專利名稱：無環(huán)嘌呤核苷衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域的衍生物及其制備方法，具體涉及一類 新型無環(huán)嘌呤核苷衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
在過去的幾十年中，核苷類藥物在抗病毒和抗腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮了極其重 要的作用。其中無環(huán)核苷類藥物特別是無環(huán)嘌呤核苷類藥物在抗腫瘤和抗病毒治
療領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用，如阿昔洛韋，泛昔洛韋等用于抗病毒治療。很多核苷分子 結(jié)構(gòu)中引入氟原子和疊氮基后顯示出良好的抗病毒活性，如齊多夫定(AZT)、克 拉夫定(L-FMAU)等。
經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，Igor A. Mikhailopulo等在《J. Med. Chem.》 (《藥物化學(xué)雜志》)1991， 34， 2195-2202發(fā)表了 "Synthesis and Antiviral and Cytostatic Properties of 3， -Deoxy-3' -fluoro- and 2' -Azido-3' _fluoro-2'， 3'-dideoxy-D-ribofuranosides of Natural Heterocyclic Bases"(《3'-脫氧 -3'-氟_和2'-疊氮-3'-氟-2',3'-二脫氧-D-核糖天然雜環(huán)堿基核苷的制備及 抗病毒和細(xì)胞毒性質(zhì)》)。其制備方法為首先合成帶有氟原子和疊氮基的糖環(huán)部 分，然后與堿基縮合得到2'-疊氮-3'-氟-2',3'-二脫氧-嘌呤核苷衍生物，但未 顯示出抗病毒活性。關(guān)于此類化合物的2' ， 3'-開環(huán)核苷衍生物的研究未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一類無環(huán)嘌呤核苷衍生物及 其制備方法，具有操作簡(jiǎn)便，收率穩(wěn)定的特點(diǎn)。 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明涉及的無環(huán)嘌呤核苷衍生物，具體是2'-疊氮基3'-氟-2， ，3'-二脫氧-2' ,3'-無環(huán)嘌呤核苷衍生物和2'-氟-3，-疊氮基_2' ，3' -二脫氧 -2' ，3'-無環(huán)嘌呤核苷衍生物，其結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 5</formula>其中B為腺嘌呤和鳥嘌呤，或帶有取代基的腺嘌呤和鳥嘌呤等任一類嘌呤 堿基；R1斗或N3， R2-F或N3， R1半R2。
本發(fā)明涉及的無環(huán)嘌呤核苷衍生物的制備方法，具體為采用商品化的嘌 呤核糖核苷為起始原料經(jīng)過羥基保護(hù)氧化還原、磺?；罨⑦x擇性親核取代、 二次親核取代并脫保護(hù)得到無環(huán)嘌呤核苷衍生物。
本發(fā)明制備方法包括如下步驟
① 嘌呤核苷的選擇性保護(hù)，在核苷的5'-羥基保護(hù)引入選擇性伯羥基保護(hù)
基；
所述選擇性伯羥基保護(hù)基，為叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯 甲基、特戊酰基中的一種。
② 無環(huán)核苷的氧化還原，將①所得的5'-羥基保護(hù)的無環(huán)核苷用高碘酸鈉 氧化開環(huán)，然后用硼氫化鈉還原得到相應(yīng)的2' ，3'-開環(huán)化合物；
③ 無環(huán)核苷的活化2' ，3'-開環(huán)的無環(huán)核苷與甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯 或氯化亞砜和咪唑反應(yīng)，在2， ，3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；
④ 在極性有機(jī)溶劑中，親核試劑選擇性進(jìn)攻③中被活化核苷的3'位，在3' 位引入氟原子或疊氮基；
所述極性有機(jī)溶劑，是指二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)或乙腈。 所述親核試劑分別是含氟親核反應(yīng)物和含疊氮基親核反應(yīng)物，其中含氟 親核反應(yīng)物為氟化銀或氟化鉀，含氟親核反應(yīng)物與活化的2' ,3'-開環(huán)核苷的 摩爾比為1.2 1.6: 1，氟親核取代反應(yīng)溫度為60 80。C，取代反應(yīng)時(shí)間為5 7小時(shí)。含疊氮基親核反應(yīng)物為疊氮化鋰或疊氮化鈉，含疊氮基親核反應(yīng)物與活 化的2， ，3'-開環(huán)核苷的摩爾比為1 1.2: 1，疊氮基親核取代溫度為75 85 °C，取代反應(yīng)時(shí)間為2 3小時(shí)。
⑤在極性有機(jī)溶劑中，親核試劑進(jìn)攻在④所得的選擇性單取代產(chǎn)物的2' 位，得到2， ，3'位帶有不同取代基的無環(huán)嘌呤核苷衍生物。
所述極性有機(jī)溶劑，是指二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙腈。所述親核試劑分別是含氟親核反應(yīng)物和含疊氮基親核反應(yīng)物，其中含疊 氮基親核反應(yīng)物為疊氮化鈉或疊氮化鋰，與底物的摩爾比為1.5 2: 1，親核取
代溫度為80 9(TC，親核取代反應(yīng)時(shí)間為3 5小時(shí)。所述含疊氮基親核反應(yīng)物 與步驟④所得的選擇性單取代的產(chǎn)物摩爾比為1.5 2:1。含氟親核反應(yīng)物為四 丁基氟化銨、氟化銫或氟離子交換樹脂，與底物的摩爾比為2 3: 1，氟親核取 代反應(yīng)溫度為75 85°C，氟親核取代反應(yīng)時(shí)間為8 12小時(shí)。
⑥在⑤中所得核苷類似物脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物，2'-氟-3'-疊氮基 -2， ，3' -二脫氧-2， ，3'-開環(huán)嘌呤核苷化合物和2' _疊氮基-3，-氟-2，， 3' -二脫氧-2， ，3'-開環(huán)嘌呤核苷化合物。
所述脫保護(hù)，如在80%醋酸水溶液中脫除羥基上的4,4， - (二甲氧基)三 苯甲基。
在步驟④和⑤中，反應(yīng)在極性非質(zhì)子性溶劑二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋 喃(THF)或乙腈中進(jìn)行。
本發(fā)明上述的新型無環(huán)嘌呤核苷衍生物的制備方法，其反應(yīng)路線如下
路線一:
OH OH
H0\
其中B為腺嘌呤和鳥嘌呤，或環(huán)上帶有取代基的腺嘌呤和鳥嘌呤堿基；B1 環(huán)外氨基保護(hù)的腺嘌呤和鳥嘌呤，或環(huán)上帶有取代基的腺嘌呤和鳥嘌呤堿基；R 為選擇性的伯羥基保護(hù)基，包括叔丁基二苯基硅基，三苯甲基和(取代的)三苯甲基，特戊?；?；R為在取代反應(yīng)中容易離去的基團(tuán)，如甲磺酸酯基，對(duì)甲苯磺 酸酯基等。
本發(fā)明基于已有的無環(huán)核苷類藥物在臨床上所表現(xiàn)出的生理活性，以商品 化的嘌呤堿基核糖核苷類化合物為起始原料經(jīng)過羥基保護(hù)、氧化還原、磺?；?、 親核取代并脫保護(hù)得到新的新型無環(huán)核苷衍生物。本發(fā)明合成方法原料易得，操 作簡(jiǎn)便，收率穩(wěn)定(總收率〉20%)。
具體實(shí)施例方式
下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提 下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不 限于下述的實(shí)施例。
實(shí)施例1
2'-氟-3'-疊氮-2， ，3' _二脫氧-2， ，3'-開環(huán)腺苷的制備。 6-苯甲酰腺苷的保護(hù)6-苯甲酰腺苷(7. 43g， 20醒ol)溶于無水吡啶(120mL) 中，加入4， 4， - (二甲氧基)三苯甲基氯(7.45g， 22mrao1)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫 攪拌8小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全，減壓蒸除吡啶，二氯甲烷/碳酸氫鈉飽和水溶 液萃取，有機(jī)相柱層析純化的白色固體6-苯甲?；?5' -0- (4， 4' -二甲氧基) 三苯甲基-腺苷(11. lg， 16. 48咖o1)，收率82. 4%。
氧化還原取6-苯甲?；?5， -0_(4, 4， -二甲氧基)三苯甲基-腺苷(lOg， 14. 84mmo1)溶于甲醇(50mL)中，室溫?cái)嚢柘碌稳敫叩馑徕c(4. 76g， 22. 26mmo1) 的甲醇(200mL) /水(100mU溶液中，滴加完畢后室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。加入 甲醇(300mL)攪拌10分鐘，使沉淀完全。過濾，濾液減壓蒸除甲醇，加入二氯 甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸 除溶劑得白色泡沫狀固體。加入無水甲醇溶解，冰水浴攪拌下分次加入硼氫化鈉 (561mg， 14.84mmo1)，加完后撤去冰水浴室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。有機(jī)相蒸除溶劑， 柱層析純化，收集產(chǎn)物組分蒸除溶劑，得白色泡沫狀固體6-苯甲?；?5' -0-4， 4， _ (二甲氧基)三苯甲基-2' ，3，-開環(huán)-腺苷(8. 09g， 11.97rnmo1)，收率80. 7 %。
磺?；罨∷瞄_環(huán)-腺苷(6.76g， lO腿ol)溶于無水吡啶(lOOmL)，冰水浴攪拌下加入甲磺酰氯(0. 93mL， 12mmo1)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在(TC攪拌30分鐘， 室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲垸溶解，飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，柱層析 純化后得白色泡沫狀固體6-苯甲?；?2， ，3' -0-二甲磺?；?5' -0-(4，4'-二甲氧基)三苯甲基-2， ，3，-開環(huán)腺苷(7.79g，9.36咖o1)，收率93.6%。
選擇性單取代取所得固體(6.65g， 8mmol)溶于DMF(90mL)中，加入疊氮化 鈉(572mg,8.8mmo1)， 75。C攪拌3小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，加 入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥， 柱層析純化后白色泡沫狀固體6-苯甲酰基-2' -0-甲磺?；?3'-疊氮基 -5' -0-(4,4' -二甲氧基)三苯甲基-2， ，3，-開環(huán)腺苷(4.38g，5.62腿o1)，收 率70. 3%。
二次取代取所得固體(3.5g， 4.49mmol)溶于無水THF(50mL)中，加入四丁 基氟化銨(2.74g， 10.47mmo1)， 75。C攪拌12小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸 除溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉干燥，柱層析純化后白色泡沫狀固體2'-氟-3，-疊氮基-5' -0-(4，4， -二 甲氧基)三苯甲基-2， ，3， -二脫氧_2， ，3'-開環(huán)腺苷(2. 12g，3.02mmo1)收率 67. 2%。
脫保護(hù)所得固體(l. 054g, 1. 5mmol)溶于氨甲醇飽和溶液(100mL),室溫?cái)?拌24小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，殘留固體溶于二氯甲垸，5%碳 酸氫鈉水溶液洗滌后蒸干。所得固體溶于80X乙酸水溶液(20mL)，室溫?cái)嚢? 小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，加入甲醇溶解后加入100 200目層 析硅膠蒸除溶劑，干法上柱柱層析純化，收集產(chǎn)物組分蒸除溶劑，得白色固體 2，-氟_3，-疊氮基-2， ，3， -二脫氧-2' ,3，-開環(huán)腺苷(344mg， 1. 16腿o1)， 收率77.3%?？偸章?2.7% (以6-苯甲酰腺苷為起始原料計(jì)算)。
表征參數(shù)是m. p. : 140 142°C; 'HNMRCCDsOD, 300MHz), S 8.34(1H，s)， 8. 23(1H，s)，6.23-6.32(lH,m)，4.89(lH，dd, J=47. 4MHz and 1.2MHz,H2， a), 4. 88(1H，dd, J=49.2MHz and 1.2MHz,H2， b), 3. 70-3. 77 (1H, m) ， 3. 62(1H,m)， 3. 45(1H,m),3. 37(2H，d) ;13C NMR(CD30D， 75MHz) ， S 156. 27， 153. 04， 149. 75，139. 84， 118. 79, 82. 89， 80. 57(C2， ， J=174Hz), 81. 74， 81. 42(C1， ， J=24Hz), 79. 5 6，61.42，51. 19.HRMS-ESI(m/z):分子量(M+Na+)計(jì)算值，319.1043;實(shí)測(cè)值， 319.1036。實(shí)施例22，-氟-3'-疊氮-2， ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環(huán)鳥苷的制備。2-異丁酰基鳥苷的保護(hù)2-異丁?；B苷(7.07g，20mrao1)溶于無水吡啶 (120mL)中，加入4， 4， - (二甲氧基)三苯甲基氯(7.45g，22誦o1)，氮?dú)獗Ｗo(hù) 下室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全，減壓蒸除吡啶，二氯甲烷/碳酸氫鈉飽 和水溶液萃取，有機(jī)相柱層析純化的白色固體2-異丁?；?5' -0- (4， 4' -二 甲氧基)三苯甲基-鳥苷(10. 7g， 16. 32腸1)，收率81.6%。氧化還原取2-異丁酰基-4， 4， -(二甲氧基)三苯甲基-鳥苷(9. 84g， 15mmo1) 溶于甲醇(50mL)中，室溫?cái)嚢柘碌稳敫叩馑徕c(4.81g，22. 5誦ol)的甲醇(200mL) /水(lOOmL)溶液中，滴加完畢后室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。加入甲醇(300mL)攪 拌10分鐘，使沉淀完全。過濾，濾液減壓蒸除甲醇，加入二氯甲烷溶解，飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑得白色泡 沫狀固體。加入無水甲醇溶解，冰水浴攪拌下分次加入硼氫化鈉(567mg, 15mmo1)，加完后撤去冰水浴室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。有機(jī)相蒸除溶劑，柱層析純 化，收集產(chǎn)物組分蒸除溶劑，得白色泡沫狀固體)2-異丁?；?5' -0- (4, 4' -二甲氧基)三苯甲基-2， ，3，-開環(huán)-鳥苷(7. 76g， 11.8mmo1)，收率78.7%。磺?；罨?-異丁?；?4， 4， - (二甲氧基)三苯甲基-2， ，3，-開環(huán) -鳥苷(6.58g， lOmmol)溶于無水吡啶aOOmL),冰水浴攪拌下加入甲磺酰氯 (0. 93mL， 12腿o1)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在0。C攪拌30分鐘，室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC顯示 反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，柱層析純化后得白色泡沫狀固體)6-苯甲?；?2， ，3' -0-二甲磺?；?5' -0-(4，4， -二甲氧基)三苯甲基-2， ，3'-開環(huán)鳥苷(7. 66g，9. 41mmo1)，收率94. 1%。選擇性單取代取所得固體(7g， 8. 6mmo1)溶于DMF(100mL)中，加入疊氮化 鈉(671mg, 10. 32醒o1)， 80。C攪拌2. 5小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥， 柱層析純化后白色泡沫狀固體2-異丁?；?2' -0-甲磺酰基-3，-疊氮基 -5， -0-(4,4， -二甲氧基)三苯甲基-2， ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環(huán)鳥苷 (4.54g，5.97腦l)，收率69. 4%。二次取代取所得固體(3.8g,4.99mmol)溶于無水THF(50mL)中，加入四丁 基氟化銨(2.61g， 9.98mmo1)， 85。C攪拌8小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除 溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，柱層析純化后白色泡沫狀固體2-異丁酰基-2'-氟_3，-疊氮基 -5， -0-(4,4， -二甲氧基)三苯甲基-2， ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環(huán)鳥苷 (2. 13g， 3. llmmol)收率62. 3%。脫保護(hù)所得固體(l. 39g, 2. 03mmol)溶于氨甲醇飽和溶液(100mL)，室溫?cái)?拌24小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，殘留固體溶于二氯甲烷，5%碳 酸氫鈉水溶液洗滌后蒸干。所得固體溶于80X乙酸水溶液(20mL)，室溫?cái)嚢? 小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，加入甲醇溶解后加入100 200目層 析硅膠蒸除溶劑，干法上柱柱層析純化，收集產(chǎn)物組分蒸除溶劑，得白色固體 2，-氟-3，-疊氮基-2' ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環(huán)鳥苷(512mg， 1.64國1)， 收率80.8%?？偸章?1.1% (以2_異丁酰基鳥苷為起始原料計(jì)算)。表征參數(shù)是m.p. : 195 198°C; 'H麗R(CD30D， 300MHz) ， S 7.96(1H, s)， 6. 03-6. 17(1H，m)， 4. 83(2H， dd, J=45. 9MHz and 4. 8MHz， H2, ), 3. 70-3. 80(1H, m)，(2H,m)，3. 57-3. 68(1H，m)，3. 42-3. 51(1H，m),3. 39(2H，d, J=4. 8MHz) ; 13C NMR(CD30D ， 75MHz) S 158. 17， 154. 48, 152. 12， 136. 49， 116. 20, 82. 84, 80.52(C2' ， J=174Hz),81. 19,80. 87(C1， ， J=24Hz), 79. 11， 61. 39, 51. 19 ; HRMS-ESI (m/z):分子量(M+Na+)計(jì)算值，335.0992;實(shí)測(cè)值，335.0997。實(shí)施例32'-疊氮-3，-氟-2， ， 3' -二脫氧-2， ， 3'-開環(huán)腺苷的制備。 6-苯甲酰腺苷(7.43g，20腿o1)的保護(hù)、氧化還原、磺酰化同實(shí)施例l。 選擇性單取代取所得固體(6.65g，8mmol)溶于THF(100mL)中，加入氟化銀 (1.42g， 11.2腿o1)， 70。C攪拌6小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥， 柱層析純化后白色泡沫狀固體6-苯甲?；?2， _0-甲磺酰基-3'-氟-2' , 3' _ 二脫氧-2， ，3， -開環(huán)腺苷(2.93g，3.88畫l)，收率48. 5%。表征參數(shù)是m.p. : 95 97°C; 'HNMR(CD30D， 300MHz) ， S 9.39(IH， br， BzNH-) ， 8. 69 (1H, s) ， 8. 35 (1H, s， H2) ， 7. 55—8. 12 (5H， m) ， 6. 72—7. 26 (13H， m)， 6. 26 (1H, t， J=5. 2MHz), 4. 75—4. 87 (2H， m), 4. 49—4. 73 (2H, m) ， 3. 93—4. 05 (1H, m), 3. 74 (6H， s), 3. 06 (3H， s), 2. 93-3. 04 (2H， m); HRMS-ESI (m/z):分子量(M+H+)計(jì)算 值，756.2503;實(shí)測(cè)值，756.2501。二次取代上一步單取代產(chǎn)物(2. 5g，3.31mmo1)溶于無水DMF (30mL)中， 加入疊氮化鈉(323mg, 4. 97mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)80。C攪拌5小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完 全。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲垸溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化后白色泡沫狀固體6-苯甲酰基-2'-疊氮基 -3，-氟-5， -0-(4，4， _二甲氧基)三苯甲基-2， ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環(huán)腺 苷(2. 13g， 3. 03畫1)，收率91.5%。脫保護(hù)所得固體(1.2g， 1.71mmol)溶于氨甲醇飽和溶液(100mL)，室溫?cái)嚢?24小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，殘留固體溶于二氯甲烷，5%碳酸氫 鈉水溶液洗滌后蒸干。所得固體溶于80X乙酸水溶液(20mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)， TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，加入甲醇溶解后加入100 200目層析硅膠 蒸除溶劑，干法上柱柱層析純化，收集產(chǎn)物組分蒸除溶劑，得白色吸濕性固體 2，-疊氮基-3，-氟-2， ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環(huán)腺苷(376mg， 1.27腿o1)， 收率74. 3%?？偸章?0. 5%。表征參數(shù)是'H函R(CD30D， 300MHz)， S 8.36(1H，s), 8.22(1H, s)， 6.13 (1H， t， J=6.3MHz), 4. 45-4. 79 (2H， m) ， 3. 94-4. 01 (1H, m)， 3. 76-3. 89(1H, m), 3.75-3.81 (1H， m), 3. 43(2H， d, J=6. 0MHz); 13CNMR(CD30D， 75MHz) S 156.25， 152. 98， 149. 53， 139. 70, 118. 97， 83. 12， 81. 49， 83. 74, J=168. 9Hz (C—3， ) ， 78. 94， 79. 18, J=18Hz(C-4， ) ， 60. 19， 60. 31， J=8. 4Hz (C-5， )，53.20; HRMS-ESI (ra/z): 分子量(M+Na+)計(jì)算值，319.1043;實(shí)測(cè)值，319.1023。實(shí)施例4， 3' _二脫氧-2， ，3'-開環(huán)鳥苷的制備。 2-異丁酰基鳥苷(7.07g，20mmo1)的保護(hù)、氧化還原、磺?；瑢?shí)施例2。 選擇性單取代取所得固體(6. 51g， 8mmol)溶于無水THF(100mL)中，加入氟 化銀(1. 52g， 12. 8mmo1)， 6(TC攪拌7小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑， 加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥， 柱層析純化后白色泡沫狀固體2-異丁?；?2' -0-甲磺?；鵢3'-氟-2' ，3'-二脫氧-2， ，3，-開環(huán)鳥苷(2.77g，3.75腿o1)，收率46.9%。表征參數(shù)是m.p. : 120 122°C; 'H麗R(CD30D， 300MHz) ， S12.12(1H, br， (CH3) 2CHC0腿-)，11.70(1H，s)， 8.30(1H，s)， 6.77-7.27 (13H,m)， 6.03(1H, t, J=6. OHz), 4. 87 (2H， d, J=6. OHz) ， 4. 41-4. 71 (2H， m), 3. 97-4. 12 (1H， m) ， 3. 72 (6H ，s), 3. 23 (3H， s) ， 2. 92—3. 01 (1H， m) ， 2. 76—2. 84 (2H， m) ， 1. 17 (3H， d， J=5. 7Hz)' 1. 10(3H，d， J=6.3Hz); HRMS-ESI (m/z):分子量(M+Na+)計(jì)算值，760.2428;實(shí)測(cè) 值，760.2421。二次取代上一步單取代產(chǎn)物(2.21g，3咖ol)溶于無水DMF (30mL)中，加 入疊氮化鈉(390mg, 6腿o1)，氮?dú)獗Ｗo(hù)90。C攪拌3小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減 壓蒸除溶劑，加入二氯甲垸溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸鈉干燥，柱層析純化后白色泡沫狀固體2-異丁?；?2'-疊氮基-3'-氟 -5， -0-(4,4， -二甲氧基)三苯甲基-2， ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環(huán)鳥苷 (1.91g, 2.79mmo1)，收率93%。脫保護(hù)所得固體(lg， 1. 46mraol)溶于氨甲醇飽和溶液(80mL)，室溫?cái)嚢?4 小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，殘留固體溶于二氯甲烷，5%碳酸氫鈉 水溶液洗滌后蒸干。所得固體溶于80X乙酸水溶液(20mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)， TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，加入甲醇溶解后加入100 200目層析硅膠 蒸除溶劑，干法上柱柱層析純化，收集產(chǎn)物組分蒸除溶劑，得白色固體2'-疊 氮基-3，-氟-2， ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環(huán)鳥苷(366mg， 1. 17腿o1)，收率 80.1%?？偸章?1.1% (以2-異丁?；B苷為起始原料計(jì)算)。表征參數(shù)是m.p. : 219-221°C;'腿R(CD30D， 300MHz) ， S 10.70 (1H， br， -CO,-C) ， 7. 90 (1H， s), 6. 59 (2H， br-NH2) ， 5. 75 (1H, t， J=6. OMHz) ， 4. 38-4. 91 (3H，m)，3.58-4.01(3H,m)，3. 12—3. 27(2H,m) ; 13CNMR S 158. 16， 154. 44, 151. 90, 136. 32， 116. 34,82. 60, 81.492, 83. 74 (C3， ， J=168. 4) ， 78. 55， 78. 77(C4，， J=16. 9Hz) ， 60. 17, 60. 28 (C5， ， J=8. 5Hz) ， 53. 12; HRMS-ESI (m/z):分子量(M+Na+) 計(jì)算值，335.0992;實(shí)測(cè)值，335.0995。 實(shí)施例52' -氟-3'-疊氮-2， ，3' -二脫氧_2' ,3'-開環(huán)腺苷的制備。 6-苯甲酰腺苷(7.43g,20mmo1)的保護(hù)、氧化還原、磺?；瑢?shí)施例1 選擇性單取代取所得固體(6.65g,8mmol)溶于DMF(90mL)中，加入疊氮化 鈉(520mg，8mmo1)， 85。C攪拌2小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，加入 二氯甲垸溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱 層析純化后白色泡沫狀固體6-苯甲酰基-2， -0-甲磺?；?3'-疊氮基 -5， -0-(4,4， -二甲氧基)三苯甲基_2， ，3，-開環(huán)腺苷(4.01g，5. 15聽1)，收 率64. 4%。二次取代上一步單取代產(chǎn)物(3g， 3.85鵬ol)溶于無水THF(40mL)中，加入 無水四丁基氟化銨(2. 52g， 9. 63mmo1)，氮?dú)獗Ｗo(hù)80。C攪拌10小時(shí)，TLC顯示反 應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽 水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化后白色泡沫狀固體2'-氟-3'-疊氮基 -5， -0-(4，4' -二甲氧基)三苯甲基-2， ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環(huán)腺苷 (1. 96g, 2. 79,1 )，收率72. 5%。脫保護(hù)同實(shí)施例1?？偸章?2. 4%。表征參數(shù)同實(shí)施例1。實(shí)施例62'-疊氮-3，-氟-2， ，3' -二脫氧-2， ，3'-開環(huán)鳥苷的制備。 2-異丁?；B苷的保護(hù)、氧化還原、磺?；瑢?shí)施例2。 選擇性單取代選擇性單取代取所得固體(6.51g,8mraol)溶于THF(100mL) 中，加入氟化銀(1.22g，9.6mmo1)， 80。C攪拌5小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓 蒸除溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗漆，無水 硫酸鈉干燥，制備型高效液相層析系統(tǒng)純化后白色泡沫狀固體2-異丁?；?2， -0-甲磺?；?3，-氟-5， -0-(4，4' -二甲氧基)三苯甲基_2， ，3'-開環(huán)鳥 苷(2.99g, 4. 05翻1)，收率50. 6%。二次取代上一步單取代產(chǎn)物(2g，2.71mraol)溶于無水DMF (30mL)中，加 入疊氮化鈉(3. 08g， 4. 74mmo1)，氮?dú)獗Ｗo(hù)85。C攪拌4小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全。 減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，柱層析純化后白色泡沫狀固體2-異丁?；?2'-疊氮基-3'-氟-5， -0-(4,4， -二甲氧基)三苯甲基-2， ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環(huán)鳥苷 G.70g，2. 48腿o1),收率91.5%。脫保護(hù)同實(shí)施例4。總收率22.3%。表征參數(shù)同實(shí)施例4。
權(quán)利要求
1、一種無環(huán)嘌呤核苷衍生物，其特征在于，為2’-氟-3’-疊氮-2’，3’-二脫氧-2’，3’-開環(huán)嘌呤核苷衍生物2’-疊氮-3’-氟-2’，3’-二脫氧-2’，3’-開環(huán)嘌呤核苷衍生物，其結(jié)構(gòu)式為其中B為腺嘌呤、鳥嘌呤，或環(huán)上帶有取代基的腺嘌呤和鳥嘌呤堿基中任一種，R1＝F或N3，R2＝F或N3，R1≠R2。
2、 一種如權(quán)利要求1所述的無環(huán)嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征在于， 包括如下步驟① 嘌呤核苷的選擇性保護(hù)，在核苷的5'-羥基保護(hù)引入選擇性伯羥基保護(hù)基；② 無環(huán)核苷的氧化還原，將①所得的5'-羥基保護(hù)的無環(huán)核苷用高碘酸鈉 氧化開環(huán)，然后用硼氫化鈉還原得到相應(yīng)的2' ,3'-開環(huán)化合物；③ 無環(huán)核苷的活化2' ，3'-開環(huán)的無環(huán)核苷與甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯或 氯化亞砜和咪唑反應(yīng)，在2' ，3'-位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；④ 在極性有機(jī)溶劑中親核試劑選擇性進(jìn)攻③中被活化核苷的3'位，在3' 位引入氟原子或疊氮基；⑤ 在極性有機(jī)溶劑中親核試劑進(jìn)攻在④所得的選擇性單取代產(chǎn)物的2'位， 得到2' ，3'-位帶有不同取代基的無環(huán)嘌呤核苷衍生物。⑥ 在⑤中所得核苷類似物脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物，2' _氟-3'-疊氮基_2'， 3' -二脫氧-2， ，3， -二脫氫-2' ，3'-開環(huán)嘌呤核苷化合物和2'-疊氮基 -3，-氟-2， ，3' -二脫氧_2， ，3' -二脫氫_2， ，3，-開環(huán)嘌呤核苷化合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的無環(huán)嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是，步 驟①中，所述選擇性伯羥基保護(hù)基，為叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三 苯甲基、特戊酰基中的一種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的無環(huán)嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是，步 驟④中，所述親核試劑分別是含氟親核反應(yīng)物和含疊氮基親核反應(yīng)物，其中含 氟親核反應(yīng)物與活化的2' ,3'-開環(huán)核苷的摩爾比為1.2 1.6: 1，含疊氮基親 核反應(yīng)物與活化的2' ，3，-開環(huán)核苷的摩爾比為1 1.2: 1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的無環(huán)嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是，步驟 中，所述含氟親核反應(yīng)物為氟化銀或氟化鉀，含疊氮基親核反應(yīng)物為疊氮化 鋰或疊氮化鈉。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的無環(huán)嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是， 步驟④中，所述含氟親核反應(yīng)物的氟親核取代反應(yīng)溫度為60 80°C，取代反應(yīng) 時(shí)間為5 7小時(shí)，含疊氮基親核反應(yīng)物的疊氮基親核取代溫度為75 85°C，取 代反應(yīng)時(shí)間為2 3小時(shí)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的無環(huán)嘌吟核苷衍生物的制備方法，其特征是，步 驟⑤中，所述親核試劑分別是含氟親核反應(yīng)物和含疊氮基親核反應(yīng)物，其中疊氮親核劑與底物的摩爾比為1.5 2:1;含氟親核反應(yīng)物與底物的摩爾比為2 3:
8、 根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的無環(huán)嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是， 步驟⑤中，所述含疊氮基親核反應(yīng)物的親核取代溫度為80 90°C，親核取代反 應(yīng)時(shí)間為3 5小時(shí)；含氟親核反應(yīng)物的氟親核取代反應(yīng)溫度為75 85。C，氟親 核取代反應(yīng)時(shí)間為8 12小時(shí)。
9、 根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的無環(huán)嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是， 步驟⑤中，所述含疊氮基親核反應(yīng)物為疊氮化鈉或疊氮化鋰，含氟親核反應(yīng)物為 四丁基氟化銨、氟化銫或氟離子交換樹脂。
10、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的無環(huán)嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是，步 驟④、⑤中，所述極性有機(jī)溶劑，是指二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈。全文摘要
本發(fā)明公開了一種無環(huán)嘌呤核苷衍生物及其制備方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)如右式，其中B為腺嘌呤和鳥嘌呤，或環(huán)上帶有取代基的腺嘌呤和鳥嘌呤堿基；R₁＝F或N₃，R₂＝F或N₃，R₁≠R₂。該化合物是以嘌呤核苷為起始原料，通過氧化還原形成2’，3’-無環(huán)核苷，將2’，3’活化，選擇性親核取代和二次親核取代反應(yīng)，得到無環(huán)嘌呤核苷衍生物。本發(fā)明方法原料易得，操作簡(jiǎn)便，總收率＞20％，所得無環(huán)嘌呤核苷衍生物可作為潛在的抗病毒化合物和抗腫瘤化合物。
文檔編號(hào)C07D473/00GK101220031SQ20081003246
公開日2008年7月16日 申請(qǐng)日期2008年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月10日
發(fā)明者磊 傅, 旭 冉, 堯 陳 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)