專利名稱：：用于炎癥治療的新的亞甲基雙苯基化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新的制藥學有用的化合物，所述化合物可用作白三烯如白三烯C4產(chǎn)生的抑制劑。所述化合物在呼吸和/或炎性疾病的治療中具有潛在效用。本發(fā)明還涉及這樣的化合物作為藥物的用途，含有它們的藥物組合物，以及用于它們的生產(chǎn)的合成路線。
背景技術：
：花生四烯酸是體內(nèi)重要的并且儲存在細胞膜中的脂肪酸。例如如果發(fā)生炎癥，它可以轉化成介體，所述介體的一些已知具有有益性質(zhì)，而其它的是有害的。這樣的介體包括白三烯(通過5-脂加氧酶(5-LO)的作用形成)，其通過催化分子氧插入到碳位置5)中而起作用，以及前列腺素(其通過環(huán)加氧酶(COXs)的作用形成)。已經(jīng)對開發(fā)抑制這些代謝物的作用的藥物以及形成它們的生物方法投入了巨大的努力。在白三烯中，白三烯(LT)B4己知是強的促炎介體，而含半胱氨酰的白三烯C4、D4和E4(CysLTs)主要是非常有效力的支氣管收縮藥，因而已經(jīng)涉及到哮喘病理學中。已經(jīng)提出的是，CysLTs在炎性機理中發(fā)揮作用。CysLTs的生物活性通過指定為CysLT,和CysLT2的兩種受體介導，但是也己經(jīng)提出了另外的Cys'LT受體的存在。白三烯受體拮抗藥(LTRAs)已經(jīng)開發(fā)用于哮喘的治療，但是它們通常對CysLT,具有高度選擇性?？梢约僭O，如果可以降低兩種CysLT受體的活性，則可以實現(xiàn)對哮喘以及可能地還有COPD的更好控制。這可以通過開發(fā)非選擇性LTRAs，并且還通過抑制CysLTs的合成中涉及的蛋白如酶的活性來實現(xiàn)；可以提及5-LO，5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)以及白三烯C4合酶。然而，5-LO或FLAP抑制劑還將減少LTB4的形成。關于對在哮喘中的白三烯的評述，參見H,EClaesson和S,E.Dahl6n，內(nèi)禾斗雜志(乂/"tema/MW.)245,205(1999)。存在許多在它們的本質(zhì)上是炎性或具有炎性成分的疾病/病癥。與現(xiàn)有的炎性病癥治療有關的主要問題之一是缺乏功效和/或副作用(真實的或感知的)的流行。哮喘是影響6%至8%的工業(yè)化社會成年人群的慢性炎性疾病。在兒童中，發(fā)病率甚至更高，在大多數(shù)國家中接近于10%。哮喘是十五歲以下兒童的住院治療的最普遍原因。哮喘的治療方案是基于病癥的嚴重性。輕微的情況或者是不治療的或者僅用吸入的卩-激動劑治療的。一般在有規(guī)律的基礎上用抗炎性化合物治療患有更嚴重哮喘的患者。存在相當多的哮喘治療不足，至少部分是由于采用現(xiàn)有的維持治療(主要是吸入的皮質(zhì)類固醇)的察覺的風險。這些包括兒童中的生長減緩和骨礦物密度損失的風險，從而產(chǎn)生不必要的發(fā)病率和死亡率。作為類固醇的備選方案，已經(jīng)開發(fā)了LTRAs。這些藥物可以經(jīng)口給予，但是與吸入的類固醇相比效力顯著較小，并且通常不能滿意地控制氣道炎癥。這些因素的組合己經(jīng)導致全部哮喘患者的至少50%是不充分治療的。關于變態(tài)反應病癥存在治療不足的類似模式，其中可將藥物用于治療許多通常的病癥，但是鑒于明顯的副作用是未充分利用的。鼻炎、結膜炎和皮炎可以具有變態(tài)反應成分，但是還可以在沒有潛在的變態(tài)反應的情況下發(fā)生。實際上，該類別的非變態(tài)反應的病癥在許多情況下是更難以治療的。慢性阻塞性肺病(COPD)是常見的疾病，影響6%至8%的世界人口。該疾病是可能致命的，并且來自所述病癥的發(fā)病率和死亡率是相當大的。目前，還沒有能改變COPD進程的已知藥理學治療?？梢蕴岬降钠渌仔圆“Y包括(a)肺纖維化(這比COPD是較少常見的，但是卻是具有很差預后的嚴重病癥。不存在有療效的治療)；(b)炎性腸病(具有高發(fā)病率的一組病癥。目前對于這樣的病癥僅有癥狀治療是可用的)；和(c)類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎(常見的關節(jié)失能炎性病癥。當前不存在可用于處理這種病癥的有療效的治療，并且僅存在適度有效的癥狀治療)。炎癥還是疼痛的常見原因。炎性疼痛可以由于許多原因而產(chǎn)生，諸如感染、外科手術或其它外傷。而且，已知數(shù)種惡性腫瘤(malignancy)將炎性成分添加到患者的癥狀學。因而，用于呼吸和/或炎性病癥的新的和/或備選的治療將對所有以上提及的患者群具有益處。特別地，存在著對沒有真實或感知的副作用、能夠治療炎性病癥，特別是哮喘和COPD的有效抗炎藥物的實際的且基本上未得到滿足的臨床需要。此說明書中，表面上在之前出版的文件的羅列或討論，不應當必然地被認作承認所述文件是現(xiàn)有技術狀態(tài)的一部分或是公知常識。國際專利申請WO2005/092836公開了各種聯(lián)芳化合物。然而，這種化合物僅被描述作為有用的阿片受體拮抗藥，并且因而在肥胖癥及相關疾病如糖尿病的治療中有用。國際專利申請WO2007/113337公開了各種聯(lián)芳磺酰胺。然而，這種化合物僅被描述作為有用的蛋白的熒光標記，用于高通量篩選試驗。國際專利申請WO2005/083081公開了一種用作核酸酶抑制劑的聯(lián)芳磺酰胺。國際專利申請WO2004/076640公開了一種用作血管生成素和核糖核酸酶的抑制劑的聯(lián)芳磺酰胺。Kao,R.Y.T.等，美國科學院院刊(PAto/.t75^)，2002,99(15)，10066-10071禾QJenkins,J.L.，蛋白(尸rate—,2003,50,81-93都公開了作為血管生成素抑制劑的聯(lián)芳磺酰胺。美國專利US2,438,782和US2,435,629以及英國專利GB577,387都公開了聯(lián)芳磺酰胺，其用作照相染料或用于照相染料的合成。最后，Li,J.等，生物有機醫(yī)藥化學(Bioorg.Med.Chem.),2006,14,2209-2224公開了據(jù)稱用作人親環(huán)素A的抑制劑的各種聯(lián)芳化合物。沒有任何現(xiàn)有技術公開了用作LTC4合酶抑制劑，并且因而用于炎癥或呼吸疾病治療的5,5，-亞甲基雙(2-氨基苯甲酸)的衍生物。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，提供式I的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Y1表示H或-Ar1;Y2表示H或-Ar2;條件是Y1和Y2中的至少一個不同于H;X'和X^蟲立表示選自下列的一個或多個任選的取代基鹵素、-R3a、-CN、-C(0)R3b、-C(0)OR3c、-C(0)N(R4a)R5a、-N(R4b)R5b、-N(R3d)C(0)R4c、-N(R3e)C(0)N(R4d)R5d、-N(R3f)C(0)OR4e、-N3、-N02、-N(R3g)S(0)2N(R4f)R5f、-OR3h、-OC(0)N(R4g)R5g、-OS(0)2R3i、-S(0)mR3j、-N(R3k)S(0)2R3m、-OC(0)R3n、-OC(0)OR3p、-S(0)2N(R4h)R5h和-OS(0)2N(R4i)R5Sm表示0，1或2;R3b至R3h、R3j、R3k、R3n、1^至114\R5a、R，115<3以及1^至R5i獨立表示H或R3、或R4a和R5a、R4b和R5b、R4d和R5d、R"禾卩R5f、R化禾口R5g、R他禾口R化或R4i和RSi中的任何一對可以連接在一起，以形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)除這些取代基必須連接于其上的氮原子以外，任選含有其它雜原子(例如氮或氧)，并且所述環(huán)任選被F,Cl，=0或Ra取代；R3i、R3m和R3P獨立表示R3a;Rh表示，在以上提及時的每一種情形下，任選被選自F、Cl、-CN、-N3、=0、-OR6a、-N(R6b)R7b、-S(0)nR6c、-S(0)2N(R6d)R7d或-08(0)2風116"1^的一個或多個取代基取代的6垸基；n表示0、1或2;R6a、R6b、R6c、R6d和R6e獨立表示H或任選被選自F、Cl、=0、-OR8a、->^^)111()&或-8(0)2-]^1的一個或多個取代基取代的Cl6院基；R7b，R"和1176獨立表示H、-S(0)2CH3、-S(0)2CF3或任選被選自F、Cl、^0、-OR"a、-N(R,R'3a或-S(0)2-M2的一個或多個取代基取代的d.6垸基；16R6b禾QR7b、R6d和R7d或R6e和R7e可以連接在一起，以形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)除這些取代基必須連接于其上的氮原子以外，任選含有其它雜原子(例如氮或氧)，并且所述環(huán)任選被F,Cl,K)或d—3烷基取代，所述d—3烷基任選被選自K)和氟的一個或多個取代基取代；M'和M2獨立表示-CH3、-CH2CH3、-CF3或-N(R"a)R'5a;R8a和R"a獨立表示H、-CH3、-CH2CH3、-CF3或-CHF2;R9a、R，。a、R'2a、Rl3a、R"a和R"a獨立表示H、-CH3或偶《13，A一和A一獨立表示芳基或雜芳基，所述基團都任選被選自A的一個或多個取代基取代；A在以上提及時的每一種情形下表示I)芳基或雜芳基，所述基團都任選被選自B的一個或多個取代基取代；II)d—8烷基或雜環(huán)垸基，所述基團都任選被選自G^P/或Z'的一個或多個取代基取代；或HI)G'基；Gi在以上提及時的每一種情形下表示鹵素、氰基、-N3、-N02、-0N02或-A'-R1";其中A1表示單鍵或選自-C(0)A2-、-S-、-S(0)2A3-、-N(Rl7a)A4-或-OA5-的間隔基，其中A2表示單鍵、-O-、-N(R"b)-或-C(O)-;V表示單鍵、-0-或-!^(!117(>;A4禾QA5獨立表示單鍵、-C(O)-、-C(0)N(R17d)-、-C(O)O-、-8(0)2匿或-S(0)2N(R17e)-;Z1在以上提及時的每一種情形下表示=0、=S、=NOR16b、=NS(0)2N(R17f)R16c、=NCN或=(2(攀02;B在以上提及時的每一種情形下表示I)芳基或雜芳基，所述基團都任選被選自tf的一個或多個取代基取代；II)(^.8烷基或雜環(huán)垸基，所述基團都任選被選自02和/或22的一個或多個取代基取代；或III)G2基；02在以上提及時的每一種情形下表示鹵素、氰基、-N3、-N02、-0N02或-A6-R18a;其中A6表示單鍵或選自-C(0)A7-、-S-、-S(0)2A8-、-風1119!1)八9-或-0八1()-的間隔基，其中A7表示單鍵、-O-、-N(R'9b)-或-C(0)-;A8表示單鍵、-0-或-N(R191^A9和A'。獨立表示單鍵、-C(O)-、-C(0)N(R19d)-、-C(O)O-、-S(0)2-或-S(0)2N(R19e)-;Z2在以上提及時的每一種情形下表示=0、=S、=NOR18b、=NS(。)2N(R19f)R18c、NCN或《(H)N02;Rl6aRl6br16cRl7aRl7br17cr17c1Rl7eRl7fRl8aRl8br18cRl9a、Rl9b、Rl9c、Rl9d、R'9e和R'9f獨立選自i)氫；ii)芳基或雜芳基，所述基團都任選被選自tf的一個或多個取代基取代；iii)C,-8烷基或雜環(huán)烷基，所述基團都任選被選自GS和/或f的一個或多個取代基取代；或R16a-R16，BR17a-R17f，禾口/或R，R^和Ri9a-R"f中的任何一對，例如當存在于同一或鄰近的原子上時，可以連接在一起以與那些或其它相關原子形成另外的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)任選包含1至3個雜原子和/或1至3個雙鍵，所述環(huán)任選被選自tf和/或^的一個或多個取代基取代；tf在以上提及時的每一種情形下表示鹵素、氰基、-N3、-N02、-ON02或其中A"表示單鍵或選自-C(0)A12-、-S-、-S(0)2A13-、->1(1121!1)八14-或-0八15-的間隔基，其中A'2表示單鍵、-O-、-N(R2,-或-C(0)-;A'3表示單鍵、-0-或-N(R2"-;A14禾BA"獨立表示單鍵、-C(O)-、-C(0)N(R21d)-、-C(O)O-、-S(0)2-或-S(0)2N(R21e)-;Z3在以上提及時的每一種情形下表示=0、=S、=NOR2Qb、=NS(O)2N(R21f)R20c、=NCN或二C(H)N。2;R2lb、r21c、R2ld、R2le和R21f獨立選自:i)氫；ii)Q-6垸基或雜環(huán)垸基，所述基團都任選被選自鹵素、C,—4烷基、-N(R22a)R23a、-0112213和=0的一個或多個取代基取代；和iii)芳基或雜芳基，所述基團都任選被選自鹵素、CM垸基(任選被選自=0、氟和氯的一個或多個取代基取代)、-N(R^)R，和-OR"d的一個或多個取代基取代；或R，E^和R"a-R"f中的任何一對，例如當存在于同一或鄰近的原子上時，可以連接在一起以與那些或其它相關原子形成另外的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)任選包含1至3個雜原子和/或1至2個雙鍵，所述環(huán)任選被選自鹵素、CM烷基、-N(R22e)R23e、-0尺2"和=0的一個或多個取代基取代；L2表示-N(RZ)A20-;A'9表示單鍵、-C(0)N(Rw)-、-8(0)2-或-0^2-;A加表示單鍵、-C(0)N(Rz)-、-S(0)2-或-CH2-;條件是當A"表示-S(0)2-時，Y'表示Ar1，并且當A^表示-S(0)2-時，則Y2表示Ar2;Rx、Ry、ir和Rz，在本文中使用時的每一種情形下，獨立表示H、d-14垸基(任選被選自鹵素、-CN、-N(R24a)R25a、-OR24b、=0、芳基和雜芳基的一個或多個取代基取代(所述芳基和雜芳基任選被選自鹵素、CM垸基(任選被選自氟、氯和=0的一個或多個取代基取代)、-N(R24e)R25lP-OR24(^一個或多個取代基取代))；R22aR22br22cr22c!R22eR22fR23aR23br23cp24aR24br24cR24d、R^和R^獨立選自氫和CM烷基，所述CM垸基任選被選自氟、氯或=0的一個或多個取代基取代，或其藥用鹽，并且進一步的條件是，當不存在X'和X、寸，并且(a)Rx和Ry獨立表示H或甲基，并且L'和1^都表示-N(H)-CH2-，貝UAr1和A一不都表示未取代的苯基；(b)Rx和Ry獨立表示H或被未取代的苯基取代的甲基，或W和Ry中的一個表示H而另一個表示甲基，并且lJ和l/都表示-N(H)-S(0)2-,則Ar'和A一不都表示4-甲基苯基；禾口(c)當Rx和Ry都表示H，并且L'和L2都表示-N(H)-S(0)2-時，則Ar1和A一不都表示l-羥基萘基，所述化合物和鹽在下文中被稱為"本發(fā)明的化合物"。藥用鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。這樣的鹽可以由常規(guī)方法形成，例如通過游離酸或游離堿形式的式I的化合物與一個或多個當量的適當?shù)乃峄驂A的反應，該反應任選在溶劑中，或在其中所述鹽是不可溶的介質(zhì)中進行，接著利用標準技術(例如在真空中、通過冷凍-干燥或通過過濾)除去所述溶劑，或所述介質(zhì)。還可以通過將鹽形式的本發(fā)明化合物的抗衡離子與另一種抗衡離子交換而制備鹽，例如利用適合的離子交換樹脂。本發(fā)明化合物可以含有雙鍵并且可以因而以相對每個單獨的雙鍵的E(e^g巧e")和Z(^^W7me")幾何異構體而存在。全部這樣的異構體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物還可以顯示互變異構。全部互變異構形式及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物還可以含有一個或多個不對稱碳原子并且可以因此顯示光學和/或非對映異構現(xiàn)象。非對映異構體可以利用常規(guī)技術分離，例如色譜法或分級結晶。利用常規(guī)的例如分級結晶或HPLC技術，多種立體異構體可以通過所述化合物的外消旋的或其它混合物的分離而離析。備選地，所需的旋光異構體可以通過下列反應而制造通過適當?shù)男饣钚缘脑牧显诓灰鹜庀虿钕虍悩嫽臈l件下的反應(g卩，"手性池(chimlpool)方法")，通過適當?shù)脑牧吓c隨后在適合階段可以除去的"手性助劑"的反應，例如用純手性弊的衍生化(即拆分，包括動態(tài)拆分)，接著用常規(guī)方法諸如色譜法分離非對映的衍生物，或通過全部在技術人員已知的條件之下與適當?shù)氖中栽噭┗蚴中源呋瘎┑姆磻?。全部立體異構體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外說明，在這里限定的Q-q垸基(其中q是所述范圍的上限)可以是直鏈或者，當存在足夠數(shù)目(即，最小值為2或3，根據(jù)需要)的碳原子時，可以是支鏈，和/或環(huán)狀的(因此形成C3-q環(huán)烷基)。這樣的環(huán)烷基可以是單環(huán)的或二環(huán)的，并且可以進一步橋接。另外，當存在足夠數(shù)目(即，最小值為4)的碳原子時，這樣的基團還可以是部分環(huán)狀的。這樣的垸基還可以是飽和的或者，當存在足夠數(shù)目(即，最小值為2)的碳原子時，可以是不飽和的(例如，形成C2-q烯基或C2-q炔基)。當在這里使用時，術語"鹵素"包括氟、氯、溴和碘?？梢蕴岬降碾s環(huán)垸基基團包括非芳族單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)烷基基團(所述基團還可以是橋接的)，其中所述環(huán)體系中的原子的至少一個(例如，1至4)不同于碳(g卩，雜原子)，并且其中所述環(huán)體系中的總原子數(shù)為3個至12個(例如，5個至10個)。另外，這樣的雜環(huán)烷基基團可以是飽和的或不飽和的，含有一個或多個雙鍵和/或三鍵，形成例如C2—q雜環(huán)烯基(其中q是所述范圍的上限)或C7-q雜環(huán)炔基基團?？梢蕴岬降腃2—q雜環(huán)院基基團包括7-氮雜二環(huán)-[2.2.1]庚基，6-氮雜二環(huán)[3丄l]庚基，6-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基，8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基，吖丙啶基，氮雜環(huán)丁垸基，二氫吡喃基，二氫吡啶基，二氫吡咯基(包括2,5-二氫吡咯基)，二氧戊環(huán)基(包括1,3-二氧戊環(huán)基)，二噁烷基(包括1,3-二噁烷基和1，4-二噁烷基)，二噻烷基(包括1,4-二噻烷基)，二硫雜環(huán)戊環(huán)基(包括1,3-二硫雜環(huán)戊環(huán)基)，咪唑烷基，咪唑啉基，嗎啉基，7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基，6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛基，氧雜環(huán)丁烷基，環(huán)氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡咯垸酮基，吡咯垸基，吡咯啉基，奎寧環(huán)基，環(huán)丁砜基，3-環(huán)丁烯砜基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡啶基(例如，1，2,3，4-四氫吡啶基和1,2，3,6-四氫吡啶基)，thietanyl，硫雜丙環(huán)基，硫戊環(huán)基，硫代嗎啉基，三噻垸基(包括1,3,5-三噻烷基)，莨菪垸基等。在適當情況下，雜環(huán)烷基基團上的取代基可以位于包括雜原子的環(huán)體系中的任何原子上。另外，在其中取代基是另一個環(huán)狀化合物的情況下，則所述環(huán)狀化合物可以通過雜環(huán)烷基基團上的單一原子連接，形成所謂"螺"-化合物。雜環(huán)烷基基團的連接點可以經(jīng)由包括(視情況而定)雜原子(諸如氮原子)的環(huán)體系中的任何原子，或經(jīng)由可以作為環(huán)體系一部分存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。雜環(huán)垸基基團還可以是7V-或S-氧化的形式。為了避免疑問，術語"二環(huán)"(例如，當在雜環(huán)垸基的上下文中使用時)是指這樣的基團，其中兩個環(huán)的系統(tǒng)的第二個環(huán)是在第一個環(huán)的兩個鄰近原子之間形成的。術語"橋接"(例如，當在雜環(huán)烷基的上下文中使用時)是指其中通過亞垸基或雜亞烷基鏈(適當時)連接兩個非鄰近原子的單環(huán)或二環(huán)基團?？梢蕴峒暗姆蓟–w4(例如，C6—13(例如Cw。))芳基。這樣的基團可以是單環(huán)或二環(huán)的，并且具有6個至14個的環(huán)碳原子，其中至少一個環(huán)是芳族的。C6—14芳基包括苯基、萘基等，諸如1,2，3,4-四氫-萘基、茚滿基、茚基和新基。芳基的連接點可以經(jīng)由環(huán)體系的任何原子。然而，當芳基是二環(huán)的或三環(huán)的時，它們經(jīng)由芳族環(huán)連接到所述分子的其余部分?？梢蕴岬降碾s芳基包括具有5個至14個(例如10個)成員的那些。這樣的基團可以是單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的，條件是所述環(huán)的至少一個是芳族的并且其中環(huán)體系中的至少一個(例如1至4個)原子不同于碳(即雜原子)?？梢蕴岬降碾s芳基包括噁唑并吡啶基(包括噁唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[5，4-b]吡啶基以及，特別是噁唑并[4,5-c]吡啶基和噁唑并[5，4-c]吡啶基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基以及，特別是噻唑并[4,5-c]吡啶基和噻唑并[5，4-c]吡啶基)，優(yōu)選地，苯并噻二唑基(包括2,l，3-苯并噻二唑基)、異二氫苯并噻喃基以及，更優(yōu)選地，吖啶基，苯并咪唑基，苯并二噁烷基，苯并二氧雜環(huán)庚烷基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(包括1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基)，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，苯并噁二唑基(包括2,1,3-苯并噁二唑基)，苯并噁嗪基(包括3,4-二氫-2//-1,4-苯并噁嗪基)，苯并噁唑基，苯并嗎啉基，苯并硒雜二唑基(包括2，1,3-苯并硒雜二唑基)，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氫吡喃基，噌啉基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基(包括咪唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[5,4-b]吡啶基以及，優(yōu)選地，咪唑并[l，2-a]吡啶基)，吲唑基，二氫吲哚基，口引哚基，異苯并呋喃基，異苯并二氫吡喃基，異二氫吲哚基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異噁唑基，二氮雜萘基(包括1,6-二氮雜萘基或，優(yōu)選地，1,5-二氮雜萘基和1，8-二氮雜萘基)，噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基和1，3,4-噁二唑基)，噁唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基，四氫異喹啉基(包括1,2，3，4-四氫異喹啉基和5，6,7,8-四氫異喹啉基)，四氫喹啉基(包括1，2，3，4-四氫喹啉基和5,6，7,8-四氫喹啉基)，四唑基，噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基)，噻唑基，硫代苯并二氫吡喃基，噻吩基，三唑基(包括1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基和1,3,4-三唑基)等。在適當情況下，雜芳基基團上的取代基可以位于包括雜原子的環(huán)體系中的任何原子上。雜芳基基團連接點可以經(jīng)由包括(視情況而定)雜原子(諸如氮原子)的環(huán)體系中的任何原子，或經(jīng)由可以作為環(huán)體系一部分存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。雜芳基基團還可以是vV-或^氧化的形式?？梢蕴岬降碾s原子包括磷、硅、硼、碲、硒，并且優(yōu)選氧、氮和硫。為了避免疑問，在本發(fā)明化合物中的兩個或多個取代基的身份可以相同的情況下，相應的取代基的實際身份不以任何方式相互依賴。例如，在其中X'和乂2都表示R3a，即如之前定義的被任選取代的d-6烷基的情況下，正被討論的烷基可以相同或不同。同樣，當基團被超過一個的如本文中定義的取代基取代時，那些單獨取代基的身份不應當被認為是相互依賴的。例如，當X'表示兩個任選取代基-Rh和-C(0)R^其中R"表示R3a時，則兩個R"基團的身份不應當被認為是相互依賴的。同樣，當Ar'表示例如除例如C^垸基以外由G1取代的芳基，所述Cls焼基由G1取代時，兩個Gi基的身份不應當被認為是相互依賴的。為了避免疑問，^和乂2表示1至3個任選的(即，X'和X"可以不存在)取代基，其可以連接到X1和/或X、適當時)所連接的苯環(huán)的三個自由位置中的任何一個。為了避免疑問，當在本文中使用術語如"W"至^"時，技術人員將理解其是指包括R4a、R4b、R4C、R4d、R4e、R4f、R化、R4h和R4i。為了避免疑問，當在本文中描述"/"a-i^e//7i/7a-i〃.^游/f萍一^/^"以遂接在一返"時，我們是指R"a、R"b或R^中的任何一個可以與R17a、R17b、R17e、R17d、R^或R"f中的任何一個連接，以形成如在以上定義的環(huán)。例如，R"a和R'，即，當G1基存在，其中G1表示-A'-R16A1表示-C(O)A2并且A2表示-N(R"b)-時)或R"e和R'"，可以與它們必須連接于其上的氮原子一起連接，以形成如在以上定義的環(huán)?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的其它化合物包括以下那些，其中當X1或Xz表示-N(R,C(0)R4、并且R"表示R3a時，則R^表示直鏈或支鏈CL6垸基，其任選被選自F、Cl、-CN、-N3、=0、-0R6a、-N(R6b)R7b、-S(0)nR6c、-S(0)2N(R6d)R7d或-OS(0)2N(R6e)R7e的一個或多個取代基取代；X1和X2獨立表示選自卣素、-R3a、-CN、-C(0)R3b、-C(0)OR3c、-C(0)N(R4a)R5a、-N(R4b)R5b、-N(R3e)C(0)N(R4d)R5d、-N(R3f)C(0)OR4e、-N3、-N02、-N(R3g)S(0)2N(R4f)R5f、-OR3h、-OC(0)N(R4g)R5g、-OS(0)2R3i、-S(0)mR3j、-N(R3k)S(0)2R3m、-OC(0)R3n、-OC(0)OR3p,-S(0)2N(R4h)R5h和-OS(0)2N(R4i)R5i的一個或多個任選的取代基?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的化合物包括以下那些，其中當，例如，Li表示-N(RW)A)9-或L2表示-N(RZ)A，；A"和A,蟲立表示單鍵；和/或RW和RZ獨立表示H時，貝lj:Y1或Y、適當時)不表示苯并咪唑基(例如，經(jīng)由咪唑基部分連接到L1或L2基的基團，例如苯并咪唑-2-基)基團；當Y'或￥2表示雜芳基時，則優(yōu)選含有由1個、3個或4個氮雜原子，1個或2個氧雜原子和/或1個硫原子組成的1至4個雜原子的單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基，例如，二環(huán)雜芳基可以含有1個氮、氧或硫雜原子(其全部任選被選自A的一個或多個取代基取代)；當Y'或￥2表示多環(huán)(例如，二環(huán))雜芳基時，則它優(yōu)選不經(jīng)由含有雜原子的環(huán)連接到I^或LS基團；Y1和/或Y、適當時)表示芳基或5-或6-元單環(huán)(其全部任選被選自A的一個或多個取代基取代)。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括其中RX、Ry、RW和RZ獨立表示H、d-u)(例如C,—8)垸基(任選被選自鹵素、-CN、-N(R24a)R25a、-OR，或KD的一個或多個取代基取代)的那些?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的化合物包括其中AW表示-C(0)N(RW)-并且AM表示-C(0)N(RZ)-的那些。優(yōu)選的這種化合物包括其中Rw和Rz都為H(在每次出現(xiàn)時)的那些。還可以提及的本發(fā)明的化合物包括其中A"和A"都表示單鍵的那些。可以提及的本發(fā)明的其它化合物包括下列那些，其中(a)A19不表示-C(O)N(RW)-并且A2Q不表示-C(O)N(RZ)-(例如，A19不表示C(O)N(H)-并且A加不表示陽C(0)N(Rz)-);禾卩(b)A"和A^都不表示單鍵。在此方面，可以提及的本發(fā)明的化合物包括下列那些，其中(i)A"表示-C(0)N(RW)-并且A加表示-C(0)N(RZ)-，其中IT和Rz的至少一個表示C,.,4烷基(任選被選自鹵素、-CN、-N(R24a)R25a、-OR24b、=0、芳基和雜芳基的一個或多個取代基取代(所述芳基和雜芳基任選被選自鹵素、CM垸基(任選被選自氟、氯和=0的一個或多個取代基取代)、-N(R,R"b和-ORMd的一個或多個取代基取代))；(ii)A'9表示-C(0)N(RW)-并且A2o表示單鍵、-S(0)2-或-CH2-;(iii)A20表示-C(O)N(RZ)-并且A19表示單鍵、-S(0)2-或-CH2-;(iV)A"表示單鍵并且A2G表示-C(0)N(RZ)-、-S(0)2-或-CH2-;禾口(v)A2o表示單鍵并且A'9表示-C(0)N(RW)-、-S(0)2-或-CH2-?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的其它化合物包括下列那些，其中M1和M2獨立表示-CH3、-CF3或-N(R"a)R15R8a和R"a獨立表示H、-CH3、-CH2CH3或-CF3。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括下列那些，其中X'和X^蟲立表示選自鹵素(例如氯)、1133和-01^的一種或多種任選取代基；X'和x4目同(g卩，它們都不存在，或在存在時，Xi和xz表示相同的一個或多個取代基)；R4e表示R3a;當R4a禾口R5a、R仆禾口R5b、R4d禾口R"、11^禾口R"、R化禾口R化、R4h禾口R511或R"和RSi的任何一對連接在一起時，它們形成5-或6-元環(huán)，其任選被Cl、=0或，優(yōu)選F或R3a取代；R^和R"獨立表示R3、R3a表示C,—6(例如Cm)院基，其任選被選自C1、-N3、=0、-N(R6b)R7b，并且優(yōu)選F和-OR63的一個或多個取代基取代；m禾口n獨立表示2;r6a、r6b、r6e、rM和R^獨立表示h或任選被一個或多個氟原子取代的C,.3烷基；R7b、R7d和R7e獨立表示H、-S(0)2CH3、-8(0:^^3或任選被一個或多個氟原子取代的Cw烷基，或相關的對(即，R"禾BR7b、R^禾[]R^或R6e和R"如本文中規(guī)定地連接在一起；當R6b和Rb、Red和R^或R"禾卩R"連接在一起時，它們形成5-或6-元環(huán)，任選被F、Cl、0或-ch3取代；M1和M2獨立表示-CH3或-CF3;R8a、R9a、R1Ga、Rlla、R12a、R13a、R"a和R"a獨立表示H或-CH3;A表示任選被B取代的芳基(例如苯基);任選被Gi和或Z'取代的d-6烷基；或G';G'表示鹵素、氰基、N3、-N02或-ALR16、A'表示-C(0)A2、-:^(1117!1)八4-或-0八5-;八2表示單鍵或-0-;a4表示-C(0)N(RJ7d)-、-C(O)O-或，更優(yōu)選地，單鍵或-C(O)-;AS表示-C(0)-或，優(yōu)選地，單鍵；21表示=^十一碳-7-烯、氫氧化鈉、N-乙基二異丙胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀、雙(三甲基甲硅垸基)氨基鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、2，2,6，6-四甲基哌啶鋰或它們的混合物)和適當?shù)娜軇?例如四氫呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲垸、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下。在其中Lb表示-B(OH)2或-Sn(烷基)3的情況下，反應可以在下列條件下進行在合適的催化劑體系如金屬(或它的鹽或配合物)諸如Cul、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3或NiCl2以及配體如fBu3P、(C6H)3P、Ph3P、AsPh3、P(o-Tol)3、1,2-雙(二苯基膦)乙垸、2,2'-雙(二-叔丁基膦)-1,1'-聯(lián)苯、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯(lián)萘、l,l，-雙(二苯基膦二茂鐵)、1,3-雙(二苯基膦)-丙烷、4,5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(xantphos)或它們的混合物，以及合適的堿如Na2C03、K3P04、Cs2C03、NaOH、KOH、K2C03、CsF、Et3N、(i-Pr)2Net、^-BuONa或一BuOK(或它們的混合物)的存在下，在合適的溶劑如二噁烷、甲苯、乙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、水、二甲亞砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃或它們的混合物中。此外，技術人員將意識到，Rwz可以含有雙鍵，例如相對于Lb取代基的oc(所述雙鍵可以在反應以后遷移)。在此情形下，可以期望隨后還原雙鍵以提供飽和的Rwz基團，例如如以下所述；(iii)對于僅含有飽和烷基(例如，當Fr和/或Rz表示任選被取代的飽和Cw4垸基時)的式I的化合物，進行含有不飽和鍵，例如雙鍵或三鍵的相應的式I的化合物(例如，對于其中iT和/或RZ表示C2.,4烯基的式I的化合物)的還原，還原在適合的還原條件下進行，例如通過催化(例如使用Pd)氫化；(iv)對于含有胺基的式I的化合物(例如，當01表示-1^^2，或對于其中-L'-Y1或-L、YZ表示-NH2的式I的化合物)，進行含有可以被還原成胺基的基團如硝基或疊氮基(例如G'表示-N02或-N3)的相應的式I的化合物的還原，還原在適合的還原條件下，例如通過催化(例如使用Pd)氫化或使用適當?shù)倪€原劑(例如三垸基硅烷，例如三乙基硅垸)進行。技術人員還將意識到，一旦形成胺，就可以使用任何適當?shù)姆椒?，例如本文中描述的那些，將其進一步取代(例如垸基化)；(v)對于其中A^和A^獨立表示單鍵或-CH2-，并且RW和/或RZ表示任選被取代的Cw4烷基的式I的化合物，進行如上定義的式II的化合物與式V的化合物的還原性胺化，Rwz'=0V其中Rwzl表示任選被之前關于RW和/或Rz定義的取代基取代的C,.,3烷基(并且式V的化合物因而是醛或酮)。還原性胺化(其包括還原之后的縮合)反應可以在適合的化學選擇性還原劑如氰基硼氫化鈉、三乙酸基硼氫化鈉或硼垸(或它們的各種復合物)的存在下進行。備選地，在較強的還原劑如硼氫化鈉或硼烷(以及它們的各種復合物)的存在下，還原步驟可以作為在縮合步驟以后的完全分開的步驟進行(當在適當?shù)脑噭├玮伝噭┤鏣i(Oi-Pr)4的存在下進行時，所述縮合步驟可以自促進)；(vi)式VI的化合物，VIX1X2其中zx和zy獨立表示適合的離去基團如氯、溴、碘、磺酸酯基(例如-OS(0)2CF3、-OS(0)2CH3、-OS(0)2PhMe或全氟丁基磺酸酯基)、-B(OH)2、-B(ORn)2、-Sn(Rn)3或重氮鹽，其中每一個R"獨立表示CV6烷基，并且Rx、Ry、Xi和f與以上定義相同，與式VII的化合物的反應，Ya-A2-NH2VII其中Ya如之前所定義，A"表示A"或A，根據(jù)需要/適當時)(其中A"或A2G優(yōu)選獨立表示-N(H)-C(O)-N(H)-或單鍵)，反應在本領域技術人員己知的適合的反應條件下，例如關于之前方法步驟(i)所述的那些條件下進行；(vii)對于其中A"和成A^表示-CH2-的式I的化合物，在其中A一如之前所定義的式VIII的化合物AraCH=0VIII的存在下，進行如上定義的式II的化合物的還原性胺化。還原性胺化(其包括在還原以后的縮合)反應條件對于本領域技術人員是熟知的，例如之前關于方法步驟(V)所述的那些；(Viii)對于其中A^和/或A^表示-CHr的式I的化合物，在本領域技術人員已知的條件下，例如之前關于方法步驟(ii)所述的那些條件下，進行如以上定義的式II的化合物與式IX的化合物的反應，AraC(0)ClIX其中A,如之前所定義，隨后在本領域技術人員已知的條件下，例如，使用適合的還原劑如硼垸(及其各種復合物)，進行得到的化合物的還原(采用分別的反應或采用一鍋法(onepot));(ix)對于其中"和Ry表示氫的式I的化合物，進行其中W和W不表示氫的式的相應化合物或其其它羧酸或酯保護的衍生物(例如酰胺衍生物)的水解，水解在標準條件下進行，例如在堿的水溶液(例如2MNaOH水溶液)中，任選在(另外的)有機溶劑(例如二噁烷、乙醚或MeOH)中，所述反應混合物可以在室溫或優(yōu)選升高的溫度(例如約12(TC)攪拌一段時期，直至水解完成(例如5小時)；(x)對于其中rx和Ry不表示氫(并且優(yōu)選相同)的式I的化合物，進行其中rx和Ry表示氫的相應的式I的化合物的酯化(或這樣的式I的化合物的酯交換，在所述式i的化合物中，RX和Ry不表示氫或要制備的式i的化合物中的相應rx和Ry基團的相同值)，該反應在式X的化合物的存在下，Rb-OHX其中Rb表示RX或Ry(適當時/根據(jù)需要)，條件是它不表示氫，在標準條件下，例如在酸(例如濃H2SO》的存在下，在升高的溫度，例如在式X的醇的回流溫度進行；(xi)對于其中A"和A^表示-S(0)2-或-CH2-的式I的化合物，進行式II的化合物與式XI的化合物的反應，Ya-Ax-LcXI其中ya表示如之前定義的A一或A一(適當時/根據(jù)需要)，并且I/表示適合的離去基團例如氟(特別是當AX表示-S(0)2-時)或適合的離去基團如之前關于La所定義的離去基團，并且AX表示-CH2-或-S(0)2-，反應在本領域技術人員己知的適合的條件下進行，例如該反應可以在約室溫以上(例如高達40-180°C)，任選在適合的堿(例如氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、吡咯垸吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲基氨基吡啶、二異丙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]H"^—碳-7-烯、氫氧化鈉、N-乙基二異丙胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶、雙(三甲基甲硅垸基)氨基鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、2,2，6,6-四甲基哌啶鋰或它們的混合物)和適當?shù)娜軇?例如四氫呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下進行。備選地，可以使用例如之前關于方法步驟(ii)所述的那些反應條件。技術人員將意識到，為了制備其中A"表示單鍵并且Y'表示H，或A^表示單鍵并且￥2表示H的式I的化合物，則可以使用單保護(在單個氨基處)的式II的化合物或可以以小于2當量的式XI的化合物進行反應。技術人員還將意識到，為了制備其中A"和A2。，禾P/或，Ar'和A一不同的式I的化合物，將需要在連續(xù)的反應步驟中使用兩種不同的式XI的化合物；(xii)對于其中八19和A^都表示-C(0)N(H)-的式I的化合物，將式II的化合物或其受保護(例如在氨基中的一個處)的衍生物或者(A)與式XII的化合物反應，Ya-N=C=0XII;或者(B)在式XIII的化合物的存在下，與CO(或作為CO的適合來源的試劑(例如M0(C0)6或C02(CO)8))反應，Ya-NH2XIII其中，在兩種情況下，ya表示如之前所定義的A一或A一(適當時/根據(jù)需要)。例如，在以上(A)的情況下，在適合溶劑(例如THF、二噁烷或乙醚)的存在下，在本領域技術人員已知的反應條件下(例如在室溫)。在(B)的情況下，適合的條件對于技術人員將是已知的，例如該反應可以在適當?shù)拇呋w系(例如鈀催化劑)的存在下，優(yōu)選在壓力和/或在微波輻射條件下進行。技術人員將意識到，所形成的化合物可以通過沉淀或結晶分離(從例如正己烷)，并且通過重結晶技術純化(例如從適合的溶劑如THF、己垸(例如正己烷)、甲醇、二噁垸、水、或它們的混合物)。技術人員將意識到，為了制備其中Y1和￥2之一表示H的式I的化合物，則可以使用單保護(在單個的氨基處)的式II的化合物，或可以以小于2當量的式XII或XIII(適當時)的化合物進行該反應。技術人員將意識到，為了制備其中L、Y1表示-N(RW)-C(O)N(RW)-Ar1并且L2-Y2表示-N(RZ)-C(0)N(RZ)-Ar2，并且L1-Y1和L、YZ不同的式I的化合物，將需要在連續(xù)的反應步驟中使用兩種不同的式xn或xm(適當時)的化合物；(xiii)對于其中A"和A"都表示-C(0)N(H)-的式I的化合物，將式XIV的化合物，ooXIV其中Rx、Ry、X'和XS如以上定義，與如以上定義的式VIII的化合物反應，反應在本領域技術人員已知的反應條件下，例如之前關于方法步驟(xii)所述的那些條件下進行；或(xiv)特別是對于其中RIBRy、X1和X2以及Y1和f相同的式I的化合物，將式XV的化合物(或為了制備其中W和Ry、X"和乂2和或￥〗和￥2不同的式1的化合物，兩種不同的式XV的化合物)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中Ra表示W(wǎng)或Ry(根據(jù)需要/適當時，并且其中這些取代基優(yōu)選不同于氫并且優(yōu)選相同)，！^表示i;或lA根據(jù)需要/適當時，并且其中這些取代基優(yōu)選相同)，Xa表示X'或X、根據(jù)需要/適當時，并且其中這些取代基優(yōu)選相同)，ya如之前定義，與甲醛(例如，低聚甲醛的形式或甲醛的水溶液，例如3%的水溶液)反應，反應例如在酸性條件下(例如在HC1水溶液的存在下)，在室溫以上(例如在50。C和7(TC之間)進行。優(yōu)選地，將甲醛在約5crc加入(例如緩慢地)到式xv的化合物的酸性溶液中，并且在加入完成以后，將反應溫度升至約70°C。當使用酸性溶液時，可以通過中和(例如通過加入堿如氨)實現(xiàn)式I的化合物的沉淀。式II的化合物(或保護的，例如其單保護的衍生物)可以通過式XVI的化合物的還原制備，0QXVIX1X2其中Zzl和Z"獨立表示-N3、-N02，或Zzl或Z^之一可以表示受保護的-NH2基(例如，在需要適當?shù)氖絀I的化合物的單保護的衍生物的情況下)，該還原在本領域技術人員已知的標準反應條件下，在適合的還原劑的存在下進行，例如通過催化氫化的還原(例如在氫源中存在鈀催化劑)或使用適當?shù)倪€原劑(例如三垸基硅烷，如三乙基硅垸)。式II的化合物(或其受保護的衍生物)還可以在例如之前關于式I的化合物的制備(以上方法步驟(vi))所述的那些條件下，通過如上定義的式VI的化合物與氨，或優(yōu)選與其受保護的衍生物(例如芐胺或Ph2C:NH)反應來39制備。式II的化合物或式VI的化合物可以通過下列方法制備(I)在合適的堿(例如三乙胺)的存在下，將式XVII的化合物，XVIIX1X2其中Zql和Zq2分別表示Zx和Z《在制備式VI的化合物的情況下)或-NH2(或優(yōu)選其受保護的衍生物；在制備式II的化合物的情況下)，Wl卩WZ的一個表示氫并且另一個表示氫或-C(0)ORX或-C(0)ORy(適當時)，并且X1、x2、rx、ry、zx和zy如以上所定義，與適合的試劑如光氣或三光氣反應，隨后在式xvm的化合物的存在下進行反應，HO-RxyXVIII其中Rxy表示rx或Ry(適當時)，因此進行水解或醇解反應步驟；(n)對于其中rx和/或Ry表示氫的式II或VI的化合物，例如在適合的試劑例如P(0)Cl3和DMF的存在下，進行如之前定義的式XVII的化合物的甲酰化，隨后在標準條件下進行氧化；(ni)將式xix的化合物，XIXX1X2其中ws和wA的一個表示適合的離去基團如以上由zx和zy定義的離去基團，并且另一個也表示這種離去基團或-C(0)ORX或-C(0)ORy(適當時)，并且x1、x2、rx、ry、zq'和zq2如之前定義，與co(或作為co的適合來源的試齊!J(例如M0(C0)6或C02(C0)s))反應，隨后在如之前定義的式XVIII的化合物的存在下進行反應，反應在本領域技術人員已知的反應條件下，例如，諸如之前關于式I的化合物的制備(以上方法步驟(xii)(B)所述的那些條件下進行，例如羰基化步驟在適當?shù)馁F金屬(例如鈀)催化劑的存在下進行；(IV)在本領域技術人員己知的反應條件下，將式XX的化合物，XXX1X2其中WS和WS的一個表示適合的基團，例如適當?shù)膲A金屬基團(例如鈉、鉀，或特別是鋰)、-Mg-鹵化物或鋅-基基團，\￥5或\￥6的另一個也可以表示這樣的基團或可以表示-C(0)ORX或-C(0)ORy(適當時)，并且X1、X2、rx和Ry如之前定義，與例如C02(在其中要制備的式II或VI的化合物中的rx和/或Ry表示氫的情況下)或式XXI的化合物反應，Lz-C(0)ORxyXXI其中l(wèi)z表示適合的離去基團，例如氯或溴或Cm4(例如d-6(例如Ci.3)垸氧基)，并且Rxy如之前定義，條件是它不表示氫。技術人員將意識到，可以在式XX的化合物的制備以后直接(即在同一反應釜中)進行此反應步驟。其中zx和zy都表示磺酸酯基的式vi的化合物可以通過下列方法制備將式XXII的化合物，XXIIXiX2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中rx和Ry如之前定義(并且優(yōu)選不表示氫)，并且X1和乂2如之前定義，與用于羥基至磺酸酯基的轉化的適當?shù)脑噭?例如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐等)，在本領域技術人員已知的條件下，例如在適合的堿和溶劑(例如以上關于方法步驟(i)所述的那些，例如在甲苯中的K3P04的水溶液)的存在下，優(yōu)選在室溫或低于室溫(例如在約l(TC)進行反應。式XIV的化合物可以通過下列方法制備例如在適合的堿(例如之前關于式I的化合物的制備(方法步驟(i))所定義的堿，例如三乙胺)的存在下，將其中W和Rw表示氫的相應的式II的化合物與光氣或三光氣反應。當相應地合成式XIV的化合物時，當進一步將其用于式I的化合物的合成(參見以上方法步驟(xiii))中時，不需將XIV的化合物分離和/或純化。其中L3如之前所定義(根據(jù)需要/適當時)的式XV的化合物可以通過下列方法制備將式xxm的化合物還原，oXXIII02N因而形成相應的式XXIIIA的化合物，oXXIIIAH2NXa其中RIBXa如以上定義，隨后在例如在本文中所述的那些反應條件下，在式III、XI或XII(適當時)的化合物的存在下進行反應。式XXIII的化合物可以通過下列方法制備將式XXIV的化合物水解，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中xa如之前定義，隨后，必要時，在其中Rxy不表示氫的式xi的化合物的存在下醇解。式XVII或XIX的化合物可以通過下列方法制備將式XXV的化合物還原，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中wx表示w1或w、適當時)，wy表示\￥2或W、適當時)，T表示-c(o)-或-ch(oh)-，并且w1、w2、w3、w4、x1、x2、z^和zq2如之前定義，還原在本領域技術人員已知的標準反應條件下進行，例如在適合的還原劑如LiAlH4、NaBEU或三垸基硅烷(例如三乙基硅烷)的存在下還原，或通過氫化還原(例如，在Pd/C的存在下)。備選地，式XVII或XIX的化合物可以通過下列方法制備在標準條件下，例如，諸如以下關于其中T表示-C(O)-的式XXV的化合物的制備所述的那些條件下(例如，在路易斯酸或布朗斯臺德酸的存在下)，將式XXVI的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中Y表示適合的基團如-OH、溴、氯或碘，并且WX、Z^和X'如之前定義，與其中M表示氫的以下定義的式XXVIII的化合物反應。備選地，例如根據(jù)Molander等在有機化學雜志(J.Org.Chem.)71,9198(2006)中所述的步驟，這種化合物可以從下列方法制備將其中Y表示溴或氯的式XXVI的化合物與相應于式XXVni的化合物，但是其中M表示-bf3k(等)的化合物反應。式XX的化合物可以以幾種方法制備。例如，其中WS和/或\^6表示堿金屬例如鋰的式XX的化合物可以通過下列方法制備在低于室溫的溫度(例如0。C至-78。C)，在惰性氣氛下，將相應的式XVII的化合物(特別是以下那些，其中zq'和/或Z^表示氯或磺酸酯基，或尤其是受保護的-NH2基，其中所述保護基團優(yōu)選是鋰化-定向取代基，例如酰胺基如新戊?；０坊?與有機鋰堿如n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、二異丙基氨基化鋰或2，2,6,6-四甲基哌啶鋰(所述有機鋰堿任選存在適合的添加劑、溶劑或共溶劑(例如，鋰共配位劑或極性無質(zhì)子溶劑，例如醚(例如二甲氧基乙垸、四氫呋喃或乙醚)或胺(例如四甲基亞乙基二胺(TMEDA)、(-)鷹爪豆堿或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1//)-嘧啶酮(0]^1;)等))反應。備選地，這種式XX的化合物可以通過下列反應制備在例如上述那些反應條件下，在有機鋰堿如叔丁基鋰或正丁基鋰的存在下，對其中\(zhòng)￥3和/或\^4表示氯、溴或碘的式XIX的化合物進行鹵素-鋰反應。例如任選在催化劑(例如FeCl。的存在下，在本領域技術人員已知的格利雅條件下，其中WS和成W^表示-Mg-鹵化物的式XX的化合物可以從其中W3和/或W4表示鹵素(例如溴)的相應的式XIX的化合物制備。技術人員還將意識到，例如為了形成其中\(zhòng)￥5和/或WS表示鋅-基基團的式XX的化合物，可以將格利雅試劑的鎂或鋰化物種的鋰變換成不同的金屬(即可以進行金屬轉移反應)(例如使用ZnCl2)。在標準水解條件下，例如，諸如之前關于式I的化合物的制備(以上方法(ix))所述的那些，可以從其中w和Ry不表示氫的相應的式I的化合物制備其中RX和Ry表示氫的式II、VI、XVI和XXII的化合物。在標準酯化條件下，例如，諸如之前關于式I的化合物的制備(以上方法(x))所述的那些，在如之前定義的式X的醇的存在下，可以從其中Rx和ry表示氫的相應的式i的化合物制備其中rx和ry不表示氫的式ii、vi、XVI和XXII的化合物。式,XXIIIA的化合物或其受保護的衍生物，可以在標準反應條件下通過式XXVIA的化合物的反應制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>其中Xq表示-OH、->^2或-&，并且Ra如之前定義，例如(i)當Xq表示-OH時，在施密特反應條件或其變體下，在HN3(其可以通過將NaN3與強酸如H2S04接觸形成)的存在下。變體包括在醇(例如叔丁醇；從而形成？-Boc保護的式XXVIA的衍生物)的存在下，與二苯基磷?；B氮化物((PhO)2P(0)N3)的反應，其可以導致形成氨基甲酸酯中間體；(ii)當Xq表示-NH2時，在霍夫曼重排反應條件下，例如在NaOBr(其可以通過將NaOH和Br2接觸形成)的存在下，其可以導致形成氨基甲酸酯中間體；(iii)當Xq表示-N"在標準重氮化反應條件下，例如在NaN02和強酸如H2S04或HC1的存在下，所述化合物本身可以從相應的?；ｋ轮苽?時，在庫爾提斯重排反應條件下，其可以導致形成中間體異氰酸酯(或者如果用醇處理，則形成氨基甲酸酯)，在所有的上述反應以后，必要時(例如如果期望形成游離胺)，可以進行水解，例如當?shù)图壨榛被姿狨?例如氨基甲酸甲酯或氨基甲酸乙酯)作為中間體形成時，在水和堿的存在下(例如之前關于以上方法步驟(i)所述的)，或當例如氨基甲酸叔丁酯作為中間體形成時，在酸性條件下，或當氨基甲酸芐酯中間體形成時，在氫化反應條件下(例如在貴金屬催化劑如Pd的存在下的催化氫化反應條件)。備選地，其中Ra表示氫的式XXIIIA的化合物可以在氧化反應條件下通過式XXVIB的化合物的反應制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中Xa如以上定義，例如Sheibley，F(xiàn).E.和McNulty,J.S.在有機化學雜志(J.Org.Chem.)，1956;21，171-173中所述的那些，例如在11202的存在下，其優(yōu)選在堿性溶液的存在下。其中T表示-C(O)-的式XXV的化合物可以在本領域技術人員已知的反應條件下，通過式XXVII的化合物，xxviix1其中TX表示-C(O)Cl或-C二N-NH(叔丁基)(等)，并且Wx、Zql和X1如之前定義，與式XXVIII的化合物反應制備，xxviiix2其中M表示氫或適當?shù)膲A金屬基團(例如鈉、鉀或，尤其是鋰)、-Mg-鹵化物或鋅-基基團、或溴基，并且x2、z^和wy與之前定義的相同。例如，在其中tx表示-c(o)ci的式xxvn的化合物與其中m表示氫的式xxvni的化合物反應的情況下，在適當?shù)穆芬姿顾岬拇嬖谙?。在其中M表示適當?shù)膲A金屬基團、-Mg-鹵化物或鋅-基基團的情況下，在之前關于制備式II或VI的化合物(以上方法步驟(IV))和制備式XIII的化合物所述的那些反應條件下。在其中TX表示-C二N-NH(叔丁基)(等)的式XXVII的化合物與其46中M表示溴的式XXVin的化合物反應的情況下，在例如Takemiya等在美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)128,14800(2006)中所述的那些反應條件下。對于其中T表示-CH(OH)-的式XXV的化合物，在之前關于制備其中T表示-C(O)-的式XXV的化合物所述的那些反應條件下，進行相應于式XXVII的化合物，但是其中TX表示-C(O)H的化合物與如上所定義的式XXVIII的化合物的反應。式XXIV的化合物可以通過式XXIX的化合物的反應制備，其中XZ表示氟或溴，并且Xa如之前定義，反應在標準條件下進行，例如當xz表示氟時，在氰化物離子的適當來源(例如KCN)的存在下，在標準親核芳族取代反應條件下，或當Xz表示溴時，在鈀催化的氰化反應條件下。式XXVIB的化合物可以通過下列方法制備將式XXX的化合物，其中Xa如之前定義，與水合氯醛、鹽酸羥胺、硫酸鈉和鹽酸反應，隨后在濃硫酸的存在下進行反應，例如如在本文中引用的Sheibley等的雜志文章中所述的。式III、IV、V、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVIII、XXI、XXVI、XXVIA、xxvn、xxvni、XXIX禾PXXX的化合物(以及其它化合物，例如式XV、XXIII和XXIV的一些化合物)或者是商售的，在文獻中已知的，或者可以通過下列方式獲得按照標準技術，從可獲得的起始原料利用適當?shù)脑噭┖头磻獥l件，或者用類似于本文中描述的方法，或者用常規(guī)的合成步驟獲得。在該方面中，技術人員可以特別參考B.M.Trost禾口I.Fleming的"Com,e/ms/veOgam'c^Sy"^ze^卩有教;^成乂全/'，Pergamon出版社，1991。在經(jīng)由本領域技術人員眾所周知的方法的上述程序以后或期間，可以將本發(fā)明的最終化合物或相關中間體中的取代基X1、X2、Rx、Ry、Rw、Rz、Yi和YM彥飾一次或多次。這種方法的實例包括取代、還原、氧化、烷基化、?；?、水解、酯化、醚化、鹵化或硝化。這種反應可以導致形成對稱或不對稱的本發(fā)明的最終化合物或中間體。在反應順序期間的任何時候，前體基團可以改變成不同的這種基團，或者改變成式I中限定的基團。例如，在rx和/或Ry不是最初表示氫(因此提供至少一個酯官能團)的情況下，技術人員將意識到，在合成的任何階段(例如，最后步驟)，相關的含rx和/或Ry的基團可以被水解，以形成羧酸官能團(gP，其中rx和/或R7表示氫的基團)。在該方面中，技術人員還可以參考A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn禾口C.W.Rees的"Com/re/7em7'veC^g"w'cFM"Wo"a/Gra，rrara/o，加'ora(有機官能團轉化大全)"，Pergamon出版社)，1995。本發(fā)明的化合物可以使用常規(guī)技術(例如重結晶)從它們的反應混合物分離。本領域技術人員將理解，在上述和以下方法中，可能需要通過保護基保護中間體化合物的官能團。官能團的保護和去保護可以發(fā)生在上述方案中的反應以前或以后?？梢愿鶕?jù)本領域技術人員眾所周知的和如下文中描述的技術除去保護基。例如，利用標準去保護技術，這里所描述的保護的化合物/中間體可以化學轉變成未保護的化合物。'保護基'還包括作為期望保護的實際基團的前體的適合的備選基團。例如，除可以用于有效起氨基保護基作用的'標準'氨基保護基、硝基或疊氮基以外，所述基團可以隨后被轉化(已經(jīng)服務于起保護基作用的目的)成氨基，例如在本文中所述的標準還原條件下。涉及的化學類型將規(guī)定保護基的要求和類型以及實現(xiàn)所述合成的順序。在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)"，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中充分描述了保護基的使用。醫(yī)療和藥物用途本發(fā)明化合物表示作為藥物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種用作藥物的如之前限定但是沒有所述附帶條件(c)的本發(fā)明的化合物。雖然本發(fā)明化合物可以擁有這種藥理學活性，本發(fā)明化合物的可能不擁有這種活性的某些藥用(例如"保護的")衍生物可以存在或被制備，但是可以胃腸外或經(jīng)口施用并且其后在體內(nèi)代謝而形成本發(fā)明化合物。這種化合物(其可以擁有一些藥理學活性，條件是這種活性明顯低于它們要代謝成的"活性的"化合物)因此可以描述為本發(fā)明化合物的"前藥"。"本發(fā)明化合物的前藥"包括在口服或腸胃外給藥后，在預定時間(例如約1小時)之內(nèi)，以實驗可檢測出的量形成本發(fā)明化合物的化合物。本發(fā)明的化合物的所有前藥都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的某些化合物(包括但不限于其中任何一個RX和W不是氫，因而形成酯基的式I的化合物)可以不具有或具有最小的這種藥物活性，但是可以胃腸外或經(jīng)口施用并且其后在體內(nèi)代謝以形成具有這種藥物活性的本發(fā)明的化合物(包括但不限于其中RX和/或Ry表示氫的式I的化合物)。這種化合物(其還包括可以擁有一些藥理學活性的化合物，但是所述活性明顯低于它們要代謝成的"活性的"化合物的活性)也可以被描述成"前藥"。因而，本發(fā)明的化合物是有用的，因為它們擁有藥物活性，和/或在經(jīng)口或腸胃外施用以后代謝形成擁有藥物活性的化合物。本發(fā)明的化合物可以抑制白三烯(LT)C4合酶，例如如可以在以下所述的測試中所示，并且因而在這些病癥的治療中可以是有用的，在所述病癥中，需要抑制或減少例如LTC4、LTD4或LTE4的形成，或需要抑制或削弱Cys-LT受體(例如Cys-LT,或Cys-LT2)的活化。本發(fā)明的化合物還可以抑制微粒體谷胱甘肽S-轉移酶(MGST)如MGST-I、MGST-II禾口/或MGST-III，從而抑制或減少LTD4、LTE4或，尤其是LTC4的形成。本發(fā)明的化合物還可以抑制5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)的活性，例如，如在分子藥理學(Mol.Pharmacol.),41,873-879(1992)中所述的試驗中顯示的。因此，本發(fā)明的化合物在抑制或減少LTB4的形成方面也可以是有用的。本發(fā)明的化合物因而可以期望用于病癥例如呼吸病癥和/或炎癥的治療，這可以得益于對白三烯(例如LTCO產(chǎn)生(即合成和/或生物合成)的抑制。本領域技術人員將理解術語"炎癥"包括其特征在于局部或全身保護響應的任何病癥，所述響應可以由物理創(chuàng)傷、感染、慢性疾病，諸如上文中提到的那些，和/或對于外部刺激的化學的和/或生理學的反應(例如作為變態(tài)反應的部分)所引起。可以用來破壞、稀釋或隔離損傷因子和損傷組織的任何這種響應可以由下列所表明，例如，發(fā)熱，腫脹，疼痛，發(fā)紅，血管擴張和/或增加的血流量，受影響區(qū)被白血球侵入，功能損失和/或已知與炎性病癥有關的任何其它癥狀。還應當將術語"炎癥"理解成包括任何炎性疾病，障礙或病癥本身，具有與它有關的炎性成分的任何病癥，和/或其特征在于作為癥狀的炎癥的任何病癥，包括特別是急性的，慢性的，潰瘍性的，特異性的，變態(tài)反應的和壞死的炎癥，以及本領域技術人員己知的其它炎癥形式。因而，對于本發(fā)明的目的而言，所述術語還包括炎性的疼痛、一般的疼痛和/或發(fā)燒。在病癥具有與其關聯(lián)的炎性成分，或病癥的特征在于作為癥狀的炎癥的情況下，技術人員將意識到，本發(fā)明的化合物可以用于治療炎性癥狀和/或與所述病癥關聯(lián)的炎癥。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療.變應性病癥，哮喘，兒童喘鳴,慢性梗阻性肺病，支氣管肺發(fā)育異常，囊性纖維化，間質(zhì)性肺病(例如結節(jié)病，肺纖維化，硬皮病肺疾病，和普通間質(zhì)性肺炎)，耳鼻喉疾病(例如鼻炎,鼻息肉病，和中耳炎)，眼病(例如結膜炎和巨乳突結膜炎)，皮膚病(例如銀屑病，皮炎，和濕疹)，風濕性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎，關節(jié)病，銀屑病關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，全身性紅斑狼瘡，全身性硬化)，脈管炎(例如Henoch-Schonlein紫癜，L6ffler綜合征和Kawasaki病)，心血管病(例如動脈粥樣硬化)，胃腸病(例如胃腸系統(tǒng)中的嗜酸性病，炎性腸疾病，應激性腸50綜合征，結腸炎，腹腔和胃出血)，泌尿疾病(例如腎小球腎炎，間質(zhì)性膀胱炎，腎炎，腎病，腎病綜合征，肝腎綜合征和中毒性腎損傷)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如腦缺血，脊髓損傷，偏頭痛，多發(fā)性硬化，和睡眠呼吸紊亂),內(nèi)分泌疾病(例如自身免疫性甲狀腺炎，糖尿病相關的炎癥)，蕁麻疹，過敏癥，血管性水腫，惡性營養(yǎng)不良水腫，痛經(jīng)，燒傷引起的氧化損傷，多發(fā)性創(chuàng)傷，疼痛，毒油綜合征，內(nèi)毒素梗阻，敗血癥，細菌感染(例如來自幽門螺旋桿菌，綠膿桿菌或痢疾志賀氏菌)，真菌感染(例如外陰陰道念珠菌),病毒感染(例如肝炎，腦膜炎，流感和呼吸合胞病毒)，鐮狀細胞貧血，嗜酸細胞過多綜合征，和惡性腫瘤(例如霍奇金淋巴瘤，白血病(例如嗜酸性粒細胞白血病和慢性骨髓性白血病)，肥大細胞增多癥,polycytemivera，和卵巢癌)。特別地，本發(fā)明的化合物可以用于治療變應性病癥，哮喘，鼻炎，結膜炎，COPD，囊性纖維化，皮炎，蕁麻疹，嗜酸性胃腸病，炎性腸疾病，類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎和疼痛。本發(fā)明化合物顯示在上述病癥的治療性和/或預防性治療兩者中。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供治療與LTC4合酶有關和/或可以通過抑制LTQ合酶而調(diào)節(jié)的疾病的方法，和/或治療期望和/或需要抑制LTQ的合成的疾病(例如呼吸疾病和/或炎癥)的方法，所述方法包括將治療有效量的如之前限定但是沒有所述附帶條件(a)至(c)的本發(fā)明的化合物給藥到患有或易感這種病癥的患者。"患者"包括哺乳動物(包括人)患者。術語"有效量"指的是對于治療的患者給予治療效果的化合物的量。所述效果可以是客觀的(即通過一些測試或標記物可測量的)或主觀的(即受試者給出效果的征兆或感受)。本發(fā)明化合物通常將是以下列方式以藥用劑型施用的經(jīng)口，靜脈內(nèi)，皮下，含服，直腸，經(jīng)皮，經(jīng)鼻，經(jīng)氣管，經(jīng)支氣管，舌下，通過任何其它的腸胃外路線或經(jīng)由吸入。本發(fā)明的化合物可以單獨施用，但是優(yōu)選通過已知的藥物制劑施用，包括用于口服的片劑，膠囊或酏劑，用于直腸給藥的栓劑，用于腸胃外或肌肉內(nèi)給藥的無菌溶液或混懸劑，等?？梢愿鶕?jù)標準的和/或接受的藥物實踐制備這種制劑。因而，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式提供包括如之前限定但是沒有所述附帶條件(C)的本發(fā)明化合物的藥物制劑。優(yōu)選的藥物制劑包括其中活性成分以至少1重量％(例如，至少10重量％，優(yōu)選以至少30重量％并且最優(yōu)選以至少50重量％)存在的那些。艮口，藥物組合物的活性成分與其它組分(即輔劑、稀釋劑和載體的加入量)的比例按重量計為至少l:99(例如，至少10:90，優(yōu)選至少30:70，并且最優(yōu)選至少50:50)。本發(fā)明還提供用于制備如之前所限定的藥物制劑的方法，所述方法包括將如之前所限定的本發(fā)明的化合物或其藥用鹽與藥用輔劑、稀釋劑或載體進行聯(lián)合。本發(fā)明的化合物還可以與下列藥物組合用于治療呼吸疾病的其它治療劑(例如，血栓烷受體(TP)拮抗藥或，優(yōu)選地，白三烯受體拮抗藥(LTRAs)，糖皮質(zhì)類固醇，抗組胺藥，卩-腎上腺素能藥，抗膽堿藥和PDE4抑制劑，和/或其它用于治療呼吸病癥的治療藥)和/或其它用于治療炎癥和具有炎性成分的病癥的治療齊y(例如NSAID，環(huán)氧合酶2抑制劑(coxibs)，皮質(zhì)類固醇，鎮(zhèn)痛藥，5-脂加氧酶的抑制劑，F(xiàn)LAP(5-脂加氧酶活化蛋白)的抑制劑，免疫抑制劑和柳氮磺吡啶(sulphasalazine)和有關化合物，和/或其它用于治療炎癥的治療藥)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包括(A)如之前限定但是沒有所述附帶條件(a)至(c)的本發(fā)明的化合物；和(B)在治療呼吸病癥和/或炎癥中有用的另一種治療劑，其中成分(A)和(B)的每一個都以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式配制。這種組合產(chǎn)品用于將本發(fā)明化合物與另一種治療劑聯(lián)合給藥，并且因而可以提供為單獨的制劑，其中那些制劑的至少一種包含本發(fā)明化合物并且至少一種包含另一種治療劑，或者可以提供(即配制)為組合的制劑(即提供為包括本發(fā)明化合物和另一種治療劑的單個制劑)。因而，還提供(1)一種藥物制劑，所述藥物制劑包括如之前限定的但是沒有所述附帶條件(a)至(c)的本發(fā)明的化合物，在治療呼吸病癥和/或炎癥中有用的另一種治療劑，和藥用輔劑、稀釋劑或載體；和(2)包含下列組分的部分的試劑盒-(a)—種藥物制劑，所述藥物制劑以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括之前限定的但是沒有所述附帶條件(a)至(c)的本發(fā)明的化合物；禾口(b)—種藥物制劑，所述藥物制劑以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括在治療呼吸病癥和/或炎癥中有用的另一種治療劑，所述組分(a)和(b)各自以適于彼此聯(lián)合施用的形式提供。本發(fā)明還提供用于制備如之前所限定的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括將如之前所限定的本發(fā)明的化合物或其藥用鹽與在治療呼吸病癥和/或炎癥中有用的另一種治療劑，以及至少一種藥用輔劑、稀釋劑或載體進行聯(lián)合。通過"進行聯(lián)合"，本發(fā)明人指的是使兩個組分適于連同彼此一起施用。因而，關于制備如之前所限定的部分的試劑盒的方法，使兩種組分相互"進行聯(lián)合"包括以下情形所述部分的試劑盒的兩種組分可以是(i)提供為單獨的制劑(即相互獨立的)，隨后將其放在一起，用于在聯(lián)合治療中相互聯(lián)合使用；或(ii)包裝并且提供在一起作為"組合包裝"的單獨組分用于在聯(lián)合治療中相互聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可以以多種劑量施用?？诜?、肺部的和局部的劑量可以在約0.01mg/kg體重/天(mg/kg/天)至約100mg/kg/天，優(yōu)選在約0.01至約10mg/kg/天，并且更優(yōu)選約0.1至約5.0mg/kg/天的范圍內(nèi)。用于例如口服，所述組合物典型含有約0.01mg至約500mg，并且優(yōu)選約1mg至約100mg的有效成分。靜脈內(nèi)地，在恒定速率輸液期間，優(yōu)選的劑量將在約0.001至約10mg/kg/小時的范圍內(nèi)。有利地，可以以單一的日劑量施用化合物，或者可以以每天兩、三或四次的分劑量施用總的日劑量。在任何情況中，醫(yī)師或技術人員將能夠確定對于個體患者最適合的實際劑量，所述實際劑量可能隨著給藥途徑、要治療的病癥的類型和嚴重性、以及要治療的特定患者的種類、年齡、重量、性別、腎功能、肝功能和反應而變化。上述劑量是平均情況的例舉；當然可以有其中更高或更低的劑量范圍是有益的個別情況，并且這樣的情況在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以具有的優(yōu)點在于，它們是LTC4合酶的有效抑制劑。本發(fā)明的化合物還可以具有的優(yōu)點在于，與現(xiàn)有技術中已知的化合物相比，它們可以更有效，較小毒性，較長期作用，更有效力，產(chǎn)生較小副作用，更易于吸收，和/或具有更好的藥物代謝動力學曲線(例如較高的口服生物利用率和/或較低的清除率)，和/或具有其它的有用的藥理、物理或化學性質(zhì)，無論以以上所述指示使用或以其它方式使用。生物試驗在該試驗中，LTC4合酶催化其中將底物LTA4甲酯轉化成LTC4甲酯的反應。將重組人LTC4合酶在畢赤酵母(戶/cc&;^Worafc)中表達，并且將純化的酶溶解在pH7.8的25mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液中并且在-2(TC儲存。在補充有5mM谷胱甘肽(GSH)的pH7.4的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中進行試驗。通過加入乙腈/MeOH/乙酸(50/50/l)終止反應。在室溫，在96-孔板中進行試驗。用反相HPLC(利用OnyxMonol池icC18柱的Waters2795)對形成的LTC4甲酯進行分析。流動相由用NH3將pH調(diào)節(jié)至pH5.6的具有1。/。乙酸的乙腈/MeOH/H2O(32.5/30/37.5)組成，并且用Waters2487UV-檢測器在280nm測量吸收度。按順序(chronologically)向每一個孔中加入下列1.50iil試驗緩沖液，即具有5mMGSH的PBS。2.0.5fil在DMSO中的抑制劑。3.2)Ld在PBS中的LTC4合酶。此溶液中的總蛋白濃度為0.025mg/ml。板的溫育在室溫進行10分鐘。4.0.5plLTA4甲酯。板的溫育在室溫進行1分鐘。5.50pi終止液。用HPLC分析80^溫育混合物。實施例通過下列實施例說明本發(fā)明，其中可以使用下列縮寫B(tài)INAP2,2'-雙(二苯基膦)-1,l'-聯(lián)萘DMF二甲基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯MeOH甲醇NMR核磁共振rt室溫rx回流THF四氫呋喃實施例中的化合物合成中規(guī)定的化學品可商購自，例如西格瑪-奧德里奇精細化學品公司(Sigma-AldrichFineChemicals)、Maybridge或AcrosOrganics。起始材料I-V:5,5'-亞甲基雙(水楊酸)(4,4'-二羥基二苯基甲烷-3,3'-二羧酸；CAS號122-25-8)(!)起始材料5，5'-亞甲基雙(水楊酸)(I)是商購的(來自例如AcrosOrganics)。二甲基5，5'-亞甲基雙(2-羥基)苯甲酸酯)m)的制備在室溫，將濃H2S04(2mL)逐滴加入到在MeOH(20mL)中的I(7.2g)的攪拌的懸浮液中。在室溫攪拌10h以后，將混合物冷卻至室溫，隨后加入EtOAc(20mL)。將混合物用NaHC03(飽和水溶液)洗滌，直至洗滌液變?yōu)槿鯄A性。將有機相干燥(Na2S04)、濃縮并且用色譜法純化，從而提供收率為1.3g(16.4%)的標題化合物(11)。二甲基5，5'-亞甲基雙(2-(三氟甲基璜酰氧基)-苯甲酸酯)(III)的制備將在甲苯(10mL)中的II(0.79g,2.50mmol)的懸浮液與K3P04(水溶55液，3g在10mL水中)混合，冷卻至0。C，之后逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.7g，6.0mmo1)，同時劇烈攪拌并且維持反應溫度低于l(TC。將混合物在室溫攪拌2h，并且將層分離，以及將有機相用水洗滌并濃縮。將殘余物通過色譜法純化，從而提供收率為0.786g(54。/。)的標題化合物(m)。二甲基5,5'-亞甲基雙(2-氨基苯甲酸酉旨)(IV)的制備.-在5(TC，在20分鐘的時期內(nèi)，向60.5g2-氨基苯甲酸甲酯、HC1(飽和水溶液，144mL)和水(500mL)的攪拌的溶液中，緩慢加入甲醛(水溶液，3%，155mL)。在攪拌的情況下，將溶液在8(TC加熱6小時。在冷卻至室溫以后，將溶液用氨水中和，并且將形成的沉淀過濾掉，用水洗滌，干燥，并且從EtOH重結晶，以提供42.1g(86。/。)的作為微黃色粉末的產(chǎn)物(IV)。5,5'-亞甲基雙(2-氨基-3-氯苯甲酸)〖V)的制備在50。C，向2-氨基-3-氯苯甲酸(1.06g,6.20mmol)、水(20mL)和HC1(aq,37%，4mL)的攪拌的混合物中，加入3%甲醛水溶液(93.10mg，3.10mmol)。將混合物在7(TC加熱并攪拌4h。在冷卻以后，將白色沉淀過濾掉，用水和MeOH洗滌，以提供作為白色固體的標題化合物(952mg，86%)。NMR(DMSO-d6,400MHz),57.59-7.55(2H,m),7.38-7.34(2H,m),3.69(2H,s).13CS168.6,144.9,133.8,129.9,127.9,118.8，111.4,37.8。在本領域技術人員已知的標準條件(其可以涉及保護基的使用)下，可以將5，5'-亞甲基雙(2-氨基苯甲酸)(VI)(其可以商購自例如Maybridge，或備選地，可以根據(jù)文獻如生物有機藥物化學(Bioorg..Med.Chem.),2006，14,2209中所述而制備)酯化，以提供二甲基5，5'-亞甲基雙(2-氨基苯甲酸酉旨)(IV)。制備酯化的化合物1-47的一般方法用于將III二芳基胺偶聯(lián)以制備二甲基5,5'-亞甲基雙(2-(芳基氨基)苯甲酸酯)VII，隨后水解以制備5,5'-亞甲基雙(2-(芳基氨基)苯甲酸)VIII的一般方法A:將化合物III(0.196g，1當量)、芳胺(1.2當量)、Cs2C03(308mg，1.4當量)、Pd(OAc)2(7.6mg,0.05當量)和BINAP(32mg，0.075當量)在甲苯(1.34mL)中的混合物在IO(TC攪拌10h。將混合物過濾、濃縮，并且將殘留物通過色譜法純化，以提供化合物VII(參見表1中的'酯'的收率)。將VII(1當量)、NaOH(水溶液，2M，2.8mL)和二噁烷(5.6mL)的混合物在120。C攪拌5h，冷卻至室溫，用HC1(水溶液，10。/。，pH2-5)酸化，并且用EtOH萃取。將合并的萃取物干燥(Na2S04)并且濃縮，以提供化合物VIII(參見表1中的酸的收率)。用于將IV二芳基胺偶聯(lián)以制備二甲基5,5'-亞甲基雙(2-(芳基氨基)苯甲酸酯)VII，隨后水解以制備5,5'-亞甲基雙(2-〖芳基氨基)苯甲酸)VIII的一般方法B:將烘干的容器裝入化合物IV(0.157g，0.5mmo1)、芳基硼酸(2mmo1)、Cu(OAc)2(184mg,1mmol)、吡啶(82|iL,1mmol)、三乙胺(140^L，1mmol)二氯甲垸(l5mL)和4A分子篩。將混合物在室溫攪拌4天，過濾通過Celite并且通過色譜法純化，從而提供二-和單-芳基化化合物。隨后根據(jù)方法A中所述的步驟進行水解。用于將IV二芳基胺偶聯(lián)以制備二甲基5,5'-亞甲基雙(2-(芳基氨基)苯甲酸酉旨)VII，隨后水解以制備5,5'-亞甲基雙(2-(芳基氨基)苯甲酸)VIII的一般方法C-將化合物IV(0.314g,1mmol)、三(三苯基-膦)溴化銅(1)(372mg,0.4mmol)、Cs2C03(977mg，3mmol)和甲苯(15mL)的混合物在氬氣下，在110。C加熱5分鐘。經(jīng)由注射器加入芳基碘代物(2mmo1)，并且將混合物在110。C攪拌l-2天。在冷卻以后，將混合物過濾通過小的硅膠墊，濃縮并且通過色譜法純化，從而提供作為較少產(chǎn)物的二芳基化化合物以及作為較多產(chǎn)物的單芳基化產(chǎn)物。隨后根據(jù)方法A中所述的步驟進行水解。用于將IV二芳基胺偶聯(lián)以制備二甲基5，5'-亞甲基雙(2-(芳基氨基)苯甲酸酉旨)VII，隨后水解以制備5,5'-亞甲基雙(2-(芳基氨基)苯甲酸)VIII的一般方法D:將烘干的容器在氬氣氣氛下裝入化合物IV(0.314g,1.0mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2C03(0.762g，2.34mmol)、(rac)-BINAP(23.4mg，0.037mmol)、芳基溴代物(1.67mmol)和甲苯(3mL)。將混合物在IO(TC加熱2-4天。必要時，進行除化合物IV以外的反應物的第二次加入，以增加轉化率。將混合物冷卻，過濾并通過色譜法純化，從而提供二-和單-芳基化化合物。隨后根據(jù)方法A中所述的步驟進行水解。用于將VII二烷基化以制備二甲基5,5'-亞甲基雙(2-(芳基(烷基)氨基)苯甲酸酯)IX,隨后水解以制備5,5'-亞甲基雙〖2-(芳基(烷基)氨基)苯甲酸)X的一般方法E:.將化合物VII(0.18mmol)加入到NaH(24mg,0.8mmol，80%在礦物油中)和DMF(2mL)的混合物中。將混合物在室溫攪拌20分鐘。加入鹵代垸(0.8mmol)并且將混合物在室溫攪拌24h。將混合物用水(12mL)稀釋并且用HC1(水溶液，1M)酸化至pH6。萃取處理(work-up)(水，EtOAc)和通過色譜法的純化提供了期望的化合物IX。隨后根據(jù)方法A中所述的步驟進行水解。通過色譜法的純化提供了化合物X。用于將VII單烷基化以制備2-「烷基-(芳基V氨基l-5-「4-(芳基氨基V3-甲氧基羰基-芐基l-苯甲酸甲酯XI，隨后水解以制備2-「烷基-(芳基)-氨基l-5-「3-羧基-4-〖芳基氨基)-節(jié)基l-苯甲酸XII的一般方法F:向VII(0.63g,1.2mmol)在DMF(60ml)中的攪拌的溶液中，加入正丁基碘化物(0.40mL,3.5mmol)和NaH(47mg,1.2mmol，在礦物油中的60%懸浮液)，并且將反應混合物在室溫攪拌1h。加入水，隨后進行萃取處理(EtOAc，水，鹽水)，并且通過色譜法純化，以提供期望的化合物XI(參見表1中給出的酯的收率)。將XI(0.58g，0.97mmol)、NaOH(0.28g，6.9mmol)、MeOH(25mL)和水(2mL)的混合物在回流下攪拌3h，冷卻至室溫，在真空中濃縮，用鹽水(20mL)稀釋，用HC1(1M,pH2-5)酸化，并且用EtOAc萃取。將合并的萃取物干燥(Na2S04)，濃縮并且通過柱色譜法純化，以提供化合物XII(參見表1中的酸的收率)。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>制備示例性化合物48-66的一般方法用于制備實施例48-58、61-64的一般方法G:將5,5'-亞甲基雙(2-氨基苯甲酸)(VI)(250mg,0.873mmol)、芳基異氰酸酯(2.10mmol)和THF(20mL)的混合物在室溫攪拌過夜。收集沉淀(必THF/正己烷重結晶，以提供作為固體的標題產(chǎn)物。用于制備實施例59-60的單氨基甲酸酯化(monocarbamidation)的一般方法H:將VI(250mg,0.873mmol)、芳基異氰酸酯(0.291mmol)和THF(20mL)(或二噁烷(40mL)，在實施例11-12中)的混合物在室溫攪拌過夜。將產(chǎn)物用正己烷沉淀并且用HC1(水溶液)洗滌，以在從MeOH或二噁烷/水重結晶以后提供作為固體的標題化合物。用于制備實施例65-66的一般方法I:將V(100mg,0.282mmol)、芳基異氰酸酯(0.676mmol)、Et3N(77mg，0.762mmol)和THF(10mL)的混合物在室溫攪拌過夜。收集沉淀并且用HC1(水溶液，2M)超聲處理。將固體過濾掉，用HC1(水溶液，2M)、水和THF洗滌，以提供作為固體的標題化合物。表5.實施例48-66的化合物編號化學名稱氨基甲酸酯化劑方法收率(％)485,5'-亞甲基雙(2-(3-(3-氯苯基)脲基)苯甲酸)3-氯苯基異氰酸酯G67495,5'-亞甲基雙(2-(3-苯基脲基)苯甲酸)苯基異氰酸酯G70505,5'-亞甲基雙(2-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯甲酸)3-氰基苯基異氰酸酯G75515,5'-亞甲基雙(2-(3-(3-乙?；交?脲基)苯甲酸)3-乙?；交惽杷狨80<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>制備示例性化合物67-97的一般方法用于制備實施例67-81和83-85的一般方法將中間體VI(250mg，0.873mmol)分批加入到碳酸鈉的5(TC的溫溶液(466mg,2.18mmo1，在5mL水中)中。將芳基磺酰氯(2.18mmol)分批加入到該溶液中，并且將得到的混合物在7(TC攪拌30分鐘，然后在85'C另外攪拌30分鐘。在冷卻至室溫以后，將反應混合物用稀HC1酸化，收集產(chǎn)物，并且用稀HC1洗滌，并且然后用水洗滌，以提供作為固體的標題化合物。從適當?shù)娜軇┲亟Y晶，提供如在表7中描述的實施例的純的化合物。實施例82的制備方法將實施例81的化合物(0.13g,0.2mmol;參見以下)溶解在CH2C12(10mL)和MeOH(1mL)中，并且加入Pd/C(0.045g，10%)。將混合物設置在氫氣氣氛下并且在室溫攪拌1.5h。過濾和濃縮提供了粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過在乙醇/水中重結晶而純化，以提供收率為85mg(72%)的純的標題化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>提供實施例86-95的芐基化方法將化合物IV(160mg,0.5mmol)溶解在適當?shù)娜軇?乙腈、二氯甲烷或乙醇)中。加入苯甲醛(2mmol)和NaBH(OAc)3(850mg,4mmol)，并且將得到的混合物在室溫攪拌40-60h。萃取處理(CH2Cl2，水)、合并的有機萃取物的干燥(Na2S04)和濃縮提供了粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過色譜法純化，然后根據(jù)一般方法(例如如一般方法A中所述的)水解，以提供如在表9中描繪的純的化合物。表9.實施例86-95的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>實施例96和97的制備方法步驟1:向在THF中的中間體Vl(523mg,1.83mmol)的溶液中加入4-硝基苯異氰酸酯(100mg，0.610mmol)，并且將得到的溶液在室溫攪拌過夜。加入正己垸，收集沉淀的產(chǎn)物并且將其用稀HC1(水溶液)洗滌，以提供作為黃色固體的2-氨基-5-(3-羧基-4-(3-(4-硝基苯基)脲基)芐基)苯甲酸(以上實施例60)(185mg，67%)。步驟2:將前述實施例60的化合物(250mg,0.555mmol)用芳基磺酰氯(0.666mmol)和碳酸鈉(235mg,2.22mmol，在5mL水中)處理，如上所述。通過色譜法純化粗產(chǎn)物，以提供表ll中所述的純的化合物。表ll.實施例96-97的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>表12.實施例96-97的化合物的物理性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>實施例98在上述生物試驗中測試實施例的標題化合物并且發(fā)現(xiàn)，在10pM以下的濃度顯示了50%的LTC4抑制。對于實施例，實施例的下列代表性化合物顯示了下列IC50值。實施例6:5700nM實施例8:740nM實施例9:3400nM實施例12:2800nM實施例27:6410nM實施例55:1800nM實施例57:4000nM實施例58:870nM實施例59:4300nM實施例62:5800nM實施例67:2800nM實施例69:1300nM實施例74:700nM實施例89:3400nM實施例93:2300nM權利要求1.一種式I的化合物，其中Y1表示H或-Ar1；Y2表示H或-Ar2；其中Y1和Y2中的至少一個不同于H；X1和X2獨立表示選自下列的一個或多個任選的取代基鹵素、-R3a、-CN、-C(O)R3b、-C(O)OR3c、-C(O)N(R4a)R5a、-N(R4b)R5b、-N(R3d)C(O)R4c、-N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、-N(R3f)C(O)OR4e、-N3、-NO2、-N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、-OR3h、-OC(O)N(R4g)R5g、-OS(O)2R3i、-S(O)mR3j、-N(R3k)S(O)2R3m、-OC(O)R3n、-OC(O)OR3p、-S(O)2N(R4h)R5h和-OS(O)2N(R4i)R5i；m表示0，1或2；R3b至R3h、R3j、R3k、R3n、R4a至R4i、R5a、R5b、R5d以及R5f至R5i獨立表示H或R3a；或R4a和R5a、R4b和R5b、R4d和R5d、R4f和R5f、R4g和R5g、R4h和R5h或R4i和R5i中的任何一對可以連接在一起，以形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)除這些取代基必須連接的氮原子以外，任選含有其它雜原子(例如氮或氧)，并且所述環(huán)任選被F，Cl，＝O或R3a取代；R3i、R3m和R3p獨立表示R3a；R3a表示任選被選自F、Cl、-CN、-N3、＝O、-OR6a、-N(R6b)R7b、-S(O)nR6c、-S(O)2N(R6d)R7d或-OS(O)2N(R6e)R7e的一個或多個取代基取代的C1-6烷基；n表示0、1或2；R6a、R6b、R6c、R6d和R6e獨立表示H或任選被選自F、Cl、＝O、-OR8a、-N(R9a)R10a或-S(O)2-M1的一個或多個取代基取代的C1-6烷基；R7b，R7d和R7e獨立表示H、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3或任選被選自F、Cl、＝O、-OR11a、-N(R12a)R13a或-S(O)2-M2的一個或多個取代基取代的C1-6烷基；或R6b和R7b、R6d和R7d或R6e和R7e可以連接在一起，以形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)除這些取代基必須連接的氮原子以外，任選含有其它雜原子(例如氮或氧)，并且所述環(huán)任選被F，Cl，＝O或C1-3烷基取代，所述C1-3烷基任選被選自＝O和氟的一個或多個取代基取代；M1和M2獨立表示-CH3、-CH2CH3、-CF3或-N(R14a)R15a；R8a和R11a獨立表示H、-CH3、-CH2CH3、-CF3或-CHF2；R9a、R10a、R12a、R13a、R14a和R15a獨立表示H、-CH3或-CH2CH3，Ar1和Ar2獨立表示芳基或雜芳基，所述基團都任選被選自A的一個或多個取代基取代；A表示I)芳基或雜芳基，所述基團都任選被選自B的一個或多個取代基取代；II)C1-8烷基或雜環(huán)烷基，所述基團都任選被選自G1和/或Z1的一個或多個取代基取代；或III)G1基；G1表示鹵素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A1-R16a；其中A1表示單鍵或選自-C(O)A2-、-S-、-S(O)2A3-、-N(R17a)A4-或-OA5-的間隔基，其中A2表示單鍵、-O-、-N(R17b)-或-C(O)-；A3表示單鍵、-O-或-N(R17c)-；A4和A5獨立表示單鍵、-C(O)-、-C(O)N(R17d)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R17e)-；Z1表示＝O、＝S、＝NOR16b、＝NS(O)2N(R17f)R16c、＝NCN或＝C(H)NO2；B表示I)芳基或雜芳基，所述基團都任選被選自G2的一個或多個取代基取代；II)C1-8烷基或雜環(huán)烷基，所述基團都任選被選自G2和/或Z2的一個或多個取代基取代；或III)G2基；G2表示鹵素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A6-R18a；其中A6表示單鍵或選自-C(O)A7-、-S-、-S(O)2A8-、-N(R19a)A9-或-OA10-的間隔基，其中A7表示單鍵、-O-、-N(R19b)-或-C(O)-；A8表示單鍵、-O-或-N(R19c)-；A9和A10獨立表示單鍵、-C(O)-、-C(O)N(R19d)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R19e)-；Z2表示＝O、＝S、＝NOR18b、＝NS(O)2N(R19f)R18c、＝NCN或＝C(H)NO2；R16a、R16b、R16c、R17a、R17b、R17c、R17d、R17e、R17f、R18a、R18b、R18c、R19a、R19b、R19c、R19d、R19e和R19f獨立選自i)氫；ii)芳基或雜芳基，所述基團都任選被選自G3的一個或多個取代基取代；iii)C1-8烷基或雜環(huán)烷基，所述基團都任選被選自G3和/或Z3的一個或多個取代基取代；或R16a-R16c和R17a-R17f，和/或R18a-R18c和R19a-R19f中的任何一對，可以連接在一起以與那些或其它相關原子形成另外的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)任選包含1至3個雜原子和/或1至3個雙鍵，所述環(huán)任選被選自G3和/或Z3的一個或多個取代基取代；G3表示鹵素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A11-R20a；其中A11表示單鍵或選自-C(O)A12-、-S-、-S(O)2A13-、-N(R21a)A14-或-OA15-的間隔基，其中A12表示單鍵、-O-、-N(R21b)-或-C(O)-；A13表示單鍵、-O-或-N(R21c)-；A14和A15獨立表示單鍵、-C(O)-、-C(O)N(R21d)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R21e)-；Z3表示＝O、＝S、＝NOR20b、＝NS(O)2N(R21f)R20c、＝NCN或＝C(H)NO2；R20a、R20b、R20c、R21a、R21b、R21c、R21d、R21e和R21f獨立選自i)氫；ii)C1-6烷基或雜環(huán)烷基，所述基團都任選被選自鹵素、C1-4烷基、-N(R22a)R23a、-OR22b和＝O的一個或多個取代基取代；和iii)芳基或雜芳基，所述基團都任選被選自鹵素、C1-4烷基(任選被選自＝O、氟和氯的一個或多個取代基取代)、-N(R22c)R23b和-OR22d的一個或多個取代基取代；或R20a-R20c和R21a-R21f中的任何一對，可以連接在一起以與那些或其它相關原子形成另外的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)任選包含1至3個雜原子和/或1至2個雙鍵，所述環(huán)任選被選自鹵素、C1-4烷基、-N(R22e)R23c、-OR22f和＝O的一個或多個取代基取代；L1表示-N(Rw)A19-；L2表示-N(Rz)A20-；A19表示單鍵、-C(O)N(Rw)-、-S(O)2-或-CH2-；A20表示單鍵、-C(O)N(Rz)-、-S(O)2-或-CH2-；但是其中當A19表示-S(O)2-時，Y1表示Ar1，并且當A20表示-S(O)2-時，則Y2表示Ar2；Rx、Ry、Rw和Rz獨立表示H、C1-14烷基(任選被選自鹵素、-CN、-N(R24a)R25a、-OR24b、＝O、芳基和雜芳基的一個或多個取代基取代(所述芳基和雜芳基任選被選自鹵素、C1-4烷基(任選被選自氟、氯和＝O的一個或多個取代基取代)、-N(R24c)R25b和-OR24d的一個或多個取代基取代))；R22a、R22b、R22c、R22d、R22e、R22f、R23a、R23b、R23c、R24a、R24b、R24c、R24d、R25a和R25b獨立選自氫和C1-4烷基，所述C1-4烷基任選被選自氟、氯或＝O的一個或多個取代基取代，或其藥用鹽，條件是，當不存在X1和X2時，并且(a)Rx和Ry獨立表示H或甲基，并且L1和L2都表示-N(H)-CH2-，則Ar1和Ar2不都表示未取代的苯基；(b)Rx和Ry獨立表示H或任選被未取代的苯基取代的甲基，或Rx和Ry中的一個表示H而另一個表示甲基，并且L1和L2都表示-N(H)-S(O)2-，則Ar1和Ar2不都表示4-甲基苯基；和(c)當Rx和Ry都表示H，并且L1和L2都表示-N(H)-S(O)2-時，則Ar1和Ar2不都表示1-羥基萘基。2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中A表示Gi或任選被一個或多個G取代基取代的CM烷基。3.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中G"表示鹵素、氰基、-N02或-A"-R'6a。4.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中G'表示鹵素或5.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中A'表示-C(0)V或-OA5。6.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中八2表示-0-或單鍵。7.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中AS表示單鍵。8.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R^表示H或任選被一個或多個氟取代基取代的CV6垸基。9.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R^表示Ci—4垸基或芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個G3基取代，其中tf表示卣素或A"-R2，10.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中X'和X^蟲立表示卣素或不存在。11.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中w和Ry獨立表示H。12.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中IT和Rz獨立表示H或d—2烷基。13.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中Ar'和A一表示任選被取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、巧l唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫B引哚基、喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2,3,4-四氫異喹啉基、喹嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并二氫吡喃基、苯并噻吩基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、q引唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四唑基、苯并噻唑基或1,4-苯并二噁烷基。14.根據(jù)權利要求13所述的化合物，其中Ar'禾卩A一獨立表示任選被取代的噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯基或萘基。15.根據(jù)權利要求13或權利要求14所述的化合物，其中所述任選的取代基選自鹵素；氰基；-N02;任選被一個或多個鹵素基取代的d—6烷基；任選被選自d-3烷基和K)的一個或多個取代基取代的雜環(huán)垸基；-OR26;-C(0)OR26,-C(O)R26禾口-N(R26)R27，其中R26和R27獨立表示H或任選被一個或多個鹵素基或芳基取代的Cw烷基，所述芳基任選被一個或多個鹵素或C,-C3烷基取代(所述d-C3烷基任選被一個或多個鹵素原子取代)。16.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中當Ar'和A一被取代時，它們被一個或兩個取代基取代。17.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中A一和A一相同。18.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中A"表示單鍵或-C(O)N(RW)-并且A2。表示-C(O)N(RZ)-。19.根據(jù)權利要求18所述的化合物，其中RW和RZ都是H。20.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中八19和八2()都表示單鍵。21.—種根據(jù)權利要求l-20中任一項所限定但是沒有附帶條件(c)的式I化合物或其藥用鹽，其用作藥物。22.—種藥物制劑，所述藥物制劑以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括如權利要求1至20中任何一項限定但是沒有附帶條件(c)的式I化合物或其藥用鹽。23.—種根據(jù)權利要求1至20中任何一項限定但是沒有附帶條件(a)至(c)的式I化合物或其藥用鹽，所述式I化合物或其藥用鹽用于治療其中期望和/或需要抑制白三烯Q的合成的疾病。24.根據(jù)權利要求1至20中任何一項所限定但是沒有附帶條件(a)至(c)的式I化合物或其藥用鹽用于制造治療疾病的藥物的用途，在所述疾病中期望和/或需要抑制白三烯C4的合成。25.根據(jù)權利要求23所述的化合物或權利要求24中所述的用途，其中所述疾病是呼吸疾病、炎癥和/或具有炎性成分。26.根據(jù)權利要求25所述的化合物或用途，其中所述疾病為變應性病癥，哮喘，兒童喘鳴，慢性梗阻性肺病，支氣管肺發(fā)育異常，囊性纖維化,間質(zhì)性肺病，耳、鼻或喉疾病，眼病，皮膚病，風濕性疾病，脈管炎，心血管病，胃腸病，泌尿疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，內(nèi)分泌疾病，蕁麻疹，過敏癥，血管性水腫，惡性營養(yǎng)不良水腫，痛經(jīng)，燒傷引起的氧化損傷，多發(fā)性創(chuàng)傷，疼痛，毒油綜合征，內(nèi)毒素梗阻，敗血癥，細菌感染，真菌感染，病毒感染，鐮狀細胞貧血，嗜酸性細胞過多綜合征或惡性腫瘤。27.根據(jù)權利要求26中所述的用途，其中所述疾病為變應性病癥，哮喘，鼻炎，結膜炎，COPD,囊性纖維化，皮炎，蕁麻疹，嗜酸性胃腸病，炎性腸疾病，類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎或疼痛。28.—種治療其中期望和/或需要抑制白三烯C4的合成的疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權利要求1至20中任何一項所限定但是沒有附帶條件(a)至(c)的式I化合物或其藥用鹽，施用至患有或易感這樣一種病癥的患者。29.—種組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包含(A)根據(jù)權利要求1至20中任何一項所限定但是沒有附帶條件(a)至(c)的式I化合物或其藥用鹽；和(B)在治療呼吸疾病和/或炎癥中有用的另一種治療劑，其中組分(A)和(B)的每一個以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式配制。30.根據(jù)權利要求29所述的組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包括藥物制劑，所述藥物制劑包括根據(jù)權利要求1至20中任何一項限定但是沒有附帶條件(a)至(c)的式I化合物或其藥用鹽，在治療呼吸疾病和/或炎癥中有用的另一種治療劑，和藥用輔劑、稀釋劑或載體。31.根據(jù)權利要求29中所述的組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包括試劑盒，該試劑盒具有包含下列組分的部分(a)藥物制劑，所述藥物制劑以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括根據(jù)權利要求1至20中任何一項限定但是沒有附帶條件(a)至(c)的式I化合物或其藥用鹽；和(b)以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括另一種治療劑的藥物制齊U，所述另一種治療劑在呼吸疾病和/或炎癥的治療中有用，所述組分(a)和(b)是以適于彼此聯(lián)合施用的形式各自提供的。32.—種用于制備根據(jù)權利要求1限定的式I的化合物的方法，所述方法包括(i)對于其中A"和A"表示單鍵的式I的化合物，將式II的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其受保護衍生物，其中RX和Ry如權利要求i中所定義，并且X1、X2、Rw和Rz如權利要求1中所定義，與式III的化合物反應，Ara-LaIII其中Ara表示Ar1或A一(適當時)并且La表示適合的離去基團；(ii)對于其中Fr和/或Rz不表示氫的式I的化合物，將其中RW和/或Rz(適當時)表示氫的相應的式I的化合物與式IV的化合物反應，Rwz-LbIV其中Rwz表示如權利要求1中定義的Rw或Rz(適當時)，條件是它/它們不表示氫，并且Lb表示合適的離去基團；(iii)對于僅含有飽和烷基的式I的化合物，進行含有不飽和鍵的相應式I化合物的還原；(iv)對于含有胺基的式I的化合物，進行含有可以被還原成胺基的相應式I化合物的還原；(v)對于其中A"和A^獨立表示單鍵或-CH2-，并且iT和/或Rz表示任選被取代的(:2.14烷基的式I的化合物，進行如上定義的式II的化合物與式V的化合物的還原性胺化，Rwzl=0V其中Rw"表示任選被如在權利要求1中關于RW和/或RZ定義的取代基取代的C"i3院基；(vi)式VI的化合物，其中zx和zy獨立表示適合的離去基團，并且rx、ry、x'和xz如權利要求1中所定義，與式VII的化合物的反應，Ya-A21-NH2VII其中Ya表示如在權利要求1中定義的Ar1或A—(適當時)，A21表示八19或A，適當時)；(vii)對于其中八19和/或A^表示-CH2-的式I的化合物，在其中A,如權利要求1中所定義的式VIII的化合物AraCH=0VIII的存在下，進行如上定義的式II的化合物的還原性胺化；(viii)對于其中A,卩/或A"表示-CH2-的式I的化合物，進行如以上定義的式II的化合物與式IX的化合物的反應，AraC(0)ClIX其中Ara如權利要求1中所定義；(ix)對于其中rx和Ry表示氫的式I的化合物，進行其中Rx和R7不表示氫的式的相應化合物或其羧酸或酯保護的衍生物的水解；(x)對于其中rx和Ry不表示氫的式I的化合物，在式X的化合物的存在下進行其中w和Ry表示氫的相應式I化合物的酯化(或式I的化合物的酯交換，其中，Rx和Ry不表示氫或要制備的式I的化合物中的相應Rx和Ry基團的相同值)，Rb-OHX式X中，Rb表示RX或Ry(適當時)，條件是它不表示氫；(xi)對于其中A"和A^表示-S(0)2-或-CH2-的式I的化合物，進行如上定義的式II的化合物與式XI的化合物的反應，Ya-Ax-LcXI其中ya如以上所定義，1/表示適合的離去基團，并且AX表示-CHr或-s(o)2—;(xii)對于其中A"和A"都表示-C(0)N(H)-的式I的化合物，將如上定義的式II的化合物或其受保護(例如在氨基中的一個)的衍生物或者(A)與式XII的化合物反應，Ya-N=C=0XII或者(B)在式XIII的化合物的存在下，與CO(或作為CO的適合來源的試劑(例如M。(CO)6或C。2(CO)8))反應，Ya-NH2XIII其中，在兩種情況下，Ya如以上所定義；(xiii)對于其中A"和A^都表示-C(0)N(H)-的式I的化合物，將式XIV的化合物，OQXIV其中Rx、Ry、乂1和XZ如權利要求1中所定義，與如上定義的式XIII的化合物反應；或(xiv)將式XV的化合物(或為了制備其中RIBRy、X1和f和/或Y1和Y2不同的式I的化合物，兩種不同的XV的化合物)，OXVXa其中Ra表示Rx或Ry(適當時，并且其中這些取代基優(yōu)選不同于氫并且優(yōu)選相同)，W表示L'或L、適當時)，Xa表示Xi或X、適當時)，Ya如以上所定義，與甲醛反應。33.—種用于制備根據(jù)權利要求22中限定的藥物制劑的方法，所述方法包括使根據(jù)權利要求1至20中任何一項限定但是沒有附帶條件(c)的式I的化合物或其藥用鹽與藥用輔劑、稀釋劑或載體進行聯(lián)合。34.—種用于制備根據(jù)權利要求29至31的任一項中限定的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括使權利要求1至20中任何一項限定但是沒有附帶條件(a)至(c)的式I的化合物或其藥用鹽與在呼吸病癥和/或炎癥治療中有用的其它治療劑，和至少一種藥用輔劑、稀釋劑或載體進行聯(lián)合。全文摘要本發(fā)明提供式(I)的化合物，其中R^x、R^y、X¹、X²、L¹、L²、Y¹和Y²具有說明書中給出的含義，及其藥用鹽，所述化合物用于治療其中期望和/或需要抑制白三烯C₄合酶的活性的疾病，并且具體地，用于治療呼吸病癥和/或炎癥。文檔編號C07C275/00GK101646647SQ200880007341公開日2010年2月10日申請日期2008年3月4日優(yōu)先權日2007年3月5日發(fā)明者彼得·尼爾森,本杰明·佩爾克曼申請人:比奧里波克斯公司