專利名稱：制備6-羥乙基青霉烷化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備6-羥乙基青霉烷化合物的方法。
背景技術：
6-羥乙基青霉烷化合物通過下述通式(2)表示
(2)
0 s
其中R代表氫原子或羧酸保護基，XZ代表卣素原子。
6-羥乙基青霉烷化合物是合成碳青霉烯抗生素包括硫霉素(其廣泛 用作注射藥物)的重要中間體(非專利文獻l)。
通式(2)所示的6-羥乙基青霉烷化合物包含青霉烷環(huán)6-位上的不 對稱碳，其被羥乙基和卣素原子取代。因此，在6-羥乙基青霉烷化合物 的制備中，需要實現(xiàn)極好的立體選擇性的方法。針對由例如下述通式(1) 所示的卣代青霉烷化合物得到6-羥乙基青霉烷化合物的方法進行了各 種研究，所述通式(1)所示的鹵代青霉烷化合物的骨架中6-位被鹵素 原子取代<formula>formula see original document page 5</formula>
其中R和XZ如上文所述，V代表卣素原子。
例如，提出了利用格氏(Grignard)試劑的方法。非專利文獻2 公開了利用曱基溴化鎂的方法，專利文獻1公開了利用乙基溴化鎂的方 法。
然而，在這些方法中，不可能高選擇性地產生通式(2)所示的6-羥乙基青霉烷化合物。例如，在非專利文獻2的方法中，目標化合物的 立體選擇率僅僅為約70%(目標化合物:副產物=230:96.5)。在非專利文 獻l的方法中，目標化合物的立體選擇率僅僅為約62%(見下文所述的 對比實施例1)。
專利文獻11
日本已審專利乂>開No.l9卯-25914 [非專利文獻1
"Saishin Kouseizai Yoko" (Novel Antibiotic Booklet),第9版,Katsuji SAKAI，第92頁辛烷 84
實施例5 iV，iV，7VVV，-四曱基乙二胺 83 對比實施例1 無_^_
實施例6
除了使用三苯胺作為胺化合物以外，按照實施例1中相同的方法制備 化合物(2a)。通過使用三苯胺，高選擇性地制備化合物(2a)。
權利要求
1.一種制備青霉烷化合物的方法，其中所述青霉烷化合物是下述通式(2)所示的6-羥乙基青霉烷化合物其中R代表氫原子或羧酸保護基，X2代表鹵素原子；所述方法包括以下步驟使格氏試劑與下述通式(1)所示的鹵代青霉烷化合物反應；使所產生的化合物與胺化合物配位；以及進一步使所產生的化合物與乙醛反應；在通式(1)中其中R和X2如上所述，X1代表鹵素原子。
2.權利要求l的方法，其中所述胺化合物是選自下述通式(3)所 示的單胺化合物、下述通式(4)所示的二胺化合物以及下述通式(5) 所示的三胺化合物中的至少 一種化合物，在通式(3)中<formula>formula see original document page 2</formula>其中r1、 ！^和rS可以相同或不同，獨立地代表d—4烷基、<:3-8環(huán)烷基 或苯基，r2和r3可以彼此鍵合形成C2.6亞烷基； 在通式(4)中其中r4、 r5、 116和117可以相同或不同，獨立地代表氫原子或者d-4烷基，R"和R6、 RS和R 可以彼此鍵合形成C^亞烷基，l代表2-4的整 數；在通式(5)中<formula>formula see original document page 3</formula>其中R8、 R9、 R1Q、 R"和R"獨立地代表d-4烷基，m和n獨立地代表 2-4的整數。
3. 權利要求1的方法，其中對于每摩爾格氏試劑，使用1至lOmol 三胺化合物。
4. 權利要求l的方法，其中所述格氏試劑是d-4烷基鹵化鎂。
全文摘要
公開了一種高產率制備右述通式(2)所示的6-羥乙基青霉烷化合物的方法。具體地，通過使右述通式(1)所示的鹵代青霉烷化合物與格氏試劑反應，接著使所產生的化合物與胺化合物配位，接著進一步使所產生的化合物與乙醛反應而高產率地制得通式(2)所示的6-羥乙基青霉烷化合物。(式(1)中，R代表氫原子或羧酸保護基，如上所述，X<sup>1</sup>和X<sup>2</sup>獨立地代表鹵素原子)。(式(2)中，R和X<sup>2</sup>定義如上)。
文檔編號C07D499/04GK101646680SQ200880007298
公開日2010年2月10日 申請日期2008年3月6日 優(yōu)先權日2007年3月9日
發(fā)明者山田賢惠, 田中秀雄, 立山翔一, 黑星學, 龜山豐 申請人:大塚化學株式會社