04)，并將溶劑在真空中蒸發(fā)以提供作為無需進(jìn)一步提純使用的所需粗制品硼酸酯中間體20(1.15g，100%)。實(shí)施例A.211-氧化[4-(4-溴-3-氟-苯氧基)-2，3-二甲基-吡啶](中間體21)向4-溴-3-氟苯酚(15g，78.53mmol)溶于DMF(50ml)的室溫溶液中分步加入氫氧化鈉(3.32§，85.67匪01，60%的礦物油溶液)。攪拌后10分鐘內(nèi)加入1-氧化[2，3-二甲基-4-硝基-吡啶](1.05g，6.28mmol)。將反應(yīng)混合物在180°C微波輻射下加熱60分鐘。冷卻至室溫后，用硅藻土墊過濾混合物，然后用EtOAc稀釋濾液并用水洗滌。然后再用另外的Et0Ac(2X150ml)萃取溶液。干燥有機(jī)層(Na2S04)，并將溶劑在真空中蒸發(fā)。將粗制的產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH(NH3)的比至多為5%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)中間體21(3.44g，19%)0實(shí)施例A.222-氟-4-(2，3-二甲基_4_吡啶氧基)_苯基硼酸(中間體22)向中間體21(0.40g，1.28mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(2.6ml)和DMF(0.8ml)的溶液中加入雙(頻哪醇)二硼(0.97g，3.84mmol)和醋酸鉀(0.37g，3.84mmol)。將混合物脫氣，然后加入[1，1'-雙(二苯基膦基)_二茂鐵]-二氯合鈀(II)與DCM絡(luò)合(11)(0.042g,0.051mmol；CAS[95464-05-4])。將反應(yīng)混合物在150°C微波放射下加熱10分鐘。冷卻至室溫后，加入水并用EtOAc萃取混合物。干燥有機(jī)組分(Na2S04)，并將溶劑在真空中蒸發(fā)以提供作為無需進(jìn)一步提純使用的所需粗制品硼酸酯中間體22(0.334g，100%)。實(shí)施例A.231-氧化[4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2，3-二甲基-吡啶](中間體23)向4-溴-2-氟苯酚(lg，5.23mmol)溶于N_甲基吡咯烷酮(10ml)的室溫溶液中分步加入氫氧化鈉(0.27g，6.79mmol，60%的礦物油溶液)。攪拌后10分鐘內(nèi)加入1-氧化[2，3-二甲基-4-硝基-吡啶](1.05g，6.28mmol)。將反應(yīng)混合物在180°C微波輻射下加熱60分鐘。冷卻至室溫后，用硅藻土墊過濾混合物，然后用EtOAc稀釋濾液并用水洗滌。然后再用另外的Et0Ac(2X150ml)萃取所得溶液。干燥有機(jī)層(Na2S04)，并將溶劑在真空中蒸30發(fā)。將粗制的產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH(NH3)的比至多為3%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)中間體23(0.75g，46%)。實(shí)施例A.244-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環(huán)_2_基)-苯氧基]_2，3_二甲基-吡啶(中間體24)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>向中間體23(0.420g，1.36mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(6ml)和DMF(2ml)的溶液中加入雙(頻哪醇)二硼(1.025g,4.03mmol)和醋酸鉀(0.385g，4.03mmol)。將混合物脫氣，然后加入[1，1'-雙(二苯基膦基)_二茂鐵]-二氯合鈀(II)與DCM絡(luò)合(11)(0.044g,0.054mmol；CAS[95464-05-4])。將反應(yīng)混合物在150°C微波輻射下加熱10分鐘。冷卻至室溫后，加入水并用EtOAc萃取混合物。干燥有機(jī)組分(Na2S04)，并將溶劑在真空中蒸發(fā)以提供作為無需進(jìn)一步提純使用的粗制品的所需硼酸酯中間體24(1.41g，100%)。實(shí)施例A.254-(4-溴-苯氧基)-2-甲基-吡啶(中間體25)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>向NaH(60%的礦物油溶液)(0.13g，3.25mmol)溶于DMF(5ml)的溶液中加入商購的4-溴苯酚(0.50g，2.89mmol)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)物10分鐘。然后加入4-氯2-甲基吡啶(0.30g，2.40mmol)隨后在150°C輻射加熱所得反應(yīng)混合物10分鐘。冷卻后，所得混合物用水稀釋并用Et20萃取。合并的有機(jī)層在Na2S04上干燥并在真空中濃縮。然后得到的殘留物用快速色譜提純以生產(chǎn)中間體25(0.52g,81%)。實(shí)施例A.264-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環(huán)_2_基)-苯氧基]_2_甲基-吡唆(中間體26)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>向中間體25(0.50g,1.89mmol)溶于DMS0(5ml)的溶液中加入雙(頻哪醇)二硼(0.72g，2.84mmol)和KOAc(0.56g，5.68mmol)。然后用氮?dú)饬鲗⒒旌衔锩摎?，再在反?yīng)混合物中加入[1，1'-雙(二苯基膦基)_二茂鐵]-二氯合鈀(II)、DCM(0.05g，0.06mmol)。將反應(yīng)混合物在110°C氮?dú)夥罩屑訜?6小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫并用水稀釋，用AcOEt萃取所得溶液。然后用Na2S04干燥有機(jī)組分，并在真空中濃縮以生產(chǎn)無需進(jìn)一步提純用于下一步反應(yīng)步驟中的中間體26(0.58g，100%)0B.最終化合物的制備實(shí)施例B.11-環(huán)丙甲基-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基-氧)_2_氟-苯基]_2_氧代_1，2-二氫-吡啶-3-腈(化合物1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>向中間體8(1.42mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(6ml)的溶液和NaHC03的飽和溶液(5ml)中加入中間體5(0.3298，1.3!1111101)。將所得溶液用氮?dú)饬髅摎獠⑾蚱渲屑尤隤d(PPh3)4(0.15mg，0.13mmol)。然后在140°C的密閉試管中微波輻射反應(yīng)5分鐘。然后將所得冷卻的反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用硅藻土墊過濾。用水洗滌濾液，用Na2S04干燥，并在真空中濃縮。然后將粗制的反應(yīng)混合物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH的比至多為10%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)化合物1(0.207g，41%)，所得化合物1用二乙醚洗滌并在真空中干燥。熔點(diǎn)137.0°C。實(shí)施例B.21-丁基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶_3_基-氧)_3_氟-苯基]_2_氧代_1，2_二氫_吡啶-3-腈(化合物2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>向中間體12(2mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(6ml)的溶液和NaHC03的飽和溶液(6ml)中加入中間體6(0.51g，2mmol)。將所得溶液用氮?dú)饬髅摎獠⑾蚱渲屑尤隤d(PPh3)4(0.231mg，0.2mmol)。然后在150°C的密閉試管中微波輻射反應(yīng)10分鐘。然后將所得冷卻的反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾并在真空中濃縮。然后將粗制的反應(yīng)混合物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH的比至多為3%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)化合物2(0.405g，52%)。熔點(diǎn)156.4°C?；衔?2、14和16(參見表1)可根據(jù)關(guān)于化合物2說明的實(shí)驗方案制備。實(shí)施例B.31-環(huán)丙甲基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶_3_基-氧)_3_氟-苯基]_2_氧代_1，2-二氫-吡啶-3-腈(化合物3)向中間體12(2mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(6ml)的溶液和NaHC03的飽和溶液(6ml)中加入中間體5(0.51g，2mmol)。將所得溶液用氮?dú)饬髅摎獠⑾蚱渲屑尤隤d(PPh3)4(0.231mg，0.2mmol)。然后在150°C的密閉試管中微波輻射反應(yīng)10分鐘。然后將所得冷卻的反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾并在真空中濃縮。然后將粗制的反應(yīng)混合物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH的比至多為3%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)化合物3(0.445g，58%)。熔點(diǎn)152.7°C。實(shí)施例B.41-丁基-4-[2-氟-4-(2-甲基-吡啶-4-基-氧)-苯基]_2_氧代_1，2_二氫-吡啶-3-腈(化合物4)向中間體14(1.77mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(6ml)的溶液和NaHC03的飽和溶液(6ml)中加入中間體6(0.451g，1.77mmOl)。將所得溶液用氮?dú)饬髅摎獠⑾蚱渲屑尤隤d(PPh3)4(0.204mg,0.177mmol)。然后在150°C的密閉試管中微波輻射反應(yīng)10分鐘。然后將所得冷卻的反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾并在真空中濃縮。然后將粗制的反應(yīng)混合物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH的比至多為3%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)化合物4(0.45g，68%)。熔點(diǎn)127.1°C?；衔?3、17、19和20(參見表1)可根據(jù)關(guān)于化合物4說明的實(shí)驗方案制備。實(shí)施例B.51-丁基-4-[3-氟-4-(2-甲基-吡啶-4-基-氧)-苯基]_2_氧代_1，2_二氫-吡啶-3-腈(化合物5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>向中間體16(1.77mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(6ml)的溶液和NaHC03的飽和溶液(6ml)中加入中間體6(0.451g，1.77mmOl)。將所得溶液用氮?dú)饬髅摎獠⑾蚱渲屑尤隤d(PPh3)4(0.204mg,0.177mmol)。然后在150°C的密閉試管中微波輻射反應(yīng)10分鐘。然后將所得冷卻的反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾并在真空中濃縮。然后將粗制的反應(yīng)混合物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH的比至多為3%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)化合物5(0.45g，68%)。熔點(diǎn)125.4°C?；衔?5(參見表1)可根據(jù)關(guān)于化合物5說明的實(shí)驗方案制備。實(shí)施例B.61-丁基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基-氧)-2-氟-苯基]_2_氧代，2_二氫_吡啶-3-腈(化合物6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>向中間體18(1.078mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(6ml)的溶液和NaHC03的飽和溶液(5ml)中加入中間體6(0.258，0.979!1111101)。將所得溶液用氮?dú)饬髅摎獠⑾蚱渲屑尤隤d(PPh3)4(0.113mg，0.098mmol)。然后在150°C的密閉試管中微波輻射反應(yīng)10分鐘。然后將所得冷卻的反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾并用EtOAc洗滌硅藻土墊。用水洗滌合并的濾液并將有機(jī)層分離、干燥(Na2S04)并在真空中濃縮。然后將粗制的反應(yīng)混合物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH的比至多為2%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)由二乙醚沉淀的化合物6(0.220g，57%)。熔點(diǎn)169.9°C。實(shí)施例B.71-丁基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶_4_基-氧)_3_氟-苯基]_2_氧代_1，2_二氫_吡啶-3-腈(化合物7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>向中間體20(1.078mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(6ml)的溶液和NaHC03的飽和溶液(5ml)中加入中間體6(0.258，0.979!1111101)。將所得溶液用氮?dú)饬髅摎獠⑾蚱渲屑尤隤d(PPh3)4(0.113mg，0.098mmol)。然后在150°C的密閉試管中微波輻射反應(yīng)10分鐘。然后將所得冷卻的反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾并用EtOAc洗滌硅藻土墊。用水洗滌合并的濾液并將有機(jī)層分離、干燥(Na2S04)并在真空中濃縮。然后將粗制的反應(yīng)混合物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH的比至多為2%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)由二乙醚沉淀的化合物7(0.225g，59%)。熔點(diǎn)205.4°C。實(shí)施例B.81-環(huán)丙甲基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶_4_基-氧)_2_氟-苯基]_2_氧代_1，2-二氫-吡啶-3-腈(化合物8)向中間體18(1.05mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(4.5ml)的溶液和NaHC03的飽和溶液(4.5ml)中加入中間體5(0.228，0.892!1111101)。將所得溶液用氮?dú)饬髅摎獠⑾蚱渲屑尤隤d(PPh3)4(0.13mg，0.114mmol)。然后在150°C的密閉試管中微波輻射反應(yīng)10分鐘。然后將所得冷卻的反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾。濾液用EtOAc稀釋，然后用水洗滌、用妝2304干燥并在真空中濃縮。然后將粗制的反應(yīng)混合物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH的比至多為5%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)由二異丙醚沉淀的化合物8(0.176g,51%)。熔點(diǎn)分解。實(shí)旋例B.91-環(huán)丙甲基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基-氧)-3-氟-苯基]_2_氧代_1，2-二氫-吡啶-3-腈(化合物9)向中間體20(1.066mmol)溶于1，4_二氧六環(huán)(4.5ml)的溶液和NaHC03的飽和溶液(4.5ml)中加入中間體5(0.238，0.906!1111101)。將所得溶液用氮?dú)饬髅摎獠⑾蚱渲屑尤隤d(PPh3)4(0.12mg，0.106mmol)。然后在150°C的密閉試管中微波輻射反應(yīng)10分鐘。然后將所得冷卻的反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾。濾液用EtOAc稀釋，然后用水洗滌、用妝2304干燥并在真空中濃縮。然后將粗制的反應(yīng)混合物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/EtOAc的比至多為50%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)由二乙醚沉淀的化合物9(0.144g，42%)。熔點(diǎn)201.2°C。實(shí)施例B.101-環(huán)丙甲基-4-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基-氧)-2-氟-苯基]_2_氧代_1，2-二氫-吡啶-3-腈(化合物10)向中間體22(0.34g,1.321mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(5.5ml)的溶液和NaHC03的飽和溶液(5.5ml)中加入中間體5(0.28g，l.123mmol)。將所得溶液用氮?dú)饬髅摎獠⑾蚱渲屑尤隤d(PPh3)4(0.15mg,0.132mmol)。然后在150°C的密閉試管中微波輻射反應(yīng)10分鐘。然后將所得冷卻的反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾。濾液用EtOAc稀釋，然后用水洗滌、干燥(Na2S04)并在真空中濃縮。然后將粗制的反應(yīng)混合物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/AcOEt的比至多為11的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以提供與Et20磨成粉的殘留物以生產(chǎn)化合物10(0.068g,16%).實(shí)施例B.111-環(huán)丙甲基-4-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基-氧)-3-氟-苯基]_2_氧代_1，2-二氫-吡啶-3-腈(化合物11)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>向中間體24(1.769mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(7ml)的溶液和NaHC03的飽和溶液(7ml)中加入中間體5(0.388，1.504_01)。將所得溶液用氮?dú)饬髅摎獠⑾蚱渲屑尤隤d(PPh3)4(0.2mg，0.176mmol)。然后在150°C的密閉試管中微波輻射反應(yīng)10分鐘。然后將所得冷卻的反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾。濾液用EtOAc稀釋，然后用水洗滌、干燥(Na2S04)并在真空中濃縮。然后將粗制的反應(yīng)混合物用柱色譜(硅膠，DCM與DCM/MeOH的比至多為5%的混合液作為洗脫劑)提純。收集所需餾分并在真空中蒸發(fā)以生產(chǎn)由二異丙醚沉淀的化合物11(0.190g,32%)。熔點(diǎn)分解。實(shí)施例B.123-氰-1-丁基-4-[4-(2-甲基-吡啶_4_基-氧)-苯基]-吡啶_2(1H)-酮(化合物18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將中間體6(0.48g,1.89mmol)和中間體26(0.59g,1.89mmol)與1，4-二氧六環(huán)(4ml)和NaHC03的飽和溶液(4ml)混合。將所得溶液用氮?dú)饬髅摎獠⑾蚱渲屑尤隤d(PPh3)4(0.22mg,0.19mmol)。然后在150°C的密閉試管中微波輻射反應(yīng)10分鐘。然后將所得反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾并用AcOEt洗滌。然后用鹽水洗滌濾液。合并的有機(jī)層用1§304干燥并在真空中濃縮。將由此所得的殘留物用快速色譜(DCM/MeOH混合物)提純以生產(chǎn)化合物18(0.16g，25%)。表1列出了根據(jù)以上實(shí)施例(實(shí)施例編號)中之一制備的通式⑴的化合物。表1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>LCMS-一般過稈HPLC測定是用安捷倫科技公司的HP1100進(jìn)行，HP1100包括裝有脫氣裝置的泵(四元或二元)、自動取樣器、柱加熱爐、二極管陣列檢測器(DAD)以及如以下各自的方法中指定的柱。將來自柱的流體分流至MS檢測器。MS檢測器配置有電噴霧離子源。將氮?dú)庥米黛F化器氣體。源溫度保持在140°C。數(shù)據(jù)采集用MassLynx-Openlynx軟件進(jìn)行。方法1除一般過程以外反相HPLC在安捷倫公司的XDB-C18盒(1.8ym，2.1X30mm)上以lml/min的流速在60°C下進(jìn)行。所用梯度條件為90%A(0.5g/l乙酸銨溶液)、5%B(乙腈)和5%C(甲醇)在6.5分鐘時達(dá)到50%B和50%C，在7分鐘時達(dá)到100%B，在7.5分鐘時平衡為初始條件直至9.0分鐘。注射體積為2iU。高分辨率質(zhì)譜(飛行時間，T0F)只有在正離子化模式下采用0.1秒的停留時間在0.5秒內(nèi)掃描100750次得到。毛細(xì)管針電壓為2.5kV，錐孔電壓為20V。Leucine-Enkephaline是用于鎖定質(zhì)量標(biāo)定的基準(zhǔn)物。方法2除一般過程以外反相HPLC在安捷倫公司的XDB-C18盒(1.8ym，2.1X30mm)上以lml/min的流速在60°C下進(jìn)行。所用梯度條件為90%A(0.5g/l乙酸銨溶液)、10%B(乙腈/甲醇為1/1的混合物)在6.5分鐘時達(dá)到100%B,保持到7分鐘并在7.5分鐘時平衡為初始條件直至9.0分鐘。注射體積為2yl。低分辨率質(zhì)譜(ZQ檢測器，四極)通過采用0.3秒的停留時間在1.0秒內(nèi)掃描1001000次得到。毛細(xì)管針電壓為3kV。正離子化模式的錐孔電壓為20V和50V，負(fù)離子化模式的錐孔電壓為20V。方法3除一般過程以外反相HPLC在AdvancedChromatographyTechnologies的ACE-C18柱(3.Oilm，4.6X30mm)上以1.5ml/min的流速在40°C下進(jìn)行。所用梯度條件為80%A(0.5g/l乙酸銨溶液)、10%B(乙腈)和10%C(甲醇)在6.5分鐘時達(dá)到50%B和50%C，在7分鐘時達(dá)到100%B，在7.5分鐘時平衡為初始條件直至9.0分鐘。注射體積為5iU。高分辨率質(zhì)譜(飛行時間，T0F)只有在正離子模式下采用0.1秒的駐留時間在0.5秒內(nèi)掃描100750次得到。正離子化模式的毛細(xì)管針電壓為2.5kV，錐孔電壓為20V。Leucine-Enkephaline是用于鎖定質(zhì)量標(biāo)定的基準(zhǔn)物。熔點(diǎn)測定熔點(diǎn)測定用MettlerFP62儀器進(jìn)行。分析數(shù)據(jù)(Rt表示以分鐘表示的保留時間；(MH)+表示化合物(游離堿)的質(zhì)子化質(zhì)量)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>n.d.未測出D.藥理學(xué)實(shí)施例本發(fā)明提供的化合物是mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。這些化合物看來是通過與變構(gòu)部位結(jié)合而不是與谷氨酸結(jié)合部位結(jié)合加強(qiáng)了谷氨酸響應(yīng)。當(dāng)通式(I)的化合物存在時，mGluR2對谷氨酸濃度的響應(yīng)增加。通式⑴的化合物應(yīng)該是由于其能夠增強(qiáng)受體機(jī)能的能力而對mGluR2有實(shí)質(zhì)效果。正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的行為用以下說明的[35S]GTPyS結(jié)合實(shí)驗法測定，且適用于確定這些化合物，更具體地，根據(jù)通式(I)的化合物示于表3中。「mS1GTPYS結(jié)合實(shí)驗法[35S]GTPYS結(jié)合實(shí)驗法是用于研究G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)功能的功能性膜檢測法，由此測定非水解形式的61，[355]61丫3(5’-三磷酸鳥苷，用放射的35S標(biāo)記)的結(jié)合。在GPCR被激動劑[35S]GTPyS激活的條件下，G-蛋白、亞基催化三磷酸鳥苷(GTP)與5’-二磷酸鳥苷(GDP)的交換，其變?yōu)橐惑w，并且不能繼續(xù)進(jìn)行該交換循環(huán)(Harper(1998)CurrentProtocolsinPharmacology2.6.1-10,JohnWiley&Sons，Inc.)。放身寸性[35S]GTPYS加入量是G-蛋白活性的直接衡量，因此可測定激動劑的活性。mGluR2受體表現(xiàn)為優(yōu)先與Gyi_蛋白偶聯(lián)，用于該方法的優(yōu)先偶聯(lián)，因此廣泛用于研究重組細(xì)胞系和組織中的mGluR2受體的受體活化作用(Schaffhauseretal2003,Pinkertonetal，2004，Muteletal(1998)JournalofNeurochemistry.712558-64；Schaffhauseretal(1998)MolecularPharmacology53:228_33)。此處我們說明使用來自人體mGluR2受體轉(zhuǎn)染的并由Schaffhauser等((2003)MolecularPharmacology4:798-810)采用的膜的[35S]GTPyS結(jié)合實(shí)驗法用于檢測本發(fā)明化合物的正變構(gòu)調(diào)節(jié)作用(PAM)性能的應(yīng)用。膜制備培養(yǎng)CH0細(xì)胞至預(yù)匯合，并用5mM丁酸刺激24小時，然后在PBS中沖洗，然后在勻漿緩沖液中刮下細(xì)胞(50mMTris-HCl緩沖液，pH7.4，4°C)收集。細(xì)胞裂解液用ultra-turrax勻漿器快速勻漿(15s)。將所得勻漿產(chǎn)物以23500xg離心10分鐘，并丟棄上清液。將所得沉淀再懸浮于5mMTris-HClpH7.4中并再次離心(30000xg，20min，4°C)。將最終的沉淀再懸浮于50mMHEPES，pH7.4中并在使用前于_80°C以適宜的等分試樣貯存。蛋白質(zhì)濃度通過Bradford方法(Bio-Rad，美國)用牛血清清蛋白作標(biāo)準(zhǔn)測定。[35S]GTPyS結(jié)合實(shí)驗法在包含人類mGluR2的膜中測試化合物的mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)活性的測定使用凍結(jié)膜進(jìn)行，先將該膜融化并簡短勻漿，然后在96孔微孔板中在檢測緩沖液(50mMHEPESpH7.4,100mMNaCl,3mMMgCl2,50uMGDP，10iig/ml皂角苷)中預(yù)孵育(15iig/測試孔，30分鐘，30°C)，該檢測緩沖液具有逐漸升高的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑濃度(從0.3nM到50yM)，且或者加入最小量的預(yù)定濃度的谷氨酸鹽(PAM鑒定法)，或者不加入谷氨酸鹽。對于PAM鑒定法，將膜用谷氨酸鹽以EC25濃度預(yù)孵育，即給出25%的最大響應(yīng)谷氨酸鹽的濃度，并與發(fā)表數(shù)據(jù)一致(Pinetal.(1999)Eur.J.Pharmacol.375=277-294)在加入[35S]GTPyS(0.InM,f.c.)以達(dá)到200yl的總反應(yīng)體積后，將微孔板簡單振動并進(jìn)一步培養(yǎng)以使得[35S]GTPyS在激活下結(jié)合(30分鐘，30°C)。該反應(yīng)通過用96-孔板細(xì)胞收集器(Filtermate,Perkin-Elmer，USA)的玻璃纖維過濾板(Unifilter96-wellGF/Bfilterplates,Perkin-Elmer,DownersGrove,USA)微孔板上快速真空過濾，然后通過用300ii1的冰冷洗滌緩沖液(Na2P04.2H2010mM,NaH2P04-H20lOmM,pH=7.4)洗滌三次而終止。然后將過濾器風(fēng)干，并在各個孔中加入40u1的液體閃爍體(Microscint-0)，再在96孔閃爍板讀出器(scintillationplatereader)(Top-Count,Perkin-Elmer,USA)中測定膜結(jié)合的[35S]GTPyS0非特異性的[35S]GTPYS結(jié)合在冷的10iiMGTP存在下測定。各曲線在11個濃度下每個數(shù)據(jù)點(diǎn)用雙份樣品至少檢測一次。數(shù)據(jù)分析本發(fā)明代表化合物在加入EC25的mGluR2激動劑谷氨酸鹽的存在下測定正變構(gòu)調(diào)節(jié)作用(PAM)的濃度-響應(yīng)曲線用PrismGraphPad軟件(GraphPadInc,SanDiego,USA)得到。這些曲線擬合為四參數(shù)的邏輯方程(Y=最小值+(最大值-最小值)/41(1+10A((L0gEC5Q-X)*斜率)從而測定EC5Q值。EC5Q是導(dǎo)致谷氨酸響應(yīng)最大增強(qiáng)量的一半的化合物濃度。它通過由不存在正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑條件下的谷氨酸的響應(yīng)減去完全飽和濃度的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑存在下的谷氨酸的最大響應(yīng)來計算。然后計算產(chǎn)生最大效果的一半的濃度為EC50O^根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥學(xué)數(shù)據(jù)。在mGluR2激動劑、預(yù)定的EC25濃度的谷氨酸鹽的存在下測定化合物以確定正變構(gòu)調(diào)節(jié)作用(GTPYS-PAM)。數(shù)據(jù)表示了來自至少一個實(shí)驗的11個濃度響應(yīng)曲線的重復(fù)值的平均值。所有測試的化合物表明大于5.0的pEC5(l(-logEC5(l)值。單個實(shí)驗的pEC5(l值測試偏差估計為約0.31og單位?；衔锞幪朑TPgS-hR2PAMpEC5016.0926.8636.3446.4156.3666.3676.4686.1096.15106.43116.17126.27136.38146.42156.15166.3642<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>E.鉬合物實(shí)施例這些實(shí)施例中使用的“活性成分”涉及通式(I)的最終化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物及立體化學(xué)異構(gòu)體形式。本發(fā)明的劑型配方的常規(guī)實(shí)施例如下1.片劑活性成分550mg磷酸二鈣20mg乳糖30mg滑石10mg硬脂酸鎂5mg馬鈴薯淀粉加至200mg在該實(shí)施例中，活性成分可用等量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物代替，特別是等量的任何示例的化合物。2.懸浮液配制用于口服的含水懸浮液，使每1毫升包含15mg的一種活性化合物、50mg羧甲基纖維素鈉、lmg苯甲酸鈉、500mg山梨醇以及加至1ml的水。3.灃射液注射用藥物組合物通過在10vol%丙二醇水溶液中攪拌1.5對％的本發(fā)明的活性成分來配制。4.軟膏活性成分5lOOOmg硬酯醇3g羊毛脂5g白石油15g水加至100g在該實(shí)施例中，活性成分可用等量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物代替，特別是等量的任何示例的化合物。合理的變化并不認(rèn)為背離本發(fā)明的范圍。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可用多種方式改變已說明的本發(fā)明是顯而易見的。權(quán)利要求一種由通式(I)表示化合物，包括所述化合物的任何立體化學(xué)異構(gòu)體形式，或者所述化合物的可藥用的鹽或溶劑化物，其中，R1為C4～6烷基或C3-7環(huán)烷基取代的C1-3烷基；R2為氫或鹵素；A為一個或兩個取代基取代的吡啶基，各取代基獨(dú)立地選自鹵素或C1～4烷基；n為整數(shù)1或2；前提是當(dāng)R2為2-氟代時，A不是由一個或兩個取代基取代的3-吡啶基，各取代基獨(dú)立地選自鹵素或C1～4烷基。F2008800073452C00011.tif2.<image>imageseeoriginaldocumentpage2</image>3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中A為一個或兩個取代基取代的吡啶基，所述取代基選自鹵素或(卜4烷基中。4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中禮為C46烷基。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中禮為1-丁基或3-甲基-1-丁基。6.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中禮為C3_7環(huán)烷基取代的(V3烷基。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中禮為環(huán)丙基甲基或2-(環(huán)丙基)-1_乙基。8.如前述任何一項權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為氫或氟。9.如權(quán)利要求17中任何一項所述的化合物，其中R2為鹵素。10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2為氟。11.如權(quán)利要求17中任何一項所述的化合物，其中n為1且R2為氟。12.如權(quán)利要求17中任何一項所述的化合物，其中n為2且R2為鹵素。13.如前述任何一項權(quán)利要求所述的化合物，其中A表示的吡啶基環(huán)被選自氯或甲基中的一個取代基取代。14.如權(quán)利要求112中任何一項所述的化合物，其中A表示的吡啶基環(huán)被兩個取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自氯或甲基。15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中禮為1-丁基、3-甲基-1-丁基、環(huán)丙基甲基或2-(環(huán)丙基)-1-乙基；R2為氫或氟；n為1或2;A為被一個或兩個取代基取代的吡啶基，各取代基獨(dú)立地選自甲基或氯。16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自以下化合物，或者為以下化合物的可藥用的鹽或溶劑化物，<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自以下化合物，或者為以下化合物的可藥用的鹽或溶劑化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>18.如權(quán)利要求117中任何一項所述的化合物，用作藥物。19.一種藥物組合物，包括治療有效劑量的如權(quán)利要求117中任何一項所述的化合物和可藥用的載體或稀釋劑。20.如權(quán)利要求117中任何一項所述的化合物或如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，用于治療或預(yù)防包括人類的哺乳動物的疾病，所述疾病的治療或預(yù)防受mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用影響或促進(jìn)。21.如權(quán)利要求117中任何一項所述的化合物或如權(quán)利要求19所述的藥物組合物在制造治療或預(yù)防包括人類的哺乳動物的疾病的藥劑中，所述疾病的治療或預(yù)防受mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用影響或促進(jìn)。22.如權(quán)利要求117中任何一項所述的化合物或如權(quán)利要求19所述的藥物組合物在制造治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥劑中的應(yīng)用，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自焦慮性障礙、精神失調(diào)癥、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)的障礙、飲食性疾病、心境障礙、偏頭痛、癲癇或痙攣性障礙、兒童期障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和局部缺血的組中。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是焦慮性障礙，所述焦慮性障礙選自恐空曠癥、廣泛性焦慮癥(GAD)、強(qiáng)迫癥(0CD)、恐慌癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、社交恐怖癥和其它恐怖癥的組中。24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為精神失調(diào)癥，所述精神失調(diào)癥選自精神分裂癥、妄想癥、分裂情感障礙、分裂樣障礙和物質(zhì)誘發(fā)的精神失調(diào)癥的組中。25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為人格障礙，所述人格障礙選自強(qiáng)迫人格障礙和分裂性人格、分裂型障礙的組中。26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為物質(zhì)相關(guān)的障礙，所述物質(zhì)相關(guān)的障礙選自酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷性譫妄、酒精誘發(fā)的精神失調(diào)癥、安非他明依賴、安非他明戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、阿片類依賴和阿片類戒斷的組中。27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為飲食性疾病，所述飲食性疾病選自神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥的組中。28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為心境障礙，所述心境障礙選自雙相型障礙(I&II)、循環(huán)精神病障礙、抑郁、心理惡劣障礙、嚴(yán)重的抑郁癥和物質(zhì)誘發(fā)的心境障礙的組中。29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為偏頭痛。30.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為癲癇或痙攣性障礙，所述癲癇或痙攣性障礙選自全身型非痙攣性癲癇、全身型痙攣性癲癇、小發(fā)作狀態(tài)癲癇、大發(fā)作狀態(tài)癲癇、有意識損壞或無意識損壞的局部癲癇、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)和其它形式的癲癇的組中。31.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為兒童期障礙。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其中所述兒童期障礙為注意力缺陷/多動性障礙。33.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為認(rèn)知障礙，所述認(rèn)知障礙選自譫妄、物質(zhì)誘發(fā)的持久性譫妄、癡呆、因HIV病導(dǎo)致的癡呆、因亨廷頓病導(dǎo)致的癡呆、因帕金森病導(dǎo)致的癡呆、阿爾茨海默型癡呆、物質(zhì)誘發(fā)的持久性癡呆和輕度認(rèn)知障礙的組中。34.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自焦慮癥、精神分裂癥、偏頭痛、抑郁和癲癇的組中。35.根據(jù)權(quán)利要求117中任何一項所述的化合物與mGluR2的鄰位激動劑組合在制造治療或預(yù)防包括人類的哺乳動物的如權(quán)利要求2134中任何一項所述疾病的藥劑中的應(yīng)用。36.如權(quán)利要求117中任何一項所述的化合物的應(yīng)用，用于治療根據(jù)權(quán)利要求2134中任何一項所述的疾病或障礙。37.一種用于制備如權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于，在適宜的堿和適宜的催化劑存在下，在熱條件下使通式(II)的中間體與通式(III)的中間體在適宜的反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)，其中，在通式(II)中，Y代表適于Pd間接與硼酸或硼酸酯結(jié)合的基團(tuán)，在通式(III)中，&和禮代表氫或Cb4烷基，或者民和禮可一起形成式-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-或-c(ch3)2c(ch3)2-的二價基，Ri、R2和n與權(quán)利要求1所限定的一樣；或者如果需要，進(jìn)一步將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)變成以下本領(lǐng)域已知的相互變體；或者如果需要，進(jìn)一步將通式(I)的化合物用酸處理轉(zhuǎn)變成治療活性無毒酸加合鹽；或者相反，用堿處理將所述酸加合鹽形式轉(zhuǎn)變成游離堿；或者如果需要，制備所述通式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式。全文摘要本發(fā)明涉及一種新的化合物，具體地，涉及一種根據(jù)通式(I)的新的吡啶酮衍生物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中所有基團(tuán)與說明書和權(quán)利要求書中所限定的一樣。根據(jù)本發(fā)明的化合物是代謝型谷氨酸受體亞型2(mG1uR2)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，它們有利于治療或預(yù)防與谷氨酸機(jī)能障礙以及代謝型受體的mG1uR2亞型關(guān)聯(lián)疾病相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙。具體地，這些疾病是選自精神分裂癥、偏頭痛、抑郁和癲癇的組中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物以及制備這種化合物和這種組合物的方法，還涉及這種化合物用于預(yù)防和治療mG1uR2關(guān)聯(lián)疾病的應(yīng)用。文檔編號C07D401/10GK101835756SQ200880007345公開日2010年9月15日申請日期2008年3月7日優(yōu)先權(quán)日2007年3月7日發(fā)明者喬西·瑪麗亞·西德-努涅斯,安德烈斯·阿韋利諾·特拉班科-蘇亞雷斯,格列戈爾·詹姆士·麥克唐納,紀(jì)堯姆·艾伯特·雅克·迪韋,羅伯特·約翰尼斯·呂特延斯申請人:奧梅-楊森制藥有限公司;阿德克斯法爾馬股份有限公司