專利名稱：雜芳基吡咯烷基和哌啶基甲酮衍生物的制作方法
專利說明雜芳基吡咯烷基和哌啶基甲酮衍生物 本發(fā)明涉及式I的雜芳基吡咯烷基和哌啶基甲酮化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中 m是0-3； n是0-2； Ar是 任選取代的吲哚基； 任選取代的吲唑基； 任選取代的氮雜吲哚基； 任選取代的氮雜吲唑基； 任選取代的2，3-二氫-吲哚基； 任選取代的1，3-二氫-吲哚-2-酮-基； 任選取代的苯并噻吩基； 任選取代的苯并咪唑基； 任選取代的苯并噁唑基； 任選取代的苯并異噁唑基； 任選取代的苯并噻唑基； 任選取代的苯并異噻唑基； 任選取代的喹啉基； 任選取代的1，2，3，4-四氫喹啉基； 任選取代的喹啉-2-酮-基； 任選取代的異喹啉基； 任選取代的萘基； 任選取代的吡啶基； 任選取代的噻吩基； 任選取代的吡咯基；或 任選取代的苯基； R1是 C1-6烷基； C2-6鏈烯基； C2-6炔基； 雜-C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； 鹵代-C2-6鏈烯基； C3-7環(huán)烷基； C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基； C1-6烷基-C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基； C1-6烷氧基； C1-6烷基磺?；?； C1-6烷硫基； 任選取代的芳基； 任選取代的雜芳基； 雜環(huán)基-C1-6烷基； 芳基-C1-3烷基，其中芳基部分被任選地取代； 雜芳基-C1-3烷基，其中雜芳基部分被任選地取代； 芳基氧基； 芳基-C1-6烷氧基； 雜芳基氧基；或 雜芳基-C1-6烷氧基； R2是 氫；或 C1-6烷基；且 Ra和Rb各自獨立地是 氫； C1-6烷基； C1-6烷氧基； 鹵素； 羥基；或 氧代； 或Ra和Rb一起形成C1-2亞烷基； 前提是，當m是1、n是2且Ar是任選取代的苯基時，則R1不是甲基或乙基。
本發(fā)明還提供藥物組合物、前述化合物的使用方法和制備方法。
具體來講，本發(fā)明化合物用于治療與單胺再攝取抑制劑有關的疾病。
早就表明單胺缺乏與抑郁、焦慮和其它病癥有關(見，例如Charney等人，J.Clin.Psychiatry(1998)59，1-14；Delgado等人，J.Clin.Psychiatry(2000)67，7-11；Resser等人，Depress.Anxiety(2000)12(增刊1)2-19；和Hirschfeld等人，J.Clin.Psychiatry(2000)61，4-6。具體地講，血清素(5-羥色胺)和去甲腎上腺素被看作是在情緒調(diào)節(jié)中起重要作用的關鍵的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)。選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和依他普侖已經(jīng)被用來治療抑郁癥(Masand等人，Harv.Rev.Psychiatry(1999)7，69-84)。已經(jīng)用去甲腎上腺素再攝取抑制劑如瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明和去甲替林來有效地治療抑郁、注意力缺陷和多動癥(Scates等人，Ann.Pharmacother.(2000)34，1302-1312；Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)340，249-258)。
已經(jīng)證實，與僅增強血清素或去甲腎上腺素的神經(jīng)傳遞相比，在抑郁和焦慮癥的藥物治療中同時增強血清素和去甲腎上腺素的神經(jīng)傳遞具有協(xié)同作用(Thase等人，Br.J.Psychiatry(2001)178，234，241；Tran等人，J.Clin.Psychopharmacology(2003)23，78-86)。血清素和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑如度洛西汀、米那普侖和文拉法辛目前正在推向市場用于治療抑郁和焦慮癥(Mallinckrodt等人，J.Clin.Psychiatry(2003)5(1)19-28；Bymaster等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4)531-543)。血清素和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑還可有效治療精神分裂癥和其它精神病、運動障礙、藥物成癮、認知障礙、阿爾茨海默氏病、強迫行為、注意力缺陷病癥、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、進食障礙(如肥胖、厭食癥、食欲過盛和“狂飲-進食”)、應激、高血糖、高脂血癥、非胰島素依賴型糖尿病、癲癇發(fā)作病癥如癲癇，并且還可以治療與由中風、腦損傷、腦局部缺血、頭部損傷和出血所導致的神經(jīng)學損傷有關的疾患。血清素和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑還可治療尿道的病癥和疾病狀態(tài)，并且還可以用于治療疼痛和炎癥。
最近，抑制去甲腎上腺素、血清素和多巴胺的再攝取的“三重再攝取”抑制劑(“廣譜抗抑郁劑”)已被認為可用于治療抑郁和其它CNS適應征(Beer等人，J.Clinical Pharmacology(2004)441360-1367；Skolnick等人，Eur J Pharmacol.(2003)2月14日；461(2-3)99-104)。
單胺再攝取抑制劑還用于疼痛治療。已發(fā)現(xiàn)血清素在外周神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛處理中起作用并促進外周致敏以及炎癥和神經(jīng)損傷中的痛覺過敏(Sommer等人，Molecular Neurobiology(2004)30(2)，117-125)。血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑度洛西汀顯示對動物模型中的疼痛治療有效(Iyengar等人，J.Pharm.Exper.Therapeutics(20040，311，576-584)。
因此，需要可有效作為血清素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑；和/或血清素、去甲腎上腺素和/或多巴胺的雙重再攝取抑制劑；或者去甲腎上腺素、血清素和多巴胺的三重再攝取抑制劑的化合物、以及其制備方法和使用該類化合物來治療抑郁、焦慮、泌尿生殖器病癥、疼痛和其它病癥。本發(fā)明滿足了這些需要。
除非特別說明，否則在本申請(包括說明書和權利要求書)中所用的下列術語具有下面所給出的定義。必需注意的是，除非上下文中清楚地說明，否則用于本說明書和所附權利要求中時，單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復數(shù)的指代物。
“激動劑”指的是增強另一種化合物或受體部位的活性的化合物。
“烷基”指的是僅由碳和氫原子組成的含有1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴基團。
“低級烷基”指的是1至6個碳原子的烷基基團，即C1-C6烷基。烷基基團的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等?！爸ф溚榛敝傅氖钱惐惗』?、叔丁基等。
“亞烷基”指的是1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如，亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“烷氧基”指的是式-OR基團，其中R是本文所定義的烷基基團。烷氧基基團的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。
“烷氧基烷基”指的是式-R′-R″基團，其中R′是亞烷基，且R″是本文所定義的烷氧基。示例性的烷氧基烷基例如包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”指的是式-C(O)-R的基團，其中R’是本文所定義的烷基。
“烷基磺?；敝傅氖鞘?SO2-R’的基團，其中R’是本文所定義的烷基。
“烷硫基”指的是式-S-R’的基團，其中R’是本文所定義的烷基。
“烷基磺?；榛敝傅氖鞘?Rb-SO2-Ra的基團，其中Ra是烷基且Rb是本文所定義的亞烷基。示例性的烷基磺?；榛鶊F包括例如3-甲烷磺酰基丙基、2-甲烷磺?；一?、2-甲烷磺?；取?br> “烷硫基烷基”指的是式-Rb-S-Ra的基團，其中Ra是烷基且Rb是本文所定義的亞烷基。
“烷基磺?；趸敝傅氖鞘絉a-SO2-O-的基團，其中Ra是本文所定義的烷基。
“氨基”指的是式-NRR′的基團，其中R和R’各自獨立地是氫或本文所定義的烷基。因此“氨基”包括“烷基氨基(其中R和R’之一是烷基，且另一個是氫)和“二烷基氨基”(其中R和R’都是烷基)。
“烷基羰基氨基”指的是式-NR-C(O)-R’的基團，其中R是氫或烷基，且R’是本文所定義的烷基。
“拮抗劑”指的是減弱或阻止另一種化合物或受體部位的作用的化合物。
“芳基”指的是由單-、二-或三環(huán)芳環(huán)組成的單價環(huán)狀芳族烴基團。芳基可以如本文所定義的那樣被任選地取代。芳基基團的實例包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、薁基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(sulfidyl)、二苯基磺?；?、二苯基異亞丙基、苯并二噁烷基、benzodioxylyl、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等。優(yōu)選的芳基包括任選取代的苯基和任選取代的萘基。
“芳氧基”指的是式-OR基團，其中R是本文所定義的芳基基團。
可以互換使用的“芳基烷基”和“芳烷基”指的是基團-RaRb，其中Ra是亞烷基基團且Rb是本文所定義的芳基基團；例如，苯基烷基如芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實例。
“芳烷氧基”指的是式-OR基團，其中R是本文所定義的芳烷基基團?！暗s吲哚基”指式

基團，其中X1、X2、X3和X4中的任意一個或兩個為N(氮雜)，并且其它為碳?！暗s吲哚”可以在1、2和3位，或者在不為氮的4至7位的任意位置處如本文對雜芳基所定義那樣被任選地取代。因此“氮雜吲哚基”包括其中X2和X4為N的上式的“吡咯并嘧啶”；其中X1和X3為N的上式的“吡咯并嘧啶”；其中X1和X4為N的上式的“吡咯并吡嗪”；其中X1為N的上式的“吡咯并吡啶”；其中X2為N的上式的“吡咯并吡啶”；其中X3為N的上式的“吡咯并吡啶”；和其中X4為N的上式的“吡咯并吡啶”。一個優(yōu)選的氮雜吲哚基是7-氮雜吲哚基(X1、X2、X3＝C且X4＝N)或吡咯并[2，3-b]吡啶基。另一個優(yōu)選的氮雜吲哚是4-氮雜吲哚基或吡咯并[3，2-b]吡啶基。
“氮雜吲唑基”指的是式

的基團，其中X1、X2、X3和X4中的任意一個或兩個為N(氮雜)，且其余的為碳?！暗s吲唑”可以在1、2和3位以及不為氮的4-7位的任何位置處如本文對雜芳基所定義那樣被任選地取代。因此“氮雜吲唑基”包括其中X2和X4為N的上式的“吡唑并嘧啶”；其中X1和X3為N的上式的“吡唑并嘧啶”；其中X1和X4為N的上式的“吡唑并吡嗪”；其中X1為N的上式的“吡唑并吡啶”；其中X2是N的上式的“吡唑并吡啶”；其中X3是N的上式的“吡唑并吡啶”；和其中X4是N的上式的“吡唑并吡啶”。
“氰基烷基”指的是式-R’-R”的基團，其中R’是本文所定義的亞烷基，且R”是氰基或腈。
“環(huán)烷基”指的是由單-或二環(huán)組成的單價飽和碳環(huán)基團。除非特別說明，否則環(huán)烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，其中各取代基獨立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基基團的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物。
可以互換使用的“環(huán)烷基氧基”和“環(huán)烷氧基”指的是式-OR基團，其中R為如本文所定義的環(huán)烷基。示例性的環(huán)烷基氧基包括環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基等。
“環(huán)烷基烷基”指的是式-R′-R″基團，其中R′是亞烷基且R″是本文所定義的環(huán)烷基。
“烷基環(huán)烷基烷基”指的是下式的基團
其中n是1-4，R是亞烷基且R’是本文所定義的烷基。示例性的烷基環(huán)烷基烷基是2-(1-甲基-環(huán)丙基)-乙基。示例性的烷基環(huán)烷基烷基包括2-(1-甲基-環(huán)丙基)-乙基和3-(1-甲基-環(huán)丙基甲基。
可以互換使用的“環(huán)烷基烷基氧基”和“環(huán)烷基烷氧基”指的是式-OR的基團，其中R是本文所定義的環(huán)烷基烷基。示例性的環(huán)烷基氧基包括環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基等。
“雜烷基”指的是其中一、二或三個氫原子被獨立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整數(shù))的取代基所替換的本文所定義的烷基基團，包括支鏈C4-C7-烷基，應當清楚的是該雜烷基的連接點是通過碳原子來進行連接的，其中Ra是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc相互獨立地是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；并且當n是0時，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，且當n是1或2時，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰基氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性的示例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一?、氨基磺?；谆被酋；一?、氨基磺?；?、甲基氨基磺?；谆?、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“雜芳基”指的是5至12個環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，其含有至少一個包含一、二或三個選自N、O或S的環(huán)雜原子且剩余的環(huán)原子是C的芳環(huán)，應當清楚地是，雜芳基的連接點應當位于芳環(huán)上。雜芳基環(huán)可以如本文所定義的那樣被任選地取代。雜芳基基團的實例包括但不限于任選取代的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜

基、二氮雜

基、吖啶基等。
可以互換使用的“雜芳基烷基”和“雜芳烷基”指的是-RaRb基團，其中Ra為亞烷基基團，且Rb為如文中所定義的雜芳基基團。
可以互換使用的術語“鹵代”和“鹵素”指氟、氯、溴或碘取代基。
“鹵代烷基”指的是其中一個或多個氫被相同或不同的鹵素代替的本文所定義的烷基。示例性鹵代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“鹵代烷氧基”指的是式-OR基團，其中R是本文所定義的鹵代烷基基團。鹵代烷氧基基團的實例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
“羥基烷基”指的是雜烷基的一個子集，并且特別是指被一個或多個優(yōu)選一、二或三個羥基基團取代的本文所定義的烷基基團，前提是同一碳原子不能攜帶一個以上的羥基。典型的實例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。
“雜環(huán)氨基”指的是其中至少一個環(huán)原子是N、NH或N-烷基并且剩余的環(huán)原子形成亞烷基的飽和環(huán)。
“雜環(huán)基”指的是由一至三個環(huán)組成的包含一、二、三或四個雜原子(選自氮、氧或硫)的單價飽和基團。所述雜環(huán)基環(huán)可以如本文所定義的那樣被任選地取代。雜環(huán)基基團的實例包括但不限于任選取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。優(yōu)選的雜環(huán)基包括四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基(pipiridinyl)、哌嗪基和吡咯烷基。
當與“芳基”、“苯基”、“雜芳基”(包括吲哚基如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基、2，3-二氫吲哚基如2，3-二氫吲哚-1-基、2，3-二氫吲哚-2-基和2，3-二氫吲哚-3-基、吲唑基如吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基、苯并咪唑基如苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基、苯并噻吩基如苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基和喹啉基)或“雜環(huán)基”聯(lián)用時，“任選取代的”指的是任選地獨立地被一至四個取代基、優(yōu)選一或兩個取代基取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、雜烷基、氨基、?；被?烷基氨基、二-烷基氨基、羥基烷基、烷氧基烷基、芐氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、烷基磺酰氧基、任選取代的噻吩基、任選取代的吡唑基、任選取代的吡啶基、嗎啉代羰基、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-NRgRh、-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh、-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh、-(CH2)q-SO2-NRgRh、-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri、-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg，其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基，且各Ri獨立地是氫、烷基、羥基或烷氧基。“芳基”、“苯基”、“雜芳基”、“環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”的某些優(yōu)選的任選取代基包括烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺?；８鼉?yōu)選的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲烷磺酰基。
“離去基團”指的是具有合成有機化學中與其有關的常規(guī)含義的基團，即，在取代反應條件下可以被置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、烷烴-或亞芳基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)和噻吩基氧基、二鹵代膦?；趸?、任選取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“調(diào)節(jié)劑”指的是與靶點相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定義的激動劑、拮抗劑等。
“任選的”或“任選地”指的是隨后所描述的事件或情形可能發(fā)生但不一定發(fā)生，并且該描述包括所說事件或情形發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。
“疾病”和“疾病狀態(tài)”指的是任何疾病、疾患、癥狀、病癥或適應征。
“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”指的是在所述的與其相關的反應條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非進行了相反的說明，否則在本發(fā)明的反應中所用的溶劑均為惰性溶劑。
“藥學上可接受的”指的是可用于制備藥物組合物的物質(zhì)，其通常是安全、無毒的并且在生物學或其它方面沒有不利影響，并且包括對于獸醫(yī)以及人藥用而言是可接受的。
化合物的“藥學上可接受的鹽”指的是如本文所定義的藥學上可接受的并且具有母體化合物的所期藥理學活性的鹽。所述的鹽包括 與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或者與有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥乙酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成鹽；或當在母體化合物中存在酸性質(zhì)子時，酸性質(zhì)子被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子代替所形成的鹽；或者與有機堿或無機堿配位形成的鹽?？山邮艿挠袡C堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基三丁醇等。可接受的無機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的藥學上可接受的鹽是與乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應當理解的是，在提及藥學上可接受的鹽時還包括相同酸加成鹽的本文所定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或結晶形式(多晶型物)。
“保護基團”或“保護基”指的是在合成化學的常規(guī)含義中，可以選擇性阻斷多官能團化合物的一個反應部位從而使得可以在另一個未被保護的反應部位上選擇性進行化學反應的基團。本發(fā)明的某些方法依賴于保護基團來阻斷反應物中存在的反應性的氮和/或氧原子。例如，術語“氨基保護基團”和“氮保護基”在文中可以互換使用，并且指的是那些在合成過程中旨在保護氮原子不發(fā)生不希望的反應的有機基團。氮保護基的實例包括但不限于三氟乙?；⒁阴０被?、芐基(Bn)、芐氧基羰基(芐酯基，CBZ)、對-甲氧基芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本領域技術人員知道怎樣選擇易于除去并且能經(jīng)受住隨后的反應的基團。
“溶劑合物”指的是包含化學計算量或非化學計算量溶劑的溶劑加合形式。一些化合物具有在結晶固態(tài)捕獲固定摩爾比溶劑分子從而形成溶劑合物的傾向。如果所述溶劑是水，則所形成的溶劑合物是水合物，當所述溶劑是醇時，所形成的溶劑合物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水與一分子所述物質(zhì)的組合形成的，其中所述水保留其H2O的分子狀態(tài)，該類組合能形成一種或多種水合物。
“個體”指的是哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指的是哺乳動物類的任何成員，包括但不限于人類；非人類靈長目動物如黑猩猩和其它猿類以及猴類；農(nóng)場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動物如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類等。術語“個體”不表示特定的年齡或性別。
與血清素、去甲腎上腺素和/或多巴胺神經(jīng)傳遞有關的“疾病狀態(tài)”包括抑郁和焦慮癥，以及精神分裂癥和其它精神病、運動障礙、藥物成癮、認知障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷病癥如ADHD、強迫行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、進食障礙(如肥胖、厭食癥、食欲過盛和“狂飲-進食”)、應激、高血糖、高脂血癥、非胰島素依賴型糖尿病、癲癇發(fā)作病癥如癲癇，和治療與由中風、腦損傷、腦局部缺血、頭部損傷、出血所導致的神經(jīng)學損傷有關的疾患，以及尿道的病癥和疾病狀態(tài)。與血清素、去甲腎上腺素和/或多巴胺神經(jīng)傳遞有關的“疾病狀態(tài)”還包括個體中的炎癥疾患。本發(fā)明的化合物可用于治療關節(jié)炎，包括但不限于類風濕性關節(jié)炎、脊椎關節(jié)病、痛風關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年型關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風關節(jié)炎和其它關節(jié)炎疾患。
文中所用的“抑郁”包括但不限于重癥抑郁、長期抑郁、精神抑郁癥、特征為悲傷、失望、氣餒、“沮喪(blues)”、憂郁、自尊心低、內(nèi)疚和自責、不與人接觸和軀體癥狀如進食和睡眠障礙的抑郁心境的精神狀態(tài)。
文中所用的“焦慮”包括但不限于與對虛構的、想象的或夸大的危險或危害預期的精神生理學響應有關的令人不愉快或不受歡迎的情感狀態(tài)以及身體并發(fā)情況如心律增加、呼吸速率改變、出汗、震顫、虛弱和疲勞、感到危險就要來臨、無力、憂懼和緊張。
可以與“尿道的癥狀”互換使用的“尿道的病癥”或“尿路病”指的是尿道中的病理學變化。尿道病癥的實例包括但不限于壓力性尿失禁、緊迫性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、出口梗阻、尿頻、夜尿癥、尿急、膀胱活動過度、骨盆超敏反應、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自發(fā)性膀胱超敏反應等。
可以與“尿道的癥狀”互換使用的“與尿道有關的疾病狀態(tài)”或“尿道疾病狀態(tài)”或“尿路病”指的是尿道中的病理學變化、或膀胱平滑肌機能障礙或其神經(jīng)支配造成的病態(tài)的尿儲存或排空。尿道的癥狀包括但不限于膀胱活動過度(也被稱為逼肌活動過度)、出口梗阻、出口機能不全和骨盆超敏反應。
“膀胱活動過度”或“逼肌活動過度”包括但不限于表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量改變、失禁、排尿閾值、不穩(wěn)定的膀胱收縮、括約肌痙攣狀態(tài)、逼尿肌反射亢進(神經(jīng)源性膀胱)、逼肌不穩(wěn)定性等的癥狀學變化。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤、低流速、排尿開始困難、尿急、恥骨弓上疼痛等。
“出口機能不全”包括但不限于尿道運動過強、內(nèi)因性括約肌缺損、混合型失禁、壓力性尿失禁等。
“骨盆超敏反應”包括但不限于骨盆疼痛、間質(zhì)性(細胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛(vulvadynia)、尿道炎、睪丸痛、膀胱活動過度等。
“疼痛”指的是由特定的神經(jīng)末梢刺激所產(chǎn)生的或多或少的局部的不適、痛苦或劇痛感。有許多類型的疼痛，包括但不限于閃痛、幻肢痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、復雜的區(qū)域性疼痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變等(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第28版，W.B.Saunders Company，費城，PA)。治療疼痛的目標是降低被治療個體所感受到的疼痛的嚴重程度。
“神經(jīng)性疼痛”指的是由外周神經(jīng)系統(tǒng)中的機能障礙和/或病理性變化以及非炎性損害所造成的疼痛。神經(jīng)性疼痛的實例包括但不限于熱或機械痛覺過敏、熱或機械異常性疼痛、糖尿病性疼痛、壓迫性(entrapment)疼痛等。
“治療有效量”指的是當被給藥于個體來治療疾病狀態(tài)時足以對所述疾病狀態(tài)發(fā)揮該類治療作用的化合物的量。所述“治療有效量”將隨著所用的化合物、被治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、給藥途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)從業(yè)者的判斷以及其它因素而變化。
在提及變量時所用的術語“如上文所定義”以及“如本文所定義”包括該變量的廣義定義以及優(yōu)選的定義、更優(yōu)選的定義及最優(yōu)選的定義，如果有的話。
疾病狀態(tài)的“治療”包括 (i)預防所述疾病狀態(tài)，即，使得可能出現(xiàn)所述疾病狀態(tài)或者傾向于出現(xiàn)所述疾病狀態(tài)但當時仍然還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出所述疾病狀態(tài)的癥狀的個體不產(chǎn)生該疾病狀態(tài)的臨床癥狀。
(ii)抑制所述疾病狀態(tài)，即阻止所述疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的形成，或 (iii)緩解所述疾病狀態(tài)，即，使得所述疾病狀態(tài)或其臨床癥狀臨時或永久性消退。
當涉及化學反應時，所用的術語“處理”、“接觸”和“反應”指的是在適宜的條件下加入或混合兩種或多種試劑以制得所示和/或所需的產(chǎn)物。應當意識到產(chǎn)生所示和/或所需產(chǎn)物的反應不一定是由開始所加入的兩種試劑的組合直接產(chǎn)生的，即，可在該混合物中產(chǎn)生一種或多種最終可形成所示和/或所需產(chǎn)物的中間體。
一般而言，在本申請中所用的命名是以AUTONOMTM，第4.0版，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計算機系統(tǒng)為基礎的。文中所示的化學結構是用ISIS

2.2版來繪制的。出現(xiàn)于文中的結構式中的碳、氧、硫或氮原子上的任何開放價鍵表示存在氫原子。在化學結構中存在手性碳時，該結構包括與該手性碳有關的所有立體異構體。
文中所提到的所有專利和公開物都以其全部內(nèi)容引入文中作為參考。
本發(fā)明的化合物是如上所述的式I化合物。
在式I的某些實施方案中，Ar是 任選取代的吲哚基； 任選取代的吲唑基； 任選取代的2，3-二氫-吲哚基； 任選取代的1，3-二氫-吲哚-2-酮-基； 任選取代的苯并噻吩基； 任選取代的喹啉基； 任選取代的1，2，3，4-四氫喹啉基； 任選取代的氮雜吲哚基； 任選取代的萘基； 任選取代的苯并噻唑基； 任選取代的苯并異噻唑基； 任選取代的噻吩基；或 任選取代的苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是 任選取代的吲哚基；或 任選取代的吲唑基； 在式I的某些實施方案中，Ar是 任選取代的萘基；或 任選取代的苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的吲哚基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的吲唑基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的氮雜吲哚基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并噻吩基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并咪唑基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并噁唑基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并噻唑基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的喹啉基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的異喹啉基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的萘基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的2，3-二氫-吲哚基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的氮雜吲唑基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的吡啶基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的噻吩基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的吡咯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并噻唑基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并異噻唑基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是取代的苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被取代兩次或三次的苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基或吲哚-6-基，其各自是任選取代的。
在式I的某些實施方案中，Ar是吲哚-2-基、吲哚-5-基或吲哚-6-基，其各自是任選取代的。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的吲哚-5-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的吲唑-5-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并噻吩-5-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并噻吩-2-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并噻吩-3-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并噻吩-5-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并噻吩-6-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的噻吩-2-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的噻吩-3-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并噻唑-2-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并異噻唑-3-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的萘-2-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的喹啉-6-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的喹啉-2-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的異喹啉-6-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的2，3-二氫-吲哚-5-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的1，3-二氫-吲哚-2-酮-5-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并咪唑-5-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并噁唑-5-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的苯并噻唑-5-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的1，2，3，4-四氫喹啉-6-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的喹啉-2-酮-6-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是任選取代的吡啶-2-基。
在其中Ar是任選取代的氮雜吲哚基的式I的實施方案中，所述氮雜吲哚基優(yōu)選是吡咯并[2，3-b]吡啶-基。
在其中Ar是任選取代的氮雜吲哚基的式I的某些實施方案中，所述氮雜吲哚基優(yōu)選是吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基。
當Ar是任選取代的吲哚基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、2，3-二氫-吲哚基、1，3-二氫-吲哚-2-酮-基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、喹啉-2-酮-基、異喹啉基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、萘基或苯基中的任意一個時，所述任選取代基可以包括各自獨立選自下列基團的1、2或3個基團 鹵素； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基； 羥基； 雜-C1-6烷基； 氰基； 硝基； 氨基； N-C1-6烷基-氨基； N，N-二-C1-6烷基氨基；或 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rc； 其中 r、s、t和u各自獨立地是0或1； Z是-C(O)-或-SO2-； X和Y各自獨立地是-O-、-NRd-或鍵； Rc是 氫； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基； 羥基； 雜-C1-6烷基； 氰基； 氨基； C1-6烷基-氨基；或 N，N-二-C1-6烷基氨基；且 Rd是 氫；或 C1-6烷基。
當Ar是任選取代的吲哚基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、2，3-二氫-吲哚基、1，3-二氫-吲哚-2-酮-基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、喹啉-2-酮-基、異喹啉基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、萘基或苯基中的任意一個時，所述任選取代基可以包括各自獨立選自下列基團的1、2或3個基團 鹵素； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基； 羥基； 雜-C1-6烷基，其選自 羥基-C1-6烷基； C1-6烷基磺?；?C1-6烷基；和 C1-6烷氧基-C1-6烷基； 氰基； 硝基； 氨基； N-C1-6烷基-氨基； N，N-二-C1-6烷基氨基； C1-6烷基-磺?；?；或 -C(O)Rc，其中Rc是 C1-6烷基； 氨基； C1-6烷基-氨基；或 N，N-二-C1-6烷基氨基。
當Ar是任選取代的吲哚基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、2，3-二氫-吲哚基、1，3-二氫-吲哚-2-酮-基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、喹啉-2-酮-基、異喹啉基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、萘基或苯基中的任意一個時，所述任選取代基可以包括各自獨立選自下列基團的1或2個基團 鹵素； 氨基； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 羥基；或 氰基。
優(yōu)選地，當Ar是任選取代的吲哚基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、2，3-二氫-吲哚基、1，3-二氫-吲哚-2-酮-基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、喹啉-2-酮-基、異喹啉基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、萘基或苯基中的任意一個時，所述任選取代基可以包括各自獨立選自下列基團的1或2個基團鹵素、氨基、C1-6烷基和鹵代-C1-6烷基。在一些實施方案中，Ar被鹵素優(yōu)選氟取代一次或兩次。
在式I的某些實施方案中，Ar是被獨立選自以下的基團取代1、2或3次的苯基 鹵素； 氨基； C1-6烷基； C3-6環(huán)烷基； C1-6烷基羰基； C1-6烷基磺?；? C1-6烷硫基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基-C1-6烷基； 羥基； 氰基； 任選取代的苯基； 任選取代的苯氧基； 苯基磺酰基；或 任選取代的雜芳基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被獨立選自以下的基團取代2或3次的苯基 鹵素； 氨基； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 羥基；或 氰基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被鹵素取代2或3次的苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被基團在3-和4-位取代并任選在2-或5-位取代的苯基，所述基團獨立地選自 鹵素； 氨基； C1-6烷基； C3-6環(huán)烷基； C1-6烷基羰基； C1-6烷基磺酰基； C1-6烷硫基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基-C1-6烷基； 羥基； 氰基； 任選取代的苯基； 任選取代的苯氧基；或 任選取代的雜芳基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被基團在3-和4-位取代并任選在2-或5-位取代的苯基，所述基團獨立地選自 鹵素； 氨基； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 羥基；或 氰基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被鹵素在3-和4-位取代并任選在2-或5-位取代的苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被鹵素或氨基在3-和4-位取代并任選在2-或5-位取代的苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被獨立選自以下的基團取代1或2次的吡啶基 鹵素； 氨基； C1-6烷基； C3-6環(huán)烷基； C1-6烷基羰基； C1-6烷基磺?；? C1-6烷硫基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基-C1-6烷基； 羥基； 氰基； 任選取代的苯基； 任選取代的苯氧基；或 任選取代的雜芳基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被獨立選自以下的基團取代1或2次的吡啶基 鹵素； 氨基； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 羥基；或 氰基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被獨立選自以下的基團取代1、2或3次的噻吩基 鹵素； 氨基； C1-6烷基； C3-6環(huán)烷基； C1-6烷基羰基； C1-6烷基磺?；?； C1-6烷硫基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基-C1-6烷基； 羥基； 氰基； 任選取代的苯基； 任選取代的苯氧基；或 任選取代的雜芳基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被獨立選自以下的基團取代1或2次的噻吩基 鹵素； 氨基； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 羥基；或 氰基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被鹵素取代一次或兩次的噻吩基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被基團在4-和5-位取代并任選在3-位取代的噻吩-2-基，所述基團獨立地選自 鹵素； 氨基； C1-6烷基； C3-6環(huán)烷基； C1-6烷基羰基； C1-6烷基磺?；? C1-6烷硫基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基-C1-6烷基； 羥基； 氰基； 任選取代的苯基； 任選取代的苯氧基；或 任選取代的雜芳基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被基團在4-和5-位取代并任選在3-位取代的噻吩-2-基，所述基團獨立地選自 鹵素； 氨基； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 羥基；或 氰基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被鹵素在4-和5-位取代并任選在3-位取代的噻吩-2-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被鹵素或氨基在4-和5-位取代并任選在3-位取代的噻吩-2-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被獨立選自以下的基團取代1、2或3次的吡咯基 鹵素； 氨基； C1-6烷基； C3-6環(huán)烷基； C1-6烷基羰基； C1-6烷基磺?；? C1-6烷硫基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基-C1-6烷基； 羥基； 氰基； 任選取代的苯基； 任選取代的苯氧基；或 任選取代的雜芳基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被獨立選自以下的基團取代1或2次的吡咯基 鹵素； 氨基； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 羥基；或 氰基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被鹵素取代一次或兩次的吡咯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被基團在4-和5-位取代并任選在3-位取代的吡咯-2-基，所述基團獨立地選自 鹵素； 氨基； C1-6烷基； C3-6環(huán)烷基； C1-6烷基羰基； C1-6烷基磺?；?； C1-6烷硫基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基-C1-6烷基； 羥基； 氰基； 任選取代的苯基； 任選取代的苯氧基；或 任選取代的雜芳基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被基團在4-和5-位取代并任選在3-位取代的吡咯-2-基，所述基團獨立地選自 鹵素； 氨基； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 羥基；或 氰基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被鹵素在4-和5-位取代并任選在3-位取代的吡咯-2-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被鹵素或氨基在4-和5-位取代并任選在3-位取代的吡咯-2-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是被鹵素取代1或2次的吡啶基。
在式I的某些實施方案中，Ar是3，4-二氯-苯基、4-甲氧基-苯基、4-甲基-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、4-碘-苯基、4-氰基-苯基、4-異丙基-苯基、4-苯基-苯基(聯(lián)苯-4-基)、4-(吡唑-3-基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、4-氯-3-乙基-苯基、4-氯-3-氰基-苯基、4-氯-3-苯基-苯基(6-氯-聯(lián)苯-3-基)、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基甲基-苯基、3-氯-4-羥基-苯基、3-氯-4-甲硫基-苯基、3-氯-4-甲基磺?；?苯基、4-乙?；?3-氯-苯基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯-3-環(huán)丙基-苯基、4-氯-3-乙?；?苯基、4-氯-3-氰基-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、2，3-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、3，4-二氟-苯基、3，4-二溴-苯基、3，4-二-氰基-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-溴-4-氯-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3，4，5-三氟-苯基、3，4，5-三氯-苯基、3，4-二氯-5-氟-苯基、3，4-二氯-5-甲基-苯基、4，5-二氯-2-氟-苯基、4-溴-3-氯-苯基、4-氯-3-異丙氧基-苯基、3-(4-氟-苯氧基)-苯基、4-氨基-3-氯-苯基、4-氨基-3-氟-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-氨基-3-氯-5-氟-苯基、2-氨基-3，4-二氯-苯基、4-溴-3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-氟-4-羥基-苯基、4-氯-3-苯氧基-苯基或3-氯-4-苯氧基-苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是3，4-二氯-苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，4-二溴-苯基、3-溴-4-氯-苯基、3，4，5-三氟-苯基、3，4，5-三氯-苯基、3，4-二氯-5-氟-苯基、4，5-二氯-2-氟-苯基、4-溴-3-氯-苯基、4-氯-3-異丙氧基-苯基、4-氨基-3-氯-苯基、4-氨基-3-氟-苯基、4-氨基-3-氯-5-氟-苯基、2-氨基-3，4-二氯-苯基或4-溴-3-氯-5-氟-苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是3，4-二氯-苯基、3，4-二氯-5-氟-苯基、4-氨基-3-氯-苯基或4-氨基-3-氯-5-氟-苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是3，4-二氯-苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是3，4-二氯-5-氟-苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是4-氨基-3-氯-苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是4-氨基-3-氯-5-氟-苯基。
在式I的某些實施方案中，Ar是吲哚-5-基、1-甲基-吲哚-5-基、7-氟-吲哚-5-基、2-甲基-吲哚-5-基、吲哚-4-基、7-氯-吲哚-5-基、吲哚-3-基、7-三氟甲基-吲哚-5-基、6-氟-吲哚-5-基、6，7-二氟-吲哚-5-基、吲哚-2-基、5-氟-吲哚-2-基、1-苯基磺?；?吲哚-2-基、1-甲基-吲哚-2-基、6-氟-吲哚-2-基、7-氟-吲哚-2-基或4-氟-吲哚-2-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、5-氟-苯并噻吩-2-基、6-氟-苯并噻吩-2-基、5-氯-苯并噻吩-2-基、7-氟-苯并噻吩-2-基或4-氟-苯并噻吩-2-基。
在式I的某些實施方案中，Ar是4，5-二氯-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-2-基、3-氯-噻吩-2-基或4-氯-5-甲基-噻吩-2-基。
在式I的某些實施方案中，R2是氫。
在式I的某些實施方案中，R2是C1-6烷基。
在式I的某些實施方案中，R2是甲基。
在其中Ar是任選取代的苯基的式I的某些實施方案中，Ar優(yōu)選是被鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或氰基中的任意一個取代1、2或3次(更優(yōu)選2或3次)的苯基。
在式I的某些實施方案中，m是1，n是1，Ar是任選取代的吲哚-5-基，R1是任選取代的芐基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是1，n是1，Ar是任選取代的吲哚-5-基，R1是C3-6烷基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是1，n是2，Ar是任選取代的吲哚-5-基，R1是任選取代的芐基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是1，n是2，Ar是任選取代的吲哚-5-基，R1是C3-6烷基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是2，n是1，Ar是任選取代的吲哚-5-基，R1是任選取代的芐基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是2，n是1，Ar是任選取代的吲哚-5-基，R1是C3-6烷基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是1，n是1，Ar是任選取代的吲唑-5-基，R1是任選取代的芐基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是1，n是1，Ar是任選取代的吲唑-5-基，R1是C3-6烷基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是1，n是2，Ar是任選取代的吲唑-5-基，R1是任選取代的芐基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是1，n是2，Ar是任選取代的吲唑-5-基，R1是C3-6烷基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是2，n是1，Ar是任選取代的吲唑-5-基，R1是任選取代的芐基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是2，n是1，Ar是任選取代的吲唑-5-基，R1是C3-6烷基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是1，n是1，Ar是任選取代的苯基，R1是任選取代的芐基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是1，n是1，Ar是任選取代的苯基，R1是C3-6烷基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是1，n是2，Ar是任選取代的吲唑-5-基，R1是任選取代的芐基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是1，n是2，Ar是任選取代的苯基，R1是C3-6烷基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是2，n是1，Ar是任選取代的苯基，R1是任選取代的芐基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，m是2，n是1，Ar是任選取代的苯基，R1是C3-6烷基，且R2是氫。
在式I的某些實施方案中，Ra和Rb是氫。
在式I的某些實施方案中，Ra和Rb之一是氫，且另一個是C1-6烷氧基、鹵素、氧代或羥基。
在式I的某些實施方案中，Ra和Rb一起形成C1-2亞烷基； 在式I的某些實施方案中，主題化合物可以是式II化合物
其中 p是0-3； X是N或CRe； R3是 氫；或 C1-6烷基； R4、R5和Re各自獨立地是 氫； 鹵素； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基； 羥基； 雜-C1-6烷基； 氰基； 硝基； 氨基； N-C1-6烷基-氨基； N，N-二-C1-6烷基氨基；或 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rc； 其中 r、s、t和u各自獨立地是0或1； Z是-C(O)-或-SO2-； X和Y各自獨立地是-O-、-NRd-或鍵； Rc是 氫； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基； 羥基； 雜-C1-6烷基； 氰基； 氨基； C1-6烷基-氨基；或 N，N-二-C1-6烷基氨基；且 Rd是 氫；或 C1-6烷基；且 m、n和R1如文中對式I所定義。
在式II的某些實施方案中，X是N。
在式II的某些實施方案中，X是CRe。
在式II的某些實施方案中，X是CH。
在式II的某些實施方案中，R3是氫。
在式II的某些實施方案中，R3是C1-6烷基。
在式II的某些實施方案中，R3是甲基。
在式II的某些實施方案中，m是1，n是1，X是CH，R1是任選取代的芐基，且R3是氫。
在式II的某些實施方案中，m是1，n是1，X是N，R1是C3-6烷基，且R3是氫。
在式II的某些實施方案中，m是1，n是1，X是CH，R1是任選取代的芐基，且R3是氫。
在式II的某些實施方案中，m是1，n是1，X是N，R1是C3-6烷基，且R3是氫。
在式I的某些實施方案中，主題化合物可是式III化合物
其中m、n、p、R1、R4和R5如文中對式I所定義。
在式II或III的某些實施方案中，p是0、1或2。
在式II或III的某些實施方案中，p是0、1或2且R6是鹵素。
在式II或III的某些實施方案中，p是0、1或2且R6是氟。
在式II或III的某些實施方案中，p是1且R6是氟。
在式II或III的某些實施方案中，p是0。
在式I的某些實施方案中，主題化合物可以是式IV化合物
其中 q是0或1； R6、R7和R8各自獨立地是 鹵素； 氨基； C1-6烷基； C3-6環(huán)烷基； C1-6烷基羰基； C1-6烷基磺酰基； C1-6烷硫基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基-C1-6烷基； 羥基； 氰基； 任選取代的苯基； 任選取代的苯氧基；或 任選取代的雜芳基； 或R6和R7一起形成C1-2亞烷基或C1-2亞烷基-二氧基； 或R7和R8一起形成C1-2亞烷基或C1-2亞烷基-二氧基； 且其中m、n和R1如文中對式I所定義。
在式IV的某些實施方案中，R6、R7和R8各自獨立地是鹵素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷氧基、羥基或氰基。
在式IV的某些實施方案中，R6、R7和R8之一是氨基，且其它的為鹵素。
在式IV的某些實施方案中，q是1，R6、R7和R8之一是氨基，且其它的為鹵素。
在式IV的某些實施方案中，q是1，且R6、R7和R8是鹵素。
在式IV的某些實施方案中，q是0，R6和R7之一是氨基，且另一個是鹵素。
在式IV的某些實施方案中，q是0，且R6和R7是鹵素。
在式IV的某些實施方案中，R6、R7和R8之一是氟，且其它的為氯。
在式IV的某些實施方案中，q是1，R6、R7和R8之一是氨基，且其它的為氯或氟。
在式IV的某些實施方案中，q是0。
在式IV的某些實施方案中，q是1。
在式IV的某些實施方案中，R6、R7和R8是鹵素。
在式IV的某些實施方案中，q是1，R7是氨基，且R6和R8獨立地是氟或氯。
在式IV的某些實施方案中，q是0，R7是氨基，且R6是氟或氯。
在式I的某些實施方案中，主題化合物可以是式V化合物
其中 R6、R7和R8各自獨立地是 氫； 鹵素； 氨基； C1-6烷基； C3-6環(huán)烷基； C1-6烷基羰基； C1-6烷基磺?；?； C1-6烷硫基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基-C1-6烷基； 羥基； 氰基； 任選取代的苯基； 任選取代的苯氧基；或 任選取代的雜芳基； 或R7和R8一起形成C1-2亞烷基或C1-2亞烷基-二氧基； 且其中m、n和R1如文中對式I所定義。
在式V的某些實施方案中，R8是氫，且R6和R7各自獨立地是鹵素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷氧基、羥基或氰基。
在式V的某些實施方案中，R8是氫，且R6和R7是鹵素。
在式V的某些實施方案中，R8是氫，且R6和R7是氯或氟。
在式V的某些實施方案中，R8是氫，且R6和R7是氯。
在式V的某些實施方案中，R8是氫，R6和R7之一是氨基，且另一個是鹵素。
在式V的某些實施方案中，R6是鹵素，且R7和R8是氫。
在式V的某些實施方案中，R6、R7和R8之一是氨基，且其它的為鹵素。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，m是0。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，m是1。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，m是2。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，m是3。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，n是0。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，n是1。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，n是2。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，m是1且n是1。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，m是2且n是1。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，m是2且n是0。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，m是3且n是0。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，m是1且n是0。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，m是1且n是2。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，m是0且n是1。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是 C1-6烷基； C1-6鏈烯基； C1-6炔基； C1-6烷氧基； C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基； 雜-C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； 任選取代的芳基； 芳基-C1-3烷基，其中芳基部分被任選地取代； 雜芳基-C1-3烷基，其中雜芳基部分被任選地取代； 在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是 C1-6烷基； C1-6鏈烯基；或 芳基-C1-3烷基，其中芳基部分被任選地取代。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是 C3-6烷基； C3-6鹵代烷基； C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基； C1-2烷氧基-C1-3烷基； C1-2烷基-C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基； 任選取代的芐基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是 正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、2，2-二甲基-丙基、3，3-二甲基-丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)戊基-甲基、環(huán)己基-甲基、環(huán)丙基-乙基、環(huán)己基-乙基、2-(1-甲基-環(huán)丙基)-乙基、3-(1-甲基-環(huán)丙基甲基、3，3，3-三氟-丙基、4，4，4-三氟-丁基、3，3-二氟-烯丙基、芐基、3-氟-芐基、4-氟-芐基、3-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、3，4-二氯-芐基、3，4-二氟-芐基、吡嗪-2-基-甲基、噻唑-4-基-甲基、吡唑-1-基-甲基、甲氧基-甲基、乙氧基-甲基、異丙氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、3-甲氧基-3-甲基-丁基、3-乙烷磺?；?甲基或四氫吡喃-4-基甲基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是 正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、2，2-二甲基-丙基、3，3-二甲基-丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)戊基-甲基、環(huán)己基-甲基、環(huán)丙基-乙基、環(huán)己基-乙基、2-(1-甲基-環(huán)丙基)-乙基、3-(1-甲基-環(huán)丙基甲基、3，3，3-三氟-丙基或4，4，4-三氟-丁基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是 正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基、異戊基、2，2-二甲基-丙基、3，3-二甲基-丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)戊基-甲基、環(huán)己基-甲基、環(huán)丙基-乙基、環(huán)己基-乙基、2-(1-甲基-環(huán)丙基)-乙基或3-(1-甲基-環(huán)丙基甲基。
在其中R1是雜芳基-C1-3烷基、雜芳基氧基、雜芳基-C1-6烷氧基的式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，雜芳基基團可以是吡啶基、吡嗪基、噻唑基或吡唑基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基、雜-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基或C1-6-烷基-C1-3環(huán)烷基-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基或C1-6-烷基-C1-3環(huán)烷基-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C3-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C3-6鏈烯基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C3-6炔基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C2-6烷氧基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C3-7環(huán)烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C1-6烷基-C3-6-環(huán)烷基-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是雜-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是雜環(huán)基-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是選自四氫吡喃基甲基、四氫呋喃基甲基和哌啶基甲基的雜環(huán)基-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是四氫吡喃基甲基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是雜-C1-6烷基，其選自 羥基-C1-6烷基； C1-6烷基磺?；?C1-6烷基； C1-6烷硫基-C1-6烷基；和 C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是羥基-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C1-6烷硫基-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是鹵代-C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是任選取代的芳基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是任選取代的雜芳基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是芳基-C1-3烷基，其中芳基部分被任選地取代。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是雜芳基-C1-3烷基，其中雜芳基部分被任選地取代。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是雜芳基-C1-3烷基，其選自吡啶基-C1-3烷基、吡嗪基-C1-3烷基、噻唑基-C1-3烷基和吡唑基-C1-3烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或異戊基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是正丙基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是異丙基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是正丁基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是異丁基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是叔丁基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是正戊基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是異戊基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是2，2-二甲基-丙基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是3，3-二甲基-丁基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是環(huán)丙基-甲基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是2-(1-甲基-環(huán)丙基)-乙基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是3-(1-甲基-環(huán)丙基甲基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是 任選取代的芐基； 噻唑基甲基； 吡嗪基甲基； 任選取代的苯基；或 C1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是 任選取代的芐基； 任選取代的苯基；或 C3-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是任選取代的芐基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是任選取代的苯基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是C3-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是任選取代的苯基乙基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些實施方案中，R1是任選取代的雜芳基-C1-6烷基，其選自噻唑基甲基和吡唑基甲基。
在式II的某些實施方案中，R4、R5和Rc各自優(yōu)選獨立地選自 鹵素； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基； 羥基； 雜-C1-6烷基，其選自 羥基-C1-6烷基； C1-6烷基磺?；?C1-6烷基；和 C1-6烷氧基-C1-6烷基； 氰基； 硝基； 氨基； N-C1-6烷基-氨基； N，N-二-C1-6烷基氨基； C1-6烷基-磺?；换? -C(O)Rc，其中Rc是 C1-6烷基； 氨基； C1-6烷基-氨基；或 N，N-二-C1-6烷基氨基。
在任何式II的某些實施方案中，R4、R5和Rc各自更優(yōu)選獨立地選自 鹵素； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 羥基；或 氰基。
在其中R1是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基-C1-3烷基(包括任選取代的芐基)或任選取代的雜芳基-C1-3烷基的式I、II、III、IV或V的實施方案中，所述的任選取代基可以包括各自獨立選自下列基團的1、2或3個基團 鹵素； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基； 羥基； 雜-C1-6烷基； 氰基； 硝基； 氨基； N-C1-6烷基-氨基； N，N-二-C1-6烷基氨基；或 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rc； 其中 r、s、t和u各自獨立地是0或1； Z是-C(O)-或-SO2-； X和Y各自獨立地是-O-、-NRd-或鍵； Rc是 氫； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基； 羥基； 雜-C1-6烷基； 氰基； 氨基； C1-6烷基-氨基；或 N，N-二-C1-6烷基氨基；且 Rd是 氫；或 C1-6烷基。
在其中R1是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基-C1-3烷基(包括任選取代的芐基)或任選取代的雜芳基-C1-3烷基的式I、II、III、IV或V的實施方案中，所述的任選取代基更優(yōu)選包括各自獨立選自下列基團的1、2或3個基團 鹵素； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷氧基； C1-6烷氧基； 羥基； 雜-C1-6烷基，其選自 羥基-C1-6烷基； C1-6烷基磺?；?C1-6烷基；和 C1-6烷氧基-C1-6烷基； 氰基； 硝基； 氨基； N-C1-6烷基-氨基； N，N-二-C1-6烷基氨基； C1-6烷基-磺?；?；或 -C(O)Rc，其中Rc是 C1-6烷基； 氨基； C1-6烷基-氨基；或 N，N-二-C1-6烷基氨基。
在其中R1是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基-C1-3烷基(包括任選取代的芐基)或任選取代的雜芳基-C1-3烷基的式I、II、III、IV或V的實施方案中，所述的任選取代基甚至更優(yōu)選包括各自獨立選自下列基團的1或2個基團 鹵素； C1-6烷基； 鹵代-C1-6烷基； C1-6烷氧基； 羥基；或 氰基。
在式I的某些實施方案中，主題化合物可以更加具體地為式VI化合物
其中Ar和R1如文中對式I所定義。
在式VI的某些實施方案中，主題化合物可以更加具體地為式VIa或式VIb化合物
其中Ar和R1如文中對式I所定義。
在式I的某些實施方案中，主題化合物可以更加具體地為式VII化合物
其中Ar和R1如文中對式I所定義。
在式VII的某些實施方案中，主題化合物可以更加具體地為式VIIa或式VIIb化合物
其中Ar和R1如文中對式I所定義。
在式I的某些實施方案中，主題化合物可以更加具體地為式VIII化合物
其中Ar和R1如文中對式I所定義。
在式VIII的某些實施方案中，主題化合物可以更加具體地為式VIIIa或式VIIIb化合物
其中Ar和R1如文中對式I所定義。
在式I的某些實施方案中，主題化合物可以更加具體地為IX式化合物
其中Ar和R1如文中對式I所定義。
在式I的某些實施方案中，主題化合物可以更加具體地為式X化合物
其中Ar和R1如文中對式I所定義。
在式X的某些實施方案中，主題化合物可以更加具體地為式Xa或式Xb化合物
其中Ar和R1如文中對式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明方法的代表性化合物顯示在表1中。除非另外說明，表1中的熔點(℃)為鹽酸鹽的熔點。
表1




















































合成 本發(fā)明的化合物可以用下面顯示和描述的說明性合成反應流程中所示的各種方法制備。
在制備這些化合物時所用的起始原料和試劑通常可以得自商業(yè)供應商，如Aldrich Chemical Co.，或者可以用本領域技術人員已知的方法按照參考文獻如Fieser和用于有機合成的Fieser試劑(Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis)；Wiley & Sons紐約，1991，第1-15卷；Rodd氏碳化合物化學(Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds)，ElsevierScience Publishers，1989，第1-5卷和增刊；以及有機反應(OrganicReactions)，Wiley & Sons紐約，1991，第1-40卷中所述的方法來進行制備。下面的合成反應流程僅僅是為了對可以合成本發(fā)明化合物的一些方法進行舉例說明，可以對這些合成反應流程進行許多變化，并且本領域技術人員在參考本申請所包含的公開內(nèi)容時，這些變化對于本領域技術人員而言是顯而易見的。
如果需要的話，可以用常規(guī)技術對這些合成反應流程的起始原料和中間體進行分離和純化，所述技術包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、色譜法等?？梢杂贸Ｒ?guī)手段對這些物質(zhì)進行鑒定，所述常規(guī)手段包括物理常數(shù)和波譜數(shù)據(jù)。
除非作出相反說明，否則文中所述的反應優(yōu)選在惰性氣氛下、在大氣壓下、在約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃、最優(yōu)選并最便于在約室溫(或環(huán)境溫度)、例如約20℃的溫度下進行。
下面的流程A圖示說明了一種用于制備本發(fā)明化合物的合成方法，其中X是鹵素或其它離去基團，并且在每次出現(xiàn)時可以是相同或不同的，PG是保護基團，且m、n、Ar和R1如文中所定義。
流程A
在流程A的步驟1中，使芳基化合物a，例如芳基鹵化物，與N-保護的雜環(huán)酰胺化合物b在強堿例如烷基鋰試劑存在下反應，得到芳基雜環(huán)甲酮c。可以選擇化合物b中的m和n的值，以提供吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜

基等雜環(huán)基團。在步驟2中，通過使芳基雜環(huán)甲酮c與烷化劑d反應進行烷基化，得到化合物e。烷化劑d可以包括例如芐基鹵化物、鏈烯基鹵化物或其它烷基化試劑。然后可以在步驟3中使化合物e脫保護，以得到化合物f，其為本發(fā)明的式I化合物。
流程A的方法的許多變體是可行的，并且對于本領域技術人員而言是顯而易見的。例如，化合物f的N-烷基化可以提供其中R2是烷基的化合物。當在步驟2中引入的R1基團是鏈烯基或炔基時，可以進行氫化反應，以使R1變?yōu)橥榛?br> 流程B顯示了本發(fā)明化合物的另一合成路線，其中R是低級烷基，PG是保護基團，X是離去基團，且m、n、Ar和R1如文中所定義。
流程B
在流程B的步驟1中，將環(huán)胺羧酸酯g在強堿例如烷基鋰試劑存在下用烷化劑h處理，提供烷基化的環(huán)胺i。如上所述，根據(jù)m和n的值，環(huán)胺g可以是吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜

基等。在步驟2中，將化合物i的酯基還原，以得到伯醇化合物j。步驟2的還原例如可以使用LiAlH4來實現(xiàn)。然后醇化合物j在步驟4中進行部分氧化，得到醛化合物k。步驟3的氧化例如可以采用Dess Martin Periodinane或鉻酸鹽試劑進行。通過使醛化合物k與芳基溴化鎂m反應在步驟4中進行烷基化，得到芳基醇化合物n。在步驟5中，將醇n氧化為相應的芳基甲酮化合物e。所述氧化可以例如采用MnO2、斯文(Swern)試劑等氧化劑進行。在步驟6中，將芳基甲酮化合物e脫保護，提供化合物f，其為根據(jù)本發(fā)明的式I化合物。
流程B的方法的許多變體是可行的，并認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，在步驟4中可以使用芳基鋰試劑。制備本發(fā)明化合物的具體細節(jié)描述在下面的實施例部分。
應用 本發(fā)明的化合物可用于治療與血清素神經(jīng)傳遞、去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞和/或多巴胺神經(jīng)傳遞有關的疾病或疾患。該類疾病和疾患包括抑郁和焦慮癥，以及精神分裂癥和其它精神病、運動障礙、藥物成癮、認知障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷病癥如ADHD、強迫行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、進食障礙如肥胖、厭食癥、食欲過盛和“狂飲-進食”、應激、高血糖、高脂血癥、非胰島素依賴型糖尿病、癲癇發(fā)作病癥如癲癇，并且還可用于治療與由中風、腦損傷、腦局部缺血、頭部損傷和出血導致的神經(jīng)學損傷有關的疾患。
本發(fā)明的化合物還可用于治療尿道的病癥和疾病狀態(tài)如壓力性尿失禁、緊迫性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、出口梗阻、尿頻、夜尿癥、尿急、膀胱活動過度、骨盆超敏反應、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自發(fā)性膀胱超敏反應。
本發(fā)明的化合物在體內(nèi)還具有抗炎和/或鎮(zhèn)痛性質(zhì)，因此，預期其可用于治療與由許多原因?qū)е碌奶弁辞闆r有關的疾病狀態(tài)，其包括但不限于神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、手術痛、內(nèi)臟痛、牙痛、月經(jīng)前疼痛、中樞性痛、由于燒傷導致的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、局部缺血損傷、間質(zhì)性膀胱炎、癌癥痛、病毒、寄生蟲或細菌感染、創(chuàng)傷后損傷(包括骨折和運動損傷)和與功能性腸病如腸易激綜合征有關的疼痛。
本發(fā)明的化合物還用于治療關節(jié)炎，包括但不限于類風濕性關節(jié)炎、脊椎關節(jié)病、痛風關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年型關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風關節(jié)炎和其它關節(jié)炎疾患。
給藥和藥物組合物 本發(fā)明包括包含至少一種本發(fā)明化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種藥學上可接受的載體的藥物組合物，并且該藥物組合物還可任選地包含其它治療和/或預防成分。
一般而言，本發(fā)明的化合物是通過對具有相似用途的物質(zhì)而言的任何可接受的給藥方式以治療有效量進行給藥的。適宜的劑量范圍通常為每天1-500mg，優(yōu)選為每天1-100mg，并且最優(yōu)選為每天1-30mg，其取決于許多因素如被治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力、給藥途徑和形式、給藥所針對的適應癥、以及開業(yè)醫(yī)生的偏愛和經(jīng)驗。治療該類疾病的領域的普通技術人員能在不進行過度實驗的情況下根據(jù)其自身的常識和本申請所公開的內(nèi)容確定對于給定疾病而言本發(fā)明化合物的治療有效量。
本發(fā)明的化合物可以以藥物制劑的形式給藥，所述藥物制劑包括適用于口服(包括頰和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的制劑或者為適于通過吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式通常為使用常規(guī)日劑量方案的口服給藥，可以根據(jù)疾病的程度對日劑量方案進行調(diào)整。
可以將本發(fā)明的化合物與一種或多種常規(guī)助劑、載體或稀釋劑制備成藥物組合物和單位劑量的形式。所述藥物組合物和單位劑型可以由常規(guī)比例的常規(guī)成分所組成并且含有或不含有其它活性化合物或成分，所述單位劑型可包含與待用的所需日劑量范圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。所述藥物組合物可以以固體如片劑或填充的膠囊、半固體、散劑、緩釋制劑或液體如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填充的膠囊用于口服使用；或者可以為用于直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者可以為用于胃腸外應用的無菌注射液的形式。因此，每片包含約一(1)毫克活性成分，或者更廣泛來講，包含約0.01至約一百(100)毫克活性成分的制劑是適宜的代表性的單位劑型。
本發(fā)明的化合物可以被制備成各種用于口服給藥的劑型。所述藥物組合物和劑型可以包含作為活性成分的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑以及可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。就散劑而言，所述載體通常為粉碎得很細的固體，其是與粉碎得很細的活性成分的混合物。就片劑而言，通常將活性成分與具有所需結合能力的載體以適宜的比例進行混合并將其壓制成所需的形狀和大小。所述散劑和片劑優(yōu)選地包含約百分之一(1)至約百分之七十(70)的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等。術語“制劑”包括用包封材料作為載體配制的活性化合物制劑，從而得到一種其中含有或不含載體的活性成分被與之相關的載體圍繞著的膠囊。類似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適用于口服給藥的固體形式。
適于口服給藥的其它形式包括液體形式的制劑(包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑、水混懸劑)或用于在臨用前被轉化成液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中進行制備或者可以包含乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液劑可以通過將活性成分溶解于水中并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來進行制備。水混懸劑可以通過用粘性材料如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑將粉碎得很細的活性成分分散于水中來進行制備。固體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，并且除活性成分外，還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可以被制備為用于胃腸外給藥(例如，通過注射，例如推注或連續(xù)輸注)的形式，并且可以在安瓿、預填充注射器、小容量輸液中以單位劑量形式存在，或可以存在于含有添加的防腐劑的多劑量容器中。所述組合物可以采取諸如位于油性或水性溶媒中的混懸液、溶液或乳劑的形式，例如可以為位于聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)和可注射的有機酯類(例如，油酸乙酯)，并且其可以包含配制劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以為通過對無菌固體進行無菌分離獲得的或者通過對溶液進行冷凍干燥獲得的用于在使用前用適宜的溶媒例如無菌無熱源的水構建的粉末形式。
本發(fā)明的化合物可以被配制為用于局部給藥至表皮的軟膏、乳膏或洗劑或經(jīng)皮貼劑。軟膏和乳膏例如可以用添加有適宜增稠劑和/或膠凝劑的水性或油性基質(zhì)來進行配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)來進行配制并且通常還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于在口腔中局部給藥的制劑包括包含在經(jīng)矯味的基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃耆膠)中的活性成分的錠劑；包含在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；和包含在適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。
本發(fā)明的化合物還可制備成以栓劑給藥的形式。首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并將活性組分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻混合物傾至適宜大小的模具中，冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物也可以制備成用于陰道給藥的形式。除活性成分以外還含有本領域已知的載體的陰道栓劑、止血栓(tampons)、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。
本發(fā)明的化合物可制備成經(jīng)鼻給藥的形式。通過常規(guī)方法如采用滴管、吸管或噴霧器將溶液或懸浮液直接用于鼻腔。制劑可以以單劑量或多劑量的形式提供。當為滴管或吸管的多劑量形式時，可以采用適宜的預定體積的溶液或懸浮液對患者給藥。當采用噴霧器時，可例如通過計量霧化噴霧泵來給藥。
本發(fā)明的化合物可制備成氣霧劑給藥的形式，特別是給藥至呼吸道并包括鼻內(nèi)給藥?；衔锿ǔ＞哂休^小的粒徑，例如五(5)微米或更小。該種粒徑可以通過本領域已知的方法(例如微粉化)獲得。活性成分可以提供在含有適宜拋射劑的加壓包裝中，所述的拋射劑例如為氯氟烴類(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑也可以便利地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在適宜的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型存在，例如在明膠或凸泡包裝的膠囊或藥筒中，粉末可通過吸入器從其中給藥。
當需要時，制劑可采用適于將活性成分緩釋或控釋給藥的腸溶包衣制備。例如，本發(fā)明的化合物可以配制在經(jīng)皮或皮下藥物遞送裝置中。當有必要使化合物緩釋和當患者對治療方案的順應性非常關鍵時，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物通常附著在皮膚粘著性固態(tài)支持物上。所感興趣的化合物也可與滲透促進劑如氮酮(1-十二基氮雜環(huán)庚-2-酮)組合。緩釋遞送系統(tǒng)可以通過手術或注射皮下植入到皮下層中。皮下植入劑將化合物包封在脂溶性膜如硅橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
所述藥物制劑優(yōu)選地為單位劑型。在該類形式中，這些制劑被細分為包含適宜量活性組分的單位劑量。所述單位劑型可以是經(jīng)包裝的制劑，所述包裝包含各獨立(discrete)量的制劑，如經(jīng)包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的散劑。所述單位劑型還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是適宜數(shù)量的在包裝形式中的這些制劑中的任何一種。
在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，第19版，Easton，賓西法尼亞中對其它適宜的藥用載體以及其制劑進行了描述。在下面對包含本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑進行了描述。
實施例 給出下面的制劑和實施例來使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。不應將其看成是對本發(fā)明范圍的限制，其僅僅是對本發(fā)明進行的說明和本發(fā)明的一些典型代表。下面的縮寫可以用于實施例中。
縮寫 AcOH乙酸 Bn 芐基 (BOC)2O 二碳酸二叔丁酯 t-BuLi叔丁基鋰 t-BuOH叔丁醇 m-CPBA3-氯過氧苯甲酸 DCM 二氯甲烷/亞甲基氯 DEA 二乙胺 DIPEA 二異丙基乙胺 DIBALH二異丁基氫化鋁 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMP Dess Martin Periodinane(乙酸1，1-二乙酰氧基-3-氧 代-1λ＊5＊-碘-2-氧雜-茚滿-1-基酯) Dppf 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 EtOAc 乙酸乙酯 HPLC 高效液相色譜 HOBt 1-羥基苯并三唑 LAH 氫化鋁鋰 LHMDS 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 MeOH 甲醇 MsCl 甲烷磺酰氯 NBS N-溴代琥珀酰亞胺 PFBSF 全氟丁烷磺酰氟 TBAF 四丁基氟化銨 TBAHS 四丁基硫酸氫銨 TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基 TMSI 碘代三甲基硅烷 TEA 三乙胺 TIPS 三異丙基甲硅烷基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TMAF四甲基氟化銨 TMS 三甲基甲硅烷基 制備1 5-溴-1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚
在-78℃、氮氣氣氛下，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.0M的THF溶液，28mL，28mmol)緩慢地加到5-溴吲哚(5.00g，25.5mmol)的THF(60mL)溶液中。將反應混合物在-78℃攪拌20分鐘，然后加入三異丙基氯硅烷(5.7mL，26.8mmol)。將得到的混合物在-78℃攪拌20分鐘，然后歷經(jīng)1小時升到室溫。加入飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用水稀釋，并將得到的混合物用EtOAc萃取。分離有機層，用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到粗品油狀物，將其用快速色譜法(己烷100％)純化，得到8.94g(99％產(chǎn)率)5-溴-1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚，為無色油狀物。
用類似的方法，采用適當?shù)钠鹗荚?，制備下列化合? 5-溴-1-三異丙基硅烷基-1H-吲唑(86％產(chǎn)率，黃色固體)； 5-溴-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(87％產(chǎn)率，黃色固體)； 5-溴-2-甲基-1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚； 5-溴-1-三異丙基硅烷基-2，3-二氫-1H-吲哚(100％產(chǎn)率，白色固體)； 5-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚；和 5-溴-7-氟-1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚。
制備2 (R)-2-芐基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 根據(jù)流程C中顯示的方法進行(R)-2-芐基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的合成。
流程C
步驟1 (R)-2-芐基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯 在氮氣氣氛下，將(R)-2-芐基-吡咯烷-2-甲酸(2.07g，10.1mmol)和四甲基氫氧化銨五水合物(1.83g，10.1mmol)的乙腈(100mL)混合物攪拌90分鐘，然后加入(Boc)2O(3.31g，15.2mmol)。48小時后加入另一部分的(Boc)2O(1.10g，5.0mmol)。24小時后將反應混合物在真空中濃縮，然后在乙醚(100mL)和水(50mL)之間分配。將水相用乙醚(50mL)洗滌，然后用10％檸檬酸水溶液(20mL)酸化至pH 4。將得到的溶液用EtOAc萃取，并將合并的萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮，得到(R)-2-芐基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(1.26g，4.13mmol，41％)，為泡沫狀物。
步驟2 (R)-2-芐基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 在0℃、氮氣氣氛下，向攪拌的(R)-2-芐基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(1.23g，4.0mmol)的THF(10mL)和甲醇(10mL)溶液中，滴加加入TMS-重氮甲烷(5.0mL的2.0M己烷溶液，5.0mmol)。將反應混合物升溫至環(huán)境溫度，然后真空濃縮為油狀物(1.36g)。通過色譜法純化(二氧化硅，5-15％ EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-2-芐基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.03g，3.23mmol，81％)，為油狀物。
制備3 2-正丁基-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 根據(jù)流程D中所示的方法進行2-丁基-2-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
流程D
步驟1 2-正丁基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 在-78℃和氮氣氣氛下，向攪拌的吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(3.00g，13.1mmol)的THF(50mL)溶液中，滴加加入LHMDS(14.4mL的1.0M THF溶液，14.4mmol)。30分鐘后，滴加加入1-碘丁烷(2.23mL，19.7mmol)的THF(1mL)溶液。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，經(jīng)90分鐘升至環(huán)境溫度，然后通過加入飽和NH4Cl水溶液淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的萃取物用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮為黃色油狀物(4.5g)。通過色譜法純化(二氧化硅，10％EtOAc的己烷溶液)，得到2-丁基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(2.57g，9.01mmol，69％)，為澄清無色油狀物。
使用上面的方法和適當?shù)钠鹗荚?，類似地制備下列化合? 2-丙基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(無色油狀物，85％)，使用1-碘丙烷； 2-乙氧基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(無色油狀物，76％)，使用氯甲氧基-乙烷； 2-(3，3-二氟-烯丙基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(無色油狀物，11％)，使用1，1，1-三氟-3-碘丙烷； 2-異丙氧基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(無色油狀物，49％)，由氯甲氧基異丙基醚和吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯制備； 2-異丁基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(無色油狀物，67％)，由1-碘-2-甲基丙烷和吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯制備； 2-環(huán)丙基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(無色油狀物，50％)，由環(huán)丙基甲基溴和吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯制備； 5，5-二甲基-2-丙基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(無色油狀物，76％)，由1-碘丙烷和5，5-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯制備； (2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(無色油狀物，26％)和(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯無色油狀物，30％)，由1-碘丙烷和(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯制備； 2-丙基-氮雜環(huán)丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(無色油狀物，80％)，由1-碘丙烷和氮雜環(huán)丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯制備； 2-丙基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(無色油狀物，38％)，由1-碘丙烷和哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯制備；和 2-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯。
步驟2 2-正丁基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在0℃、氮氣氣氛下，向攪拌的2-丁基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.842g，2.95mmol)的THF(30mL)溶液中，滴加加入LiAlH4(2.95mL的1.0M THF溶液，2.95mmol)。15min后，通過加入十水硫酸鈉(2.5g)淬滅反應混合物，然后過濾。將濾餅用DCM(50mL)洗滌，然后將合并的濾液在真空中濃縮，得到2-丁基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.763g)，為澄清無色油狀物，其未經(jīng)進一步純化直接使用。
利用上面的方法和適當?shù)钠鹗荚?，類似地制備下列化合? 2-羥基甲基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黃色油狀物，94％)； 2-羥基甲基-2-異丙氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，89％)； 2-羥基甲基-2-異丁基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，100％)； 2-環(huán)丙基甲基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，無色油狀物，100％)； 2-羥基甲基-5，5-二甲基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，100％)； (2S，4R)-2-羥基甲基-2-丙基-4-(1，1，2，2-四甲基-丙氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，100％)和 2-羥基甲基-2-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步驟3 2-正丁基-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在0℃、氮氣氣氛下，向攪拌的2-2-丁基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.763g，約2.95mmol)的DCM(30mL)溶液中，一次性加入DMP(2.50g，5.90mmol)，然后將反應混合物升溫至環(huán)境溫度。14h后，將反應混合物用DCM(70mL)稀釋，用1N NaOH(2×30mL)和鹽水(30mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮。通過色譜法純化(二氧化硅，10-20％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-丁基-2-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.359g，1.41mmol，48％)，為淡黃色油狀物。
利用上面的方法和適當?shù)钠鹗荚希愃频刂苽湎铝谢衔? 2-甲?；?2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，92％)； 2-甲?；?2-異丙氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，77％)； 2-甲酰基-2-異丁基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，79％)； 2-環(huán)丙基甲基-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黃色油狀物，85％)； 2-甲?；?5，5-二甲基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，85％) (2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲?；?2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，63％)；和 2-甲?；?2-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 制備4 2-乙氧基甲基-2-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 該制備的合成方法描述在下面的流程E中。
流程E
在-78℃、氮氣氣氛下，向攪拌的2-乙氧基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.00g，3.48mmol，采用制備3步驟1的方法制備)的THF(40mL)溶液中，歷經(jīng)15分鐘滴加加入DIBALH(4.09mL的1.7M PhCH3溶液，6.96mmol)，以使內(nèi)溫不超過-75℃。4.5小時后，通過加入十水硫酸鈉(4g)和MeOH(0.5mL)淬滅反應混合物，然后升到環(huán)境溫度。將反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋并過濾。將濾餅用EtOAc(200mL)洗滌，并將合并的濾液在真空中濃縮為無色油狀物。通過色譜法純化(二氧化硅，10-30％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-乙氧基甲基-2-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.528g，2.05mmol，59％)，為澄清、無色油狀物。
利用上面的方法和適當?shù)钠鹗荚希愃频刂苽湎铝谢衔? 2-(3，3-二氟-烯丙基)-2-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，100％)； (2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，36％)； 2-甲酰基-2-丙基-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，53％)；和 2-羥基甲基-2-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，72％)。
制備5 4-甲酰基-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 該制備的合成方法描述在下面的流程F中。
流程F
步驟1 4-丙基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯 在-78℃，向六甲基二硅基氨基鉀(29.1g，146mmol)的THF(200mL)溶液中，加入N-Boc-哌啶-4-甲酸乙酯(25g，97mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后緩慢加入1-碘丙烷(14.2mL，146mmol)。將反應混合物在-78℃再攪拌20分鐘，然后升到室溫并攪拌1小時。通過加入飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法(0％至50％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到19.3g(66％)4-丙基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯，為黃色油狀物。
步驟2 4-甲?；?4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在0℃，向4-丙基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(19.3g，64.3mmol)的THF(120mL)溶液中，緩慢加入氫化鋁鋰(1.0M的THF溶液，65mL，65mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，然后緩慢加入固體Na2SO4·10H2O淬滅，并在室溫劇烈攪拌1小時。經(jīng)硅藻土過濾，除去固體，用EtOAc淋洗。將濾液在減壓下濃縮，得到黃色油狀物。
在一個單獨的燒瓶中，將草酰氯(5.4mL，64.3mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中并冷卻至-78℃。緩慢加入二甲基亞砜(9.1mL，130mmol)，并將反應混合物在-78℃攪拌15min。緩慢加入溶解在二氯甲烷(50mL)中的上述黃色油狀物。在-78℃攪拌15分鐘后，加入Et3N(45mL，322mmol)。歷經(jīng)1小時使反應混合物升至室溫，然后用H2O淬滅，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物通過快速色譜法(0％至50％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到12.3g(75％)4-甲?；?4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為無色油狀物。
實施例1 (3-芐基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮 根據(jù)流程G中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程G
步驟1 3-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯(3.00g，13.93mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.63g，16.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.94g，15.32mmol)和1-羥基苯并三唑(2.07g，15.32mmol)置于100mL圓底燒瓶中并溶解在DMF(30mL)中。緩慢加入二異丙基乙胺(6.1mL，34.82mmol)，并將反應混合物在室溫攪拌24小時。加入水淬滅反應，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到2.60g(72％產(chǎn)率)3-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為淡黃色油狀物，其未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。
采用步驟1的方法類似地制備 4-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯； 3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯； 2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯；和 3-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-氮雜

-1-甲酸叔丁酯。
步驟2 3-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 -78℃、氮氣氣氛下，將叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，13mL，22.13mmol)加入到5-溴-1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚(3.54g，10.06mmol)的THF(35mL)溶液中。將淡黃色反應混合物在-78℃攪拌15分鐘，然后緩慢加入3-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.60g，10.06mmol)的THF(5mL)溶液。將得到的混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后歷經(jīng)1小時使其升至室溫。加入飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，并將其在水和EtOAc之間分配。將有機層用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將粗殘留物通過快速色譜法(10％至25％ EtOAc的己烷溶液)純化，到2.66g(56％產(chǎn)率)3-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為無色油狀物。
步驟3 3-芐基-3-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在0℃、氮氣氣氛下，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.0M的THF溶液，12.1mL)加入到3-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.90g，4.03mmol)的THF(25mL)溶液中。將反應混合物在0℃攪拌10分鐘，然后加入芐基溴(1.9mL，16.12mmol)。使得到的混合物升至室溫并攪拌1.5小時。加入飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，然后用水稀釋并用EtOAc萃取。將有機層用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法(10％至20％ EtOAc的己烷溶液)純化，到1.55g(69％產(chǎn)率)3-芐基-3-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為白色泡沫狀物。
步驟4 3-芐基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在0℃，將四丁基氟化銨(1.0M的THF溶液，1.2mL)緩慢加入到3-芐基-3-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(670mg，1.19mmol)的THF(15mL)溶液中。將得到的亮黃色混合物在0℃攪拌20分鐘，然后通過加入水淬滅。將得到的混合物用EtOAc萃取，并將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法(30％至50％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到447mg(93％產(chǎn)率)3-芐基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為白色泡沫狀物。
步驟5 分離(+)-3-芐基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(-)-3-芐基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將3-芐基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的兩種對映異構體用手性HPLC(采用Chiralpak IA柱，90/10己烷/EtOH，1.4mL/min.)分離。
對映異構體A [α]D＝+8.6°(5.2mg/1.0mL EtOH)。
對映異構體B [α]D＝-10.2°(5.2mg/1.0mL EtOH)。
步驟6 (+)-(3-芐基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮和(-)-(3-芐基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮 將HCl溶液(1.0M的MeOH溶液，12mL)加入到3-芐基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯對映異構體A(257mg，0.635mmol)的MeOH(5mL)溶液中。將得到的淡黃色溶液在室溫攪拌6小時，然后冷卻至0℃并通過加入NaOH水溶液(1.0M)淬滅。將混合物用水稀釋并用DCM萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法(5％至10％ MeOH的DCM溶液，其含有0.5％的NH4OH)純化，得到179mg(93％產(chǎn)率)(3-芐基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮，將其溶解在DCM/MeOH混合物中。加入HCl溶液(1M的Et2O溶液)，并將得到的混合物在減壓下蒸發(fā)，并將殘留物用Et2O研磨，得到173mg(3-芐基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮鹽酸鹽對映異構體A，為白色粉末。MS＝305[M+H]+；[α]D＝-26.3°(5.40mg/1.0mL MeOH)。
用類似的方式制備(3-芐基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮鹽酸鹽對映異構體B[α]D＝+24.4°(5.45mg/1.0mL MeOH)。
利用實施例1的方法采用適當?shù)钠鹗荚?，制備下列化合? (3-芐基-吡咯烷-3-基)-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-甲酮鹽酸鹽，粉紅色粉末，MS＝324[M+H]+； (1H-吲哚-5-基)-[3-(3-甲氧基-芐基)-吡咯烷-3-基]-甲酮鹽酸鹽，淺粉紅色粉末，MS＝335[M+H]+； 3-[3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲基]-芐腈鹽酸鹽，白色固體，MS＝330[M+H]+； [3-(3-氟-芐基)-吡咯烷-3-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮鹽酸鹽，粉-橙色固體，MS＝323[M+H]+； [3-(4-氟-芐基)-吡咯烷-3-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮鹽酸鹽，紅色粉末，MS＝323[M+H]+； (1H-吲哚-5-基)-[3-(4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-3-基]-甲酮鹽酸鹽，MS＝335[M+H]+； [3-(3，4-二氯-芐基)-吡咯烷-3-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮鹽酸鹽，灰白色粉末，MS＝374[M+H]+； [3-(2-氟-芐基)-吡咯烷-3-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮鹽酸鹽，粉紅色固體，MS＝323[M+H]+； (3-芐基-吡咯烷-3-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮鹽酸鹽，黃色固體，MS＝319[M+H]+； (3-芐基-吡咯烷-3-基)-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-甲酮鹽酸鹽，淺黃色粉末，MS＝307[M+H]+； (4-芐基-哌啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮，灰白色粉末，MS＝319[M+H]+； (3-芐基-哌啶-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮，白色固體，MS＝319[M+H]+將兩種對映異構體用手性HPLC在Chiralpak IB柱上采用65/35己烷/EtOH+0.1％ DEA，1.0ml/min進行分離； 對映異構體A鹽酸鹽(白色粉末)，[α]D＝-126.4°(5.12mg/1.024，mLMeOH)， 對映異構體B鹽酸鹽(白色粉末)，[α]D＝+129.4°(5.26mg/1.052，mLMeOH)。
(1H-吲哚-5-基)-[3-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-3-基]-甲酮鹽酸鹽，淡黃色粉末，MS＝349[M+H]+； [3-(3-氟-芐基)-哌啶-3-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮鹽酸鹽，白色固體，MS＝337[M+H]+； 用上面方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例2 5-(3-芐基-吡咯烷-3-羰基)-1H-吲哚-3-甲腈 根據(jù)流程H中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程H
步驟1 3-(1-苯磺?；?3-碘-1H-吲哚-5-羰基)-3-芐基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將新壓碎的氫氧化鉀(35mg，0.617mmol)加入到3-芐基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.247mmol)的DMF(1.5mL)溶液中。然后滴加加入碘(63mg，0.247mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并將反應混合物在室溫攪拌45分鐘。通過加入Na2S2O3水溶液淬滅反應物，并用水稀釋。將得到的混合物用EtOAc萃?。粚⒑喜⒌挠袡C萃取物用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。立即將殘留物溶入DMF(2mL)中，并將NaH(60％在礦物油中，12mg，0.296mmol)加入到上述溶液中。將得到的混合物攪拌20分鐘，之后，滴加加入苯磺酰氯(38μL，0.296mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，然后加入水淬滅。將得到的混合物用EtOAc萃取，并將合并的有機萃取物用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法(10％至30％EtOAc的己烷溶液)純化，得到150mg(91％產(chǎn)率)3-(1-苯磺?；?3-碘-1H-吲哚-5-羰基)-3-芐基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為白色泡沫狀物。
步驟2 3-(1-苯磺?；?3-氰基-1H-吲哚-5-羰基)-3-芐基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將氰化銅(I)(76mg，0.852mmol)加入到裝有3-(1-苯磺?；?3-碘-1H-吲哚-5-羰基)-3-芐基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(143mg，0.213mmol)的25mL圓底燒瓶中，然后加入1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(24mg，0.043mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(10mg，0.011mmol)。然后加入1，4-二氧六環(huán)(1.5mL)，并將混合物在在氮氣氣氛下加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫，并通過硅藻土墊層過濾。將濾餅用EtOAc淋洗，并將濾液在減壓下濃縮。將殘留物通過快速色譜法(30％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到115mg(95％產(chǎn)率)3-(1-苯磺酰基-3-氰基-1H-吲哚-5-羰基)-3-芐基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為淡黃色泡沫狀物。
步驟3 3-芐基-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將水(1mL)加入到3-(1-苯磺?；?3-氰基-1H-吲哚-5-羰基)-3-芐基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.175mmol)的MeOH(4mL)溶液中，然后加入碳酸鉀(73mg，0.525mmol)。將反應混合物在50℃加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，并用水和鹽水稀釋。將得到的混合物用DCM萃取。用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法(30％至50％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到3-芐基-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為白色泡沫狀固體。
步驟4 5-(3-芐基-吡咯烷-3-羰基)-1H-吲哚-3-甲腈 在0℃，將HCl溶液(1.0M的MeOH溶液，8mL)緩慢加入至3-芐基-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(169mg，0.393mmol)的MeOH(2mL)溶液中。將得到的淡黃色混合物在室溫攪拌4小時，然后通過加入0℃的NaOH水溶液(1.0M)淬滅。將得到的混合物用水稀釋并用DCM萃取。將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將粗品通過快速色譜法(MeOH的DCM溶液，含有0.5％的NH4OH)純化，得到42mg 5-(3-芐基-吡咯烷-3-羰基)-1H-吲哚-3-甲腈，為白色泡沫狀固體。將該產(chǎn)物溶解在DCM中，并加入HCl溶液(1.0M的Et2O溶液，1當量)。加入MeOH，并將得到的混合物在減壓下蒸發(fā)。將殘留物用Et2O研磨，收集到32mg 5-(3-芐基-吡咯烷-3-羰基)-1H-吲哚-3-甲腈鹽酸鹽，為白色固體；MS＝330[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例3 (1H-吲唑-5-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮鹽酸鹽 根據(jù)流程I中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程I
步驟1 5-(3-丙基-吡咯烷-3-羰基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯 5-(3-烯丙基-吡咯烷-3-羰基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯如實施例1的步驟3和4中所述那樣制備，但用烯丙基碘代替芐基溴。將Pd/C(10％，Degussa催化型E101 NE/W，100mg)加入到5-(3-烯丙基-吡咯烷-3-羰基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)的MeOH(10mL)溶液中。將得到的混合物在氫氣氣氛(氣球壓力)下攪拌2.5小時。然后將反應混合物通過硅藻土墊層過濾，并將濾液在減壓下蒸發(fā)，得到207mg粗品5-[羥基-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲基]-吲唑-1-甲酸叔丁酯，為灰白色泡沫狀物。將該物質(zhì)溶解在甲苯(8mL)中，并加入活化的二氧化錳(85％，240mg，2.80mmol)。將得到的混合物在100℃加熱3小時，然后冷卻至室溫并通過硅藻土墊層過濾。將濾液在減壓下蒸發(fā)，并將得到的殘留物通過快速色譜法純化，得到86mg 5-(3-丙基-吡咯烷-3-羰基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯，為白色泡沫狀固體。
步驟2 (1H-吲唑-5-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮鹽酸鹽 將5-(3-丙基-吡咯烷-3-羰基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯按照在實施例2的步驟4中描述的方法脫保護，得到(1H-吲唑-5-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮鹽酸鹽，為白色粉末；MS＝258[M+H]+。
利用上述方法和適當?shù)钠鹗荚?，制備下列化合? (1H-吲哚-5-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮鹽酸鹽，MS＝257[M+H]+； (3-丁基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮鹽酸鹽，MS＝271[M+H]+；和 (1H-吲哚-5-基)-[3-(3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮鹽酸鹽，MS＝285[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例4 (1H-吲哚-5-基)-(3-苯基-吡咯烷-3-基)-甲酮 根據(jù)流程J中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程J
步驟1 6-苯基-7-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯 將三乙胺(2.6mL，19.15mmol)加入到4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽(1.50g，7.66mmol)的DCM(30mL)混懸液中。將得到的混合物攪拌5分鐘，直到固體完全溶解，然后冷卻至0℃，并滴加加入氯甲酸甲酯(0.65mL，8.43mmol)。生成濃的白色沉淀物。將反應混合物升溫至室溫并攪拌1小時，然后加入水淬滅，并用DCM萃取。將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到1.75g 4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸甲酯，為淡黃色油狀物。將該粗產(chǎn)物(7.66mmol)溶解在氯仿(30mL)中，加入3-氯過氧苯甲酸(77％，2.22g，9.95mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌18小時。加入Na2SO3水溶液(20％，30mL)，并將得到的混合物劇烈攪拌1小時。分離各相，并將水層用DCM萃取。將合并的有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到淡黃色油狀物。將該粗品油狀物通過快速色譜法(10％至20％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到1.68g(94％，2步產(chǎn)率)6-苯基-7-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯，為無色油狀物。
步驟2 3-甲?；?3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯 在室溫下將三氟化硼乙醚(1.82mL，14.40mmol)緩慢加入至6-苯基-7-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯(1.68g，7.20mmol)的溶液中。觀察到輕微的放熱反應，并在5分鐘后，通過緩慢加入飽和NaHCO3水溶液(50mL)將反應混合物淬滅。將得到的混合物用EtOAc萃取，并將合并的有機萃取物用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到1.63g(97％產(chǎn)率)3-甲酰基-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯，為淡黃色油狀物，其未經(jīng)進一步純化直接使用。
步驟3 3-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-甲基]-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯 在-78℃、氮氣氣氛下，將叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，8.9mL，15.10mmol)加入至5-溴-1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚(2.42g，6.86mmol)的THF(25mL)溶液中。將得到的淡黃色溶液在-78℃攪拌15分鐘，然后緩慢加入3-甲酰基-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯(1.60g，6.86mmol)的THF(5mL)溶液。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后歷經(jīng)1小時升至室溫。加入飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，并用水稀釋。將得到的混合物用EtOAc萃取，并將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法(10％至50％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到1.76g(51％產(chǎn)率)3-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-甲基]-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯，為白色泡沫狀固體。
步驟4 3-(1H-吲哚-5-羰基)-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯 將二氧化錳(85％，256mg，2.95mmol)加入到3-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-甲基]-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯(300mg，0.59mmol)的甲苯(8mL)溶液中。將反應混合物在100℃加熱2小時，然后冷卻至室溫并通過硅藻土墊層過濾。將濾液在減壓下蒸發(fā)，得到326mg 3-苯基-3-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸甲酯，為無色有泡沫的油狀物。將部分該產(chǎn)物(298mg，0.59mmol)溶解在THF(8mL)中，并在0℃加入四丁基氟化銨溶液(1.0M的THF溶液，0.60mL，0.59mmol)。將反應混合物在0℃攪拌20分鐘，然后通過加入水淬滅。將得到的混合物用EtOAc萃取，并將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法(30％至50％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到167mg(81％，2步產(chǎn)率)3-(1H-吲哚-5-羰基)-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯，為白色泡沫狀物。
按照上述方法采用4-甲?；?4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如制備5中所述那樣制備)制備4-(1H-吲哚-5-羰基)-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步驟5 (1H-吲哚-5-基)-(3-苯基-吡咯烷-3-基)-甲酮 將乙硫醇鈉(113mg，1.35mmol)加入到3-(1H-吲哚-5-羰基)-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯(157mg，0.45mmol)的DMF(3mL)溶液中。將得到的混合物在100℃加熱2小時，然后在120℃再加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，并加入水淬滅。將得到的混合物用EtOAc萃取，并將合并的有機萃取物用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到230mg油狀物，將其用快速色譜法(MeOH/DCM/NH4OH)純化，得到15mg(1H-吲哚-5-基)-(3-苯基-吡咯烷-3-基)-甲酮；MS＝291[M+H]+。
類似地制得(1H-吲哚-5-基)-(4-苯基-哌啶-4-基)-甲酮，MS＝305[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例5 (3-芐基-吡咯烷-3-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮 根據(jù)流程K中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程K
步驟1 3-芐基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在室溫下，將氫化鈉(60％在礦物油中，12mg，0.296mmol)加至3-芐基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.247mmol)的DMF(3mL)溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后加入甲基碘(18μL，0.296mmol)。然后將反應混合物攪拌30分鐘，然后加入水淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到105mg 3-芐基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為白色泡沫狀物，其未經(jīng)進一步純化直接使用。
步驟2 (3-芐基-吡咯烷-3-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮 將3-芐基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯如實施例步驟4中所述那樣脫保護，得到為鹽酸鹽的(3-芐基-吡咯烷-3-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；MS＝319[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例6 (3-芐基-吡咯烷-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮 根據(jù)流程L中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程L
步驟1 3-(3，4-二氯-苯甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在-78℃、氮氣氣氛下，將叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，2.5mL，4.25mmol)加至4-溴-1，2-二氯苯(435mg，1.93mmol)的THF(10mL)溶液中。將得到的溶液在-78℃攪拌15分鐘，然后緩慢加入3-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.93mmol)的THF(2mL)溶液。將反應混合物在-78℃攪拌20分鐘，然后歷經(jīng)30分鐘升至室溫。通過加入飽和NH4Cl水溶液將反應物淬滅，然后用水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到油狀物，將其用快速色譜法(10％至30％的EtOAc的己烷溶液)純化，得到143mg(22％產(chǎn)率)3-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為無色油狀物。
步驟2 3-芐基-3-(3，4-二氯-苯甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將芐基溴(0.19mL，1.60mmol)加入到3-(3，4-二氯-苯甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(138mg，0.40mmol)的THF(5mL)溶液中，然后在室溫下緩慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.0M的THF溶液，1.2mL，1.20mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后通過加入飽和NH4Cl水溶液淬滅，用水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法(10％至20％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到40mg(23％產(chǎn)率)3-芐基-3-(3，4-二氯-苯甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為無色油狀物。
步驟3 3-芐基-吡咯烷-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮 在室溫下，將三氟乙酸(0.3mL)加至3-芐基-3-(3，4-二氯-苯甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.092mmol)的DCM(3mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后倒入NaOH水溶液(1.0M)中，用水稀釋并用DCM萃取。將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法(3％至10％MeOH的DCM溶液+0.5％的NH4OH)純化，得到15mg(48％產(chǎn)率)3-芐基-吡咯烷-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮，為黃色油狀物。將該物質(zhì)溶解在DCM中，加入HCl溶液(1.0M的Et2O溶液，1.1當量)，將得到的混合物減壓濃縮，并將殘留物用Et2O研磨，得到17mg 3-芐基-吡咯烷-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮鹽酸鹽，為白色固體；MS＝334[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例7 5-(3-芐基-吡咯烷-3-羰基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽 根據(jù)流程M中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程M
步驟1 3-芐基-3-(3，3-二溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-芐基-3-(3-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在室溫下，歷經(jīng)5分鐘，將新近重結晶的N-溴代琥珀酰亞胺(278mg，1.56mmol)分次加至3-芐基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.52mmol)在t-BuOH/水混合物(5％水，8.40mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌1.5小時，然后在減壓下濃縮。將殘留物在水和DCM之間分配，將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法(30％至60％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到129mg(43％產(chǎn)率)3-芐基-3-(3，3-二溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為淡黃色泡沫狀固體，和67mg(26％產(chǎn)率)3-芐基-3-(3-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為淡黃色泡沫狀固體。
步驟2 3-芐基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將鋅粉(130mg，2.00mmol)加入到3-芐基-3-(3，3-二溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.20mmol)的乙酸(4mL)溶液中。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌1小時。過濾除去固體，并將濾液在減壓下濃縮，得到3-芐基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為泡沫狀物。采用3-芐基-3-(3-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯重復同樣的方法得到另外的3-芐基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步驟3 5-(3-芐基-吡咯烷-3-羰基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽 將3-芐基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照實施例3中所述的方法脫保護，得到5-(3-芐基-吡咯烷-3-羰基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽，為灰白色粉末；MS＝321[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例8 (2-芐基-吡咯烷-2-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮 根據(jù)流程N中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程N
步驟1 2-芐基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在-78℃、氮氣氣氛下，向攪拌的5-溴-1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚(0.55g，1.57mmol)的THF(10mL)溶液中，滴加加入叔丁基鋰(2.02mL 1.55M的戊烷溶液，3.13mmol)。1小時后，將反應混合物快速加入到冰冷的(-78℃)(R)-2-芐基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.50g，3.13mmol)的THF(10mL)溶液中。將反應混合物在-78℃攪拌1小時，然后升到室溫并攪拌2小時。通過加入飽和NH4Cl(20mL)水溶液淬滅反應混合物，然后用EtOAc萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮。通過色譜法(二氧化硅，0-20％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到2-芐基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.145g，0.259mmol，16％)，為無色膠狀物。
利用適當?shù)钠鹗荚?，還制備以下化合物 2-丁基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲唑-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黃色油狀物，31％)。
步驟2 2-芐基-2-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在環(huán)境溫度、氮氣氣氛下，向攪拌的2-芐基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.145g，0.259mmol)的THF(5mL)溶液中，加入TMAF(0.026g，0.285mmol)。1小時后，將反應混合物在真空中濃縮。將殘留物通過色譜法(二氧化硅，25-50％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到2-芐基-2-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.045g，0.111mmol，43％)，為無色泡沫狀物。
利用適當?shù)钠鹗荚?，還制得以下化合物 2-丁基-2-(1H-吲唑-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黃色固體，25％)。
步驟3 (2-芐基-吡咯烷-2-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮 將2-芐基-2-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.045g，0.111mmol)在1N HCl的MeOH溶液(2.2mL)中的溶液在環(huán)境溫度、氮氣氣氛下攪拌14小時。加入NaOH水溶液(4N，0.6mL)，并將反應混合物萃取至DCM中。將合并的萃取物用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮。將殘留物通過色譜法(二氧化硅，0-10％ 9∶1 MeOH∶NH4OH的DCM溶液)純化，得到(2-芐基-吡咯烷-2-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮(0.021g，0.069mmol，62％)，為無色固體，MS＝305[M+H]+。
利用適當?shù)钠鹗荚?，還制得以下化合物 (2-丁基-吡咯烷-2-基)-(1H-吲唑-5-基)-甲酮(黃色固體，100％)，MS＝306[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例9 (2-丁基-吡咯烷-2-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮 根據(jù)流程O中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程O
步驟1 2-丁基-2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在0℃、氮氣氣氛下，向攪拌的2-丁基-2-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.753g，2.95mmol)的THF(12mL)溶液中，歷經(jīng)10分鐘滴加加入3，4-二氯苯基溴化鎂(11.8mL 0.5M戊烷溶液，5.9mmol)。20分鐘后，通過加入飽和NH4Cl水溶液(30mL)將反應混合物淬滅，然后用EtOAc萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮為黃色油狀物(1.9g)。通過色譜法純化(二氧化硅，5-20％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-丁基-2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.548g，1.36mmol，46％)，為無色膠狀物并為非對映異構體的不可分離的混合物。
利用適當?shù)钠鹗荚?，還制得下列化合物 2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(淡黃色油狀物，47％)； 2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，59％)； 2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-2-(3，3-二氟-烯丙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色膠狀物，42％)； 2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-5，5-二甲基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色泡沫狀物，81％)； (2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色膠狀物，70％)； (2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，45％)； 2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-2-丙基-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，21％)，為單獨的非對映異構體； 2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-2-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，10％)。
步驟2 2-丁基-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在0℃、氮氣氣氛下，向攪拌的2-丁基-2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.520g，1.29mmol)的DCM(20mL)溶液中，一次性加入DMP(0.658g，1.55mmol)。將反應混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌30分鐘，然后用DCM稀釋，用1N NaOH和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮為黃色油狀物(0.62g)。通過色譜法純化(二氧化硅，10-20％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-丁基-2-(3，4-二氯-苯甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.441g，1.10mmol，85％)，為澄清無色膠狀物。
利用適當?shù)钠鹗荚希€制得下列化合物 2-(3，4-二氯-苯甲?；?-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(白色固體，88％)； 2-(3，4-二氯-苯甲?；?-2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色殘留物，75％)； 2-(3，4-二氯-苯甲?；?-2-(3，3-二氟-烯丙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黃色油狀物，81％)； 2-(3，4-二氯-苯甲?；?-5，5-二甲基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色膠狀物，83％)； (2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色膠狀物，73％)； (2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，83％)； 2-(3，4-二氯-苯甲?；?-2-丙基-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(無色殘留物，58％)； 2-(3，4-二氯-苯甲?；?-2-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，80％)。
步驟3 (2-丁基-吡咯烷-2-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮 將2-丁基-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.435g，1.09mmol)在1N HCl的MeOH溶液(10.9mL)中的溶液在環(huán)境溫度、氮氣氣氛下攪拌14小時。將反應混合物在真空中濃縮，然后再溶解在DCM中，并在真空中濃縮以除去過量HCl。通過色譜法(二氧化硅，0-10％ MeOH的DCM溶液)純化，得到(2-丁基-吡咯烷-2-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(0.249g，0.740mmol，68％)，為白色粉末，MS＝300[M+H]+。
利用適當?shù)钠鹗荚?，用類似的方法制備下列化合? (3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(灰白色固體，81％)；MS＝286[M+H]+； (3，4-二氯-苯基)-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-2-基)-甲酮(白色固體，99％)；MS＝302[M+H]+； (3，4-二氯-苯基)-[2-(3，3-二氟-烯丙基)-吡咯烷-2-基]-甲酮(白色粉末，97％)；MS＝320[M+H]+； (3，4-二氯-苯基)-(5，5-二甲基-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(淡黃色粉末，97％)；MS＝314[M+H]+； (3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-氮雜環(huán)丁烷-2-基)-甲酮(白色粉末，30％)，用分析HPLC純化后；MS＝272[M+H]+；和 (3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-哌啶-2-基)-甲酮(黃色固體，97％)，MS＝300[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例10 (4-氨基-3-氯-苯基)-(2-丁基-吡咯烷-2-基)-甲酮 根據(jù)流程P中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程P
步驟1 2-丁基-2-{[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯基]-羥基-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在-78℃、氮氣氣氛下，向攪拌的2-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷(0.484g，1.38mmol)的乙醚(14mL)溶液中，滴加加入叔丁基鋰(2.03mL，1.43M戊烷溶液，2.91mmol)。90分鐘后，將2-丁基-2-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.353g，1.38mmol)的乙醚(3mL)溶液滴加加至反應混合物中。1小時后，將反應混合物升溫至環(huán)境溫度，并在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。通過加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)將反應混合物淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮為油狀物(0.75g)。通過色譜法(二氧化硅，5-20％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到2-丁基-2-{[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯基]-羥基-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.357g，0.678mmol，49％)，為無色油狀物。
利用適當?shù)钠鹗荚?，還制得下列化合物 2-{[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯基]-羥基-甲基}-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色泡沫狀物，43％)； 2-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲唑-5-基)-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黃色泡沫狀物，50％)； 2-{[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-5-基]-羥基-甲基}-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(白色固體，49％)；和 2-環(huán)丙基甲基-2-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲唑-5-基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色膠狀物，62％)。
步驟2 2-丁基-2-[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在環(huán)境溫度、氮氣氣氛下，向攪拌的2-丁基-2-{[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯基]-羥基-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.357g，0.678mmol)的DCM(10mL)溶液中，一次性加入DMP(0.575g，1.36mmol)。1小時后，將反應混合物用DCM稀釋，用1N NaOH和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮為棕色殘留物(0.290g)。通過色譜法(二氧化硅，10％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到2-丁基-2-[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.208g，0.397mmol，58％)，為澄清無色殘留物。
利用適當?shù)钠鹗荚希€制得下列化合物 2-[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯甲?；鵠-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黃色油狀物，96％)； 2-丙基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲唑-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黃色泡沫狀物，77％)； 2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-5-羰基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黃色油狀物，75％)； 2-環(huán)丙基甲基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲唑-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色膠狀物，27％)。
步驟3 (4-氨基-3-氯-苯基)-(2-丁基-吡咯烷-2-基)-甲酮 將2-丁基-2-[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.205g，0.391mmol)在1N HCl甲醇溶液(7.8mL)中的溶液在50℃、氮氣氣氛下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到(4-氨基-3-氯-苯基)-(2-丁基-吡咯烷-2-基)-甲酮(0.249g，定量產(chǎn)率)，為淺棕色粉末并為單鹽酸鹽。
利用適當?shù)钠鹗荚?，通過上述方法還制得下列化合物 (4-氨基-3-氯-苯基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮，(米色固體，83％)，MS＝267[M+H]+； (1H-吲唑-5-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮，(黃色固體，57％)，MS＝258[M+H]+； (7-氟-1H-吲哚-5-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(淺棕色泡沫狀物，60％)，MS＝275[M+H]+； (2-環(huán)丙基甲基-吡咯烷-2-基)-(1H-吲唑-5-基)-甲酮(白色粉末，99％)，MS＝270[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例11 (2-丙基-吡咯烷-2-基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮根據(jù)流程Q中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程Q
步驟1 2-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在-78℃和氮氣氣氛下，向攪拌的5-溴-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.587g，1.66mmol)的乙醚(20mL)溶液中，滴加加入叔丁基鋰(2.30mL 1.51M戊烷溶液，3.49mmol)。90分鐘后，將2-甲?；?2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.400g，1.66mmol)的乙醚(1mL)溶液滴加加至反應混合物中。攪拌1小時后，歷經(jīng)30分鐘將反應混合物升溫至環(huán)境溫度。通過加入飽和NH4Cl水溶液(20mL)將反應混合物淬滅，然后用EtOAc萃取。將合并的萃取物用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮為黃色油狀物(0.90g)。通過色譜法(二氧化硅，5-20％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到2-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.576g，1.12mmol，53％)，為無色膠狀物。
利用適當?shù)钠鹗荚?，還制得下列化合物 2-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲唑-5-基)-甲基]-2-異丙氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黃色油狀物，79％)；和 2-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲唑-5-基)-甲基]-2-異丁基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，56％)。
步驟2 2-丙基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在環(huán)境溫度、氮氣氣氛下，向攪拌的2-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.528g，1.03mmol)的DCM(15mL)溶液中，一次性加入DMP(0.652g，1.54mmol)。90分鐘后，將反應混合物用DCM稀釋，用1N NaOH和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮為棕色油狀物。通過色譜法(二氧化硅，5-10％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到2-丙基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.415g，0.809mmol，79％)，為黃色膠狀物。
利用適當?shù)钠鹗荚?，還制得下列化合物 2-異丙氧基甲基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲唑-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黃色固體，96％)；和 2-異丁基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吲唑-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色膠狀物，49％)。
步驟3 2-丙基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在環(huán)境溫度、氮氣氣氛下，向攪拌的2-丙基-2-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.415g，0.809mmol)的THF(7.5mL)溶液中，加入TMAF(0.753g，8.09mmol)。將反應混合物攪拌1小時，然后用飽和NaHCO3水溶液(30mL)和水(15mL)稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮為淡黃色膠狀物。通過色譜法(二氧化硅，50-100％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到2-丙基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.247g，0.692mmol，86％)，為無色泡沫狀物。
利用適當?shù)钠鹗荚?，還制得下列化合物 2-(1H-吲唑-5-羰基)-2-異丙氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，白色泡沫狀物，68％)； 2-(1H-吲唑-5-羰基)-2-異丁基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黃色泡沫狀物，30％)； (2R，4R)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-4-羥基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色殘留物，79％)； (2S，4R)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-4-羥基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色膠狀物，79％)。
步驟4 (2-丙基-吡咯烷-2-基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮 將2-丙基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.240g，0.672mmol)在1N HCl甲醇溶液(10.1mL)中的溶液在20℃、氮氣氣氛下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮，然后用DCM(5mL)研磨，并在真空中濃縮，得到(2-丙基-吡咯烷-2-基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮(0.215g，0.652mmol，97％)，為白色粉末并為單鹽酸鹽，MS＝258[M+H]+。
利用適當?shù)钠鹗荚?，還制得下列化合物 (1H-吲唑-5-基)-(2-異丙氧基甲基-吡咯烷-2-基)-甲酮(白色固體，94％)，MS＝288[M+H]+； (1H-吲唑-5-基)-(2-異丁基-吡咯烷-2-基)-甲酮(黃色粉末，100％)，MS＝272[M+H]+； (3，4-二氯-苯基)-((2R，4R)-4-羥基-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(白色固體，61％)，MS＝302[M+H]+；和 (3，4-二氯-苯基)-((2S，4R)-4-羥基-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(白色固體，97％)，MS＝302[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例12 (5，6-二氯-吡啶-2-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮 根據(jù)流程R中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程R
步驟1 2-[(5，6-二氯-吡啶-2-基)-羥基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在0℃和氮氣氣氛下，向攪拌的2-溴-5，6-二氯-吡啶(0.500g，2.20mmol)的THF(6mL)溶液中，滴加加入異丙基氯化鎂(1.21mL的2M THF溶液，2.42mmol)。2小時后，將2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.317g，1.32mmol)的THF(1mL)溶液滴加加至反應混合物中。30分鐘后，將反應混合物升溫至環(huán)境溫度，并攪拌1小時，然后通過加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮。將殘留物通過色譜法純化(二氧化硅，0-40％EtOAc的己烷溶液)，得到2-[(5，6-二氯-吡啶-2-基)-羥基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.289g，0.745mmol，56％)，為黃色油狀物并為非對映異構體的不可分離的混合物。
利用適當?shù)钠鹗荚希?-[(4，5-二氯-吡啶-2-基)-羥基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(橙色油狀物，19％)也采用上述方法制備。
步驟2 2-(5，6-二氯-吡啶-2-羰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在0℃、氮氣氣氛下，向攪拌的2-[(5，6-二氯-吡啶-2-基)-羥基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.288g，0.742mmol)的DCM(12mL)溶液中，一次性加入DMP(0.315g，0.742mmol)。將反應混合物攪拌1小時，然后用10％ Na2S2O3水溶液和飽和NaHCO3水溶液的1∶1混合物(50mL)淬滅，并用DCM萃取(3×30mL)。將合并的有機相在真空中濃縮，得到2-(5，6-二氯-吡啶-2-羰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.280g，0.725mmol，98％)，為黃色固體，其未經(jīng)進一步純化直接使用。
利用適當?shù)钠鹗荚?，還制備2-(4，5-二氯-吡啶-2-羰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(無色油狀物，43％)。
步驟3 (5，6-二氯-吡啶-2-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮 將2-(5，6-二氯-吡啶-2-羰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.280g，0.725mmol)在1N HCl的MeOH溶液(3mL)中的溶液在環(huán)境溫度、氮氣氣氛下攪拌20小時。將反應混合物在真空中濃縮，并將得到的殘留物通過色譜法(二氧化硅，0-30％ MeOH的DCM溶液)純化，得到(5，6-二氯-吡啶-2-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(0.167g，0.522mmol，72％)，為黃色固體并為單鹽酸鹽，MS＝287[M+H]+。
利用適當?shù)钠鹗荚希€制得(4，5-二氯-吡啶-2-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(黃色膠狀物，37％)，MS＝287[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例13 (3，4-二氯-5-氟-苯基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮 根據(jù)流程S中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程S
步驟1 2-[(3，4-二氯-5-氟-苯基)-羥基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將攪拌的3，4-二氯-5-氟苯基溴(1.38g，5.66mmol)和鎂屑(0.145g，5.94mmol)的THF(8mL)混合物在回流、氮氣氣氛下加熱30分鐘，然后冷卻至0℃。歷經(jīng)15分鐘，向反應混合物中滴加加入2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.682g，2.38mmol)的THF(2mL)溶液。將冰冷的反應混合物攪拌1小時，然后通過加入飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮為黃色油狀物(1.7g)。通過色譜法(二氧化硅，0-20％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到2-[(3，4-二氯-5-氟-苯基)-羥基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.571g，1.41mmol，50％)，為白色固體。
步驟2 2-(3，4-二氯-5-氟-苯甲?；?-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在0℃、氮氣氣氛下，向攪拌的2-[(3，4-二氯-5-氟-苯基)-羥基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.533g，1.31mmol)的DCM(20mL)溶液中，一次性加入DMP(0.557g，1.55mmol)。將反應混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌90分鐘。加入另一份DMP(0.110g，0.26mmol)，將反應混合物攪拌30分鐘，然后用DCM稀釋，用1N NaOH、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮為澄清無色油狀物(0.55g)。通過色譜法(二氧化硅，5-20％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到2-(3，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.358g，0.886mmol，68％)，為澄清無色膠狀物。
步驟3 (3，4-二氯-5-氟-苯基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮 在環(huán)境溫度、氮氣氣氛下，將2-(3，4-二氯-5-氟-苯甲?；?-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.346g，0.856mmol)在1N HCl甲醇溶液(8.6mL)中的溶液攪拌15小時。將反應混合物在真空中濃縮，然后再溶解在DCM中，并再在真空中濃縮，以除去過量的HCl，得到(3，4-二氯-5-氟-苯基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(0.294g，定量產(chǎn)率)，為白色粉末，MS＝304[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例14 (3，4-二氯-苯基)-((2R，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮和(3，4-二氯-苯基)-((2S，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮 根據(jù)流程T中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程T
步驟1 (R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 按照實施例11的步驟1的方法通過使3，4-二氯苯基溴化鎂與(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯反應來制備(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步驟2 (R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-2-(3，4-二氯-苯甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 按照實施例11的步驟2的方法通過用DMP氧化(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-2-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制備(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-2-(3，4-二氯-苯甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步驟3 (R)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-4-羥基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 按照實施例11的步驟3的方法通過用TMAF處理(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-2-(3，4-二氯-苯甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制備(R)-2-(3，4-二氯-苯甲?；?-4-羥基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步驟4 (S)-2-(3，4-二氯-苯甲?；?-4-氟-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在環(huán)境溫度、氮氣氣氛下，向攪拌的(R)-2-(3，4-二氯-苯甲?；?-4-羥基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.222g，0.554mmol)的THF(3mL)溶液中，加入全氟丁烷磺酰氟(0.195mL，1.11mmol)、三乙胺三氫氟酸鹽(0.181mL，1.11mmol)和三乙胺(0.46mL，3.32mmol)。將反應混合物攪拌18小時，然后通過二氧化硅墊層過濾，用EtOAc洗滌，并在真空中濃縮，得到(S)-2-(3，4-二氯-苯甲?；?-4-氟-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.222g，0.551mmol，99％)，為黃色泡沫狀物，其未經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟。
步驟5(3，4-二氯-苯基)-((2R，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮和(3，4-二氯-苯基)-((2S，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮 將(S)-2-(3，4-二氯-苯甲?；?-4-氟-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.220g，0.545mmol)在1N HCl甲醇溶液(3mL)中的溶液在20℃、氮氣氣氛下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮，然后通過色譜法(二氧化硅，0-20％ MeOH的DCM溶液)純化，得到(3，4-二氯-苯基)-((2R，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(0.048g，0.158mmol，29％)，為第一種流分(黃色油狀物)，然后得到(3，4-二氯-苯基)-((2S，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(0.072g，0.238mmol，44％)，為第二種流分(黃色油狀物)，各自為單鹽酸鹽，MS＝304[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例15 (1H-吲哚-5-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮 根據(jù)流程U中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程U
步驟1 5-[(1-叔丁氧基羰基-2-丙基-吡咯烷-2-基)-羥基-甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在-78℃和氮氣氣氛下，向攪拌的5-溴-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.700g，2.37mmol)的乙醚(20mL)溶液中，滴加加入叔丁基鋰(3.64mL 1.43M戊烷溶液，5.21mmol)。30分鐘后，將2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.569g，2.37mmol)的乙醚(5mL)溶液滴加加至反應混合物中。將反應混合物攪拌1小時，然后通過加入飽和NH4Cl水溶液淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮。通過色譜法(二氧化硅，0-60％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到5-[(1-叔丁氧基羰基-2-丙基-吡咯烷-2-基)-羥基-甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.466g，1.02mmol，43％)，為黃色油狀物。
步驟2 5-(1-叔丁氧基羰基-2-丙基-吡咯烷-2-羰基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在0℃、氮氣氣氛下，向攪拌的5-[(1-叔丁氧基羰基-2-丙基-吡咯烷-2-基)-羥基-甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.460g，1.00mmol)的DCM(10mL)溶液中，一次性加入DMP(0.652g，1.54mmol)。將反應混合物升至環(huán)境溫度并攪拌90分鐘，然后用DCM稀釋，用10％ Na2S2O5和NaHCO3水溶液的1∶1混合物洗滌，然后用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮為黃色油狀物。通過色譜法(二氧化硅，0-80％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到5-(1-叔丁氧基羰基-2-丙基-吡咯烷-2-羰基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.132g，0.289mmol，29％)，為黃色油狀物。
步驟3 (1H-吲哚-5-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮 在20℃、氮氣氣氛下，向攪拌的5-(1-叔丁氧基羰基-2-丙基-吡咯烷-2-羰基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.132g，0.289mmol)的DCM(3mL)溶液中，加入TFA(1mL)。14小時后，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，并用DCM萃取。將合并的有機相在真空中濃縮，然后通過色譜法(二氧化硅，0-30％ MeOH的DCM溶液)純化，得到(1H-吲哚-5-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(0.053g，0.207mmol，72％)，為米色泡沫狀物，MS＝257[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例16 外-(3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-基)-甲酮 根據(jù)流程V中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程V
步驟1 3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 將8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-酮鹽酸鹽(降托品酮鹽酸鹽，10.0g，62mmol)溶解在1，4-二氧六環(huán)(200mL)和水(50mL)中。加入N，N-二異丙基乙胺(20.0g，155mmol)和二碳酸二叔丁酯(20.3g，93mmol)，并將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化，得到3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，為灰白色固體，14g(99％產(chǎn)率)。
步驟2 3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯 將來自步驟1的3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(14.1g，62mmol)溶解在環(huán)己烷(550mL)中，向其中加入碳酸二甲酯(12.4g，137mmol)，然后加入氫化鈉(5.0g，125mmol)和甲醇(0.2mL)。將反應混合物攪拌回流15小時，然后冷卻至室溫，并加入水(25mL)。將反應混合物減壓濃縮至50mL體積，然后將其在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。將合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化，得到3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯，為淺黃色油狀物(15.4g，87％產(chǎn)率)。
步驟3 內(nèi)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯 外-2-甲酯 將來自步驟2的3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯(15.4g，54mmol)溶解在甲醇(350mL)中。將得到的溶液在乙腈/干冰浴(-45℃)中冷卻。加入硼氫化鈉(5.15g，136mmol，10-40目)，并將反應混合物在-45℃攪拌1.5小時，之后加入飽和氯化銨水溶液(50mL)。使混合物升至室溫，然后減壓濃縮至50mL體積，然后將其在二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化，得到內(nèi)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯 外-2-甲酯，為無色油狀物(8.1g，52％產(chǎn)率)。
步驟4 8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯 將來自步驟3的內(nèi)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯外-2-甲酯(8.1g，28mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(120mL)中，向其中加入三乙胺(17.2g，170mmol)和三氟乙酸酐(17.8g，85mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)和二氯甲烷(280mL)。分離有機相并用鹽水洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化，得到8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯，為黃色油狀物(6.0g，79％產(chǎn)率)。
步驟5 8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯 將來自步驟4的8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯(5.9g，22mmol)溶解在乙醇(100mL)中，向其中加入鈀(10％在炭上，0.59g)。將得到的混合物在室溫、氫氣氣氛下(50psi)振搖2小時，然后通過硅藻土墊層過濾，將其用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮，將得到的殘留物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化，得到8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯，為內(nèi)式和外式異構體的混合物，為無色油狀物(5.8g，97％產(chǎn)率)。
步驟62-丙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯 將來自步驟5的為內(nèi)式和外式異構體的混合物的8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯(1.0g，3.7mmol)溶解在四氫呋喃(30mL)中，加入1-碘丙烷(3.2g，19mmol)。將得到的溶液冷卻至-76℃，然后歷經(jīng)15分鐘滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(0.5M，11.1mL，5.6mmol)進行處理。在-76℃持續(xù)攪拌1.5小時，然后歷經(jīng)3小時將反應混合物緩慢升至0℃。加入飽和氯化銨水溶液，并將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化，得到2-丙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯，為內(nèi)式和外式異構體的混合物，為淡黃色油狀物(0.99g，85％產(chǎn)率)。
步驟7 2-羥基甲基-2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 將2-丙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯(來自步驟6的內(nèi)式和外式異構體的混合物，0.98g，3.1mmol)溶解在四氫呋喃(15mL)中，將得到的混合物冷卻至0℃。歷經(jīng)10分鐘滴加加入氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(1M，3.3mL，3.3mmol)，并在0℃持續(xù)攪拌1.5小時。加入酒石酸鈉鉀的飽和水溶液(10mL)，并使混合物升至室溫并攪拌15小時。加入另外的酒石酸鈉鉀飽和水溶液(10mL)，并將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化，得到2-羥基甲基-2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，為內(nèi)式和外式異構體的可分離的混合物，都為無色油狀物(分別為0.68g和0.17g，76％和19％產(chǎn)率)。
步驟8 外-2-甲?；?2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 將來自步驟7的外-2-羥基甲基-2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.67g，2.4mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。將溶液冷卻至0℃，并加入Dess-Martin periodinane(1.0g，2.4mmol)。在0℃持續(xù)攪拌5分鐘，然后在室溫攪拌1.5小時。向反應混合物中加入乙醚(50mL)和氫氧化鈉水溶液(1M，20mL)，然后加入乙醚(30mL)。分離各相，并將有機相用水和鹽水洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化，得到外-2-甲?；?2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，為無色油狀物(0.61g，90％產(chǎn)率)。
步驟9 外-2-[(3，4-二氯苯基)-羥基甲基]-2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 將來自步驟8的外-2-甲酰基-2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.45g，1.6mmol)溶解在四氫呋喃(4mL)中。將得到的溶液冷卻至0℃，歷經(jīng)10分鐘滴加加入3，4-二氯苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(0.5M，6.4mL，3.2mmol)。在0℃持續(xù)攪拌1.5小時，然后加入飽和氯化銨水溶液(20mL)。將得到的混合物用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化，得到外-2-[(3，4-二氯苯基)-羥基甲基]-2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，為差向異構體的混合物，為白色固體(0.57g，83％產(chǎn)率)。
步驟10 外-2-(3，4-二氯苯甲?；?-2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 將來自步驟9的為差向異構體混合物的外-2-[(3，4-二氯苯基)-羥基甲基]-2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.56g，1.3mmol)混懸在乙腈(14mL)中。加入二氯甲烷(4mL)，并向得到的均勻溶液中加入Dess-Martin periodinane(0.56g，1.3mmol)，然后在室溫下攪拌1小時。向反應混合物加入乙醚(80mL)和氫氧化鈉水溶液(1M，20mL)。分離各相，并將合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化，得到外-2-(3，4-二氯苯甲?；?-2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，為灰白色固體(0.53g，95％產(chǎn)率)。
步驟11 外-(3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基)甲酮 將來自步驟10的外-2-(3，4-二氯苯甲?；?-2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.15g，0.35mmol)溶解在氯化氫的甲醇溶液(1M，3.5mL)中，并將得到的溶液在40℃攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，得到外-(3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基)甲酮鹽酸鹽，為白色泡沫狀物(0.13g，99％產(chǎn)率)。
按照步驟8-11由來自步驟7的內(nèi)-2-羥基甲基-2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯類似地制備內(nèi)-(3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基)甲酮鹽酸鹽，MS＝326[M+H]+ 用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例17 (5-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮 根據(jù)流程W中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程W
步驟1 1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚 向0℃的5-氟吲哚(10g，74mmol)和四丁基硫酸氫銨(3.8g，11mmol)的200mL甲苯溶液中，加入200mL 50％NaOH水溶液，然后加入苯磺酰氯(14mL，111mmol)。使反應混合物升至室溫過夜。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，并用1M HCl、碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。將剩余的殘留物從乙酸乙酯和己烷中重結晶，得到19g(96％產(chǎn)率)1-苯磺?；?5-氟-1H-吲哚，為白色晶狀固體。
步驟2 4-[(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-羥基-甲基]-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向-78℃的1-苯磺?；?5-氟-1H-吲哚(539mg，1.96mmol)的30mLTHF溶液中，緩慢加入t-BuLi(1.5mL，2.54mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，然后加入4-甲?；?4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.96mmol)的5mL THF溶液。使反應物在-78℃攪拌2小時，然后升溫至-20℃，并用飽和氯化銨水溶液淬滅。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮到二氧化硅上。將上述物質(zhì)在25g Thomson柱上用20％乙酸乙酯80％己烷洗脫進行色譜分離，得到4-[(1-苯磺?；?5-氟-1H-吲哚-2-基)-羥基-甲基]-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(319mg，0.6mmol)，為米色泡沫狀物，53％產(chǎn)率。
步驟3 4-(1-苯磺?；?5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向4-[(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-羥基-甲基]-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(319mg，0.6mmol)的20mL二氯甲烷溶液中，加入Dess-Martinperiodinane(255mg，0.6mmol)。將反應物在室溫攪拌30分鐘，然后用5％Na2S2O3水溶液∶飽和NaHCO3水溶液的1∶1混合物淬滅。攪拌混合物直到所有固體溶解，然后用乙醚萃取。將合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮，得到粗品4-(1-苯磺?；?5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.57mmol)，為米色固體，95％產(chǎn)率。
步驟4 4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向4-(1-苯磺?；?5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(290mg，0.55mmol)的30mL甲醇溶液中，加入10mL 1M NaOH。將反應混合物升溫至80℃，并攪拌1小時，然后在真空中濃縮以除去甲醇。將剩余的殘留物用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮，得到黃色油狀物。將該油狀物在12g SiO2柱上用20％乙酸乙酯、80％己烷洗脫，進行色譜分離，得到4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯162mg，為白色固體，76％產(chǎn)率。
步驟5 (5-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮 將4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯162mg溶解在1M HCl的甲醇溶液中，并在室溫下攪拌24小時。除去溶劑得到油狀物，將其從乙醚中沉淀，得到(5-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮鹽酸鹽132mg，為固體，97％產(chǎn)率，MS＝289[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例18 (4-丙基-哌啶-4-基)-喹啉-2-基-甲酮 根據(jù)流程X中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程X
步驟1 2-碘喹啉 根據(jù)Kimber等人(Tetrahedron 2000，56，3575)的方法制備2-碘喹啉。向2-氯喹啉(10.0g，61.5mmol)的CH3CN(100mL)溶液中，加入碘化鈉(14g，92.3mmol)和乙酰氯(8.8mL，123mmol)。將反應混合物在100℃攪拌5小時，然后冷卻至室溫，并用10％ K2CO3水溶液(100mL)和5％ NaHSO3水溶液(50mL)淬滅。將水層用二氯甲烷萃取兩次，然后將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物通過快速色譜法(0％至20％EtOAc的己烷溶液)純化，得到9.7g(70％)2-碘喹啉，為黃色固體。
步驟2 4-(羥基-喹啉-2-基-甲基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在0℃，向2-碘喹啉(670mg，2.6mmol)的THF(10mL)溶液中，緩慢加入異丙基氯化鎂(2.0M的THF溶液，1.6mL，3.2mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然后緩慢加入4-甲?；?4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(670mg，2.6mmol)的THF(3mL)溶液。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然后升至室溫，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物通過快速色譜法(0-20 EtOAc的己烷溶液)純化，得到190mg(19)的4-(羥基-喹啉-2-基-甲基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為黃色油狀物。
步驟3 4-丙基-4-(喹啉-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向4-(羥基-喹啉-2-基-甲基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.5mmol)的甲苯(5mL)溶液中，加入氧化錳(IV)(活化的，260mg，3.0mmol)。將反應混合物在100℃加熱3小時，然后冷卻至室溫，并通過硅藻土過濾，用EtOAc淋洗。濃縮濾液并通過快速色譜法(0％至20％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到124mg(67％)4-丙基-4-(喹啉-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為無色油狀物。
步驟4 (4-丙基-哌啶-4-基)-喹啉-2-基-甲酮 將4-丙基-4-(喹啉-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(124mg，0.32mmol)溶解在1.0M HCl的MeOH無水溶液(5mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌15小時，然后在減壓下濃縮，得到82mg(80％)(4-丙基-哌啶-4-基)-喹啉-2-基-甲酮鹽酸鹽，為黃色固體，MS＝283[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例19 [3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮 根據(jù)流程Y中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程Y
步驟1 3-(3，3-二甲基-丁基)-3-[(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-羥基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將3-溴-5-氟-苯并噻吩(0.4g，1.73mmol)、鎂(0.051g，2.1mmol)和少許碘顆粒在無水四氫呋喃(10ml)中的混合物回流7小時，然后在冰浴中冷卻。向反應混合物中緩慢加入3-(3，3-二甲基-丁基)-3-甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.39g，1.38mmol)的無水四氫呋喃(9ml)溶液。將反應混合物在冰浴溫度下攪拌1小時，并用飽和氯化銨水溶液淬滅。將水溶液萃取到乙酸乙酯中，將其用鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，將有機溶液在減壓下濃縮。將殘留物用硅膠色譜法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到3-(3，3-二甲基-丁基)-3-[(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-羥基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為黃色泡沫狀物(0.13g，21％)，MS＝436[M+H]+。
步驟2 3-(3，3-二甲基-丁基)-3-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 采用實施例18步驟3的方法通過用MnO2氧化由3-(3，3-二甲基-丁基)-3-[(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-羥基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制備3-(3，3-二甲基-丁基)-3-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步驟3 [3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮 采用實施例18步驟4的方法由3-(3，3-二甲基-丁基)-3-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制備[3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮，MS＝334[M+H]+. 用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例20 (7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-[3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-甲酮根據(jù)流程Z中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程Z
步驟1 3-[(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-羥基-甲基]-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在-78℃，向7-氟-苯并噻吩(0.22g，1.44mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中，滴加加入n-BuLi的己烷溶液(1.6M，0.9ml，1.44mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌1小時，然后加入3-甲酰基-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，1.01mmol)的無水四氫呋喃(5ml)溶液。將反應混合物在-78℃攪拌3小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅，并在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物用硅膠色譜法(10-45％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到3-[(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-羥基-甲基]-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為無色半固體(0.138g，30％)。MS＝450[M+H]+。
步驟2 3-(7-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基)-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 采用實施例18步驟3的方法通過用MnO2氧化由3-[(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-羥基-甲基]-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制備3-(7-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基)-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步驟3(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-[3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-甲酮 采用實施例18步驟4的方法由3-(7-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基)-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制備(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-[3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-甲酮，MS＝348[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例21 (4-氯-5-甲基-噻吩-2-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮 根據(jù)流程AA中所示的方法實現(xiàn)該實施例中描述的合成方法。
流程AA
步驟1 3-[(4，5-二氯-噻吩-2-基)-羥基-甲基]-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 采用實施例20的步驟1的方法由2，3-二氯-噻吩和3-甲酰基-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制備3-[(4，5-二氯-噻吩-2-基)-羥基-甲基]-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步驟2 3-(4，5-二氯-噻吩-2-羰基)-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將3-[(4，5-二氯-噻吩-2-基)-羥基-甲基]-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.423g，1.07mmol)和氧化錳(IV)(1.3g，12.7mmol)的甲苯(20ml)混合物回流2小時，并通過硅藻土墊層過濾。將濾液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘留物用硅膠色譜法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到3-(4，5-二氯-噻吩-2-羰基)-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為淡黃色固體(0.27g，64％)。M+Na414。
步驟3 3-(4-氯-5-甲基-噻吩-2-羰基)-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將3-(4，5-二氯-噻吩-2-羰基)-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.512mmol)、三甲基環(huán)硼氧烷(0.24g，1.91mmol)、碳酸鉀(0.22g，1.59mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.06g，0.051mmol)的二氧六環(huán)(10ml)混合物回流3小時，然后冷卻至室溫。將混合物通過硅藻土過濾，并將濾液在減壓下濃縮。將殘留物用硅膠色譜法(0-10％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到3-(4-氯-5-甲基-噻吩-2-羰基)-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，為固體(0.166g，87％)。M+Na394。
步驟4 (4-氯-5-甲基-噻吩-2-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮 向3-(4-氯-5-甲基-噻吩-2-羰基)-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.43mmol)在甲醇和二氯甲烷的混合溶劑(3ml/3ml)中的溶液，加入氫氯酸的無水乙醚溶液(1M，10ml)。將該溶液在室溫下攪拌過夜，并在減壓下濃縮。將殘留物用己烷和乙醚研磨，得到(4-氯-5-甲基-噻吩-2-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮鹽酸鹽，為固體(0.129g，97％)。[M+H]+272。
通過省略步驟3，類似地制得(4，5-二氯-噻吩-2-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮，MS＝292[M+H]+。
用上述方法制備的其它化合物顯示在表1中。
實施例22 制劑 如下表所示那樣來制備用于通過各種途徑進行給藥的藥物制劑。在這些表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指的是一種或多種式I化合物。
用于口服給藥的組合物 將這些成分混合并分裝到膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一粒膠囊近似于總日劑量。
用于口服給藥的組合物 將上述成分混合，并采用溶劑如甲醇制粒。然后，將所述配制物干燥，用適宜的壓片機將其制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
用于口服給藥的組合物 將這些成分混合到一起，形成一種用于口服給藥的混懸液。
胃腸外制劑 將活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在攪拌的情況下向其中加入足夠量的氯化鈉以使該溶液等滲。用剩余的注射用水將該溶液加至所需重量，用0.2微米的膜濾器過濾并在無菌條件下進行包裝。
栓劑制劑 將這些成分一起在蒸氣浴上熔化，并將其混合，倒入模具中，每?？傊亓?.5g。
局部制劑 將除水外的所有成分混合到一起，并在攪拌的情況下將其加熱至約60℃。然后，在強烈攪拌的情況下，在約60℃下向其中加入足夠量的水以使這些成分乳化，然后，向其中加入適量的水至約100g。
鼻噴霧制劑 制備數(shù)種包含約0.025-0.5％活性化合物的水性混懸液作為鼻噴霧制劑。這些制劑任選地包含無活性的成分例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等?？梢约尤臌}酸以調(diào)節(jié)pH。該鼻噴霧制劑可以通過每次啟動通常遞送約50-100微升制劑的鼻噴霧計量泵來進行遞送。典型的給藥方案為每4-12小時噴2-4次。
實施例23 用閃爍親近測定法(SPA)對人血清素轉運蛋白(hSERT)拮抗劑進行篩選 本實施例的篩選試驗通過與[3H]-西酞普蘭進行競爭用于測定配體對hSERT轉運蛋白的親合力。
閃爍親近測定法(SPA)的工作原理是通過使放射性配體接近小珠的閃爍劑來刺激光發(fā)射。在該試驗中，將包含受體的膜與SPA小珠預先偶聯(lián)并測量適當?shù)姆派湫耘潴w與該轉運蛋白的結合。光發(fā)射與所結合的放射性配體的數(shù)量成比例。因為遠離閃爍劑(缺乏能量轉移)，所以未結合的放射性配體不產(chǎn)生信號。
將穩(wěn)定表達重組hSERT的HEK-293細胞(Tatsumi等人，歐洲藥理學雜志(Eur.J.Pharmacol.)1997，30，249-258)用培養(yǎng)基(含有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高葡萄糖)維持并將其在37℃、5％ CO2下進行孵育。用PBS將這些細胞從培養(yǎng)瓶中釋放出來1-2分鐘。隨后，將這些細胞在1000g下離心5分鐘并將其重新混懸于PBS中，然后將其用于制備所述膜。
用50mM TRIS的膜制備緩沖液(pH 7.4)來制備細胞膜。細胞膜從單一體積(single cube)(共計7.5×109個細胞)中制得。將細胞用Polytron勻化(設定每次沖擊4秒)。然后，將該勻漿在48,000xg下離心15分鐘，隨后，移出上清液并將其棄去，將沉積物(pellet)用新鮮的緩沖液重新懸浮。在第二次離心后，將沉積物重新勻化并調(diào)至在試驗期間所確定的終體積。通常將這些膜分成3mg/ml(w∶v)的等分試樣并儲存在-80℃下。
對于閃爍親近測定法IC50/Ki的測定而言，使用50mM Tris-HCl和300mM NaCl(pH 7.4)緩沖液。通過Beckman Biomek 2000，用系列稀釋方案將本發(fā)明的化合物稀釋(從10mM至0.1nM FAC)(10點曲線，全對數(shù)(log)/半對數(shù)稀釋)。然后，將試驗化合物轉移(20μl/孔)并以50μl/孔的量加入[3H]-西酞普蘭放射性配體。將膜和小珠配制為10μg∶0.7mg的比例，每孔加入0.7mg PVT-WGA Amersham小珠(Cat# RPQ0282V)。將130μl膜小珠混合物加入到測定板中。使該混合物在室溫下靜置1小時，然后在Packard TopCount LCS上對其進行計數(shù)，采用一般的閃爍親近測定法計數(shù)方案設置(能量范圍低，效率模式正常，區(qū)域A1.50-35.00，區(qū)域B1.50-256.00，計數(shù)時間(分鐘)0.40，背景減除無，半衰期矯正無，熄滅指示器tSIS，Platemap空白減除無，串擾減少關)。
計算所試驗的各化合物的％抑制[(最大濃度下的化合物的每分鐘計數(shù)(CPM)-非特異性CPM)/總CPM＊100]。用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非線性曲線擬合技術來測定產(chǎn)生50％抑制的濃度(IC50) 其中max＝總結合，min＝非特異性結合，x＝試驗化合物的濃度(M)，n＝Hill斜率。根據(jù)Cheng-Prusoff的方法測定各化合物的抑制解離常數(shù)(Ki)，然后將其轉化成Ki的負對數(shù)(pKi)。
用上面的方法，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對人血清素轉運蛋白具有親合力。例如，采用上面的測定法，萘-2-基-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮具有大約9.82的pKi。
實施例24 用閃爍親近測定法(SPA)對作用于人去甲腎上腺素轉運蛋白(hNET)的化合物進行的篩選 本試驗通過與[3H]-尼索西汀進行競爭用于測定配體對hNET轉運蛋白的親合力。如在上面實施例的hSERT試驗中那樣，將包含受體的膜與SPA小珠預先偶聯(lián)并測量適當?shù)姆派湫耘潴w與該轉運蛋白的結合。光發(fā)射與所結合的放射性配體的數(shù)量成比例，未結合的放射性配體不產(chǎn)生信號。
將穩(wěn)定表達重組hNET的HEK-293細胞(Tatsumi等人，歐洲藥理學雜志1997，30，249-258)(克隆HEK-hNET #2)用培養(yǎng)基(含有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高葡萄糖)維持并將其在37℃、5％CO2下進行孵育。用PBS將這些細胞從培養(yǎng)瓶中釋放出來1-2分鐘。隨后，將這些細胞在1000g下離心5分鐘并將其重新混懸于PBS中，然后將其用于制備所述膜。
細胞膜是用50mM TRIS膜制備緩沖液(pH 7.4)來進行制備的。細胞膜從單一體積(共計7.5×109個細胞)中制得。將細胞用Polytron勻化(設定每次沖擊4秒)。然后，將該勻漿在48,000xg下離心15分鐘，隨后，移出上清液并將其棄去，將沉積物用新鮮的緩沖液重新懸浮。在第二次離心后，將沉積物重新勻化并調(diào)至在試驗期間所確定的終體積。通常將這些膜分成3-6mg/ml(w∶v)的等分試樣并儲存在-80℃下。
用[3H]尼索西汀放射配體(Amersham Cat.#TRK942或Perkin ElmerCat.#NET1084，比活度70-87Ci/mmol，儲備濃度1.22e-5M，終濃度8.25e-9M)和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH 7.4)緩沖液來進行閃爍親近測定法IC50/Ki的測定。通過Beckman Biomek 2000，用系列稀釋方案將本發(fā)明的化合物稀釋(從10mM至0.1nM FAC)(10點曲線，全對數(shù)/半對數(shù)稀釋)。然后，將試驗化合物轉移(20μl/孔)并以50μl/孔的量加入放射配體。將膜和小珠配制為10μg∶0.7mg的比例，每孔加入0.7mg PVT-WGAAmersham小珠(Cat# RPQ0282V)。將130μl膜小珠混合物加入到測定板中。使該混合物在室溫下靜置1小時，然后在Packard TopCount LCS上對其進行計數(shù)，采用一般的SPA計數(shù)方案設置(能量范圍低，效率模式正常，區(qū)域A1.50-35.00，區(qū)域B1.50-256.00，計數(shù)時間(分鐘)0.40，背景減除無，半衰期矯正無，熄滅指示器tSIS，Platemap空白減除無，串擾減少關)。
計算所試驗的各化合物的％抑制[(最大濃度下的化合物的CPM-非特異性CPM)/總CPM＊100]。用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非線性曲線擬合技術來測定產(chǎn)生50％抑制的濃度(IC50) 其中max＝總結合，min＝非特異性結合，x＝試驗化合物的濃度(M)，n＝Hill斜率。根據(jù)Cheng-Prusoff的方法測定各化合物的抑制解離常數(shù)(Ki)，然后將其轉化成Ki的負對數(shù)(pKi)。
用上面的方法，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對人去甲腎上腺素轉運蛋白具有親合力。例如，采用上面的測定法，(7-氟-1H-吲哚-5-基)-[(S)-3-(3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮展示大約9.2的pKi。
實施例25 用閃爍親近測定法(SPA)對作用于人多巴胺轉運蛋白的化合物進行的篩選 本試驗通過與[3H]-伐諾司林進行競爭來測定配體對多巴胺轉運蛋白的親合力。
將穩(wěn)定表達重組hDAT的HEK-293細胞(Tatsumi等人，歐洲藥理學雜志1997，30，249-258)用培養(yǎng)基(含有10％FBS、300μg/ml G418和2mML-谷氨酰胺的DMEM高葡萄糖)維持并將其在37℃、5％CO2下進行孵育。在實驗前4小時，將細胞以大約30,000細胞每孔(在PBS中)鋪板于白色、不透明的、Cell-Tak涂覆的96孔板上。用ELx405板洗滌器從細胞板中移去額外的緩沖液。
用[3H]伐諾司林(GBR 12909)放射性配體，比活度大約59Ci/mmol，儲備濃度400nM和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH 7.4)緩沖液來進行閃爍親近測定法IC50/Ki的測定。通過Beckman Biomek 2000，用10點稀釋方案將本發(fā)明的化合物稀釋(從10mM至0.1nM FAC)(10點曲線，全對數(shù)/半對數(shù)稀釋)。使混合物在室溫靜置30分鐘，然后在PackardTopCount LCS上對其進行計數(shù)，采用一般的SPA計數(shù)方案設置(計數(shù)時間(分鐘)0.40，背景減除無，半衰期矯正無，熄滅指示器tSIS，Platemap空白減除無，串擾減少關)。
計算所試驗的各化合物的％抑制[(最大濃度下的化合物的CPM-非特異性CPM)/總CPM＊100]。用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非線性曲線擬合技術來測定產(chǎn)生50％抑制的濃度(IC50) 其中max＝總結合，min＝非特異性結合，x＝試驗化合物的濃度(M)，n＝Hill斜率。根據(jù)Cheng-Prusoff的方法測定各化合物的抑制解離常數(shù)(Ki)，然后將其轉化成Ki的負對數(shù)(pKi)。
用上面的方法，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對人多巴胺轉運蛋白具有親合力。例如，采用上面的測定法，[(S)-3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-甲酮展示大約9.2的pKi。
實施例26 福爾馬林疼痛測定 將雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)置于單獨的樹脂玻璃圓筒中，并允許其對測試環(huán)境適應30分鐘。以5ml/kg皮下給藥溶媒、藥物或者陽性對照(嗎啡2mg/kg)。給藥15分鐘后，用26號針頭將福爾馬林(5％在50μl中)注射到右后爪的跖面。立刻將大鼠放回觀察室。觀察室周圍放置的鏡子使得可以無障礙地觀察注射過福爾馬林的爪子。使用自動的行為計時器通過盲法觀察記錄每只動物的傷害防護(nociphensive)行為的持續(xù)時間。以5分鐘為單位(bin)分別記錄后爪舔舐和晃動/抬起，總共60分鐘。認為從0至5分鐘舔舐或者晃動所花費的時間總數(shù)(以秒計)是早期，而認為從15至40分鐘舔舐或者晃動所花費的總秒數(shù)是晚期。收集血漿樣品。
實施例27 結腸疼痛測定 在動物房，將成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g；Harlan，Indianapolis，IN)以1-2只/籠進行籠養(yǎng)。腹膜內(nèi)給藥戊巴比妥鈉(45mg/kg)將大鼠深度麻醉。將電極放置并固定到腹外斜肌，以記錄肌電圖(EMG)。將電極導線從皮下通過并外置在頸背處以便將來接入。手術后，將大鼠分別籠養(yǎng)并允許其在測試前恢復4-5天。
通過系在軟管上的7-8cm長的柔軟乳膠氣球的壓力控制的膨脹來擴張降結腸和直腸。將氣球潤滑，從肛門插入結腸，并通過將氣球?qū)Ч芙壴谖舶透窟M行固定。通過打開通向恒壓儲氣室的螺線管閥門來實現(xiàn)結腸擴張(CRD)。通過壓力控制裝置來控制并連續(xù)監(jiān)測結腸內(nèi)壓力。以內(nèi)臟運動反應(VMR)即腹部和后肢肌肉收縮來量化反應。用Spike2軟件(CambridgeElectronic Design)對腹外斜肌收縮產(chǎn)生的EMG活動定量。每個擴張實驗持續(xù)60秒，并且在擴張前20秒(基線)、擴張期間20秒和擴張之后的20秒中來定量EMG活動。將在擴張中基線以上的記錄計數(shù)的總數(shù)的增加定義為響應。在任何處理前，在清醒的、未被鎮(zhèn)靜的大鼠上得到對CRD(10、20、40和80mmHg，20秒，4分鐘各自地)的穩(wěn)定基線響應。
在急性內(nèi)臟傷害感受模型和用插入約6cm深的強飼針將酵母聚糖(1mL，25mg/mL)滴注到結腸內(nèi)而產(chǎn)生的結腸超敏反應模型來評價化合物對結腸擴張響應的影響。每個實驗組包含8只大鼠。
急性內(nèi)臟傷害感受為了測定藥物對急性內(nèi)臟傷害感受的影響，在基線響應建立后給藥藥物、溶媒或陽性對照(嗎啡，2.5mg/kg)的三個劑量之一；在接下來的60-90分鐘內(nèi)研究對擴張的響應。
內(nèi)臟超敏反應為了測定用酵母多糖進行結腸內(nèi)處理后藥物或者溶媒的效果，在基線響應確立后進行結腸內(nèi)處理。在藥物測定前4小時，評價對擴張的響應來確立超敏反應的存在。在酵母多糖處理的大鼠中，在酵母多糖處理后4小時給藥藥物、溶媒或陽性對照(嗎啡，2.5mg/kg)的三個劑量之一并且在接下來的60-90分鐘內(nèi)研究對擴張的響應。
實施例28 具有坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷的大鼠的寒冷性異常疼痛 使用大鼠的神經(jīng)性疼痛的慢性縮窄性損傷(CCI)模型測定本發(fā)明化合物對寒冷性異常疼痛的效果，此處寒冷性異常疼痛在具有金屬板塊底部的冷水浴中測定，其中水深為1.5-2.0cm并且溫度為3-4℃(Gogas，K.R.等人，Analgesia，1997，3，1-8)。
具體來講，CCI，將大鼠麻醉；定位坐骨神經(jīng)的三根分叉部并且在坐骨神經(jīng)臨近三根分叉部環(huán)繞地設置4束結扎線(4-0或者5-0鉻腸線)。然后允許大鼠從手術中恢復。在手術后的4-7天，通過將動物單獨地置于冷水浴中并且記錄在1分鐘內(nèi)受傷的爪子的總上舉數(shù)受傷的爪子上舉出水面，對大鼠的冷誘導的異常性疼痛進行最初的評價。不記錄與移動或者身體復位相關的爪子的上舉。認為在手術后4-7天表現(xiàn)出每分鐘上舉5次或者更多次的大鼠呈現(xiàn)寒冷性異常疼痛并且用于后續(xù)的研究中。在急性研究中，在測試前30分鐘皮下(s.c.)給藥溶媒、參照化合物或者本發(fā)明的化合物。在給藥方案(即以～12小時的間隔(每天兩次)口服(p.o.)給藥溶媒、參照化合物或者本發(fā)明化合物，給藥7天)的最后一次口服給藥后，在14、20或者38小時測定重復給藥本發(fā)明化合物對寒冷性異常疼痛的效果。
雖然已經(jīng)參考其具體的實施方案對本發(fā)明進行了描述，但是，本領域技術人員應當清楚的是，可以對其進行各種變化，并可以對其進行許多等同替換，而不脫離本發(fā)明的真實精神和范圍。此外，根據(jù)本發(fā)明的精神和范圍，還可以進行許多修改以適應特定的情況、材料、物質(zhì)的組合物、處理、處理步驟或步驟等。所有這些改變都落在所附權利要求的范圍內(nèi)。
權利要求
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
m是0-3；
n是0-2；
Ar是
任選取代的吲哚基；
任選取代的吲唑基；
任選取代的氮雜吲哚基；
任選取代的氮雜吲唑基；
任選取代的2，3-二氫-吲哚基；
任選取代的1，3-二氫-吲哚-2-酮-基；
任選取代的苯并噻吩基；
任選取代的苯并咪唑基；
任選取代的苯并噁唑基；
任選取代的苯并異噁唑基；
任選取代的苯并噻唑基；
任選取代的苯并異噻唑基；
任選取代的喹啉基；
任選取代的1，2，3，4-四氫喹啉基；
任選取代的喹啉-2-酮-基；
任選取代的異喹啉基；
任選取代的萘基；
任選取代的吡啶基；
任選取代的噻吩基；
任選取代的吡咯基；或
任選取代的苯基；
R1是
C1-6烷基；
C2-6鏈烯基；
C2-6炔基；
雜-C1-6烷基；
鹵代-C1-6烷基；
鹵代-C2-6鏈烯基；
C3-7環(huán)烷基；
C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基；
C1-6烷基-C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
C1-6烷基磺?；?；
C1-6烷硫基；
任選取代的芳基；
任選取代的雜芳基；
雜環(huán)基-C1-6烷基；
芳基-C1-3烷基，其中芳基部分被任選地取代；
雜芳基-C1-3烷基，其中雜芳基部分被任選地取代；
芳基氧基；
芳基-C1-6烷氧基；
雜芳基氧基；或
雜芳基-C1-6烷氧基；
R2是
氫；或
C1-6烷基；且
Ra和Rb各自獨立地是
氫；
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
鹵素；
羥基；或
氧代；
或Ra和Rb一起形成C1-2亞烷基；
前提是，當m是1、n是2且Ar是任選取代的苯基時，則R1不是甲基或乙基。
2.權利要求1的化合物，其中Ar是任選取代的吲哚基。
3.權利要求1的化合物，其中Ar是任選取代的吲唑基。
4.權利要求1的化合物，其中Ar是任選取代的苯并噻吩基。
5.權利要求1的化合物，其中Ar是任選取代的苯基。
6.權利要求1的化合物，其中Ar是任選取代的噻吩基。
7.權利要求1的化合物，其中m是1。
8.權利要求1的化合物，其中n是1。
9.權利要求1的化合物，其中m是2。
10.權利要求1的化合物，其中m是3。
11.權利要求1的化合物，其中n是2。
12.權利要求1的化合物，其中n是0。
13.權利要求1的化合物，其中R1是
C3-6烷基；
芳基-C1-6烷基；
C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基；
雜-C1-6烷基；
鹵代-C1-6烷基；或
C1-6-烷基-C1-3環(huán)烷基-C1-6烷基。
14.權利要求1的化合物，其中R1是
C3-6烷基；
C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基；或
C1-6-烷基-C1-3環(huán)烷基-C1-6烷基。
15.權利要求1的化合物，其中R1是C3-6烷基。
16.權利要求1的化合物，其中R2是氫。
17.權利要求1的化合物，其中Ra和Rb是氫。
18.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式VI化合物
其中Ar和R1如權利要求1中所述。
19.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式VII化合物
其中Ar和R1如權利要求1中所述。
20.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式VIII化合物
其中Ar和R1如權利要求1中所述。
21.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式IX化合物
其中Ar和R1如權利要求1中所述。
22.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
23.治療抑郁、焦慮或兩者的方法，所述方法包括將有效量的權利要求1的化合物給藥至有其需要的個體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m、n、Ar、R1、R2、Ra和Rb如文中所定義。還提供了藥物組合物、使用所述化合物的方法和制備所述化合物的方法。
文檔編號C07D207/08GK101563319SQ200780047164
公開日2009年10月21日 申請日期2007年12月11日 優(yōu)先權日2006年12月19日
發(fā)明者P·耶爾, C·J·J·林, M·C·盧卡斯, S·M·蘭什, A·M·馬德拉, K·E·厄茲伯雅, R·J·韋克特, R·C·舍恩菲爾德 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司