專利名稱：染料木素磺酸酯衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種染料木素磺酸酯衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
染料木素(4' ， 5， 7-三羥基異黃酮)具有多種生理活性:抗雌激素性質(zhì)， 可以抑制酪氨酸激酶(一種由致癌基因產(chǎn)生的可促進(jìn)某些腫瘤生長的酶)的 活性，防止癌細(xì)胞的生長；抑制癌癥發(fā)展過程中其它一些酶的作用，促進(jìn) 癌細(xì)胞分化并轉(zhuǎn)化回正常細(xì)胞；抑制毛細(xì)血管生成(angiogenisis )。是一種 強(qiáng)效的抗氧劑，保護(hù)細(xì)胞免受自由基的攻擊。鑒于染料木素上述多種活性， 它很有可能用以預(yù)防或治療多種癌癥。(Li W, et al. Oncol, Res. 1998， 10,17) 實(shí)驗(yàn)證據(jù)還顯示，染料木素可以降低膽固醇、緩解更年期綜合癥、防治骨 質(zhì)疏松癥，還可以抑制血小板凝聚和血栓癥，有助于防止中風(fēng)和心臟病發(fā) 作并緩解動(dòng)脈硬化癥，另外還發(fā)現(xiàn)染料木素有很強(qiáng)的消炎作用，可能用于 防治關(guān)節(jié)炎、粘液囊炎和風(fēng)濕等多種炎癥。但由于染料木素水溶性和脂溶 性都很差，應(yīng)用前景并不明朗。目前國內(nèi)外報(bào)道其衍生物有多種，但還未 見有在抗癌方面有較為成功改造的例子。為了提高染料木素類化合物的抗 癌活性，擴(kuò)大抗癌譜，改善染料木素的溶解性，以染料木素為先導(dǎo)化合物， 對(duì)其進(jìn)行修飾，尋找更有效的抗癌藥物具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種染料木素磺酸酯衍生物。
本發(fā)明的另一 目的是提供一種染料木素磺酸酯衍生物的制備方法。
本發(fā)明是這樣來實(shí)現(xiàn)的，其化學(xué)通式為<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R3為苯磺酰氧基，R,為OR4， R2為OR" Rt、 Rs為氫、甲基. 乙基、苯磺?；?、乙酰基。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選化合物是:
本發(fā)明的第三個(gè)優(yōu)選化合物是:
<formula>formula see original document page 4</formula>
本發(fā)明的第二個(gè)優(yōu)選化合物是:
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>本發(fā)明的第九個(gè)優(yōu)選化合物是<formula>formula see original document page 6</formula>本發(fā)明的第十個(gè)優(yōu)選化合物是:<formula>formula see original document page 6</formula>本發(fā)明的第十一個(gè)優(yōu)選化合物是:<formula>formula see original document page 6</formula>本發(fā)明的制備方法是在染料木素的7位引入磺酸酯基時(shí)有兩種方法 一是先對(duì)4'羥基進(jìn)行封閉，再酯化；二是先酯化或酰化后再對(duì)剩下的羥基 進(jìn)行修飾。選擇性磺酸酯化時(shí)使用的有機(jī)溶劑與催化劑的物質(zhì)的量之比在 1000: 1 1: 100)。有機(jī)溶劑為二氯甲烷，三氯甲垸，四氯化碳，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫呋喃，吡啶，丙酮，二氧六環(huán)苯，乙醚，乙睛，乙 酸乙酯等。催化劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等 無機(jī)堿，有機(jī)堿為叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，三乙胺，三乙醇胺，吡啶，2-甲吡 啶等有機(jī)堿。烷基化反應(yīng)所用的試劑為鹵代烴，硫酸酯，?；磻?yīng)所用 的試劑為酰氯，酸酐。用本發(fā)明所合成的化合物可用柱層析，重結(jié)晶方法加以分離純化。如 用溶劑重結(jié)晶方法，推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。例如 異丙醇-石油醚，三氯甲烷-丙酮，二氯甲烷-丙酮，甲醇-二氯甲烷，乙酸 乙酯-石油醚，四氫呋喃-冰醋酸等混合溶劑。用柱層析，可用硅膠，或氧化 鋁作固定相，推薦的流動(dòng)相可為異丙醇-石油醚，三氯甲垸-丙酮，二氯甲 垸-丙酮，甲醇-二氯甲烷，乙酸乙酯-石油醚等混合溶劑。其體積比極性溶 劑非極性溶劑=10-0.1:1，例如:乙酸乙酯石油醚=2: 1。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的化合物酯溶性相對(duì)與染料木素而言， 極大改善。對(duì)其中的優(yōu)選化合物抗腫瘤實(shí)驗(yàn)在進(jìn)行之中。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)例來對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，這些實(shí)例僅用于對(duì)本發(fā)明進(jìn) 行舉例說明，而不應(yīng)該理解為對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。實(shí)施例l 化合物4'， 5-二羥基-7-苯磺酰氧基異黃酮的合成取染料木素(o. 4rnmo1， 0. 108g)分散于10mL 二氯甲烷之中，加入0. Olg 叔丁醇鉀，于-20。C在Ar保護(hù)下，慢慢滴加0.48mmol(0.0847g)苯磺酰氯。 保溫0.5 24h.將混合物過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(三氯甲烷/丙酮 =10: 1)得純品。'H NMR(400MHz， CDC13):812.7(1H， s,5-OH), 7.94(1H, s, 2-H), 7.卯(2H， d, A7.7Hz, 2"，6"-benH), 7.72(1H, t， 《/=7.5Hz,4"-H), 7.59 (2H, t, ^7.7Hz, 3",5"-benH) ，7.39 (2H,d, ^8.5Hz，2，，6，畫ArH)， 6.90(2H， d, /=8.5Hz, 3，,5，-ArH)， 6.77(1H, d, V=2.0Hz, 8-ArH)， 6.39(1H, d, V=2.0Hz, 6-ArH), 5.39(1H, s，4，-OH); m/z (El) 411.08 (M++1, 100%).實(shí)施例2化合物5-二羥基-4'， 7-—苯磺酰氧基異黃酮的合成取染料木素(0.4mmo1，0. 108g)分散于lOmL 二氯甲烷之中，加入 0. OlgKOH，于-20。C在Ar保護(hù)下，慢慢滴加0. 96腿o1 (0. 1694g)苯磺酰氯。 保溫0. 5~24h.將混合物過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(三氯甲垸/丙酮 =20: 1)得純品。NMR(400MHz, CDC13):S12.7(1H, s，5畫OH)， 7.95(1 H， s， 2-H), 7.90(4H, d，月.7，9.3Hz， 2",6"-benH,2"，，6，"-benH)， 7.72(2H, m,4"-H,4，"陽H), 7.58(4H, t, m 3",5"-benH,3"，,5，"陽H) ,7.46 (2H,d， ^8.5Hz,2,，6,-ArH), 7.09(2H， d, 風(fēng)5Hz， 3',5，-ArH), 6.77(1H, d, V=1.5Hz， 8-ArH)， 6.39(1H, d， V=1.5Hz， 6-ArH); m/z (EI) 550.96 (M"+l， 100%).實(shí)施例3化合物4，， 5，7-三苯磺酰氧基異黃酮的合成 取染料木素(0. 4mmo1，0. 108g)分散于10mL 二氯甲烷之中，加入 O.OlgNaOH，于-20。C在Ar保護(hù)下，慢慢滴加1. 44腦o1 (0. 2541g)苯磺酰氯。 保溫0.5 24h.將混合物過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(三氯甲烷/丙酮 二50: 1)得純品。畫R(400MHz， CDC13):S7.98(2H， d,盧7.6Hz, 2"" ,6"，， -benH), 7.90(4H, d， 《/=7.6Hz， 2",6"-benH,2，，，，6"，-benH)，7.82(lH， s， 2-H), 7.77(1H， t，4，"，-H)，7.72(2H, t，4", 4",-H)， 7.58 ( 6H, m, 3,,, 3",， 3""，5"，5，"，5""-benH ) ，7.39 (2H，d，風(fēng)5Hz,2，,6,-ArH), 7.22(1H， d, VH.88Hz, 8-ArH)，7.05(2H, d, J=8.5Hz， 3，，5，-ArH), 6.81(1H, d, V=1.5Hz, 6-ArH); m/z (EI) 691.18 (W+l, 1000/0).實(shí)施例4化合物5，4，-二乙酰氧基-7-苯磺酰氧基異黃酮的合成取化合物4'， 5-二羥基-7-苯磺酰氧基異黃酮(0.4mmol，0.164g)溶于 lOmL丙酮之中，加入O. lg碳酸鉀，在室溫下慢慢加入O. 15mL醋酸酐，在 室溫下反應(yīng)2h。將反應(yīng)混合物過濾，旋干濾液，柱層析純化(三氯甲烷/ 石油醚二5: 1)得純品。'H NMR(400MHz, CDC13):S7.90(2H, d, /=8.0Hz, 2",6"-benH)， 7.88(1 H, s， 2-H)， 7.73(1H, t， ^7.5Hz,4"-H), 7.59(2H， t, /=7.7Hz, 3",5"-benH),7.47 (2H,d， ^8.5Hz,2,，6，-ArH), 7.15(2H， d,聲8.5Hz， 3,,5,-ArH), 7.1(1H， d， V=2.0Hz， 8-ArH)， 6.68(1H, d, V=2.0Hz, 6畫ArH), 2.38(3H， s,5-OCCH3) ， 2.31(3H, s,4，-OCCH3); m/z (EI) 495.38 (M+十l， 100%).實(shí)施例5化合物5,4，-二甲氧基-7-苯磺酰氧基異黃酮的合成 取化合物4，， 5-二羥基-7-苯磺酰氧基異黃酮(0.4mmol,0.164g)溶于 IOilL丙酮之中，加入0. lg碳酸鉀，在室溫下加入0. 15mLCH3I，在25°C 60 。C反應(yīng)5h。將反應(yīng)混合物過濾，旋干濾液，柱層析純化(三氯甲烷/丙酮二5: 1)得純品。'H NMR(400應(yīng)z, CDC13):S7.91(2H, d， ^^8.0Hz, 2"，6"-benH)， 7.88(1H， s， 2-H)， 7.72(1H， t，/=7.5Hz,4，，-H), 7.59(2H， t， JK7.7Hz, 3",5"-benH),7.48 (2H,d， 風(fēng)5Hz，2，，6，-ArH)， 7.15(2H， d， 《/=8.5Hz, 3，,5，-ArH), 7.11(1H, d， V=2.0Hz，8-ArH)， 6.67(1H， d, V=2.0Hz， 6-ArH), 3.87(6H, s，4，，5-OCH3); m/z (EI) 439.38 (M++1, 100%).實(shí)施例6化合物4'， 5-二乙氧基-7-苯磺酰氧基異黃酮的合成取化合物4'， 5-二羥基-7-苯磺酰氧基異黃酮(0.4mmol，0.164g)溶于 10mL丙酮之中，入0. lg氫氧化鉀和0. 2L水，在室溫下慢慢加入0. 30mL硫 酸二乙酯，在25XT6(TC反應(yīng)5h。將反應(yīng)混合物過濾，旋干濾液，柱層析 純化(三氯甲烷/丙酮=5: 1)得純品。、H麗R(400MHz, CDC13):S7.91(2H， d, J:8.0Hz, 2"，6"-benH)， 7.88(1H， s， 2-H), 7.70(1H, t, ^^7.5Hz，4，，-H), 7.59(2H, t, /:7.7Hz, 3"，5"-benH),7.46 (2H，d, J-8.5Hz,2，,6，-ArH)， 7.10(2H, d， /=8.5Hz, 3，,5，-ArH), 7.01(1H, d， V=2.0Hz, 8-ArH), 6.67(1H, d， 4 /=2.0Hz, 6-ArH), 4.11(4H， m),1.43(6H, t); m/z (EI) 467.01 (M+十l， 100%).實(shí)施例7化合物5-羥基-4，-乙氧基-7-苯磺酰氧基異黃酮的合成取化合物4，， 5-二羥基-7-苯磺酰氧基異黃酮(0.4mmol,0.164g)溶于 lOn]L丙酮之中，入O. lg氫氧化鉀和0.2mL水，在室溫下慢慢加入0. 15mL 硫酸二乙酯，在25t: 60t:反應(yīng)5h。將反應(yīng)混合物過濾，旋千濾液，柱層 析純化(三氯甲烷/丙酮=5: 1)得純品。'H NMR(400MHz， CDC13):S12.7(1H, s,5畫OH),7.91(2H， d, J二8.0Hz， 2",6"-benH)， 7.83(1H, s， 2隱H), 7.70(1H, t, /=7.5Hz,4，，-H)， 7.59(2H, t， J:7.7Hz, 3"，5"-benH) ,7.46 (2H，d,盧8.5Hz,2，,6，國ArH)， 7.10(2H， d， J=8.5Hz， 3，,5,-ArH), 7.01(1H, d， 4j二2.0Hz, 8-ArH), 6.67(1H, d， 4J=2.0Hz, 6-ArH), 4.11(2H， m),l .43(3H， t); m/z (EI) 438.19 (M++1,畫％).實(shí)施例8化合物5-甲氧基-4，，7-二苯磺酰氧基的合成取化合物5-二羥基-4'， 7-二苯磺酰氧基異黃酮(0.4mmol,0.220g)分 散于lOmL 二氯甲烷之中，加入0. lg碳酸鉀，在室溫下加入0. lOmL硫酸二 甲酯，在25'C 6(TC反應(yīng)5h。將反應(yīng)混合物過濾，旋干濾液，柱層析純化 (三氯甲烷/丙酮=5: 1)得純品。'H NMR(400MHz， CDC13):S7.96(1H， s， 2-H)， 7.90(4H， d, ./二8.7,9.3Hz， 2"，6"-benH，2，",6，"-benH)， 7.72(2H, m，4"-H,4，"畫H), 7.58 ( 4H, t, m 3",5"-benH,3，"，5，"-H) ,7.46 (2H,d,力8.5Hz，2，，6,-ArH)， 7.09(2H， d, J^8.5Hz, 3，,5，-ArH), 6.77(1H， d, V=1.5Hz, 8畫ArH), 6.39(1H, d， V-1.5Hz， 6-ArH)， 3.80(3H， s, 5-OCH3); m/z (EI) 564.99 (M++1, 100%).實(shí)施例9化合物5-乙氧基-4',7-二苯磺酰氧基異黃酮的合成取化合物5-羥基-4'， 7-二苯磺酰氧基異黃酮(0.4mmol,0.220g)分散 于10mL 二氯甲烷之中，入0. lg氫氧化鉀和0.2L水，在室溫下慢慢加入 0.30mL硫酸二乙酯，在25TT6(TC反應(yīng)5h。將反應(yīng)混合物過濾，旋干濾液， 柱層析純化(三氯甲烷/丙酮=5: 1)得純品。'H NMR(400畫z， CDC13):57.96(1H， s, 2-H)， 7.90(4H, d, J-8.7,9.3Hz, 2"，6"-benH，2，",6，"-benH), 7.72(2H， m,4"-H,4"，-H), 7.58 ( 4H， t, m 3",5"-benH,3，"，5"，陽H) ，7.46 (2H,d, ^8.5Hz,2，,6,隱ArH)， 7.09(2H， d, .，8.5Hz, 3，,5，-ArH), 6.77(1H， d， V:1.5Hz， 8畫ArH), 6.39(1H, d， V:1.5Hz， 6匿ArH)， 4.19(2H， m),1.47(3H， t); m/z (EI) 564.99 (M++1, 100%).實(shí)施例10化合物5-乙酰氧基-4，，7-二苯磺酰氧基異黃酮的合成取化合物5-羥基畫4，，'7陽二苯磺酰氧基異黃酮(0.4mmoI，0.220g)溶于10mL 丙酮之中，加入O. lg三乙胺，在室溫下慢慢加入0.075mL醋酸酐，在室溫 下反應(yīng)2h。將反應(yīng)混合物過濾，旋干濾液，柱層析純化(三氯甲烷/石油醚:io: n得純品。醒R(400廳z， CDC13):S7》0(4H， dd, J^2.5，8.0Hz, 2",2，"，6"，6，，，-benH)， 7.86(1H， s， 2-H), 7.73(2H, m, 4"，,4"隱H)， 7.59 (4H, m, 3",3，，，，5",5,"-benH) ，7.40 (2H,d，風(fēng)4Hz,2，,6，-ArH), 7.17(1H, d， V-2.0Hz， 8-ArH),7.05(2H， d, /=8.4Hz, 3，,5，-ArH)， 6.68(1H, d, 4 /=2.0Hz, 6-ArH), 2.37(3H， s,5-OCCH3); m/z (EI) 593.23 (M++1, 100%).實(shí)施例11 化合物5-羥基-4'甲氧基-7-苯磺酰氧基異黃酮的合成取化合物4，， 5-二羥基-7-苯磺酰氧基異黃酮(0.4mmol，0.164g)溶于 lOmL丙酮之中，加入O. lg碳酸鉀，在室溫下加入O. l(ML硫酸二甲酯，在 25t: 60。C反應(yīng)2h。將反應(yīng)混合物過濾，旋干濾液，柱層析純化(三氯甲烷 /丙酮:5: 1)得純品。，H NMR(400MHz, CDC13):S12.6(1H， s，5陽OH)，7.89(2H， d, J二8.0Hz， 2"，6"-benH)， 7.81(1H， s， 2-H), 7.72(1H, t,盧7.5Hz，4"隱H), 7.59(2H, t, ^7.7Hz, 3",5"-benH) ,7.48 (2H，d， 《/=8.5Hz,2，,6，-ArH)， 7.15(2H, d， J=8.5Hz, 3，，5，-ArH)， 7.11(1H, d， 4j二2.0Hz， 8-ArH), 6.67(1H, d, 4j二2.0Hz, 6-ArH), 3.87(3H， s，4, -OCH3); m/z (EI) 439.38 (Ivf+1， 100%)。
權(quán)利要求
1、一種染料木素磺酸酯衍生物，其特征是化學(xué)通式為其中，R3為苯磺酰氧基，R1為OR4，R2為OR5，R4、R5為氫、甲基、乙基、苯磺?；?、乙酰基。
2、 一種權(quán)利要求1所述的染料木素磺酸酯衍生物的制備方法，其特征 是4'， 5， 7-三羥基異黃酮在有機(jī)溶劑里以有機(jī)堿或無機(jī)堿作催化劑與芳磺 酰氯選擇性反應(yīng)，再烷基化或?；?，合成反應(yīng)所得的化合物用柱層析重 結(jié)晶的方法分離純化。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的染料木素磺酸酯衍生物的制備方法，其特征 是有機(jī)溶劑為二氯甲烷，三氯甲垸，四氯化碳，二甲基甲酰胺，二甲亞砜， 四氫呋喃，吡啶，丙酮，二氧六環(huán)，苯，乙醚，乙睛，乙酸乙酯。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的染料木素磺酸酯衍生物的制備方法，其特征 是催化劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉，叔丁醇鈉， 叔丁醇鉀，三乙胺，三乙醇胺，吡啶，2-甲吡啶。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的染料木素磺酸酯衍生物的制備方法，其特征 是烷基化反應(yīng)所用的試劑為鹵代烴，硫酸酯。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的染料木素磺酸酯衍生物的制備方法，其特征 是?；磻?yīng)所用的試劑為酰氯，酸酐。
7、根據(jù)權(quán)利要求2所述的染料木素磺酸酯衍生物的制備方法，其特征是重 結(jié)晶與柱層析純化所使用的溶劑是極性與非極性溶劑的混合溶劑。
全文摘要
一種染料木素磺酸酯衍生物及其制備方法，其特征是化學(xué)通式為其中，R₃為苯磺酰氧基，R₁為OR₄，R₂為OR₅，R₄、R₅為氫、甲基、乙基、苯磺?；⒁阴；?br> 文檔編號(hào)C07D311/36GK101215279SQ20081004663
公開日2008年7月9日 申請(qǐng)日期2008年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月7日
發(fā)明者游 彭, 鄧澤元 申請(qǐng)人:南昌大學(xué)