專利名稱：作為trpv1香草素受體拮抗劑用于治療疼痛的n-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)脲衍生物以及相 ...的制作方法
技術領域：
本申請涉及式(I)的化合物，其用于治療由香草素(vamlloid)受體 活性所引起或惡化的疾病。本申請還包括含有式(I)化合物的藥物組合物 以及使用所述化合物和所述藥物組合物治療疼痛、膀胱過度活動和尿失 禁的方法。
背景技術：
傷害感受器是初級感覺傳入(C和A5纖維)神經元，所述神經元由大 量各種有害刺激物(包括化學、機械、熱和質子(pEK6))形式激活。親 脂性香草素、辣椒素通過特定細胞表面辣椒素受體(以瞬時受體潛在香草
素-l(TRPVl)克隆)激活初級感覺纖維。辣椒素皮內給藥的特征為開始 有燒灼或熱感覺，接著長時間的痛覺喪失。TRPV1受體激活的止痛組分
素的長期持久的;方感受傷害作用促進、了辣椒素類似物用作止痛藥的臨
床使用。此外，抗辣椒堿(一種辣椒素受體拮抗劑)可減少動物模型內 炎癥誘導的痛覺過敏。TRPV1受體還集中在感覺傳入上，其使膀胱受神 經支配?，F(xiàn)已證明辣椒素或樹膠脂毒素在注入到膀胱中時會改善失禁癥狀。
TRPV1受體由于其可通過幾種方式激活而被稱為有害刺激物的"多 模式檢測器，，。受體通道通過辣椒素以及其它香草素激活，從而分類成 配體門控離子通道。辣椒素激活TRPV1受體可受到竟爭性TRPV1受體 拮抗劑抗辣椒堿阻礙。該通道還可一皮質子激活。在弱(mildly)酸性條 件(pH6-7)下，辣椒素對受體的親合力增加，而在pH〈6時，發(fā)生直接激 活所述通道。此外，當膜溫達到43。C時，通道打開。因此，在沒有配體 的情況下，加熱可以直接門控通道。辣椒素類似物抗辣椒堿(其是辣椒 素的竟爭性拮抗劑)在辣椒素、酸或加熱作用下阻礙了通道激活。
該通道是非特異性陽離子導體。胞外鈉和鈣都通過該通道孔進入， 導致細胞膜去極化。這種去極化增加了神經元興奮性，導致動作電位點火和有毒神經脈沖傳遞到脊髓。此外，外周終端的去極化可導致炎性肽 (例如，但不局限于P物質和CGRP)釋放，導致組織的未梢致敏提高。
最近，兩個小組報道了缺乏TRPV1受體的"敲除"(knock-out) 小鼠的產生。這些動物的感覺神經元(脊神經后根神經節(jié))的電生理學研 究顯示，由有害刺激物包括辣椒素、熱和降低的pH值引起的反應明顯 缺少。相對于野生型小鼠，這些動物沒有顯示任何明顯行為損傷征兆且 在急性非有毒熱和機械刺激下顯示沒有差異。TRPV1(-A)小鼠也沒有顯 示對神經損傷誘導的機械或熱感受傷害的靈敏性下降。然而，TRPV1 敲除小鼠對皮內辣椒素、暴露于強熱(50-55。C)的有害作用不敏感且在皮 內給藥卡拉膠后不能形成熱痛覺過敏。
本申請的化合物是新的TRPV1拮抗劑，并且可以用于治療疼痛、 炎性痛覺過敏、骨關節(jié)炎性疼痛、慢性下部疼痛、偏頭痛、膀胱過度活 動和尿失禁
發(fā)明內容
發(fā)明概述
本申請涉及式(I)的化合物
或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中 L!是一條鍵、亞烷基或環(huán)烷基； Yi是-N(Rb)-或-C(RsaR8b)-; 丫2是=0、 二S或N-CN; Y3是-N(Rc)隱；
當Li是環(huán)烷基時，An是芳基或雜芳基；或者當L!是一條鍵或亞烷
丄
9基時，An是與芳基稠合的單環(huán)雜環(huán)或與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜環(huán)； 其中每個Ai^任選被l、 2、 3、 4或5個由Rw表示的取代基取代，
連接于所述單環(huán)雜環(huán)的相同碳原子上的兩個Rw與它們所連接的碳原子
一起任選形成一個單環(huán)環(huán)烷基環(huán)，其中所述單環(huán)環(huán)烷基環(huán)任選被1、 2
或3個選自氧代、烷基和卣代烷基的取代基取代； Ri是氫、羥基或烷氧基；
Rw、 R2、 R3、 114和Rs各自獨立地是氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷 基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、 氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、甲酰基、曱酰基烷基、卣代烷氧基、 卣代烷基、卣代烷硫基、鹵素、羥基、羥烷基、硝基、ReOS(0)r、 RfRgN-、 (RfRgN)烷基、(RjRkN)羰基、(RjRkN)羰基烷基或(RjRkN)磺?；?br> R8a是氫或烷基；
Rsb是氫或烷基；或
Rsa和Rsb與它們所連接的碳原子一起形成3-6元環(huán)烷基環(huán)； Rb和Re各自獨立地是氫或烷基； Re是烷基、卣代烷基、芳基或芳基烷基；
Rf和Rg在每次出現(xiàn)時各自獨立地是氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷 氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基烷基、 芳基羰基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、卣代烷基、雜芳基烷基或雜芳基羰 基；或
Rf和Rg與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)；和
&和Rk在每次出現(xiàn)時各自獨立地是氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷 氧羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、卣代烷基 或羥烷基。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學上可 接受的鹽或溶劑化物以及一種或多種藥學上可接受的載體，所述式(I)的 化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物單獨地或與一種或多種非甾 族抗炎藥物(NS AID)聯(lián)合。
本申請還涉及使用式(I)的化合物抑制哺乳動物中TRPV1受體的方法。
本申請還提供一種治療疾病的方法，其中所述疾病是疼痛，尤其是，炎性痛覺過每丈、骨關節(jié)炎性(ostheoarthritic)疼痛、'f曼性下部(lower) 疼痛、異常性疼痛(allodynia)、偏頭痛。本申請還公開了控制疼痛和 治療膀胱過度活動和尿失禁的方法。
此外，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于 治療在本文下面所定義的疾病或障礙的藥物中的用途，所述式(I)化合物 或其藥學上可接受的鹽單獨或與一種或多種非甾族抗炎藥物(NSAID)聯(lián) 合。
可以理解，上文的一舶j兌明以及下文的詳細說明都是示范性的，不 是對本發(fā)明的限制。
發(fā)明詳述 化合物
本發(fā)明公開了式(I)的化合物,<formula>formula see original document page 11</formula>
其中Ar" Lh R!、 R2、 R3、 R4、 R5、Y2和Y3如上面發(fā)明概述中和 下面詳細說明中所定義。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物是TRPV1拮抗劑。 此外，本發(fā)明還7>開了包含這些化合物的組合物以及使用這些化合物和 組合物治療病癥和疾病的方法。
在各種實施方案中，本發(fā)明提供了至少一個變量，其在任何取代基
次出現(xiàn)時的定義獨立于在其它地方出現(xiàn)時的其定義。此外，取代基的組 合是允許的，條件是這些組合產生穩(wěn)定的化合物。穩(wěn)定化合物是指可以 從反應混合物中分離得到的化合物。
本申請的化合物可以具有如上所述的式(I)結構。更特別地，式(I)的化合物可以包括，但不局限于這樣的化合物，其中Yi是-N(Rb)-或 -C(R8aR8b)-， Y3是-N(R丄，和丫2是=0、 -S或-N-CN。
優(yōu)選的化合物是那些，其中Y!是-N(Rb)-, Y2是0，和Y3是-N(Rc)-。 本申請的化合物包括的化合物，其中Yi是-N(Rb)-， Y2是0，和Yg是 -N(Re)-,和L^是4-7元環(huán)烷基環(huán)。更特別地，1^是環(huán)戊基或環(huán)己基。本 申請的化合物包括化合物，其中Yi是-N(Rb)-, Y2是0，和Y3是-N(Rc)-, "是環(huán)戊基或環(huán)己基，和An是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基。 本發(fā)明的化合物還包括那些，其中Yi是-N(Rb)-, Y2是0， Y3是-N(Rc)-， 和Li是4-7元環(huán)烷基環(huán)，和An是任選取代的雜芳基。本申請包括化合 物，其中Yi是-N(Rb)-, Y2是0， Y3是-N(Rc)-和L是一條鍵。包括在此 組中的化合物可以包括那些，其中An是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)，而且 可以包括那些，其中Ar!是與雙環(huán)芳基稠合的單環(huán)雜環(huán)。優(yōu)選的化合物 是那些，其中Yi是-N(Rb)-, Y2是0，和Y3是畫N(Rc)-, 1^是一條鍵，An 是3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基，Ri是羥基；和R2是氬。其它優(yōu)選的化合 物是那些，其中Yi是-N(Rb)-, Y2是0，和Y3是-N(Rc)-， 1^是一條鍵， A^是3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基，&是羥基；和112是氫。其它優(yōu)選的 化合物包括那些，其中Y!是-N(Rb)-, Y2是0，和Y3是-N(Rc)-, U是一 條鍵，An是與雙環(huán)芳基稠合的單環(huán)雜環(huán)，Ri是羥基，和R2是氫。例如， 本發(fā)明的化合物包括那些，其中Yi是-N(Rb)-， Y2是0，和Y3是-N(Rc)-, Lj是一條鍵，An是3,4,7,8,9,10-六氫-2H-苯并[h]苯并吡喃-4-基，R^是羥 基，和R2是氫。在本申請的化合物當中是那些，其中Yi是-N(Rb)-, Y2 是O, Y3是-N(Re)-, U是一條鍵，An是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)，(例如， Ar!是1,2,3,4-四氫-喹啉-4-基)，R^是羥基，和112是氫。本申請還包括化 合物，其中Yi是-N(Rb)-, Y2是0， Yg是-N(Rc)-，"是一條鍵，An是 與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)，(例如，Ar!是1，2,3,4-四氬-喹啉-3-基)，R！是羥 基，和R2是氫。本申請的化合物還包括化合物，其中Yi是-N(Rb)-, Y2 是O,和Y3是-N(Re)-,和L!是亞烷基。在此組化合物中，包括那些， 其中Y!是-N(Rb)-, Y2是0， Y3是-N(R》-,"是亞烷基(例如，L!是CH2), Ar!是與笨基(phyenyl)稠合的單環(huán)雜環(huán)(例如，是3,4-二氫-2H-苯并 吡喃-2-基，3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基，或3,4-二氬-2H-苯并吡喃-4-基)， Ri是羥基；和R2是氫。在該組中還包括那些，其中Y!是-N(Rb)-, Y2 是O, Y3是-N(Re)-, L!是亞烷基(例如，L!是CH2),和An是1,2,3,4-四
12氫-喹啉-2-基、1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基或1,2,3,4-四氫-喹啉-4-基，是羥 基；和R2是氫。其它包括的化合物是那些，其中Y!是-N(Rb)-， Y2是0， 和Y3是-N(Re)-,"是亞烷基(alkylenyl)或一條鍵，且Ai^是單環(huán)雜芳基。
作為本申請的一部分被考慮的具體實施方案包括，但不局限于式(I) 的化合物，或其鹽或前藥，例如
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-((3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己 基}脲；
^{(33)-3-[4-(二甲氨基)苯基]環(huán)戊基}-:^'-(7-羥基-5,6,7,8-四氬萘-1-基)脲；
N-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲； N-(8-叔丁基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘 -l陽基)脲；
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-(7-曱氧基-3,4-二氳-2H-苯并吡喃 -3-基)脲；
N-(6-氯-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-3-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)
脲；
N-(8-叔丁基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氳萘 -l-基)脲；
N-3,4乂8,9，10-六氫-2H-苯并[h]苯并吡喃-4-基-N'-(7-羥基-S,6,7,8-四 氫萘-l-基)脲；
^(7-羥基-5,6,7，8-四氫萘-1-基)"^'-(6-甲基-3,4-二氳-2^1-苯并吡喃-4-基)脲；
N-[(4R)-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氬萘-l-基)
脲；
N-[(4S)-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)
脲；
N-(3,4-二氬-2H-苯并吡喃-2-基曱基)-N'-(7-羥基-5,6，7,8-四氫萘-l-基)
脲；
^[(7-乙氧基-3,4-二氳-2^1-苯并吡喃-2-基)甲基]->4'-(7-羥基-5,6,7,8-四氬萘-l-基)脲；
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氬萘-l-基)-N'-[(6-甲基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃
13-2-基)曱基]脲；
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-[(8-異丙基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃 -2-基)甲基]脲；
N誦(8-叔丁基-l-曱基-l,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫 萘-l-基)脲；
N-(l-千基-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-N'-(7-羥基-5，6,7，8-四氫萘-l-基)
脲；
]^-[1-千基-7-(三氟曱基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]-:^-(7-羥基-5，6,7,8-四氫萘-l-基)脲；
N曙(7-羥基-5，6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-(l-曱基-l,2,3,4-四氫喹啉-4-基)
脲；
N曙(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-[l-甲基-7-(三氟曱基)-l,2,3,4誦四 氫喹啉_4-基]脲；
N-(l-爺基-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氬萘-l-基)
脲；
^[1-節(jié)基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氳喹啉-3-基]-:^'-(7-羥基-5,6,7,8-四氬萘-l-基)脲；
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-(l-曱基-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基)
脲；
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-[l-曱基-7-(三氟甲基)-l,2,3,4-四 氫喹啉-3-基]脲；
N-[(l-芐基-l,2,3,4-四氬喹啉-2-基)甲基]-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氳萘 -l-基)脲；
N-([l-芐基-7-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氫喹啉-2-基]甲基)-N'-(7-羥基 -5,6,7,8-四氳萘陽1曙基)脲；
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N4[l-甲基-7-(三氟甲基)-l,2,3,4-四 氫喹啉-2-基]曱基}脲；
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氳萘-l-基)-N'-K3R)-3-[4-(三氟曱基)苯基]環(huán)己 基}脲；和
^{(38)-3-[4-(二曱氨基)苯基]環(huán)戊基}"^'-(7-羥基-5,6,7,8-四氳萘-1-
基)脲。術語的定義
在說明書中引用的所有專利、專利申請和參考文獻以其全部引入本 文作為參考。在不一致的情況下，本發(fā)明的公開內容，包括定義，將勝
過一切(prevail)。
正如在本說明書和所附權利要求書中全文所使用的那樣，以下術語 具有下列含義
在此所使用的術語"鏈烯基，，是指含有2-10個碳并且含有至少一個 通過除去兩個氳形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性例子 包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、 4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。
在此所使用的術語"烷氧基"是指如本文所定義的烷基，其通過一 個氧原子附著于母體分子部分。烷氧基的代表性例子包括，但不局限于， 曱氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己 氧基。
在此所使用的術語"烷氧基烷氧基，，是指在此所定義的烷氧基，其 通過如在此定義的另一個烷氧基與母體分子部分相連接。烷氧基烷氧基 的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、 2-曱氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
在此所使用的術語"烷氧基烷基"是指在此所定義的烷氧基，其通 過如在此定義的亞烷基與母體分子部分相連接。烷氧基烷基的代表性例 子包括，但不局限于，叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和 甲氧基曱基。
在此所使用的術語"烷氧羰基"是指如上所定義的烷氧基，其通過 如在此定義的羰基與母體分子部分相連接。烷氧羰基的代表性例子包 括，但不局限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
在此所使用的術語"烷氧羰基烷基，，是指如在此所定義的烷氧羰基， 其通過如在此所定義的亞烷基與母體分子部分相連接。烷氧羰基烷基的 代表性例子包括，但不局限于，3-曱氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基 和2-叔丁氧基羰基乙基。
在此所使用的術語"烷基"是指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈飽 和烴。烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲戊基、2,3-二甲戊基、正庚基、正辛基、 正壬基和正癸基。
在此所使用的術語"烷基羰基"是指如在此所定義的烷基，其通過 如在此定義的羰基與母體分子部分相連接。烷基羰基的代表性例子包 括，但不局限于，乙?；?、l-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代 丁基和l-氧代戊基。
在此所使用的術語"烷基羰基烷基"是指如在此所定義的烷基羰基， 其通過如在此所定義的亞烷基與母體分子部分相連接。烷基羰基烷基的 代表性例子包括，但不局限于，2-氧代丙基、3,3-二甲基-2-氧代丙基、 3-氧代丁基和3-氧代戊基。
在此所使用的術語"烷基羰基氧基"是指如在此所定義的烷基羰基， 通過氧原子附著于母體分子部分。烷基羰基氧基的代表性例子包括，但 不局限于，乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
在此所使用的術語"烷硫基，，是指如在此所定義的烷基，其通過疏 原子附著于母體分子部分。烷硫基的代表性例子包括，但不限于，曱硫 基、乙石?；?、叔丁硫基和己碌b基。
在此所使用的術語"炔基，，是指含有2-10個碳原子并且含有至少一 個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈經基。炔基的代表性例子包括，但不限于，乙 炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
在此所使用的術語"芳基"是指苯基、雙環(huán)芳基或三環(huán)芳基。雙環(huán) 芳基是萘基，或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的苯基，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的苯基。 本申請的雙環(huán)芳基通過該雙環(huán)芳基內所含的任何可獲得的碳原子附著 于母體分子部分上。雙環(huán)芳基的代表性例子包括，但不局限于，二氫茚 基、茚基、萘基、二氫萘基和1,2,3,4-四氫萘基。三環(huán)芳基是與單環(huán)環(huán)烷 基稠合的雙環(huán)芳基，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的雙環(huán)芳基，或與苯基稠合的 雙環(huán)芳基。三環(huán)芳基通過該三環(huán)芳基內所含的任何可取代碳原子附著于 母體分子部分上。三環(huán)芳基的代表性例子包括，但不局限于，蒽基、菲 基、二氬蒽基、芴基和四氫菲基。
本申請的芳基任選被1、 2、 3、 4或5個取代基取代，所述取代基 獨立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧 基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、 烷基羰基氧基、烷基亞磺酰基、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基
16磺?；榛⑼榱蚧?、烷疏基烷基、炔基、芳基烷基、羧基、羧基烷基、 氰基、氰基烷基、曱?；?、曱?；榛?、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、 羥基、羥基烷基、巰基、硝基、氧代、^2^2和^2込4)羰基，除非另有
說明；并且其中所述芳基烷基的芳基部分任選被1、 2、 3、 4或5個選 自烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基和卣素的取代基取代。
在此所使用的術語"芳基烷基"是指如在此所定義的芳基，其通過 如在此所定義的亞烷基與母體分子部分相連接。芳基烷基的代表性例子 包括，但不局限于，芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
在此所使用的術語"芳基羰基，，是指芳基，其通過在此所定義的羰 基附著于母體分子部分。
在此所使用的術語"疊氮基"是指-N3基團。
在此所使用的術語"羰基"是指-C(O)-基團。
在此所使用的術語"羧基"是指-C02H基團。
在此所使用的術語"羧基烷基，，是指如在此所定義的羧基，其通過 如在此所定義的亞烷基與母體分子部分相連接。羧基烷基的代表性例子 包括，但不局限于，羧曱基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
在此所使用的術語"氰基"是指-CN基團。
在此所使用的術語"氰基烷基"是指如在此所定義的氰基，其通過 如在此所定義的亞烷基與母體分子部分相連接。氰基烷基的代表性例子 包括，但不局限于，氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
在此所使用的術語"環(huán)烯基"是指含有3-10個碳并且含有至少一個 碳-碳雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系。單環(huán)環(huán)系的代表性例子包括，但不局限于， 2-環(huán)己烯-l-基、3-環(huán)己烯-l-基、2,4-環(huán)己二烯-1-基和3-環(huán)戊烯-1-基。雙 環(huán)環(huán)系的例子是與單環(huán)環(huán)烷基環(huán)稠合的單環(huán)環(huán)烯基環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烯基 環(huán)稠合的單環(huán)環(huán)烯基環(huán)。本申請的雙環(huán)環(huán)烯基通過該基團內的任何可取 代碳原子附著于母體分子部分上。雙環(huán)環(huán)烯基的代表性例子包括，但不 局限于4,5-二氫-苯并[1,2，5]哺二唑、3a,4,5,6,7,7a-六氬-lH-茚基、 1,2,3,4,5，6-六氫-并環(huán)戊二烯基和1，2,3,4,4a,5,6,8a-八氫-并環(huán)戊二烯基。
在此所使用的術語"環(huán)烷基"是指單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基 的例子是在該環(huán)中含有3-8個碳原子的飽和環(huán)狀烴基團。單環(huán)環(huán)烷基的 例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本申請 的雙環(huán)環(huán)烷基的例子是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)環(huán)烷基。本申請的雙環(huán)
17環(huán)烷基通過該基團內的任何可取代碳原子附著于母體分子部分上。雙環(huán)
環(huán)烷基的代表性例子包括，但不局限于，二環(huán)[3丄1]庚烷、二環(huán)[2.2.1] 庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[3.2.2]壬烷、二環(huán)[3.3.1]壬烷和二環(huán)[4.2.1]壬烷。
本申請的環(huán)烯基和環(huán)烷基任選纟皮1、 2、 3、 4或5個取代基取代， 所述取代基選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰 基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；⑼?硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲?；⒇沾檠趸?、卣代烷
基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、氧代、-NZ^2或(NZ3Z4)羰基，除非
另有說明。
在此所使用的術語"環(huán)烷基烷基，，是指環(huán)烷基，其通過在此所定義 的亞烷基附著于母體分子部分。
在此所使用的術語"甲?；?是指-C(O)H基團。
在此所使用的術語"甲?；榛?，是指如在此所定義的甲酰基，其 通過如在此所定義的亞烷基與母體分子部分相連接。
在此所使用的術語"鹵代"或"卣素，，是指-Cl、 -Br、 -I或-F。
在此所使用的術語"卣代烷氧基"是指在此所定義的烷氧基，其中 一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子被鹵素替代。鹵代烷氧基 的代表性例子包括，但不局限于，三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟 乙氧基和2，2-二氟乙氧基。
在此所使用的術語"卣代烷基，，是指在此所定義的至少一種鹵素， 其通過在此所定義的亞烷基連接于母體分子部分。卣代烷基的代表性例 子包括，但不局限于，氯曱基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯 -3-氟戊基。
在此所使用的術語"卣代烷硫基"是指如在此所定義的烷基，其通 過硫原子附著于母體分子部分。
在此所使用的術語"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。所述 單環(huán)雜芳基是含有至少一個獨立地選自O、 N和S的雜原子的5或6元 環(huán)。所述5元環(huán)含有兩個雙鍵并且可以含有一個、兩個、三個或四個雜 原子。所述6元環(huán)含有三個雙鍵并且可以含有一個、兩個、三個或四個 雜原子。所述5或6元雜芳基通過包含在該雜芳基內的任何碳原子或任 何氮原子與母體分子部分連接。單環(huán)雜芳基的代表性例子包括，但不局限于，呋喃基、咪唑基、異嘴唑基、異噻唑基、f、二唑基、^、唑基、吡 口定基、口達。秦基、嘧口定基、p比口秦基、p比哇基、口比p各基、四唑基、塞二唑基、 p塞唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。所述雙環(huán)雜芳基由與苯基稠合的單 環(huán)雜芳基，或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的 單環(huán)雜芳基，或與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜芳基，或與單環(huán)雜環(huán)稠合的 單環(huán)雜芳基組成。本申請的雙環(huán)雜芳基通過該基團內的任何可取代碳原 子附著于母體分子部分上。雙環(huán)雜芳基的代表性例子包括，但不局限于，
苯并呋喃基、苯并嚅二唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并間二
氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、噌啉基、呋喃并吡啶、吲哚 基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噹唑并吡啶、喹啉基、噻
p分并吡啶和p塞吩并吡咬基。
本申請的雜芳基任選被1、 2、 3、 4或5個取代基取代，所述取代 基獨立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基 羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、芳基烷基、羧基、羧基烷基、 氰基、氰基烷基、曱?；?、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥基 烷基、巰基、硝基、氧代、-NZiZ2或(NZ3Z4)羰基，除非另有說明，并且 其中所述芳基烷基的芳基部分任選被1、 2、 3、 4或5個選自烷基、鹵 代烷基、烷氧基、卣代烷氧基和卣素的取代基取代；除非另有說明。本 申請的被羥基取代的雜芳基可以以互變異構體的形式存在。本申請的雜 芳基環(huán)包含所有的互變異構體，包括非芳香族互變異構體。
在此所使用的術語"雜芳基烷基"是指雜芳基，其通過在此所定義 的亞烷基附著于母體分子部分。
在此所使用的術語"雜芳基羰基，，是指雜芳基，其通過在此所定義
的羰基附著于母體分子部分。
在此所使用的術語"單環(huán)雜環(huán)，，或"單環(huán)雜環(huán)基"是含有至少一個 獨立地選自O、 N和S的雜原子的3、 4、 5、 6或7元環(huán)。所述3或4 元環(huán)含有一個選自O、 N和S的雜原子。所述5元環(huán)含有零個或一個雙 鍵以及一個或兩個選自O、 N和S的雜原子。所述6或7元環(huán)含有零個、 一個或兩個雙lt以及一個或兩個選自O、 N和S的雜原子。單環(huán)雜環(huán)通
的代表性例子包括，但^局限于,'、氮雜環(huán)丁烷基^氮雜環(huán)庚烷基、、氮丙
19啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、1,3-二嘴烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,3-二硫代
戊環(huán)基(dithiolanyl) 、 1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑 啉基、異噻唑烷基、異嚅唑啉基、異喁唑烷基、嗎啉基、"惡二唑啉基、 伊惡二唑烷基、喁唑啉基、"惡唑烷基、哌。秦基、哌咬基、吡喃基、吡唑 啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫吹喃基、四氫-2H-口比喃、 四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代 嗎啉基、1,1-二氧橋(dioxido)硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、硫代吡喃基 和三p塞烷基。
在此所使用的術語"羥基"是指-OH基團。
在此所使用的術語"羥基烷基，，是指在此所定義的至少一個羥基， 其通過在此所定義的亞烷基連接于母體分子部分。羥基烷基的代表性例 子包括，但不局限于，羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基 戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
術語"羥基-保護基"或"O-保護基"是指一種取代基，其在合成步 驟期間保護羥基不發(fā)生不希望的反應。羥基-保護基的例子包括，但不局 限于，取代的甲基醚，例如，曱氧基曱基、千氧基曱基、2-甲氧基乙氧 基曱基、2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基曱基、芐基和三苯甲基，四氫吡喃 基醚，取代的乙基醚，例如，2,2,2-三氯乙基和叔丁基，甲硅烷基醚，例 如，三曱基曱硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基曱硅烷基， 環(huán)狀縮醛和縮酮，例如，亞曱基縮醛，丙酮化合物和亞千基縮醛，環(huán)狀 原酸酯，例如，曱氧基亞甲基、環(huán)狀碳酸酯和環(huán)狀硼酸酯。通常使用的 羥基-保護基在T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)中乂〉 開。
在此所使用的術語"巰基"是指-SH基團。
在此所使用的術語"氮保護基"是指那些基團，其在合成步驟期間 保護氨基不發(fā)生不希望的反應。優(yōu)選的氮保護基是乙酰基、苯曱?；?、 芐基、芐氧羰基(Cbz)、甲?；?、苯磺酰基、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基 乙酰基、三氟乙?；腿郊谆?三苯甲游基(trityl))。
在此所使用的術語"硝基"是指-N02基團。
在此所使用的術語"NZ^2"是指兩個基團，Zi和Z2，其通過氮原 子附著于母體分子部分。Z!和Z2各自獨立地是氫、烷基、烷氧基烷基、
20烷基羰基或曱?；Ｔ诒景l(fā)明的某些情況中，Z!和Z2與它們相連的氮 原子一起形成單環(huán)雜環(huán)，其中所述單環(huán)雜環(huán)任選被1、 2、 3或4個選自
烷基、卣代烷基和氧代的取代基取代。NZ^2的代表性例子包括，但不
局限于，氨基、曱基氨基、乙酰氨基、乙酰基甲基氨基、苯基氨基、芐 基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
在此所使用的術語"NZ3Z4"是指兩個基團，Z3和Z4，其通過氮原
子附著于母體分子部分。Z3和Z4各自獨立地是氫、烷基或卣代烷基。
NZ3Z4的代表性例子包括，但不局限于，氨基、曱基氨基、苯基氨基和
節(jié)基氨基。
在此所使用的術語"(NZ3Z4)羰基，，是指如在此所定義的NZgZ4基團， 其通過如在此所定義的羰基與母體分子部分相連接。(NZ3Z4)羰基的代表
性例子包括，但不局限于，氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二曱氨基)羰基 和(乙基甲基氨基)羰基。
在此所使用的術語"氧代"是指=0部分。
在此所使用的術語"亞磺酰基"是指-s(o)-基團。
在此所使用的術語"磺?；?是指-scv基團。
在此所使用的術語"互變異構體"是指質子從化合物的一個原子遷 移到該相同化合物的另 一個原子上，其中兩個或多個結構不同的化合物 彼此平衡。
本申請的化合物可以以立體異構體存在，其中存在不對稱或手性中
心。這些立體異構體是"R"或"S",取決于手性碳原子周圍取代基的 構型。在此使用的術語"R"和"S，，是如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30中所定義的構型。本申請包括各種立體異構體及其混合物，這些 特定地包括在本申請的范圍內。立體異構體包括對映異構體和非對映異 構體以及對映異構體或非對映異構體的混合物。本申請化合物的各個立 體異構體可以由市場上可買到的含有不對稱或手性中心的起始物質合
成制備，或通過制備外消旋混合物接著按照本領域普通技術人員公知的 技術進行拆分來制備。這些拆分方法的實例是(l)將對映異構體的混合 物附著于手性輔助劑，通過重結晶或色譜法分離所得的非對映異構體混 合物，從該輔助劑中釋放旋光純的產物或(2)在手性色譜柱上直接分離光 學對映異構體的混合物。式(I)的化合物含有至少兩個立體(stereogenic)中心。包含在本申
立體碳原子影響本申請化合物的絕對和相對立體構型。本申請的TRPV1 拮抗劑的結合性質受在環(huán)烷基環(huán)內所含有的立構中心的絕對和相對立 體構型的直接影響。
本申請的化合物和方法通過參考下列實施例將會更好地理解，這些 實施例僅僅是意欲說明而并不對本申請的范圍構成限制。此外，所有引 用文獻在此引入本文作為參考。
本申請化合物通過ACD/ChemSketch 5.01版命名(由Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada開發(fā))或才要照ACD命 名法命名。可供選擇的是，化合物使用ChemDraw Ultra 9.0(或更高級版 本)(Cambridgesoft)進行命名。根據(jù)結構給出化學化合物名稱以及從給定 的化學名稱給出化學結構的實踐對本領域普通技術人員來說是公知的。
化合物的制備
本申請的化合物可以通過各種合成步驟制備。代表性的步驟示于， 但不局限于，方案1-14中。
如方案1中所概括的那樣，因此可以制備式5的化合物，其中Ari、 Lj、 R、R2、 R3、 R4、 Rs和n如式(I)中所定義，其是本申請的代表性化
勺"中。環(huán)烷基環(huán)的
方案1合物。式l化合物，其中R!、 R2、 R3、 R4、 Rs和n如式(I)中所定義，其 可以從商業(yè)來源獲得，或可以根據(jù)文獻中已知的步驟或通過本領域技術 人員已知的方法制備，當用式2的化合物(N-N'-二琥珀酰亞胺基 (disuccuinimidyl)碳酸酯)在溶劑例如但不局限于乙腈中處理時，將得 到式3的化合物。式3的化合物，當用式4的化合物在溶劑例如但不局 限于乙腈或THF中處理時，其中k和Ari如式(I)中所定義，其可以從 商業(yè)來源獲得或可以根據(jù)已知的文獻步驟或通過本領域技術人員已知 的方法制備，將得到式5的化合物。
或者，方案1中所述的式3的化合物，當用式6的化合物在堿例如 但不局限于二異丙基乙胺或三乙胺存在下在溶劑例如但不局限于乙腈 或THF中處理時，其中L!和Ar!如式(I)中所定義，其可以/人商業(yè)來源 獲得或可以根據(jù)文獻中已知的步驟制備或可以根據(jù)本領域技術人員已 知的方法制備，將得到式7的化合物，當Y3是-0-時，其是本申請的代 表性化合物。
方案2或者當式l化合物時，其中Ri、 R2、 R3、 R4、 R5、 n、 L和An如 式(I)中所定義，當用式8的化合物(在甲苯中的20%光氣)在DMAP(> 2
當量)存在下在溶劑例如但不局限于二氯曱烷中處理時，將得到式11的 化合物。式11的化合物當用在方案1中描述的式4的化合物處理時， 將得到式5的化合物，當Yg是-NH-時，其是式(I)的代表性化合物?；?者，式11的化合物當用描述在方案2中的式6的化合物處理時，將得 到式7的化合物，當Y3是-0-時，其是式(I)的代表性化合物。
方案4
方衆(zhòng)3
24如方案4中所概括的那樣，式12的化合物，其中r是l或2， s是 1、 2、 3或4以及An如式(I)中所定義，當用在吡啶或乙醇和吡啶的混 合物中的O-曱基鹽酸羥胺處理時，將得到式13的化合物。式13的化合 物當用阮內鎳或鈀催化劑例如5-10%鈀在加壓氫氣氛下在溶劑例如乙醇 中處理時，將得到式14的化合物。將式13的化合物轉化為式14的化 合物的典型條件包括在40-70 psi氫氣下在環(huán)境溫度下?lián)u動或攪拌式13 的化合物和阮內鎳或鈀催化劑的混合物1-4小時，接著過濾除去所述催 化劑。式14的化合物當用在方案1中描述的式3的化合物處理時，將 得到式15的化合物，其是本申請的代表性化合物?；蛘?，式14的化合 物可以通過式12的化合物與千胺一起用硼氬化鈉進行還原性胺化，接 著用鈀/碳或另 一種千基還原催化劑在氫氣存在下處理所得產物來獲得。
方案5
或者，式14的化合物，其中r是l或2， s是l、 2、 3或4以及A^ 如式(I)中所定義，當用如方案1中所定義的式2的化合物處理時，將得 到式16的化合物。式16的化合物當用如方案1中所定義的式1的化合 物處理時，將得到式15的化合物，其是本申請的代表性化合物。<formula>formula see original document page 26</formula>
當式l的化合物，其中R4、 R2、 R3、 R4、 R5和n如式(I)中所定義， 與式16的化合物，其中An和Li如式(I)中所定義，根據(jù)本領域技術人 員已知的標準羧酸胺偶合條件進行處理時，將得到式17的化合物，其 是本申請的代表性化合物，其中Yg是一條鍵。標準羧酸胺偶合條件包 括將該羧酸和該胺的混合物與偶合試劑例如但不局限于l-(3-二甲基氨 基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、 1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺 (DCC)、 二O氧代J-嚅唑烷基)次膦酰氯(B0PCl)、 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲镎六氟磷酸鹽(HATU)或O-苯并三唑-l-基 -N,N,N',N'-四甲基脲鏡四氟硼酸鹽(TBTU)—起在有或沒有助劑例如但 不局限于l-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)或1-羥基苯并三唑水合物 (HOBT)存在下在溶劑例如但不局限于二氯甲烷中進行攪拌。<formula>formula see original document page 26</formula>
如方案7中所概括的那樣，可以如所概括的那樣制備式23的化合 物，其是雜環(huán)An的代表。式18的化合物，其中R9是鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰 基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代
烷氧基、鹵代烷基或鹵素，以及p是0、 1、2或3,當用丙烯腈和DABCO 在加熱條件下處理時，將得到式19的化合物。式18的化合物可以從商
合物當用氫氧化鈉水溶液在加熱條件下處理時，將得到式20的化合物。 式20的化合物當在DPPA和三乙胺存在下在曱苯中加熱，接著在6M鹽 酸存在下加熱時，將得到式21的化合物。式21的化合物當用O-甲基羥 胺在吡咬或吡啶和乙醇的混合物中處理時，將得到式22的化合物。式 22的化合物當用氫氣氛在阮內鎳存在下在溶劑如含有無水氨氣的甲醇 中處理時，將得到式23的化合物?；蛘?，式21的化合物當用乙酸銨處 理，接著用氰基硼氫化鈉在溶劑例如但不局限于THF中處理時，將得到 式23的化合物。此外，式21的化合物的酮，可以用千胺處理，接著加 入氰基硼氫化鈉，將得到千基保護的胺。該千基保護基可以通過用氫氣 氛和鈀催化劑例如10%鈀/碳在溶劑例如曱醇中在有或者沒有催化量的 乙酸下處理除去，得到式23的化合物。
如方案8中所概括的那樣，可以如所概括的那樣制備式28的化合 物，其是雜環(huán)An的代表。式24的化合物，其中R9和p如方案7中所 定義，其可以來自商業(yè)來源或可以根據(jù)本領域技術人員已知的方法制 備，當用3-溴-l-丙炔和碳酸鉀在乙腈中處理時，將得到式25的化合物。
業(yè)來源
。式19的化
方案8式25的化合物當用N-氯琥珀酰亞胺和乙酸銀在丙酮中在加熱條件下處 理時，將得到式26的化合物。式26的化合物當在溶劑如但不局限于乙 二醇中加熱時，將得到式27的化合物。式27的化合物當用O-曱基羥胺 在吡啶或吡啶和乙醇的混合物中處理時，將得到O-甲基肟，其當用氫氣 氛在阮內鎳存在下在溶劑如含有無水氨氣的甲醇中處理時，將得到式28 的化合物?；蛘?，式27的化合物當用乙酸銨和氰基硼氫化鈉在溶劑如 但不局限于THF中處理時，將得到式28的化合物。此外，所述酮還可 以在千胺存在下進行還原性胺化，接著氬化以除去千基，得到式28的 化合物，其可以根據(jù)上面所概括的步驟進行處理，生成式(I)的化合物。
方案9
如方案9中所概括的那樣，據(jù)此可以制備式35的化合物，其是雜 環(huán)An的代表。式29的化合物，其中R9和p如方案7中定義，其可以 從商業(yè)來源獲得或可以根據(jù)本領域技術人員已知的方法制備，當用3當 量的曱基鋰在THF中在約-70。C處理然后將所述混合物溫熱至環(huán)境溫度 時，將得到式30的化合物。式30的化合物當用草酸二乙酯和乙醇鈉在 乙醇中在加熱條件下處理時，將得到式31的化合物。式31的化合物的 酯官能團用12N HC1水溶液在乙酸中在加熱條件下水解，將得到式32 的化合物。式32的化合物當用10%4巴/碳和氫氣氛在乙酸中在加熱到約 7(TC的溫度下處理時，將得到式33的化合物。式33的化合物當用草酰 氯和催化量的DMF在二氯曱烷中處理時，將得到所述的?；?，該酰 基氯當在二嗜烷中遭受氨氣或在二喁烷中或THF中遭受濃氳氧化銨時，將得到式34的化合物。當在THF中在加熱條件下，式34的化合物用氬 化鋁鋰處理時，將得到式35的化合物，其可以根據(jù)上述所概括的步驟 進行處理，生成式(I)的化合物。
方案10
r、、 "
如方案10中所概括的那樣，據(jù)此可以制備式42的化合物，其是雜 環(huán)An的代表。式36的化合物其來源于商業(yè)來源或可以通過本領域技術 人員已知的方法獲得，其中R9和p如上所述，當用氧雜環(huán)丁烷2-酮(37) 在乙腈中在加熱條件下處理時，將得到式38的化合物。式38的化合物 當用Eaton試劑(7.7 wt。/o五氧^f匕二石粦(phosphorous pentoxide )在甲石黃酸 中)在加熱條件下處理時，將得到式39的化合物。式39的化合物當用本 領i或4支術人員已4口的或如T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)中所概括的保護胺官能團的試劑處理時，將得到式40的化合 物。式40的化合物當用O-甲基羥胺在吡啶中處理時，將得到式41的化 合物。式41的化合物當用氫氣氛在阮內鎳存在下在溶劑如含有無水氨 氣的甲醇中處理時，將得到式42的化合物，其可以根據(jù)上面所概括的 步驟進行處理，生成式(I)的化合物。
29方案11
p(Rg.
0 Br
NH7
3§
43
-、、
O Br
-、、
￡5
o
如方案11中所概括的那樣，據(jù)此可以制備式36的化合物，其是雜 環(huán)Ar,的代表?；蛘?，式36的化合物當用式43的化合物在堿如碳酸鉀 存在下在溶劑如但不局限于二氯甲烷或乙腈中處理時，將得到式44的 化合物。式44的化合物當用叔丁醇鈉在DMF中處理時，將得到式45 的化合物。式45的化合物當用三氟乙酸在二氯乙烷中在加熱條件下處 理時，將得到式39的化合物。類似地，式39的化合物當根據(jù)方案10 所概括的步驟處理時，將生成式42的化合物，其可以根據(jù)上述所概括 的步驟進行處理，生成式(I)的化合物。
方案12
如方案12中所概括的那樣，據(jù)此可以制備式51的化合物，其是雜 環(huán)Ari的代表。式46的化合物可以通過商業(yè)來源獲得或可以通過本領域技術人員已知的方法生成，其中R9和p如上所定義，當在氬氣氛和10%
釔/碳存在下在溶劑如乙醇中加熱時，將生成式47的化合物。式48的化 合物當用如方案10中所述的保護胺官能團的試劑處理時，將得到式48 的化合物。式48的化合物當用氪氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀在含水 醇溶劑中處理時，將得到式49的化合物。式49的化合物當用二苯基磷 酰基疊氮化物和三乙胺在叔丁醇中在加熱條件下處理時，將得到式50 的化合物。式50的化合物當用鹽酸在乙酸或三氟乙酸中在二氯曱烷中 處理時，將得到式51的化合物，其可以根據(jù)上面所概括的步驟處理， 生成式(I)的化合物。
方案13
如方案13中所概括的那樣，據(jù)此可以制備式55的化合物，其是雜 環(huán)A^的代表。類似地，式51的化合物當用氫氣氛在5%鈀/碳存在下在 溶劑如乙酸中處理時，將得到式52的化合物。式52的化合物的胺官能 團可以通過本領域技術人員已知的方法或方案10的文獻中所列文獻中 所述的方法進行保護，將得到式53的化合物。式53的化合物當用氨氣 在曱醇中在密封容器中在加熱條件下處理時，將生成式54的化合物。 式54的化合物用氪化鋁鋰在THF中在溫和加熱條件下處理，將生成式 55的化合物，其可以根據(jù)上面所概括的步驟處理，生成式(I)的化合物。方案14
f^3 R3 R3
56 2 ^
如方案14中所概括的那樣，可以從商業(yè)來源中獲得或可以據(jù)此制 備式58的化合物，其中R3、 R4和R5如式(I)中所定義，其用于制備式(I) 的化合物。式56的化合物，其含有羥基和胺官能團，當經受1300 psi 的氫氣在阮內鎳和氬氧化鈉存在下在乙醇中在約8CTC時，將得到式57 的化合物。式57的化合物的羥基可以根據(jù)本領域技術人員已知的條件 進^亍寸呆護或者通過在T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)中戶斤 概括的方法進行保護，以得到式58的化合物，其可以根據(jù)上面所概括 的步驟進行處理，生成式(I)的化合物。
可以理解，描述上文方案是為了說明目的，常規(guī)實驗，包括合成路 線順序的合適操作，與反應條件不相匹配的任何化學官能團的保護和這 些保護基的除去都包括在本申請的范圍內。
具體實施方式
實施例
下列實施例用于說明，而不是對在所附權利要求書中所定義的本申 請的范圍進行限制。
實施例1
N-(3,4-二氳-2H-苯并吡喃-3-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲
實施例1A 2H-苯并吡喃-3-腈 在微波容器中裝入2-羥基苯曱醛(Aldnch, 3.0 mL , 28.6 mmol)、丙 烯腈(9.4 mL , 143 mmol)和1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(0.80 g, 7.2mmol), 接著在90。C下在微波合成儀(microwave Personal Chemistry)中加熱13小
32時。加入氪氧化鈉(1N, 200 mL),將該混合物用乙酸乙酯(200 mL)萃取 兩次，接著將合并的有機層用鹽水洗滌，用無水^L酸鈉干燥，過濾，然 后在減壓下濃縮。殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-20%乙酸乙酯的己 烷溶液洗脫，得到標題化合物。
JH NMR (300 MHz, DMSO-5 ppm 4.88 (d， >/=1.36 Hz， 2H), 6.90 (d， /=8.14 Hz， 1H)， 7.01 (td，聲7.46, 1.01 Hz, 1H)， 7.30 (m， 2H), 7.58 (s， 1H). MS (DCI) m/z 175.05 (M+NH4)+.
實施例IB
2H-苯并吡喃-3-曱酸(carboxvlic acid ) 將實施例1A(3.543g, 22.5mmol)、 50w。/o氫氧化鈉(25 mL)和水(50 mL) 加熱回流4小時。冷卻至環(huán)境溫度后，加入水(500 mL)，接著將該混合 物用6N鹽酸(80mL)酸化以析出產物。過濾收集所述固體，用水漂洗， 接著凍干，獲得標題化合物。
力雨R (300 MHz, DMSO-^) 5卯m 4.91 (d, 7=1.36 Hz, 2H)， 6.84 (d， J=8.14 Hz, 1H)， 6.95 (td, J=7.46, 1.01 Hz， 1H)， 7.26 (td, 7=7.80, 1.70 Hz， 1H)， 7.32 (dd， J-7.46' 1.70 Hz， 1H)， 7.44 (s， 1H), 12.82 (br s， 1H). MS (EI) m/z 176.10 (M)+.
實施例1C 笨并二氫吡喃-3-酉同
將實施例1B(3.472 g, 19.7 mmol)溶于二氯曱烷(45 mL)中，向其中 加入三乙胺(3.5 mL)和在甲苯(20 mL)中的二苯基磷?；B氮化物(5.97 g, 21.7 mmol)。所述燒瓶安裝有迪安-斯達克榻分水器，接著將該混合 物加熱至回流。1小時后加入甲苯(45 mL),接著將該混合物再回流2小 時，然后將其冷卻至環(huán)境溫度。加入6N鹽酸(50mL)和曱苯(20mL),接 著將該雙相混合物回流3.5小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。加入乙酸乙酯 (100 mL)和水(lOO mL),接著將該分離的有機層依次用飽和碳酸氳鈉 (2x100 mL)、鹽水洗滌，在無水碌,酸鈉中干燥，并過濾。所述溶液在減 壓下濃縮并進行硅膠色譜分離，用含0-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫， 得到標題化合物。力NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 3.68 (s, 2H), 4.46 (s， 2H), 7.04 (m, 2H), 7.23 (m, 2H). MS (DCI) m/z 148.04 (M+NH4-H20)+.
實施例ID 苯并二氬吡喃-3-酮O-甲基肟
將曱氧基胺鹽酸鹽(1.23 g, 14.8mmol)加入到實施例1C(1.99 g， 13.4 mmol)在吡啶(30mL)中的溶液中，接著在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將所述 混合物濃縮至得到一種黃色殘余物，接著加入乙酸乙酯(200 mL)和1N 鹽酸(200 mL)。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，接著過濾。 所述溶劑在減壓下濃縮，殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-20%乙酸乙 酯的己烷溶劑洗脫，得到標題化合物。
&麗R (300 MHz, DMSO-^) S ppm 3.72 (s， 2H)， 3.85 (s， 3H)， 4.51 (s' 2H), 6.89 (dd, ^8.14， 1.36 Hz, 1H), 6.96 (td, 7=7.46, 1.36 Hz, 1H), 7.14 (m， 1H), 7.21 (d, J:7.46 Hz， 1H). MS (DCI) w/z 178.07 (M+H)+.
實施例IE 苯并二氫吡喃-3-胺
將實施例1D(2.027 g, 11.4mmo1)、阮內鎳(IO.O g)和20%氨在無水 曱醇(20 mL)中在氫氣氛(60 psi)中在環(huán)境溫度下?lián)u動3小時。過濾除去催 化劑，在減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物。
JH濯R (300 MHz,
DMSO畫^) S卯m 1.61 (br s， 2H)， 2.46 (dd， 7=16.28， 9.16 Hz， 1H)， 2.87 (dd, J=15.94， 3.73 Hz, 1H)， 3.10 (m, 1H), 3.57 (dd, ^10.17， 8.82 Hz， 1H), 4.06 (ddd, J=10.26， 3.48， 1.86 Hz, 1H), 6.72 (dd， ^^8.48, 1.35 Hz， 1H), 6.80 (td, /=7.46， 1.36 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H). MS (DCI)m/z 150.07 (M+H)+.
實施例IF
8-氨基-l,2,3，4-四氫萘-2-酚 在氫化反應容器中裝入8-氨基萘-2-盼(Aldrich, 5.0 g, 31.4mmo1)、 50% w/w氬氧化鈉(0.2 g, 2.5 mmol)和在乙醇(100 mL)中的阮內鎳(在水中的淤漿，40wt。/。負載，2.0g)。該容器用氬氣吹掃若干次，然后在1300 psi壓力下的氫氣氛下密封，接著加熱到85°C。 6小時后，將混合物過 濾，接著將濾液在減壓下濃縮得到標題化合物。
力NMR (500 MHz, DMSO-^) S ppm 1.44-1.68 (m， 1H)， 1.79-1.94 (m, 1H), 2.20 (dd, 7=16.48, 7.63 Hz， 1H), 2.56-2.85 (m, 3H), 3.85-3.99 (m, 1H), 4.63 (s， 2H)， 4.75 (d，異4.12
Hz， 1H), 6.30 (d， Hz， 1H)， 6.44 (d， /=7.78 Hz, 1H), 6.78 (t， Hz， 1H). 13C
麗R (126 MHz, DMSO墨^) S ppm 27.35， 31.41, 33.36, 65.81， 111.35, 116.48, 119.13,
125.53, 136.00， 146.12. MS (DCI) m/z 164.06 (M+H)+,
實施例1G
7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基V5,6丄8-四氫萘-l-胺 將實施例1F(2.33g， 14.3mmol)、叔丁基氯代二甲基硅烷(2.6g, 17.2 mmol)和咪唑(2.9 g， 42.3 mmol)在二氯曱烷(40 mL)中的混合物在環(huán)境溫 度下攪拌過夜。然后，將混合物用水洗滌若干次，接著用鹽水洗滌一次。 分離有機層并在無水硫酸鈉中干燥。過濾和濃縮，得到標題化合物。
&麗R (500 MHz，
DMSO-A) S ppm 0.09 (s, 6H)， 0.88 (s, 9H), 1.63 (m， 1H), 1.82 (m, 1H), 2.24 (m, 1H)， 2.75 (m， 3H), 4.11 (m, 1H), 4.7 (br s， 2H)， 6.28 (d， J=7.4 Hz， 1H), 6.42 (d, J=7.8 Hz, 1H)， 6.77 (dd, J=7.8， 7.4 Hz, 1H). MS (ESI) w/z 278 (M+H)+.
實施例1H
N-(3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氬萘-l-基)脲 向在乙腈(5 mL)中的二-(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酉旨(Fluka， 538 mg， 2.1 mmol)中加入在乙腈(10 mL)中的實施例1G(555 mg, 2.0 mmol)和吡 啶(0.17 mL , 2.1 mmol)。將所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加入 實施例1E(298 mg, 2.0 mmol)和二異丙基乙胺(1.05 mL , 6.0 mmol)，接 著將該混合物攪拌30分鐘。該混合物通過硅膠塞過濾，用1/1乙酸乙酯 /己烷漂洗，接著在減壓下濃縮，得到l-(7-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧 基)-5,6,7,8-四氪萘-l-基)-3-(苯并二氳吡喃-3-基)-脲。將此中間體溶于四 氫吹喃(20 mL)中，加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，6.0 mL , 6.0 mmol)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃 縮并進行硅膠色譜分離，用乙酸乙酯洗脫，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(200 mL)中，并依次用IN氬氧化鈉(200 mL)、水(200 mL) 和鹽水洗滌。所述有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，接 著在真空中干燥過夜，得到標題化合物。
4 NMR (300 MHz， DMSO陽^) 5 ppm 1.56 (m, 1H)， 1.84 (m， 1H), 2.27 (m， 1H)， 2.74 (m， 4H), 3.09 (dd， J=16.95， 3.09 Hz， 1H)， 3.89 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.12 (m， 2H)， 4.82 (d， J=4.07 Hz， 1H), 6.69 (d， J:7.12 Hz， 1H)， 6.85 (m, 3H), 6.97 (t, ^7.80 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.61 (s， 1H)， 7.69 (d， J:7.46 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 339.10 (M+H)+. C20H22N2O3 0.15 EtOAc計算值:C 70.37， H 6.65, N 7.97; 實測值:C 70.34, H 6.70， N 8.04.
實施例2
N-(8-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基) -N'-(7-羥基-5,6,7，8-四氫萘-l-基)脲
實施例2A 8-叔丁基-2H-苯并吡喃-3-腈 將3-叔丁基-2-羥基苯甲醛(Aldnch, 4.0 mL , 23.4 mmol)、丙烯腈(7.7 mL, 117mmol)和1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(0.66 g, 5.8 mmol)在微波合 成儀中在95。C加熱5小時。加入氫氧化鈉(1N, 200 mL),接著將該混合 物用乙酸乙酯(200 mL)萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，在無水 硫酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。殘余物進行硅膠色譜分離， 用含0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
NMR (300 MHz， DMSO-^) 5 ppm 1.31 (s, 9H)， 4.85 (d， 《/=1.36 Hz， 2H)， 6.97 (t， J=7.63 Hz, 1H), 7.16 (dd， ^7=7.63， 1.53 Hz， 1H)， 7.29 (dd， 《/=7.80， 1.70 Hz， 1H), 7.58 (s， 1H). MS (DCI) w/z 231.10 (M+NH4)+.
實施例2B
8-^又丁基-2H-苯并吡喃-3-曱酸(carboxylic acid ) 實施例2A(2.25g, 12.0mmol)、 50w。/。氳氧化鈉(25 mL)、水(75 mL) 和乙醇(50mL)在回流下加熱6小時。將混合物冷卻，加入水(500 mL), 接著將該混合物用6N鹽酸(80 mL)酸化以得到一種沉淀。將混合物過濾，用水漂洗，接著凍干，得到標題化合物。
力NMR (300 MHz, DMSO-^) S卯m 1.32 (s, 9H), 4.86 (d, /=1.36Hz, 2H), 6.91 (t,J=7.63 Hz, 1H), 7.21 (dd， 《/=11.53, 1.70 Hz， 1H)， 7.23 (dd, 7=11.70, 1.53 Hz， 1H), 7.43 (t，凡19Hz， 1H), 12.79 (brs, 1H), MS (DCI)附/z 250.10 CM+NH4)+.
實施例2C 8-7Jr又丁基苯并二氬吡喃-3-酉同 將實施例2B(3.865 g, 16.6 mmol)溶于二氯甲烷(45 mL)中。加入三 乙胺(3.5 mL)和在甲苯(20 mL)中的二苯基磷?；B氮化物(5.04 g, 18.3 mmol)。所述燒瓶安裝有迪安-斯達克榻分水器，接著將其加熱到回流。 一'j、時后加入甲苯(45mL)，接著將該混合物再繼續(xù)回流1.5小時，然后 將其冷卻至環(huán)境溫度。加入鹽酸(6N， 50 mL)和甲苯(10 mL)，接著將該 雙相混合物在回流下加熱2小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。加入乙酸乙酯 (100 mL)和水(100 mL),接著將有機層用飽和石友酸氪鈉(IOO mL)洗滌兩 次，然后用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉中干燥，接著過濾，在減壓下濃縮， 然后進行硅膠色譜提純，用含0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標 題化合物。
麗R (300 MHz， DMSO-匈S卯m 1.36 (s， 9H), 3.66 (s, 2H), 4.43 (s， 2H), 6.99 (t, J=7.63 Hz， 1H)， 7.08 (dd,J:7.29， 1.19 Hz， 1H)， 7.19 (dd, ^7.80， 1.36 Hz, 1H). MS (DCI)附/z 204.10 (M+NH4-H20)+.
實施例2D
8-叔丁基苯并二氳吡喃-3-酮O-甲基肟 將甲氧基胺鹽酸鹽(1.15 g， 13.7 mmol)加入到實施例2C(2.547 g, 12.5 mmol)在吡啶(30 mL)中的溶液中，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪 拌過^^。將所述混合物在減壓下濃縮，接著加入乙酸乙酯(200 mL)和1N 鹽酸(200 mL)。將分離的有機層用鹽水洗滌，在無水石克酸鈉中干燥，過 濾，接著在減壓下濃縮。殘余物進行石圭膠色譜分離，用含0-20%乙酸乙 酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。MS(DCI)m/z234.12(M+H)+。實施例2E 8-叔丁基苯并二氫吡喃-3-胺
將實施例2D(1.870 g, 8.02 mmol)、阮內鎳(9.0 g)和20%氨在曱醇(40 mL)中的溶液在氳氣(60 psi)中在環(huán)境溫度下?lián)u動3小時。過濾除去催化 劑，在減壓下除去溶劑，得到標題化合物。
雨R (300 MHz, DMSO-A) S ppm 1.31 (s， 9H), 1.63 (br s, 2H)， 2.46 (m， 1H), 2.89 (m, 1H), 3.09 (m， 1H), 3.56 (dd，異10.17, 8.82 Hz, 1H)， 4.14 (ddd, _/=10.26， 3.31, 1.70 Hz, 1H)， 6,73 (t， /=7.46 Hz, 1H)， 6.88 (d， ■7=6.10 Hz， 1H)， 7.00 (dd， /-7.63, 1.53 Hz, 1H). MS (DCI) /n/z 206.08 (M+H)+,
實施例2F
N-(8-叔丁基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基) —N'-(7-羥基-5,6丄8-四氫萘-l-基)脲 向在乙腈(5 mL)中的二-(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(538 mg,2.1 mmol) 中加入在乙腈(IO mL)中的實施例1G(555 mg,2.0 mmol)和吡啶(0.17 mL , 2.1 mmol)。將所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加入實施例2E(411 mg, 2.0 mmol)和二異丙基乙胺(1.05 mL ， 6.0 mmol),接著將該混合物再 攪拌30分鐘。該混合物通過硅膠塞過濾，用1/1乙酸乙酯/己烷漂洗， 接著在減壓下濃縮，得到l-(8-叔丁基苯并二氫吡喃-3-基)-3-(7-(叔丁基二 曱基曱硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲。將所述中間體溶于四氬呋喃 (20 mL)中，接著加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，6.0 mL, 6.0 mmol), 接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(200 mL),有機 層依次用1N氫氧化鈉(200 mL)、水(200 mL)和鹽水洗滌。將有機層在無 水硫酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。殘余物進行硅膠色"i普分離， 用含0-5%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 1.34 (s, 9H), 1.58 (m， 1H), 1.85 (m, 1H)， 2.29 (dd,異16.28, 7.80 Hz, 1H)， 2.72 (m， 4H), 3.11 (dd，戶16.28, 5.43 Hz， 1H)， 3.90 (m, lH),3.98(m, 1H), 4.10 (m， 1H), 4.17 (d， J=l0.17 Hz， 1H), 4.82 (d,3.73 Hz， 1H), 6.71 (d,風14 Hz， 1H), 6.74 (dd,》7.12， 3.05 Hz, 1H), 6,80 (t，片63 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=7.46， 1.36 Hz， 1H), 6.98 (t, ^^7.80 Hz, 1H), 7.06 (dd， /=7.80, 1.70 Hz, 1H)， 7.66 (m, 2H). MS (ESI)附/z 395.24 (M+H)+. <:函美03 0,09 H20計算值:C 72.77， H 7.68, N 7.07;實測值C 72.79， H 7.79， N 7.08.
實施例3
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-(7-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)脲 實施例3A 7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-腈 將2-羥基-4-甲氧基苯曱醛(Aldrich, 5.0 g, 32.9 mmol)、丙烯腈(ll mL , 164 mmol)和1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(0.92 g, 8.2 mmol)在微波合 成儀中在95。C下加熱5小時。加入氬氧化鈉(200 mL),接著將該混合物 用乙酸乙酯(200mL)和鹽水萃取。將有才幾層在無水石危酸鈉中干燥，過濾， 接著在減壓下濃縮。硅膠色譜提純，用含0-50%乙酸乙酯的己烷溶液洗 脫，得到標題化合物。
4菌R (300 MHz, DMSO-A) S ppm 3.77 (s, 3H), 4.84 (d, 凡36 Hz， 2H), 6.50 (d' /=2.71 Hz， 1H), 6.61 (dd, ^8.48， 2.71 Hz, 1H), 7.21 (d,8.48 Hz， 1H)， 7.52 (s, 1H). MS (DCI) w/z 205.07 (M+NH4)+.
實施例3B
7-曱氧基-2H-苯并吡喃-3-曱酸 實施例3A(2.25g, 12.0mmo1)、 50w。/o氬氧化鈉(25 mL)、水(50 mL) 和乙醇(25 mL)加熱回流達3小時。將混合物冷卻，接著加入水(300 mL)。 混合物用IN鹽酸(IOO mL)酸化以得到一種沉淀。濾出混合物，所述固 體用水漂洗，接著凍干，得到標題化合物。力麗R (300 MHz, DMSO-A) S ppm 3.75 (s， 3H)， 4.87 (d，》1.36 Hz， 2H), 6.45 (d，》2.71 Hz, 1H), 6.55 (dd,聲8.31， 2.54 Hz, 1H)， 7.25 (d， J=8.48 Hz， 1H)， 7.41 (s, 1H), 12.62 (br s, 1H). MS (DCI) m/z 206.87 (M+H)+,
實施例3C 7-甲氣基苯并二氫吡喃-3-酉同
將實施例3B(1.928 g, 9.35 mmol)溶于二氯曱烷(25 mL)中，接著加 入三乙胺(1.7 mL)和在曱苯(10 mL)中的二苯基磷?；B氮化物(2.83g, 10.3mmo1)。所述燒瓶安裝有迪安-斯達克榻分水器，接著將該溶液進行 回流。l小時后，加入甲苯(25mL),接著將該混合物繼續(xù)回流2小時， 然后冷卻至環(huán)境溫度。加入鹽酸(6N, 20 mL),接著將該混合物再加熱 至回流達3小時，然后將其冷卻。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL), 接著將該分離的有機層用飽和碳酸氫鈉(IOO mL)洗滌兩次、鹽水洗滌一 次，在無水硫酸鈉中干燥，接著過濾。在減壓下濃縮，硅膠色譜提純， 用含40-90%二氯曱烷的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
力NMR (300 MHz， DMSO-^) S卯m 3.59 (s， 2H)， 3.73 (s， 3H), 4.44 (s, 2H), 6.64 (m, 2H), 7.10 (d，聲8.82 Hz， 1H). MS (DCI)w/z 178.99 CM十H)十.
實施例3D
7-甲氧基苯并二氫吡喃-3-酮O-甲基肟 將甲氧基胺鹽酸鹽(459 mg, 5.49 mmol)加入到實施例3C(890 mg, 4.99 mmol)在吡啶(20 mL)中的溶液中，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪 拌過夜。將所述混合物在減壓下濃縮，吸收到乙酸乙S旨(IOO mL)和1N 鹽酸(100mL)中。將分離的有機層用鹽水洗滌，過濾，4妻著在無7JO危酸 鈉中干燥。濃縮，硅膠色譜提純，用含0-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫， 得到標題化合物。
&雨R (300 MHz, DMSO-A) S ppm 3.64 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)， 4.49 (s, 2H)， 6.47 (d, J=2.72 Hz， 1H), 6.57(dd,7=8.48 , 2.38 Hz， 1H)， 7.10 (d， 7=8.48 Hz， 1H). MS (DCI) w/z 208.05 (M+H)+.
實施例3E7-曱氧基苯并二氫吡喃-3-胺
將實施例3D(829 mg, 4.0 mmol)、阮內鎳(5.0 g)和20%氨在曱醇(30 mL)中的溶液在氫氣(60 psi)中在環(huán)境溫度下?lián)u動3小時。過濾除去催化 劑，在減壓下除去溶劑，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz, DMSO畫^) S ppm 1.61 (br s， 2H), 2.37 (dd, J=15.43， 8.99 Hz, 1H), 2.79 (dd,盧15.43, 4.24 Hz， 1H)， 3.06 (m， 1H)， 3.54 (dd,聲10.18, 8.82 Hz， 1H), 3.67 (s, 3H), 4.04 (ddd， 7=10.26， 3.31, 1,70 Hz, 1H), 6.30 (d,聲2.71 Hz, 1H), 6.41 (dd， J-8.31， 2.54 Hz, 1H), 6.92 (d， J-8.48 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 180.07 (M+H)+,
實施例3F
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基VN'-(7-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)脲 向在乙腈(5 mL)中的二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(409 mg, 1.60 mmol) 的懸浮液中加入在乙腈(IO mL)中的實施例1G(422 mg, 1.52 mmol)和吡 咬(0.13 mL , 1.60 mmol)。在環(huán)境溫度下15分鐘后，加入實施例3E(272 mg, 1.52mmol)和二異丙基乙胺(0.79mL,4.56mmo1),接著將該混合物 攪拌30分鐘。該混合物通過硅膠塞過濾，用1/1乙酸乙酯/己烷漂洗， 接著在減壓下濃縮，得到l-(7-(叔丁基二甲基曱硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氳 萘_1_基)_3_(7_曱氧基苯并二氫吡喃_3_基)_脲。將所述殘余物溶于四氬呋
喃(30 mL)中，接著加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，3.04 mL, 3.04 mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下 濃縮，殘余物進行硅膠色諳分離，用含0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。 將所得固體懸浮在用超聲處理(sonicated)的曱醇(20mL)中，接著加入 水(200mL)。重復超聲處理(sonication)，接著過濾收集所述固體，用 水漂洗，接著凍干，得到標題化合物。JH NMR (300 MHz， DMSO畫^) S ppm 1.56 (m, 1H), 1.84 (m， 1H)， 2.28 (m， 1H), 2.59 (m， 1H), 2.76 (m， 3H)， 3.00 (dd,盧16.10， 5.26 Hz， 1H), 3.70 (s, 3H)， 3.89 (m, 1H), 4.01 (m， 1H), 4.10 (m， 2H)， 4.82 (d， 《/=4,07 Hz, 1H), 6.40 (d, >/=2.37 Hz, 1H), 6.49 (dd， 《/=8.31, 2.54 Hz, 1H)， 6.69 (d， </=7.46 Hz， 1H)， 6.85 (d, J=7.46 Hz， 1H), 6.97 (t,聲7.80 Hz， 1H), 7.00 (d, J二8.14 Hz， 1H)， 7.61 (s, 1H), 7.69 (d， J-7.46 Hz， 1H)， MS (ESI) m/z 369.16 (M+H)+. C21H24N2O4'0.17H2O計算值C 67.90， H 6.60, N 7.54;實測值C 67.92, H 6.67， N 7.41.
實施例4
N-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-N'-(7-羥基-5、6,7,8-四氫萘-l-基)脲
實施例4A 6-氯苯并二氫吡喃-3-酉同 向6-氯-2H-苯并吡喃-3-曱酸(Avocado， 4.90 g, 23.3 mmol)在二氯曱 烷(50 mL)中的溶液中加入三乙胺(4 mL)和在甲苯(20 mL)中的二苯基磷 酰基疊氮化物(7.04g， 25.6mmo1)。所述燒瓶安裝有迪安-斯達克榻分水 器，接著將該混合物加熱至回流。1.5小時后，加入曱苯(50mL),接著 將該混合物繼續(xù)回流2.5小時，然后將其冷卻至環(huán)境溫度。加入鹽酸(6N, 40 mL), 4妻著將該雙相混合物在回流下加熱3.5小時，然后冷卻至環(huán)境 溫度。加入乙酸乙酯(200 mL)和水(200 mL),分離的有機層依次用飽和 石友酸氬鈉(2x200 mL)和鹽水洗滌。有一幾層在無水硫酸鈉中干燥，過濾， 在減壓下濃縮，石圭月交色譜分離，用10-60%二氯曱烷的己烷溶液洗脫， 得到標題化合物。MS(DCI)m/z 181.97(M+H)+。
實施例4B 6-氯苯并二氪吡喃-3-胺 將實施例4A(1.29 g, 7.06mmol)溶于異丙醇(125 mL)中，接著加入 乙酸餒(16.34g, 212mmo1)。將所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。 加入氰基硼氫化鈉(1.55 g, 24.7mmo1), 4妻著將該混合物回流l小時， 然后將其冷卻。用3N氳氧化鈉(70mL)淬滅后，所述混合物用叔丁基甲 醚(100mL)萃取兩次，4妻著在減壓下進4亍濃縮。加入乙酸乙酯(IOO mL), 接著該混合物用1N鹽酸(3 x 70 mL)萃取。合并酸性含水萃取物，接著 向其中加入3N氬氧化鈉(90 mL)。所得含水溶液用乙酸乙酯(200 mL)萃 取兩次。合并三個乙酸乙酯層并用鹽水洗滌，在無水碌u酸鈉中干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到標題化合物。
&麗R
(300薩z， DMSO-A) 5 ppm 1.71 (br s， 2H)， 2.46 (dd， _/=15.94， 8.48 Hz, 1H), 2.88 (dd, ■7=15.26, 4.75 Hz， 1H)， 3.09 (m， 1H)， 3.60 (dd,盧10.85, 8.48 Hz, 1H)， 4.07 (ddd,聲10.43, 3.48, 2.03 Hz, 1H), 6.75 (d， /=8.81 Hz， 1H), 7.08 (dd,聲8.48， 2.71 Hz， 1H), 7.12 (m， 1H). MS (DCI) m/z 184.01 (M+H)+.
實施例4C
N-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲
將二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(546 mg, 2.13 mmol)懸浮在乙腈(5 mL) 中，接著加入在乙腈(5 mL)中的實施例1G(563 mg， 2.03 mmol)和吡啶 (0.17 mL , 2.13 mmol)。所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，接著加 入在乙腈(IO mL)中的實施例4B(373 mg, 2.03 mmol)和二異丙基乙胺 (1.06 mL , 6.09 mmol)。將該混合物攪拌30分鐘，在減壓下濃縮，接著 進行硅膠色譜分離，用含0-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到l-(7-(叔 丁基二曱基曱硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-3-(6-氯苯并二氫吡喃-3-基)脲。將所述中間體溶于四氫吹喃(30 mL)中，接著加入氟化四丁基餒 (1.0M在THF中，4.06 mL, 4.06 mmol)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下 攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，接著進行硅膠色譜分離，用含 0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將殘余物溶于甲醇(20mL)中，超聲處 理并加入水(200 mL)。重復超聲處理，接著過濾收集所述固體，用水漂 洗，接著凍干，得到標題化合物。
NMR (300 MHz, DMSO-S ppm 1.57 (m， 1H), 1.83 (m， 1H), 2.27 (dd, 7=16.45， 7.63 Hz, 1H), 2.74 (m， 4H)， 3.10 (dd, J=16.95， 4.74 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.09 (m， 3H), 4.81 (d， J:4.07 Hz, 1H)， 6.69 (d, J:7.46 Hz, 1H)， 6.86 (m， 2H), 6.98 (t， ^^K7.80 Hz， 1H), 7.15 (dd, M81, 2.71 Hz, 1H), 7.21 (d,聲2.71 Hz， 1H)， 7.58 (s， 1H), 7.69 (d, 7=7.80 Hz， 1H). MS (ESI) w/z 373.11 (M+H)+. CMH^ChN^ 0.78 H20計算值:C 62.09, H 5.88, N 7.24;實測值C 62.09, H 5.90， N 7.19.
實施例5
N-(8-叔丁基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基) -N'-(7-羥基-5力,7,8-四氳萘-l-基)脲實施例5A
1 -叔丁基-2-(丙-2-炔基氧基)苯 將2-叔丁基苯酚(Aldrich, 15.02 g, 15.4 ml, 100 mmol)、炔丙基溴 (80%在甲苯中，14.3 ml， 128 mmol)和碳酸鉀(17.66 g， 128mmol)在乙 腈(200 mL)中在環(huán)境溫度下一起攪拌5天。在減壓下除去溶劑，接著將 殘余物吸收到水中并用乙醚萃取。合并有機層并用硫酸鎂干燥，過濾并 在減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物。
力麗R
(300顧z， CDC13) S ppm 1.39 (s， 9H)， 2.48 (t, J=2.37 Hz， 1H), 4.73 (d,聲2.37 Hz, 2H), 6.90-6.98 (m， 2H), 7.15-7.22 (m, 1H)， 7.30 (dd， /=7.80， 1,70 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 206 (M+NH4)+.
實施例5B 1-叔丁基_2-〖3-氯丙-2-炔基氧基)苯 向實施例5A(18.86g, 100mmol)在丙酮(400 mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(16.02 g, 120 mmol)和乙酸銀(1.67 g, 10 mmol),接著將 該混合物在回流下加熱4小時。冷卻后，將該《艮鹽過濾除去，4妻著將濾 液在減壓下蒸發(fā)。將殘余物吸收到乙醚中，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，接著在減壓下除去溶劑，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz， CDC13) S ppm 1.38 (s, 9H)， 4.73 (s， 2H)， 6.91-6.97 (m, 2H)， 7.19 (td, ^7.71， 1.86 Hz， 1H), 7.30 (dd，聲7.97， 1.53 Hz, 1H). MS (DCI) w/z 223 (M+H)+,
實施例5C
8-叔丁基苯并二氳吡喃-4-酉同 將在乙二醇(250 mL)中的實施例5B(25.8 g)加熱至回流達4小時。將 混合物冷卻，傾倒到水中，接著用乙醚萃取。將有機層合并，依次用1N 氬氧化鈉和飽和碳酸銨溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，接著過濾。在減壓下 除去溶劑，得到一種殘余物，將該殘余物吸收到1/1 二氯甲烷/己烷中， 接著通過硅膠墊過濾。濾液在減壓下蒸發(fā)得到標題化合物。JH麗R (300 MHz, CDC13) S ppm 1.39 (s， 9H)， 2.79-2.85 (m， 2H)， 4.51-4.58 (m， 2H), 6.95 (t，聲7.80 Hz， IH)， 7.47 (dd， 7=7.63, 1.86 Hz， IH)， 7.81 (dd, 1.70 Hz， 1H), MS (DCI)附/z 205 (M+H)+.
實施例5D
8-叔丁基苯并二氫吡喃-4-酮O-曱基肟 將實施例5C(13.51 g, 66 mmol)溶于吡啶(100 mL)中。加入甲氧基 胺鹽酸鹽(IO g, 120 mmol)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。 在減壓下除去吡啶，接著將殘余物在水和乙醚之間進行分配。將水層用 乙醚萃取，合并的有機層用IN氫氧化鈉和IN鹽酸洗滌，用石克酸鎂干 燥，接著過濾。在減壓下除去溶劑，得到標題化合物。
&麗R (300 MHz, CDC13)
Sppm 1.36 (s, 9H)， 2.91 (t,聲6.27 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H)， 4.18 (t, Hz， 2H), 6.87 (t，
■7=7.80 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m， 1H), 7.79 (dd, /=7.80, 1.70 Hz， 1H). MS (DCI) m/z 234 (M+H)+.
實施例5E 8-叔丁基苯并二氪吡喃-4-胺 將實施例5D(14.44 g, 61.9 mmol)、 10%鈀/碳(1.5 g)和20%氨在甲醇 (400 mL)中在氫氣(60 psi)中在環(huán)境溫度下?lián)u動2.5小時。過濾除去催化 劑，在減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物。
fH NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.34-1.37 (m， 9H)， 1.90 (td， J=9.16, 4.07 Hz， 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 4.11 (t， J-5.09 Hz, 1H), 4.22-4.29 (m， 2H), 6.81-6.89 (m， 1H), 7.14-7.24 (m, 2H). MS (DCI) m/z 206 (M+H)+.
實施例5F
N-(8-叔丁基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基) -N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲 向溶于乙腈(5 mL)中的二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(408 mg, 1.59 mmol)的溶液中加入溶于乙腈(5 mL)中的實施例1G(421 mg, 1.52mmo1) 和吡啶(0.13 mL , 1.59 mmol)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分
45鐘。加入溶于乙腈(IO mL)中的實施例5E(311 mg, 1.52 mmol)和二異丙 基乙胺(0.79 mL , 4.55 mmol)，接著將該混合物攪拌30分鐘。該混合物 通過珪月交塞過濾，用1/1乙酸乙酯/己烷漂洗，接著在減壓下濃縮上清液 溶液，得到l-(8-叔丁基苯并二氫吡喃-4-基)-3-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基 氧基)-5，6,7,8-四氫萘-l-基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃(30 mL)中， 接著加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，3.0 mL, 3.0 mmol),接著將該 混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮至一種油，進 行硅膠色譜分離，用含0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫，接著在減壓下 濃縮。將殘余物溶于曱醇(25mL)中，用水(250mL)析出沉淀，接著進行 超聲處理。過濾收集固體，用水漂洗，接著凍干過夜，得到標題化合物。
JH NMR (300 MHz, DMSO匿^) S ppm 1.34 (s， 9H)， 1.57 (m, 1H)， 1.85 (m, 1H), 1.95 (m, 1H)， 2.08 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H)， 2.73 (m, 3H)， 3.91 (m， 1H)， 4.11 (td, 1H), 4.34 (dt， 1H)， 4.82 (q, 1H), 4.83 (d， 1H), 6.69 (d, 1H)， 6.84 (t， 1H)， 7.00 (t, 1H), 7.14 (m, 3H)， 7.43 (s, 1H), 7.74 (d， 1H). MS (ESI) m/z 395.18 (M+H)+, C24H30N2O3 0.29 H20 計算值C 72.11， H 7.71， N 7.01;實測值C 72.15， H 8.03， N 6.92.
實施例6
N-a4，7,8,9,10-六氬-2H-苯并『hl苯并吡喃-4-基) —N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氳萘-l-基)脲
實施例6A 5-〖丙-2-炔基氧基)-1丄3,4-四氫萘 將5,6,7,8-四氬萘隱l隱酚(Aldrich, 3.93 g, 26.5 mmol)、炔丙基溴(80% 在甲苯中，3.9 ml, 35 mmol)和碳酸鉀(4.83 g, 35 mmol)在乙腈(75 mL) 中在環(huán)境溫度下一起攪拌6天。在減壓下除去溶劑，接著將殘余物吸收 到水中并用乙醚萃取。合并有才幾層，用碌^酸4美干燥，過濾并在減壓下蒸 除溶劑，得到標題化合物。
'H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.76 (m, 4H)， 2.49 (t, J=2.37 Hz, 1H)， 2.68 (t, /=5.59 Hz， 2H)， 2.75 (t， ■/= 5.59, 2H), 4.69 (d， J=2.37 Hz， 2H)， 6.74 (dd, J-7,80, 3.73 Hz, 2H)， 7.06 (t，》7.80 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 187.06 (M+H)+.
實施例6B5-(3-氯丙-2-炔基氧基)-l，2，3,4-四氫萘 將實施例6A(5.41 g)溶于丙酮(120 mL)中。加入N-氯琥珀酰亞胺 (4.00 g, 30 mmol)和乙酸銀(0.42 g, 2.5 mmol)，接著將該混合物回流4 小時。冷卻后，將該銀鹽過濾除去，接著將濾液在減壓下蒸發(fā)。將殘余 物吸收到乙醚中，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過 濾，接著在減壓下濃縮，得到起始物料和產物的混合物。用此混合物重 復該反應過程，得到標題化合物。
力NMR (300 MHz, CDC13) S卯m 1.76 (m, 4H)， 2.66 (t， >/=5.59 Hz， 2H), 2.75 (t, /= 5.43, 2H)， 4.69 (s, 2H)， 6.73 (t, J^7.12 Hz' 2H), 7.07 (t，聲7.97 Hz, 1H). MS (DCI)附/z 220.99 (M+H)+.
實施例6C
7,8,9,10-四氬-2H-苯并「hl苯并吡喃-4(3HV酮 將在乙二醇(50 mL)中的實施例6B(4.80g, 21.7 mmol)加熱至回流達 4.5小時。將混合物冷卻，傾倒到水中，接著用乙醚萃取。將有機層合 并，用1N氫氧化鈉和飽和碳酸銨洗滌，接著用硫酸鎂干燥。在減壓下 除去溶劑，得到一種殘余物，將該殘余物通過硅膠墊過濾，用1/1 二氯 甲烷/己烷洗脫。濾液在減壓下蒸發(fā)得到標題化合物。
& N匿(300 MHz, CDC13) S ppm 1.78 (m， 4H), 2.63 (t， 《/=5.59 Hz， 2H)， 2.76 (t， /=6.44 Hz, 4H), 4.53 (t， J=6.44 Hz, 2H), 6.74 (d, /=8.14 Hz, 1H)， 7.65 (d, J=8.14 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 203.07 (M+H)+.
實施例6D
7,8,9,10-四氫-2H-苯并「hl苯并吡喃-4(3H)-酮O-曱基將 將實施例6C(5.00g)溶于吡啶(30mL)中。加入甲氧基胺鹽酸鹽(2.09 g, 25mmo1),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。在減壓下除 去吡啶，接著將殘余物在水和乙醚之間進行分配。將水層用乙醚萃取， 合并的有機層用1N氬氧化鈉和1N鹽酸洗滌，在^5危酸^:中干燥，過濾， 接著在減壓下濃縮。在減壓下除去溶劑，得到標題化合物。JH NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.76 (m， 4H)， 2.61 (t, J-5.43 Hz， 2H), 2.72 (t， J=5.43 Hz， 2H)， 2.87 (t，凡27 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.21 (t， /=6.10 Hz, 2H), 6.67 (d, _/=8.13 Hz， 1H), 7.64 (d, J=8.13 Hz， 1H). MS (DCI) /n/z 232.08 (M+H)+.
實施例6E
3,4,7,8,9,10-六氫-2H-苯并「hl苯并吡喃-4-胺 將實施例6D(2.0 g, 8.65 mmol)、 10%鈀/碳(0.2 g)和20%氨在曱醇(20 mL)中在氬氣(60 psi)中在環(huán)境溫度下?lián)u動2小時。過濾除去催化劑，在 減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物。
4 NMR (300 MHz,
CDC13) 5ppm 1.75 (m， 4H)， 1.83 (m, 1H)， 1.93 (br s, 2H), 2.13 (m， 1H)， 2.59 (t, /=5.09 Hz， 2H), 2.71 (t， /=5.59 Hz， 2H), 4.03 (t， _/=5.09 Hz， 1H)， 4.26 (m， 2H), 6.66 (d, J-7.80 Hz， 1H)， 7.06 (d， _/=7.79 Hz, 1H), MS (DCI) w/z 203,0 (M+NH4-H20)+.
實施例6F
N-(3,4,7,8,9,10-六氫-2H-苯并fhl苯并吡喃-4-基) ~^'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)脲 向溶于乙腈(5 mL)中的二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(417 mg, 1.63 mmol)的混合物中加入溶于乙腈(5 mL)中的實施例1G(430 mg， 1.55 mmol)和吡咬(0.13 mL , 1.63 mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，加入 在乙腈(5 mL)中的實施例6E(315mg, 1.55mmo1)、 二曱基曱酰胺(10mL) 和二異丙基乙胺(0.81 mL , 4.65 mmol),接著將該混合物攪拌30分鐘。 加入乙酸乙酯(200 mL)和水(200 mL),有坤幾層用鹽水洗滌，在無水石克酸 鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。殘余物進行硅膠色譜分離，用0-30% 乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，在減壓下濃縮，得到l-(7-(叔丁基二甲基甲 硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-3-(3,4,7,8,9,10-六氫-2H-苯并[h]-苯并 吡喃-4-基)脲。將所述中間體溶于四氳呋喃(20 mL)中，接著加入氟化四 丁基銨(1.0M在THF中，3.1 mL, 3.1 mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫 度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，并進行硅膠色譜分離，用含 0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。殘余物懸浮在曱醇(70mL)中，超聲處 理，加入水(300 mL)，接著重復進行超聲作用。過濾收集固體，用水漂 洗，接著凍干，得到標題化合物。力麗R (300 MHz, DMSO-A) Sppm 1.58 (m， 1H), 1.67 (m， 4H)， 1.88 (m， 2H)， 2.04 (m， 1H)， 2.28 (dd, 1H), 2.73 (m, 5H), 3.91 (m， 1H), 4.13 (td， 1H), 4.29 (dt, 1H), 4.76 (q, 1H), 4.84 (d, 1H)， 6.61 (d， 1H)， 6.69 (d， 1H), 6.99 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.72 (d, 1H). MS (ESI)附/z 393.21 (M+H)+. C24H28N203 0.20 H20計算值C 72.78, H 7.23, N 7.07;實測值C 72.79, H 7.29, N 7.01.
實施例7
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基VN'-(6-曱基-3氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲
實施例7A 6-甲基苯并二氫吡喃-4-酮O-甲基肟 將6-曱基苯并二氫吡喃-4-酮(Aldrich, 3.24 g， 20 mmol)溶于吡啶(15 mL)中。加入曱氧基胺鹽酸鹽(1.84 g, 22 mmol),接著將該混合物在環(huán) 境溫度下攪拌16小時。在減壓下除去吡啶，接著將殘余物加入到水和 乙醚中。將水層用乙醚萃取，然后合并的有才幾層用1N氫氧化鈉和1N 鹽酸洗滌，然后用硫酸鎂干燥，接著過濾。在減壓下除去溶劑，得到標 題化合物。
i冊MR (300 MHz，
CDC13) S ppm 2.28 (s， 3H), 2.88 (t， 《/=6.27 Hz, 2H)， 3.98 (s, 3H), 4.17 (t, 7=6.27 Hz, 2H)， 6.78 (d, ^^8.48 Hz， 1H), 7,05 (dd, /=8.48, 2.03 Hz， 1H)， 7.70 (d， 《/=2.03 Hz, 1H). MS (DCI)附/z 192.02 (M+H)+,
實施例7B
6-曱基-苯并二氫吡喃-4-基胺 將實施例7A(4.24 g)在含20o/()氨的甲醇(50 mL)的溶液用阮內鎳40 g 在氫氣(60psi)下在環(huán)境溫度下處理4小時。將混合物過濾，接著在減壓 下除去溶劑。將殘余物溶于乙醚中，其依次用水和飽和^友酸氫鈉水溶液 洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，接著在減壓下濃縮，得到標題化合物。H麗R (300
MHz， CDC13) Sppm 1.78-1.88 (m， 1H)， 2.10-2.21 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 4.01 (m， 1H)， 4.22 (m, 2H), 6.71 (d， >/=8.5 Hz, 1H)， 6.95 (d, ^8.5 Hz, 1H)， 7.11 (s， 1H). MS (DCI) w/z 164 (M+H)+,
實施例7C
^[-(7-羥基-5,6,7,8-四氬萘-1-基)-;^'-(6-甲基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 將二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(542 mg, 2.12 mmol)懸浮于乙腈(5 mL) 中，接著向該混合物中加入溶于乙腈(5mL)中的實施例1G(559 mg, 2.02 mmol)和吡啶(0.17 mL , 2.12 mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，加入 溶于乙腈(5 mL)中的實施例7B(329 mg, 2.02 mmol)、 二曱基甲酰胺(IO mL)和二異丙基乙胺(1.05 mL , 6.05 mmol),接著將該混合物攪拌30分 鐘。加入乙酸乙酯(200 mL)和水(200 mL)，所述有才幾層用鹽水洗滌，在 無水硫酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。將殘余物進行硅膠色譜 分離，用含0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到l-(7-(叔丁基二甲基 曱硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-3-(6-曱基苯并二氫吡喃-4-基)脲。將 所述中間體溶于四氫吹喃(20 mL)中，接著加入氟化四丁基銨(1.0M在 THF中，4.0 mL, 4.0 mmol)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。 所述混合物在減壓下濃縮，接著進行硅膠色譜分離，用含0-10%曱醇的 乙酸乙酯溶液洗脫。殘余物懸浮在甲醇(25 mL)中，經超聲處理，加入水 (250 mL)，接著重復進行超聲處理。過濾收集固體，用水漂洗，接著凍 干，得到標題化合物。
&雇R (300 MHz， DMSO-A) S卯m 1.59 (m, 1H)， 1.89 (m， 2H), 2.06 (m, 1H), 2.22 (s， 3H)， 2.29 (dd, 1H)， 2.75 (m， 3H)， 3.91 (m, 1H), 4.08 (td, 1H), 4.22 (dt, 1H)， 4.78 (q， 1H)， 4.84 (d, 1H), 6.70 (m, 2H)， 7.00 (m, 2H)， 7,06 (m， 2H), 7.46 (s, 1H)， 7.74 (d, 1H). MS (ESI)附/z 353.12 (M+H)+. C21H24N203 0.05 H20計算值C 71.39, H 6.87'N 7.93;實測值:C 71.39, H 6.98, N 7.90.
實施例8
N- r(4RV3 ，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基1 畫N'畫(7-羥基-5力,7,8-四氫萘-l-基)脲
50將二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(538 mg, 2.1 mmol)懸浮于乙腈(5 mL) 中，接著加入溶于乙腈(10mL)中的實施例1G(555 mg, 2.0 mmol)和吡啶 (0.17 mL , 2.1 mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加入 (R)-苯并二氫吡喃-4-胺鹽酸鹽(J & W PharmLab, 371 mg , 2.0 mmol)和二 異丙基乙胺(1.05mL,6.0mmo1),接著將該混合物攪拌30分鐘。該混合 物通過硅膠塞過濾，用1/1乙酸乙酯/己烷漂洗，接著在減壓下濃縮，得 到l-(7-(叔丁基二曱基甲硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-3-((R)-苯并二 氳吡喃-4-基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃(30 mL)中，接著加入氟化 四丁基銨(1.0M在THF中，4.0 mL, 4.0 mmol)，接著將該混合物在環(huán)境 溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，接著進行硅膠色譜分離， 用含0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將殘余物懸浮于曱醇(20 mL)中， 超聲處理，接著加入水(200 mL)。重復超聲處理，接著過濾收集所述固 體，用水漂洗，接著凍干，得到標題化合物。D: +46.8。 (cl.O, 1:1 DMSO:MeOH). !HNMR(300 MHz, DMSO-A) Sppm 1.58 (m, 1H), 1.86 (m， 1H)， 1.97 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.29 (dd， 1H)， 2.75 (m， 3H), 3.91 (m, 1H)， 4.13 (td， 1H)， 4.27 (m， 1H), 4.83 (d， 1H), 4.86 (q， 1H)， 6.70 (d, 1H), 6.78 (dd， 1H)， 6.90 (td, 1H), 7.00 (t， 1H), 7.09 (d， 1H)， 7.17 (td， 1H)， 7.26 (d， 1H)， 7.46 (s, 1H)， 7.73 (d, 1H). MS (ESI) m/z 339.11 (M+H)+. C20H22-N2O3 0.26 H20 計算值C 70.02， H 6.62， N 8.17;實測值C 70.05, H 6.78， N 8.13.
實施例9
N-「(4SV3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基l 一N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲 將二(N-琥珀酰亞胺基)石友酸酯(538 mg, 2.1 mmol)懸浮在乙腈(5 mL) 中，接著加入溶于乙腈(10mL)中的實施例1G(555 mg， 2.0 mmol)和吡啶 (0.17 mL , 2.1 mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，加入(S)-苯并二氬 吡喃-4-胺鹽酸鹽(J & W PharmLab, 371 mg， 2.0 mmol)和二異丙基乙胺 (1.05mL,6.0mmo1),接著將該混合物攪拌30分鐘。該混合物通過珪膠 塞過濾，用1/1乙酸乙酯/己烷漂洗，接著在減壓下濃縮，得到l-(7-(叔 丁基二甲基曱硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氬萘-1-基)-3-((3)-苯并二氬吡喃-4-基)脲。將所述中間體溶于四氬呋喃(30 mL)中，接著加入氟化四丁基銨 (l.OM在THF中，4.0 mL, 4.0 mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，接著進行硅膠色譜分離，用含0-10%
曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將殘余物溶于曱醇(20mL)中，經超聲處理， 接著加入水(200 mL)。重復超聲處理，接著過濾收集所述固體，用水漂 洗，接著凍干，得到標題化合物。D: -45.0° (c:l.O， 1:1 DMSO:MeOH). & NMR (300 MHz， DMSO-^) Sppm 1.58 (m, 1H)， 1.86 (m， 1H), 1.97 (m， 1H), 2.09 (m， 1H), 2.29 (dd， 1H), 2.75 (m， 3H)， 3.91 (m, 1H)， 4.13 (td， 1H)， 4.27 (m， 1H), 4.83 (d， 1H)， 486 (q, 1H)， 6.70 (d, 1H), 6.78 (dd， 1H)， 6.90 (td， 1H)， 7.00 (t, 1H)， 7.09 (d, 1H), 7.17 (td， 1H), 7.26 (d, 1H), 7.46 (s, 1H)， 7,73 (d, 1H). MS (ESI)附/z 339.06 (M+H)+. C20H22N2O3 0.31 H20計算值 C 69.83， H 6.63, N 8.14;實測l直C 69.82, H 6.58, N 8.13.
實施例10 N-(3,4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基甲基) -:^'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)脲 實施例10A 苯并二氫吡喃-2-甲酸 將4-氧代-4H-苯并吡喃-2-曱酸(Aldrich, 3.0 g, 15.8 mmol)加入到在 Parr振蕩儀中的乙酸(30 mL)和10%釔/碳(0.3 g)的混合物中。密封玻璃反 應器并用氮氣沖洗，接著用氫氣(60psi)加壓。將混合物在70。C搖動2.5 小時。濾出混合物，所述固體用曱醇漂洗。所述濾液在減壓下濃縮，接 著進行硅膠色語分離，用含0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到標題 化合物。
& NMR (300 MHz, DMSO-5 ppm 2.04 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.63 (dt, 1H), 2.78沐1H), 4.76 (dd， 1H), 6.80 (m， 2H), 7.05 (m， 2H). MS (ESI) wt/z 177.09 (M-町.
實施例10B
苯并二氫吡喃-2-曱酰胺(carboxamide ) 將實施例10A(2.796 g, 15.7mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中,接著加 入含幾滴二甲基曱酰胺的草酰氯(4.1 mL , 47.1 mmol)。將混合物在環(huán)境 溫度下攪拌l小時，接著在減壓下濃縮至一種橙色油。將殘余物溶于二氯曱烷(20mL)中，接著加入到在二^烷(200 mL)中的0.5M氨中。攪拌 過夜后，過濾除去鹽，濾液在減壓下濃縮，接著進行硅膠色譜分離，用 50-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
& NMR (300固z， DMSO-^) S ppm 1.89 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2.68 (dt, 1H), 2.80 (ddd， 1H)， 4.45 (dd, 1H)， 6.83 (m, 2H), 7.07 (m， 2H)， 7.35 (d, 2H). MS (DCI) m/z 195.08 (M+NH4)+.
實施例10C
苯并二氫吡喃-2-基曱烷胺(methanamine ) 將氳化鋰鋁(1.0M在THF中，42.5 mL, 42.5 mmol)加入到溶于四氫 呋喃(40mL)中的實施例10B(2.510g, 14.2mmol)中。所述混合物在環(huán)境 溫度下攪拌1.5小時，然后回流2小時。將該混合物冷卻至0。C，接著 依次加入水(3.5 mL)、四氳吹喃(100mL)、 15%氫氧化鈉(3.5 mL)和水(7.0 mL)。將淤漿過濾，所述固體用乙酸乙酯(200 mL)漂洗，接著將濾液在 減壓下濃縮，得到標題化合物。獲得2.329g實施例IOC。
NMR (300 MHz， DMSO-^) S ppm 1.55 (m， 3H)， 2.00 (m， 1H), 2.74 (qd， 4H), 3.87 (dtd, 1H), 6.71 (dd, 1H)， 6.78 (td， 1H), 7.03 (m, 2H). MS (DCI) m/z 164.07 (M十H)十.
實施例10D
N-(3,4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基甲基) ^'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)脲 將二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(538 mg, 2.1 mmol)懸浮在乙腈(5 mL) 中，接著加入溶于乙腈(5 mL)中的實施例1G(555 mg, 2.0 mmol)和p比咬 (0.17mL,2.1 mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加入 溶于乙腈(IO mL)中的實施例10C(326 mg， 2.0 mmol)和二異丙基乙胺 (1.05mL， 6.0 mmol)，接著將該混合物攪拌30分鐘。將該混合物在減壓 下濃縮，殘余物進4亍珪月交色譜分離，用含0-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗 脫，得到l-(7-(叔丁基二曱基甲硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氬萘-l-基)-3-(苯并 二氳吡喃-2-基曱基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃(20 mL)中，接著加 入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，4.0 mL, 4.0 mmol),接著將該混合物 在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，接著殘余物進行硅膠色鐠分離，用含0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將殘余物懸浮在甲
醇(20mL)中，經超聲處理，加入水(200 mL)，接著重復進行超聲作用。 過濾收集固體，用水漂洗，接著凍干，得到標題化合物。
&麗R (300
MHz, DMSO-^) Sppm 1.57 (m, 1H)， 1.70 (m， 1H), 1.86 (m, IH)， 1.98 (m, 1H)， 2.32 (dd， 1H)， 2,78 (m, 5H), 3.38 (q， 2H)， 3.92 (m, 1H)， 4.06 (m， 1H), 4.83 (d， 1H), 6.69 (d, 1H)， 6.81 (m， 3H)， 6.98 (t, 1H)， 7.07 (m， 2H)， 7.65 (t， 2H). MS (ESI) n/z 353.09 (M+H)+, C21H24N203 0.12 H20計算值C 71.13， H 6.89, N 7.90;實測值C 71.13, H 6.63, N 7.78.
實施例11
N-『(7-乙氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-2-基)曱基l -^-(7-羥基-5,6，7,8-四氫萘-1-基)脲 實施例11A 7-乙氧基-4-氧代-411-苯并吡喃-2-甲酸 向l-(4-乙氧基-2-羥基苯基)乙酮(Aldrich， 5.0g, 27.7mmol)和草酸二 乙酯(8.3 mL , 61 mmol)在乙醇(50 mL)中的溶液中加入乙醇鈉(21%在 EtOH中，31 mL , 83 mmol)，接著將該混合物回流1.5小時。將所述混 合物冷卻至環(huán)境溫度，加入乙醚(150 mL)、水(150 mL)和12N鹽酸(7 mL)。 分離的有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉中干燥，過濾并在減壓下濃縮， 得到7-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-曱酸乙酯。將該中間體溶于乙酸 (70 mL)和12N鹽酸(8.5mL)中，加熱回流2小時，接著冷卻至環(huán)境溫度。 加入水(300 mL),過濾收集固體，用水漂洗， -接著凍干，得到標題4匕合 物。
NMR (300 MHz' DMSO-S ppm 1.38 (t， 3H), 4.20 (q， 2H), 6.84 (s， 1H)， 7.08 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H)， 7.92 (d, 1H). MS (APCI) w/z 235.04 (M+H)+.
實施例11B 7-乙氧基苯并二氫吡喃-2-甲酸
將實施例11A(3.0 g, 12.8 mmol)加入到在Parr振蕩儀中的乙酸(30 mL)和10%鈀/碳(0.3 g)中的混合物中。密封玻璃反應器并用氮氣沖洗，接著用氬氣(60psi)加壓。將混合物在70。C搖動3小時。濾出混合物，所 述固體用甲醇漂洗。所述濾液在減壓下濃縮，接著進行硅膠色譜分離， 用含0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到標題化合物。
力NMR (300
MHz, DMSO-A) 5 ppm 1.29 (t， 3H), 2.01 (m, 1H)， 2.10 (m, 1H), 2.57 (m, 1H)， 2.69 (dt, 1H)， 3.94 (q, 2H)， 4.73 (dd, 1H)， 6.34 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H)， 6.90 (d, 1H)， 12.94 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 221.12 (M-H丫.
實施例11C 7-乙氣基苯并二氫吡喃-2-甲酰胺
將實施例11B(2.462 g, 11.1 mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，接著加 入草酰氯(2.9 mL , 33.2 mmol)和幾滴二甲基曱酰胺。所述混合物在環(huán)境 溫度下攪拌l小時，在減壓下濃縮，溶于二氯甲烷(20mL)中，接著加入 到在二嗜烷(200 mL)中的0.5M氨中。將該混合物攪拌過夜，接著過濾。 所述濾液在減壓下濃縮，殘余物進行硅膠色譜分離，用含50-100%乙酸 乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
麗R (300 MHz， DMSO-A) 5ppm 1.29 (t， 3H), 1.86 (m， 1H), 2.12 (m, 1H), 2.59 (dt, 1H)， 2.70 (ddd, 1H), 3,94 (q， 2H), 4.42 (dd， 1H), 6.41 (m, 2H), 6.92 (d, 1H)， 7.33 (d， 2H). MS (DCI) w/z 239.13 CM+NH4)+.
實施例11D
(7-乙氣基苯并二氫吡喃-2-基)曱胺 將氫化鋰鋁(1.0M在THF中，24.3 mL , 24.3 mmol)加入到懸浮在中 四氬呋喃(60 mL)中的實施例11C(1.79 g, 8.09mmol)中。所述混合物在 環(huán)境溫度下攪拌1.5小時，接著回流2小時。將所述混合物冷卻至0°C, 依次加入水(2.0 mL)、四氫吹喃(60mL)、 15%氫氧化鈉(2.0 mL)和水(4.0 mL)。將混合物過濾，所述固體用乙酸乙酯(200 mL)漂洗，接著將濾液 在減壓下濃縮，得到標題化合物。
55力NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 1.28 (t， 3H), 1.56 (m， 3H), 1,98 (m, 1H)， 2.70 (m， 4H), 3.84 (m, 1H)， 3.92 (q, 2H)， 6.28 (d， 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H). MS (DCI) m/z 208.10 (M+H)+.
實施例11E
N-R7-乙氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)曱基l —N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氬萘-l-基)脲 將二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(538 mg， 2.1 mmol)懸浮在乙腈(5 mL) 中，加入溶于乙腈(5 mL)中的實施例1G(555 mg, 2.0 mmol)和吡啶(0.17 mL , 2.1 mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加入溶于 乙腈(IO mL)中的實施例11D(415 mg, 2.0 mmol)和二異丙基乙胺 (1.05mL, 6.0mmo1)，接著將該混合物攪拌30分鐘。將該混合物在減壓 下濃縮，殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗 脫，得到1-(7-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-3-((7-乙氧基苯并二氫吡喃-2-基)曱基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃(20 mL) 中，接著加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，4.0 mL, 4.0 mmol)，接著 將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，接著殘 余物進行硅膠色譜分離，用含0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將固體 溶于曱醇(20mL)中，經超聲處理，接著加入水(200mL)。重復超聲處理， 接著過濾收集所述固體，用水漂洗，接著凍干，得到標題化合物。
力麗R (300
MHz， DMSO-5ppm 1.29 (t, 3H)， 1.61 (m, 2H)， 1.86 (m, 1H)， 1,95 (m， 1H), 2.32 (dd, 1H)， 2.74 (m， 5H), 3.37 (q， 2H)， 3.92 (m, 1H), 3.93 (q' 2H), 4.04 (m, 1H), 4.84 (d, 1H), 6.32 (d, 1H)， 6.39 (dd, 1H)， 6.69 (d， 1H), 6.84 (t, 1H), 6.93 (d, 1H)， 6.98 (t, 1H), 7.65 (m， 2H). MS (ESI)m/z 397.19 (M+H)+. C23H28N204 0.15 H20計算值C 69.20, H 7.15， N7.02;實測4直C 69.26, H 7.00, N 6.43.
實施例12 >1-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-:^'-r(6-曱基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)曱基l脲 實施例12A 6-甲基苯并二氫吡喃-2-曱酸將6-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-曱酸(Aldrich， 3.5 g, 17.1 mmol) 加入到在Parr振蕩儀中的乙酸(50 mL)和10%鈀/碳(0.35 g)的混合物中。 密封玻璃反應器并用氮氣沖洗，接著用氫氣(60psi)加壓。所述混合物在 7(TC搖動2.5小時，接著過濾，固體用甲醇漂洗。濾液在減壓下濃縮得 到標題化合物。
& NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.09-2.23 (m, 1H), 2.25 (s， 3H)， 2.28-2.40 (m， 1H), 2.72-2.86 (m， 2H), 4.71 (dd， ^^8.48， 3.39 Hz， 1H), 6.83 (t, Hz, 2H), 6.90-6.96 (m， 1H). MS (ESI) m/z 210.1 (M+NH4廣
實施例12B 6-甲基苯并二氬吡喃-2-甲酰胺
向溶于二氯甲烷(60mL)中的實施例12A(3.3 g, 17.1 mmol)中加入草 酰氯(4.5mL, 51.6mmol)和幾滴二曱基甲酰胺。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘 后，蒸除溶劑，接著將殘佘物溶于二氯曱烷(30mL)中并加入到在二嚅烷 (100 mL)中的0.5M氨中。將該混合物攪拌過夜，過濾，濾液在減壓下 濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，接著通過硅膠塞過濾，然后將濾液在 減壓下濃縮，得到標題化合物。
&雇R (300 MHz， DMSO-A) S ppm 1.79-1.94 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)， 2.62 (dt, ^16.53, 5.30 Hz, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H), 4.41 (dd,》8.99, 3.22 Hz, 1H), 6.73 (d, 7=8.14 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m， 2H)， 7.35 (d, _/=6.10 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 192.13 (M+H)+.
實施例12C (6-甲基苯并二氫吡喃-2-基)曱胺
將氫化4里鋁(1.0M在THF中，31.5 mL , 31.5 mmol)加入到溶于四氫 呋喃(40mL)中的實施例12B(2.009 g, 10.5mmol)中。所述混合物在環(huán)境 溫度下攪拌1.5小時，，然后回流2.5小時。冷卻至0。C后，依次加入水 (2.6 mL)、四氳呔喃(75mL)、 15%氫氧化鈉(2.6 mL)和水(5.2 mL)。將淤 漿過濾，所述固體用乙酸乙酯(200 mL)漂洗，接著將濾液在減壓下濃縮， 得到標題化合物。NMR (300 MHz， DMSO-^) 5 ppm 1.55 (m， 3H), 1.98 (m, 1H)， 2.17 (s, 3H)， 2.71 (qd， 4H)， 3.81 (dtd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.84 (m, 2H). MS (DCI) m/z 178.10 (M+H)+.
實施例12D
]^(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-:^'-r(6-曱基-3、4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基l脲 將二-(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(538 mg,2.1 mmol)懸浮在乙腈(5 mL) 中，接著加入溶于乙腈(5 mL)中的實施例1G(555 mg, 2.0 mmol)和吡啶 (0.17 mL , 2.1 mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，加入溶于乙腈(IO mL) 中的實施例12C(354 mg, 2.0 mmol)和二異丙基乙胺(1.05 mL , 6.0 mmol),接著將該混合物攪拌30分鐘?；旌衔镌跍p壓下濃縮，接著進行 硅膠色譜分離，用含0-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到l-(7-(叔丁 基二甲基曱硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-3-(6-曱基苯并二氫吡喃-2-基)曱基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃(20mL)中，接著加入氟化四丁 基銨(1.0M在THF中，4.0 mL, 4.0 mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫度 下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，接著進行硅膠色譜分離，用含 0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將殘余物懸浮于曱醇(20mL)中，經超 聲處理，接著加入水(200 mL)。重復超聲處理，接著過濾收集所述固體， 用水漂洗，接著凍干，得到標題化合物。
&恵R (300 MHz,
DMSO-A) S ppm 1.62 (m， 2H)， 1.86 (m, 1H), 1.96 (m， 1H), 2.19 (s, 3H)， 2.32 (dd, 1H)， 2.76 (m, 5H), 3.36 (q， 2H)， 3.92 (m, 1H)， 4.02 (m, 1H)， 4.83 (d, 1H)， 6.68 (m, 2H), 6.86 (m, 3H)， 6.98 (t， 1H)， 7.64 (t, 2H). MS (ESI) m/z 367.17 (M+H)+. C22H26N203 0.11 H20 計算值C 71.72， H 7.17, N 7.60;實測值C 71.71, H 7.02, N 7.50.
實施例13 N-(7-羥基-5,6,7，8-四氫萘-l-基VN'-r(8-異丙基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)曱基l脲
實施例13A 1 _(2_羥基_3_異丙基苯基)乙酮
將2-羥基-3-異丙基苯曱酸(Aldrich， 4.0 g, 22.2 mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，冷卻至-75。C,接著加入曱基鋰(1.6M在乙醚中，42 mL , 66.6 mmol)。將所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將所述混合物用曱醇(50 mL)淬滅，在減壓下濃縮，接著加入乙酸乙酯(200 mL)。該混合物用1N 鹽酸(200 mL)、水(200 mL)和鹽水洗滌，有機層在無水石危酸鈉中干燥， 過濾并在減壓下濃縮。殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-30%乙酸乙酯 的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
iHNMR(300 MHz， CDC13) Sppm 1.23 (d，6H), 2.64(s，3H), 3.39 (m, 1H)， 6.87 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 12.69 (s, 1H). MS (DCI) m/z 179.07 (M+H)+.
實施例13B
8-異丙基-4-氧代-411-苯并吡喃-2-甲酸 向實施例13A(2.048 g， 11.5mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中加入草 酸二乙酯(3.43 mL , 25.3 mmol)和乙醇鈉(21%在EtOH中，12.9 mL , 34.5 mmol),接著將該混合物回流30分鐘。將所述混合物冷卻至環(huán)境溫度并 在乙醚(150mL)和水(150mL)之間進行分配。加入鹽酸(12N, 3 mL)，分 離的有才幾層用鹽水洗滌，在無水石危酸鈉中干燥，過濾并在減壓下濃縮， 得到8-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。將該中間體溶解到乙酸 (45 mL)和12N鹽酸(7.5 mL)中后，將所述混合物加熱回流5.5小時，然 后冷卻至環(huán)境溫度。加入水(400 mL),接著將該混合物用乙酸乙酯(400 mL)萃取。合并的有機層用水(400 mL)和鹽水洗滌，在無7JC琉酸鈉中干 燥，接著過濾。所述溶液在減壓下濃縮，接著在真空中干燥過夜，得到 標題化合物。
}H雨R (300 MHz, DMSOO 5卯m 1.32 (d, 6H), 3.56 (m， 1H), 6.91 (s， 1H)， 7.48 (t， 1H)， 7.78 (dd, 1H)， 7.89 (dd, 1H). MS (ESI) m/z 232.94 (M+H)+.
實施例13C 8-異丙基苯并二氫吡喃-2-曱酸
將實施例13B(2.421 g， 10.4 mmol)加入到在Parr振蕩儀中的乙酸(30 mL)和10%鈀/碳(0.25 g)中的混合物中。密封玻璃反應器并用氮氣沖洗，接著用氫氣(60psi)加壓。將混合物在70。C搖動3小時。將混合物過濾， 固體用甲醇漂洗，濾液在減壓下濃縮，接著進行硅膠色譜分離，用0-50% 乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz,
DMSO-A) 5 ppm 1.16 (dd, 6H), 2.09 (m, 2H), 2.63 (m， 1H), 2.76 (dt， 1H), 3.22 (m， 1H), 4.81 (dd， 1H)， 6.77 (t, 1H), 6.85 (dd， 1H), 6.99 (dd， 1H)， 12.90 (br s， 1H). MS (ESI) m/z 219.15 (M-町.
實施例13D 8-異丙基苯并二氫吡喃-2-曱酰胺 向實施例13C(2.157g, 9.79 mmol)在二氯甲烷(40 mL)中的溶液中加 入草酰氯(2.56 mL , 29.4 mmol)和幾滴二甲基曱酰胺。所述混合物在環(huán)境 溫度下攪拌l小時后，在減壓下濃縮，溶于二氯甲烷(20mL)中，接著加 入到在二^惡烷(200 mL)中的0.5M氨中。攪拌過夜后，將所述混合物過 濾，濾液在減壓下濃縮，接著將殘余物進行硅膠色譜分離，用0-50%乙 酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
麗R (300
MHz, CDC13) 5 ppm 1.24 (dd, 6H), 2.06 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.87 (m, 2H)， 3.28 (m, 1H)， 4.54 (dd， 1H), 5.53 (s, 1H), 6.55 (s, 1H)， 6.91 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H). MS (DCI)附/z 237.11 (M+NH4)+.
實施例13E
(8-異丙基苯并二氫吡喃-2-基)曱胺 將氳化鋰鋁(1.0M在THF中，19.6 mL , 19.6 mmol)加入到溶于四氬 呋喃(30mL)中的實施例13D(1.435 g, 6.54mmol)中。所述混合物在環(huán)境 溫度下攪拌1.5小時，然后回流2小時。冷卻至0。C后，依次加入下列 物質7K(1.6mL)、四氫呋喃(50mL)、 15%氫氧化鈉(1.6 mL)和另外的水 (3.2 mL)。濾出混合物，所述固體用乙酸乙酯(200ml)漂洗。合并的濾液 在減壓下濃縮得到標題化合物。
60'H麗R (300 MHz，
CDC13) 5 ppm 1.21 (dd， 6H), 1.64 (br s, 2H), 1.76 (m, 1H)， 1.94 (m, 1H)， 2.78 (ddd, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.95 (d, 2H)， 3.28 (m， 1H), 3.97 (m， 1H), 6.81 (t, 1H)， 6.89 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H). MS (DCI) m/z 206.11 (M+H)+,
實施例13F
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基VN'-r(8-異丙基-3、4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)曱基l脲 將二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(538 mg, 2.1 mmol)懸浮在乙腈(5 mL) 中，加入溶于乙腈(5mL)中的實施例1G(555 mg, 2.0 mmol)和吡啶(0.17 mL , 2.1 mmol)。所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，接著加入溶于 乙腈(IO mL)中的實施例13E(411 mg， 2.0 mmol)和二異丙基乙胺(1.05 mL，6.0mmo1)，接著將該混合物攪拌30分鐘。所述混合物在減壓下濃 縮，接著進行硅膠色譜分離，用含0-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得 到l-(7-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)-5,6，7,8-四氫萘-l-基)-3-((8-異丙基 苯并二氫吡喃-2-基)甲基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃(20mL)中，加 入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，4.0 mL, 4.0 mmol),接著將該混合物 在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，接著進行硅膠色譜 分離，用含0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將殘余物溶于乙酸乙酯(200 mL)中，用1N氫氧化鈉(200mL)、水(200 mL)和鹽水洗滌，接著將合并 的有機層在無水硫酸鈉中干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，得到標題化 合物。
力麗R (300 MHz， DMSO-^) S ppm 1.14 (d, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.86 (m, 1H)， 1.97 (m， 1H)， 2.32 (dd, 1H)， 2.78 (m， 5H)， 3.25 (m, 1H)， 3.41 (t, 2H)， 3.92 (m， 1H), 4.06 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 6.76 (m, 3H)， 6.87 (dd, 1H), 6.98 (m， 2H)， 7.61 (d， 1H), 7.66 (s， 1H). MS (ESI) m/z 395.24 (M+H)+, C24H30N2O3 0.27 EtOAc 計算值 C 72.01, H 7.75， N 6.70;實測值C 71.96, H 7.85， N 6.81.
實施例14
N-(8-叔丁基-l-甲基-:L2,3,4-四氬喹啉-4-基) -^-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)脲 實施例14A3-溴-N-〖2-叔丁基苯基)丙酰胺 2-叔丁基苯胺(Aldrich, 24.7 g， 166 mmol)溶于二氯甲烷(100 mL)中， 接著加入碳酸鉀(47.0 g, 340 mmo1)。滴加在二氯甲烷(50 mL)中的3-溴 丙酰氯(29.1g, 170mmo1),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。 緩慢加入水以猝滅混合物，接著分離有機層并用水洗滌兩次，用硫酸鎂 干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，得到標題化合物。
NMR (300 MHz, DMSO-^) 5 ppm 1.32 (s, 9H)， 2.97 (t， ^6.44 Hz, 2H), 3.74 (t, ^^6.27 Hz, 2H)， 7.00-7.06 (m， 1H)， 7.16-7.25 (m, 2H), 7,36-7.42 (m， 1H)， 9.35 (s, 1H). MS (DCI) w/z 284.0 (M+H)+.
實施例14B
l-(2-叔丁基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將叔丁醇鈉(2.5g, 26mmol)溶于二甲基曱酰胺(100mL)中，接著加 入溶于二曱基曱酰胺(IO mL)中的實施例14A(7.1 g, 25 mmol),接著將 該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。加入乙酸乙酯(200 mL),有機層用 水洗滌三次，用硫酸鎂干燥，過濾，接著在減壓下濃縮，得到標題化合 物。
JH NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.41 (s， 9H), 3.10 (t， /=4.41 Hz, 2H)， 3.64 (t， /=4.41 Hz, 2H)， 7.13 (dd， J=7.46, 2.03 Hz, IH)' 7.19-7.31 (m, 2H)， 7.46 (dd,聲7.80, 1.70 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 204.0 (M+H)+.
實施例14C
8-叔丁基-2，3-二氫喹啉-4nH)-酮 將實施例14B(4.7g, 23mmol)溶于二氯乙烷(500 mL)中，接著加入 三氟曱磺酸(IO g, 66.6 mmol)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18 小時。該混合物用碳酸鉀(20g)和水(lmL)淬滅，攪拌2小時，接著通過 硫酸鎂塞過濾，在減壓下濃縮，得到標題化合物。
62麗R
(300 MHz, CDC13) S ppm 1.43 (s, 9H), 2.64-2.74 (m， 2H), 3.56-3.66 (m, 2H), 6.70 (t, J=7.80 Hz， 1H)， 7.37 (dd， >/=7.46, 1.70 Hz, 1H), 7.83 (dd，聲7.97, 1.53 Hz, 1H). MS (DCI) w/z 204.0 (M+H)+,
實施例14D
8-叔丁基-1 -曱基-2氫喹啉-4( 1 H)-酮 將多聚甲醛(5.0 g, 167 mmol)和3滴水乙酸加入到在二氯乙烷(50 mL)中的實施例14C(4.7g， 23mmol)中，接著將該混合物攪拌30分鐘。 加入三乙酰氧基硼氳化鈉(24 g, 113mmo1),接著將該混合物加熱至60 。C達4小時。冷卻后，加入乙酸乙酯(300 mL), 4妄著有才幾層用10%石友酸 氫鈉、5%檸檬酸、鹽水洗滌。將所述溶液在硫酸鎂中干燥，過濾，接著 在減壓下濃縮，得到標題化合物。
NMR (300 MHz, CDC13) S卯m 1.48 (s， 9H)， 2.72 (s, 3H), 2.83 (t, /=6.27 Hz， 2H)， 3.47 (t, /=6.44 Hz， 2H), 7.17 (t，》7.80 Hz, 1H), 7.59 (dd, ^7.97， 1.53 Hz， 1H)， 7.86 (dd,》7.46, 1.70 Hz, 1H). MS (DCI)附/z 218.1 (M+H廣
實施例14E
8-叔丁基-l-曱基-2,3-二氫喹啉-4nH)-酮O-曱基肟 將曱氧基胺鹽酸鹽(0.86 g, 10.3 mmol)加入到實施例14D(2.04 g, 9.39 mmol)在吡咬(20 mL)中的溶液中，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪 拌過夜。將所述混合物在減壓下濃縮，接著加入乙酸乙酯(200 mL)。所 述溶液用水(200 mL)洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，在無7jC琉酸鈉中干燥， 過濾，接著在減壓下濃縮。所述殘余物進行硅月交色譜分離，用含0-25% 乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
JH麗R (300 MHz， DMSO-6 6) S ppm 1.41 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 2.80 (m， 2H)， 3.07 (nv, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.11 (t, ^7.80 Hz, 1H)， 7.35 (dd,聲7.97, 1.53 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.63， 1.53 Hz， 1H). MS (DCI) m/z 247.14(M十H)+,
實施例14F8-叔丁基-l-曱基-l,2,3,4-四氫喹啉-4-胺 將實施例14E(1.227 g, 4.98 mmol)和阮內鎳(11.9 g)加入到在Parr 振蕩儀中的20%氨在甲醇(22 mL)中的混合物中。密封玻璃反應器并用氮 氣沖洗，接著用氫氣(60psi)加壓。將混合物在環(huán)境溫度下?lián)u動1小時。 將所述固體過濾并用甲醇洗滌，濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物。
!H麗R (300 MHz， DMS0-4) 5 ppm 1.39 (s, 9H), 1.83 (m, 1H)， 2.30 (m， 1H)， 2.57 (s， 3H)， 2.98 (t,聲6.61 Hz， 2H), 3.95 (t, >/=7.29 Hz， 1H)， 6.99 (t， </=7.63 Hz, 1H), 7.18 (d, >/=8,14 Hz, 1H), 7.33 (d， ^7.46 Hz， 1H). MS (DCI) w/z 219.1 (M+H)+,
實施例14G
N-(8-叔丁基-l-曱基-l,2丄4-四氫喹啉-4-基) 一N'-(7-羥基-5,6,7、8-四氫萘-l-基)脲 向二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(538 mg， 2.1 mmol)懸浮在乙腈(5 mL) 中的混合物中加入溶于乙腈(5 mL)中的實施例1G(555 mg, 2.0 mmol)和 吡。定(0.17 mL , 2.1 mmol)。所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，接著 加入溶于乙腈(IO mL)中的實施例14F(437 mg, 2.0 mmol)和二異丙基乙 胺(1.05mL,6.0mmo1)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。所 述混合物在減壓下濃縮，接著進行硅膠色譜分離，用含0-30%乙酸乙酯 的己烷溶液洗脫，得到1-(8-叔丁基-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)_3_(7_(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)_5,6,7,8-四氫萘-1-基)脲。將所述中 間體溶于四氬呋喃(25 mL)中，加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，4.0 mL, 4.0mmo1),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓 下濃縮，并進行硅膠色譜分離，用含0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。 將殘余物溶于乙酸乙酯(250 mL)中，用1.0N氫氧化鈉(250 mL)、水(250 mL)和鹽水洗滌，在無水碌u酸鈉中干燥，過濾，在減壓下濃縮，然后真 空干燥過夜，得到標題化合物。力麗R (300 MHz,
DMSO-A) S卯m 1.42 (s, 9H)， 1.59 (m, 1H)， 1.70 (m, 1H), 1.87 (m， 1H)， 2.37 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.77 (m， 3H), 3.04 (m, 2H), 3.91 (m, 1H)， 4.84 (d, Hz， 1H), 4.95 (q,
7=7.46 Hz, 1H), 6.70 (d, /=7.46 Hz， 1H), 7.01 (m, 3H), 7.14 (d, >/=7.46 Hz， 1H)， 7.26 (dd, 7=7.97, 1.53 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.74 (d， ^8.14 Hz， 1H). MS (ESI) m/z 408.27 (M+H)+. C25H33N302 0.29 EtOAc計算值C 72,55， H 8.22, N 9.70;實測值:C 72.54, H 8.53， N 9.73.
實施例15
N-n -爺基-1,2,3,4-四氳喹啉-4-基VN'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲 實施例15A 3-(苯基氨基)丙酸 將苯胺(9.11 mL, lOOmmol)溶于乙腈(lOOmL)中，加熱到回流，同 時在30分鐘內滴加在乙腈(20 mL)中的(3-丙醇酸內酯(Sigma, 6.29 mL,100mmo1)。將該混合物回流3小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌過4支。 所述混合物在減壓下濃縮，并進行硅膠色譜分離，用含40-100%乙酸乙 酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
力NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.69 (t， J-6.27 Hz, 2H), 3.48 (t, J=6.44 Hz, 2H), 6.66 (dd, 1.02 Hz, 2H)， 6.75 (t,》7.46 Hz， 1H)， 7.20 (dd，
■7=8.65, 7.29 Hz， 2H). MS (DCI) w々166.05 (M+H)+,
實施例15B
2，3-二氫喹啉-4(lH)-酉同 將實施例15A(10.34 g， 62.6 mmol)和Eaton試劑(Aldnch, 185 mL , 7.7% 205在CH3S03H中)在95。C加熱17小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌 過夜。攪拌下將該混合物加入到冰(l L)中，以25 mL —批分批加入200 mL , 1N氳氧化鈉以調節(jié)pH值至10。該混合物用乙酸乙酯(l L)萃取兩 次。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在減 壓下濃縮。所述殘余物進行硅膠色譜分離，用含30-70%乙酸乙酯的己 烷溶液洗脫，得到標題化合物。JH麗R (300 MHz, CDC13) 5卯m 2.71 (t,》6.96 Hz, 2H), 3.50 (t, 7=6.96 Hz， 2H)， 4.37 (br s, 1H), 6.67 (d,片80 Hz， 1H), 6.74 (t, /=7.46 Hz, IH)， 7.30 (td， 7=7.71, 1.53 Hz， 1H), 7.85 (dd，>/=7.80, 1.70 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 148.02 (M+H)+.
實施例15C
l-芐基-2,3-二氫喹啉-4(lH)-酉同 將實施例15B(1.32g, 9.0mmol)、千基溴(1.12 mL , 9.45 mmol)和二 異丙基乙胺(3.14 mL , 18.0 mmol)在乙腈(12 mL)中在150。C下在微波中 加熱30分鐘。加入乙酸乙酯(200 mL),接著將有機層用水(200ml)和鹽 水洗滌兩次，在硫酸鈉中干燥，接著過濾，在減壓下濃縮，然后進4亍硅 膠色譜提純，用含0-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
^麗R (300 MHz， DMSO墨
A) S卯m 2.68 (t, /=7.12 Hz, 2H), 3.63 (t，聲6.95 Hz， 2H)， 4.64 (s， 2H), 6.66 (t, J=6.95 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.82 Hz， 1H)， 7.31 (m， 6H)， 7.70 (dd,異7.80， 1.70 Hz, 1H). MS (DCI)m/z238.09 (M+H)+.
實施例15D
l-爺基-2,3-二氫喹啉-4(lHV酮o-甲基肟 將甲氧基胺鹽酸鹽(0.74g, 8.9mmol)加入到實施例15C(1.92g, 8.1 mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中，接著在環(huán)境溫度下攪拌過夜。該混合 物在減壓下濃縮，加入乙酸乙酯(200 mL),有機層用水(200 mL)和鹽水 洗滌兩次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。所述殘佘物進 行硅膠色譜分離，用含0-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合 物。
& NMR (300 MHz, CDC13) 5卯m 2.88 (t， J:6.44 Hz， 2H), 3.29 (t, 7=6.44 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.47 (s， 2H), 6.65 (d， ^^8.14 Hz, 1H)， 6.70 (t, J=7.46 Hz, 1H)， 7.13 (td， /二7.80， 1.70 Hz, 1H), 7.31 (m， 5H), 7.92 (dd,J-7.80, 1.70 Hz, 1H). MS (DCI) wr/z 267.11 (M+H)+.
實施例15E
l-芐基-l ,2,3,4-四氫喹啉-4-胺 將實施例15D(2.U g, 7.92 mmol)加入到在Parr振蕩儀中的在曱醇(80 mL)中的20%氨和阮內鎳(20 g)的混合物中。密封玻璃反應器并用氮 氣沖洗，接著用氫氣(60psi)加壓。將混合物在環(huán)境溫度下?lián)u動4小時。 將所述固體過濾并用曱醇洗滌，濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz， CDC13) S ppm 1.48 (br s, 2H), 1.88 (m， 1H)， 2.10 (m， 1H)， 3.34 (m, 1H)， 3.52 (td，盧10.94' 3.56 Hz， 1H), 4,05 (br s， 1H), 4.51 (s， 2H)， 6.53 (d， 7=8.48 Hz, 1H)， 6.64 (t， ^^7.29 Hz， 1H)， 7.03 (m， 1H)， 7.27 (m， 6H). MS (DCI)附/z 239.1 (M+H)+,
實施例15F
N-n-芐基-l,2,3,4-四氫喹啉-4-基VN'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲 將二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(538 mg, 2.1 mmol)懸浮在乙腈(5 mL) 中，加入溶于乙腈(5 mL)中的實施例1G(555 mg, 2.0 mmol)和吡啶(0.17 mL , 2.1 mmol)。所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，加入溶于乙腈 (10 mL)中的實施例15E(477 mg, 2.0 mmol)和二異丙基乙胺(1.05 mL , 6.0 mmol),接著將該混合物攪拌30分鐘。所述混合物在減壓下濃縮，接著 進行硅膠色譜分離，用含0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到l-(l-千基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-3-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲。將所述中間體溶于四氳呋喃(20 mL)中，接著加入氟化 四丁基銨(1.0M在THF中，4.0 mL, 4.0 mmol),接著將該混合物在環(huán)境 溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，并進行硅膠色譜分離，用 含0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將殘余物懸浮于甲醇(30mL)中，經 超聲處理，接著加入水(300 mL)。重復超聲處理，接著過濾收集所述固 體，用水漂洗，接著凍干過夜，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz， DMSO-^) S ppm 1.57 (m, 1H)， 1.86 (m， 1H)， 2.00 (m, 2H)， 2.31 (m, 1H)， 2.75 (m' 3H), 3.42 (m, 2H), 3.91 (m， 1H)， 4.54 (d,聲4.07 Hz, 2H), 4.79 (m， 1H), 4.84 (d， J:4.07 Hz, 1H)， 6.53 (d， >7=8,13 Hz, 1H)， 6.55 (t， J=7,29 Hz, 1H)， 6.69 (d, Hz， 1H), 6.99 (m, 3H), 7.13 (d，聲7.12 Hz， 1H)， 7.29 (m, 5H), 7.49 (s， 1H)， 7.77 (dd, 7=7.63, 3.22 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 428.2 (M+H)+. C27H29N302 0.42 H20計算值C 74.53， H 6.91, N 9.66;實測值:C 74.56， H 7.06, N 9.60.
實施例16
67N-n-芐基-7-(三氟曱基Vl丄3，4-四氫喹啉-4-基l -N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲
實施例16A 3-溴-N-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺 將3-(三氟曱基)苯胺(Aldrich, 16.11 g, 100 mmol)加入到碳酸鉀 (27.64 g, 200 mmol)在二氯甲烷(225 mL)中的懸浮液中，接著加入在二 氯甲烷(40 mL)中的3-溴丙酰氯(10.08 mL , 100 mmol)。該混合物在環(huán)境 溫度下攪拌4小時，用水(200 mL)淬滅，有機層用水(200 mL)洗滌兩次， 在硫酸鈉中干燥，通過硅膠塞過濾，用1:1乙酸乙酯:己烷(400mL)漂洗， 接著在減壓下濃縮，得到標題化合物。
H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 2.99 (t，聲6,27 Hz, 2H), 3.74 (t, 7=6.44 Hz， 2H)， 7.41 (d, /=7.80 Hz, 1H), 7.56 (t， J=7.97 Hz, 1H), 7.77 (d， 7=8.48 Hz, 1H)， 8.11 (s， 1H)， 10.39 (s, 1H). MS (DCI) m/z 312.99 (M+NH4)+.
實施例16B
l-(3-(三氟甲基)苯基〗氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將叔丁醇鈉(9.58g, 100mmol)懸浮在二曱基曱酰胺(300mL)中，接 著在環(huán)境溫度下攪拌1小時。加入在二曱基甲酰胺(50 mL)中的實施例 16A(30.13g, 102mmo1),接著將該混合物攪拌2.5小時。所述混合物在 叔丁基甲醚(l.O L)和水(l.O L)之間進行分配，有機層用鹽水洗滌，在硫 酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz，
DMSO-A) S ppm 3.13 (t, J=4.58 Hz， 2H), 3.71 (t, Hz， 2H)， 7.44 (m, 1H), 7.60 (m，
2H), 7.67 (s, 1H). MS (DCI) m/z 233.05 (M+NH4)+,
實施例16C
7-〖三氟甲基)-2,3-二氫喹啉-4( 1 HV酮和 5-(三氟甲基)-2,3-二氳喹啉-4(lH)-酉同 向實施例16B(10.75g, 50mmol)溶于二氯乙烷(500 mL)中的溶液中 加入三氟甲磺酸(15.0 g, 100 mmol)，接著將該混合物在75。C攪拌4小 時。冷卻后，加入碳酸鉀(50g)和水(500 mL)。所述有機層用水(500 mL)和鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，在減壓下濃縮，得到區(qū)域異構體混合物
的標題化合物~ 45% 7-(三氟曱基)-2,3-二氫喹啉-4(lH)-酮和~ 55% 5-(三氟甲基)-2,3-二氬壹啉-4(lH)-酮。MS(DCI)m/z 233.07(M+NH4)+。
實施例16D
7-(三氟曱基〗-2丄二氫喹啉-4nHV酮O-甲基肟 將曱氧基胺鹽酸鹽(4.14 g, 49.5 mmol)加入到實施例16C(9.69 g, 45.0 mmol)在吡啶(40 mL)中的溶液中，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪 拌過夜。僅一種區(qū)域異構體，7-(三氟曱基)-2,3-二氫喹啉-4(lH)-酮轉化 為肟。將所述混合物在減壓下濃縮，接著加入乙酸乙酯(300 mL)。有機 層用水(300 mL)和鹽水洗滌兩次，在石克酸鈉中干燥，接著在減壓下濃縮。 所述殘余物進行硅膠色譜分離，用含20-70%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫， 得到標題化合物。
NMR (300 MHz， DMSCM6) S ppm 2.70 (t， J=6.61 Hz, 2H), 3.19 (td， J=6.53， 1.86 Hz， 2H), 3.90 (s， 3H)， 6.57 (s， 1H), 6.82 (dd, J=8.14， 1.70 Hz， 1H), 6.97 (s, 1H)， 7.79 (d， J=8.14 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 245.05 (M+H)+.
實施例16E
1-芐基_7-(三氟甲基)-2,3-二氫喹啉-4nHV酮O-甲基肟 將實施例16D(1.71g， 7.0mmol)、千基溴(0.88 mL , 7.35 mmol)和二 異丙基乙胺(2.44 mL , 14.0 mmol)在乙腈(12 mL)中的混合物在150。C下 在微波合成儀中加熱40分鐘。加入乙酸乙酯(200 mL),接著將有才凡層用 水(200ml)和鹽水洗滌兩次，在硫酸鈉中干燥，過濾，在減壓下濃縮，然 后進行硅膠色譜提純，用含0-10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題 化合物。
H麗R (300 MHz, DMSO-t/6) 5 ppm 2.84 (t， J=6.61 Hz, 2H)， 3.39 (t， J=6.61 Hz, 2H)， 3.93 (s， 3H), 4.60 (s, 2H), 6.90 (m， 2H), 7.31 (m， 5H), 7.90 (d, J=8.81 Hz， 1H). MS (DCI) w/z 335.10 (M+H)+.
實施例16F
691國千基-7畫(三氟甲基)-l ，2,3.4-四氫喹啉-4-胺 將實施例16E(2.10 g, 6.28 mmol)加入到在Parr振蕩儀中的在曱醇 (100 mL)中的20%氨和阮內鎳(21 g)的混合物中。密封玻璃反應器并用氮 氣沖洗，接著用氫氣(60psi)加壓。將混合物在環(huán)境溫度下?lián)u動4小時。 將所述固體過濾并用甲醇洗滌，濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.48 (br s, 2H), 1.88 (m, 1H)， 2.07 (m, 1H)， 3.37 (m， 1H), 3.53 (m， 1H), 4.06 (br s， 1H), 4.54 (s, 2H), 6.75 (s， 1H), 6.86 (d，》7.80 Hz, 1H)， 7.31 (m， 6H). MS (DCI) m/z 307.1 (M+H)+.
實施例16G
N-r 1 -芐基-7-(三氟甲基V1,2,3,4-四氫喹啉-4-基l _^'-(7-羥基-5,6義8-四氫萘-1-基)脲 將二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(538 mg， 2.1 mmol)懸浮在乙腈(5 mL) 中，接著加入溶于乙腈(5 mL)中的實施例1G(555 mg, 2.0 mmol)和吡啶 (0.17 mL , 2.1 mmol)。所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，接著加入 溶于乙腈(IO mL)中的實施例16F(613 mg, 2.0 mmol)和二異丙基乙胺 (1.05mL,6.0mmo1),接著將該混合物攪拌30分鐘。所述混合物在減壓 下濃縮并進行硅膠色譜分離，用含0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得 到l-(l-芐基-7-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-3-(7-(叔丁基二甲基甲 硅烷基氧基)-5,6,7，8-四氫萘-l-基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃(20 mL) 中，加入氟化四丁基4妄(1.0M在THF中，4.0 mL, 4.0mmo1),接著將該混 合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，并進行硅膠色 譜分離，用含0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將殘余物溶于曱醇(30 mL) 中，經超聲處理，接著加入水(300 mL)。重復超聲處理，接著過濾收集 所述固體，用水漂洗，接著凍干，得到標題化合物。JH NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 1.59 (m, IH)， 1.87 (m, 1H), 2.04 (m， 2H)， 2,31 (m, 1H), 2.76 (m, 3H)， 3.50 (m， 2H)， 3.92 (m, IH)， 4.63 (d， J:3.05 Hz, 2H)， 4.86 (d, M07 Hz， IH)， 4.89 (m， IH)， 6.72 (m， 2H), 6.84 (d， H46 Hz， 1H), 7.00 (t, /=7.80 Hz, IH)， 7.04 (d, /=7.46 Hz， IH)， 7.27 (m, 3H), 7.35 (m， 3H)， 7.51 (s, IH)， 7.75 (d，盧9.15Hz, 1H). MS (ESI)附/z 496.2 (M+H)+. C28H28F3N302 0.04 H20計算值:C 67.77, H 5.70， N 8.47;實測值C 67.79, H 5.85， N 8.41.
實施例17
N-(7-羥基-5,6、7,8-四氫萘-l-基VN'-n-甲基-l,2丄4-四氫喹啉-4-基)脲
實施例17A l-甲基-2,3-二氫喹啉-40H)-酮 將實施例15B(1.62g， ll.Ommol)、碘曱烷(0.72 mL , 11.55 mmol)、 碳酸鉀(1.52 g, 11.0 mmol)在二甲基甲酰胺(12 mL)中在微波中在120°C 下加熱1小時。加入乙酸乙酯(200 mL)，接著將該混合物用水(200 mL) 和鹽水洗滌兩次，在碌u酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。所述殘 余物進行硅膠色譜分離，用含10-60%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到 標題化合物。
&麗R (300
MHz, DMSOO S ppm 2.63 (t， 《/=6.95 Hz， 2H), 2.94 (s, 3H), 3.45 (t， J=6.95 Hz, 2H),
6.71 (t, /=6.95 Hz， 1H)， 6.84 (d, J:8.48 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J-8.56， 7.04, 1.70 Hz, 1H), 7.68 (dd， J二7,80， 2.03 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 162.05 (M+H)+,
實施例17B
l-甲基-2,3-二氫p奎啉-40HV酮O-曱基肟 將曱氧基胺鹽酸鹽(0.88g， 10.6mmol)力。入到實施例17A(1.55 g, 9.6 mmol)在吡啶(20 mL)中的溶液中，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過 夜。將所述混合物在減壓下濃縮，接著加入乙酸乙酯(200 mL)。有才幾層 用水(200 mL)和鹽水洗滌兩次，在碌u酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下 濃縮。所述殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-20%乙酸乙酯的己烷溶液 洗脫，得到標題化合物。'H NMR (300 MHz， DMSO匿A) S ppm 2.76 (t, /=6.61 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.11 (t,聲6.61 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.69 (t, /=7.46 Hz, 1H)， 6.75 (d, 7=8.48 Hz， 1H), 7.22 (td, 7=7.80, 1.70 Hz， 1H), 7.73 (dd, J-7.80' 1.70 Hz, 1H). MS (DCI)wt/z 191.07 (M+H)+.
實施例17C
1 -甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-胺 將實施例17B(1.72 g, 9.06 mmol)加入到在Parr振蕩儀中的在甲醇 (100 mL)中的20。/。氨和阮內鎳(18g)的混合物中。密封玻璃反應器并用氮 氣沖洗，接著用氫氣(60psi)加壓。將混合物在環(huán)境溫度下?lián)u動4小時。 將所述固體過濾并用曱醇洗滌，濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz， CDC13) 5 ppm 1.46 (br s, 2H)， 1.83 (m, 1H)， 2.07 (m, 1H), 2.91 (s， 3H)，3.20(m, 1H)， 3.33 (ddd, ^11.53, 10.00, 3.56 Hz, 1H)， 3.98 (m, 1H)， 6.62 (d， J:8.48 Hz， 1H)， 6.66 (t， _/=7.46 Hz， 1H), 7.13 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.46 Hz， 1H). MS (DCI) w/z 163.1 (M+H)+,
實施例17D
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基VN'-n-甲基-:U2丄4-四氫喹啉-4-基)脲 向二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(538 mg, 2.1 mmol)懸浮在乙腈(5 mL) 中的混合物中加入溶于乙腈(5 mL)中的實施例1G(555 mg, 2.0 mmol)和 吡啶(0.17 mL , 2.1 mmol)。所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，接著 加入溶于乙腈(IO mL)中的實施例17C(326 mg, 2.0 mmol)和二異丙基乙 胺(1.05mL,6.0mmo1),接著將該混合物攪拌30分鐘。所述混合物在減 壓下濃縮并進行硅膠色語分離，用含10-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫， 得到l-(7-(叔丁基二曱基甲硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-3-(l-曱基 -1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃(20mL)中，接著 加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，4.0 mL, 4.0 mmol)，接著將該混合 物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，并進行硅膠色譜 分離，用含0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將殘余物溶于甲醇(30mL) 中，經超聲處理，接著加入水(300 mL)。重復超聲處理，接著過濾收集 所述固體，用水漂洗，接著凍干過夜，得到標題化合物。麗R (300 MHz，
DMSO-^) 5 ppm 1.57 (m， 1H)， 1.85 (m， 1H), 1.94 (m, 2H)， 2.29 (dd, J46.45， 7.63 Hz, 1H), 2.73 (m， 3H)， 2.87 (s, 3H), 3.22 (m, 2H)， 3.91 (m, 1H)， 4.75 (m， 1H), 4.84 (d,聲4.07 Hz, 1H), 6.63 (m， 3H), 6.94 (d,聲7.46 Hz， 1H)， 6.99 (t, Hz, 1H)， 7.10 (m， 2H)，
7,45 (s, 1H), 7.76 (d， J=8.14 Hz, 1H). MS (ESI)附/z 352.1 (M+H)+. C21H25N302 0.24 H20 計算值C 70.90, H 7.22, N 11.81;實測值:C 70.91, H 7.21， N 11.63.
實施例18
N-(7-羥基-5.6,7,8-四氫萘-l-基VN'-n一曱基-7-(三氟甲基Vl、2丄4-四氫喹啉-4-基l脲
實施例18A
1 _甲基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫喹啉-4〖1 H)-酉同O-甲基肟 將實施例16D(2.20 g, 9.0 mmol)、碘甲烷(0.60 mL， 9.45 mmol)和 碳酸鉀(1.25 g, 9.0 mmol)在二甲基曱酰胺(12 mL)中在微波合成儀中在 120。C下加熱30分鐘。加入乙酸乙酯(200 mL),接著將該有機層用水(200 mL)和鹽水洗滌兩次，在石克酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。所 述殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得 到標題化合物。
& NMR (300 MHz, CDC13) 5卯m 2.88 (t, ^6.61 Hz， 2H)， 2.93 (s, 3H), 3.20 (t, J=6.61 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.86 (s, 1H)， 6.94 (d, ".80 Hz， 1H), 7.99 (d, J=8,14 Hz， 1H). MS (DCI)附/z 259.05 (M+H)+,
實施例18B
1-甲基_7-(三氟甲基V1,2丄4-四氫喹啉-4-胺 將實施例18A(1.95 g, 7.55 mmol)力。入到在Parr振蕩儀中的在甲醇 (100 mL)中的20%氨和阮內鎳(20 g)的混合物中。密封玻璃反應器并用氮 氣沖洗，接著用氫氣(60psi)加壓。將混合物在環(huán)境溫度下?lián)u動4小時。 將所述固體過濾并用甲醇洗滌，濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物。
*H NMR (300 MHz， CDC13) S ppm 1.84 (m， 1H), 2.05 (m， 1H)， 2.95 (s, 3H), 3.26 (m， 1H)， 3.40 (ddd， J=l 1.70， 9.66， 4.07 Hz' 1H), 4.00 (t, J=4,75 Hz, 1H)， 6.76 (s， 1H), 6.87 (d, 7=7.80 Hz， 1H), 7.28 (d, J=7.80 Hz， 1H). MS (DCI) w/z 231.0 (M+H)+.
73實施例18C
N-(7-羥基-5,6、7,8-四氪萘-l-基)-N'-「1-甲基_7-(三氟曱基)-1,2,3，4-四氫喹啉-4-基1脲 向二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(538 mg, 2.1 mmol)懸浮在乙腈(5 mL) 中的混合物中加入溶于乙腈(5 mL)中的實施例1G(555 mg， 2.0 mmol)和 吡啶(0.17 mL , 2.1 mmol)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。 加入溶于乙腈(IO mL)中的實施例18B(460 mg, 2.0 mmol)和二異丙基乙 胺(1.05mL, 6.0mmo1),接著將該混合物攪拌30分鐘。將該混合物在減 壓下濃縮，殘余物進行硅膠色譜分離，用含10-40%乙酸乙酯的己烷溶 液洗脫，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)_3-(1-曱基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氬喹啉-4-基)脲。將所述中間體溶于 四氬吹喃(20 mL)中，加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，4.0 mL, 4.0 mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下 濃縮，殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。 將殘余物溶于曱醇(30mL)中，經超聲處理，接著加入水(300mL)。重復 超聲處理，接著過濾收集所述固體，用水漂洗，接著凍干，得到標題化 合物。
& NMR (300 MHz, DMSO-A) S ppm 1.57 (m, 1H)， 1.86 (m， 1H), 1.96 (m, 2H)， 2.30 (dd,月6.78, 7.97 Hz, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.83 (m， 2H)， 6.70 (d, /=6.78 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.88 (d，聲7.80 Hz, 1H), 6.99 (m， 2H), 7.30 (d， 7=7.80 Hz, 1H)， 7.47 (s， 1H)， 7.74 (d, ".80 Hz, 1H). MS (ESI)附/z 420.2 (M+H)+. C22H24F3N302 0.06 H20計算值C 62.84, H 5.78, N 9.99;實測值C 62.86， H 5.78, N 9.92.
實施例19
N-n-爺基-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲
實施例19A 1,2,3,4-四氳查啉-3-曱酸乙酯 將唾啉曙3-曱酸乙酉旨(Aldrich， 15.44 g, 76.7 mmol)加入到在Parr振 蕩儀中的乙醇(150mL)和10%鈀/碳(3.0 g)的混合物中。密封玻璃反應器 并用氮氣沖洗，接著用氫氣(60psi)加壓。將混合物在50。C下?lián)u動52小 時。所述固體過濾，用曱醇漂洗，在減壓下濃縮，并進行硅膠色譜分離，用含5-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
& N證(300 MHz，
DMSO-A) S卯m 1.19 (t, J-7.12 Hz， 3H)， 2.83 (m, 3H)， 3,17 (m, 1H), 3.39 (m, 1H)， 4.09 (q， ^^7.12 Hz, 2H), 5.74 (s， 1H)， 6.44 (m, 2H), 6.86 (m, 2H). MS (DCI) m/z 206.10 (M+H)+,
實施例19B
l-芐基-l,2丄4-四氫喹啉-3-曱酸乙酯 將實施例19A(6.16 g, 30.0mmol)、千基溴(3.57 mL , 30.0 mmol)和 二異丙基乙胺(10.5 mL , 60.0 mmol)在乙腈(40 mL)中在150。C下在樣b皮 中加熱30分鐘。加入乙酸乙酯(400 mL),接著將該分離的有機層用水(400 mL)和鹽水洗滌兩次，在石克酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。所 述殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得 到標題化合物。
& NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 1.17 (t, J二7.12 Hz， 3H)， 2.96 (m， 3H), 3.48 (m, 2H), 4.09 (q, J=7.12 Hz, 2H), 4.49 (d，聲7.45 Hz, 2H), 6.49 (m， 2H)， 6.89 (m， 1H)， 6.97 (d, 7=7.12 Hz, 1H)， 7.26 (m， 5H). MS (DCI) m/z 296.12 (M+H)+,
實施例19C
l-芐基-l,2,3，4-四氫喹啉-3-曱酸 將實施例19B(8.84 g, 29.9 mmol)溶于四氫呋喃(300 mL)中，加入 1.0N氬氧化鋰(300 mL),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述 有機層在減壓下濃縮，水層用檸檬酸(18.12g, 94.3mmol)中和，接著將 它們重新混合。加入水(IOO mL),將該混合物用乙酸乙酯(300 mL)和鹽 水萃取兩次，過濾，在硫酸鈉中干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標題
化合物。
4麗R (300 MHz, DMSO-tfe) S卯m 2.88 (m， 3H), 3.49 (m， 2H), 4.49 (s， 2H)， 6.48 (m， 2H)， 6.88 (t, /=8.14 Hz, 1H), 6.95 (d, ■7=7.29 Hz， 1H), 7.27 (m， 5H). MS (DCI) w/z 268.10 (M+H)+.
實施例19Dl-芐基-l，2,3，4-四氫喹啉-3-基氨基曱酸叔丁酯 將實施例19C(7.75 g, 29.0 mmol)、 二苯基磷?；B氮化物(6.89 mL , 31.9 mmol)、三乙胺(4.85 mL , 34.8 mmol)在叔丁醇(200 mL)中在ll(TC加 熱9小時。冷卻后，所述混合物在減壓下濃縮，接著用1:1乙酸乙酯:己 烷(200 mL)稀釋。濾出晶體，濾液在減壓下濃縮，接著將殘余物進4亍珪 膠色譜分離，用0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
^麗R
(300 MHz, CDC13) Sppm 1.42 (s， 9H), 2.74 (d，J:16.61 Hz, 1H)， 3.13 (d,盧16.11 Hz, 1H), 3.30 (d, J=9.16 Hz， 1H), 3.52 (d，聲12.04 Hz， 1H), 4.21 (br s， 1H), 4.49 (s， 2H), 4.82 (br s, 1H)， 6.58 (d， J-8.14 Hz, 1H), 6.63 (t, </=7.46 Hz, 1H), 7.01 (m， 2H), 7.29 (m， 5H). MS (ESI) m/z 339.1 (M+H)+.
實施例19E
l-芐基-l,2，3,4-四氫喹啉-3-胺 將實施例19D(1.36g, 4.0mmol)溶于二氯曱烷(10mL)中，加入三氟 乙酸(2 mL),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將所述混合物在 減壓下濃縮，接著加入I.ON氫氧化鈉(IOO mL)。該混合物用乙酸乙酯(IOO mL)萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，在石危酸鈉中干燥，接著過 濾。蒸除溶劑，得到標題化合物。
&麗R (300
MHz， CDC13) S ppm 2.65 (dd， J=15.60， 7.46 Hz, 1H), 3.09 (m， 2H), 3.41 (m, 2H)， 4.48 (d, 7=6.45 Hz, 2H)， 6.56 (d， </=8.81 Hz, 1H)， 6.61 (t,片29 Hz, 1H)， 7.00 (m， 2H), 7.27 (m， 5H). MS (DCI)附/z 239.08 (M+H)十.
實施例19F
N-n-卡基-l,2，3，4-四氬p奎啉-3-基)-N'-(7-羥基-5,6,7，8-四氫萘-l-基)脲 將二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(578 mg， 2.26 mmol)溶于乙腈(5 mL) 中，接著加入溶于乙腈(5 mL)中的實施例1G(596 mg, 2.15 mmol)和吡啶 (0.18 mL , 2.26 mmol)。所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，接著加 入溶于乙腈(IO mL)中的實施例19E(512 mg, 2.15 mmol)和二異丙基乙胺 (1.12 mL , 6.44 mmol),接著將該混合物攪拌30分鐘。所述混合物在減
76壓下濃縮，殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-30%乙酸乙酯的己烷溶液
洗脫，得到l-(l-千基-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-3-(7-(叔丁基二甲基曱硅烷 基氧基)-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃(20 mL)中， 接著加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，4.3 mL, 4.3 mmol)，接著將該 混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，并進行硅膠 色譜分離，用含0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將殘余物懸浮在甲醇 (20mL)中，經超聲處理，接著加入另外的水(200mL)。重復超聲處理， 接著過濾收集所述固體，用水漂洗，接著凍干，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz， DMSO-^) S ppm 1.57 (m， lii)， 1.86 (m， 1H), 2.31 (m, 1H), 2.74 (m， 4H), 3.08 (m, 1H), 3.52 (d， J40.85 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.17 (m, 1H)， 4.51 (s， 2H)， 4.85 (m, 1H)， 6.51 (d,聲8.14 Hz, 1H)， 6.54 (t, _/=7.29 Hz， 1H)， 6.69 (d， 7=7.46 Hz, 1H), 6.75 (d, J-7.46 Hz, 1H), 6.95 (m， 3H), 7.21 (m, 1H)， 7.30 (d, ^^4.41 Hz' 4H), 7.65 (d，》8.13 Hz, 1H), 7.67 (d，風71 Hz， 1H). MS (ESI)附/z 428.29 (M+H)+. C27H29N302 0.24 H20計算值:C 75.09， H 6.88， N 9.73;實測值C 75.12, H 6.90, N 9.64.
實施例20
N-「l-芐基-7-(三氟曱基)-l,2丄4-四氫喹啉-3-基l -N'-(7-羥基-5,6，7,8-四氫萘-l-基)脲
實施例20A 4-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-曱酸乙酯 將4-羥基-7-(三氟甲基)壹啉-3-曱酸乙酉旨(Aldrich, 10.0 g, 35.1 mmol) 和三氯氧化磷(100mL, 1.07mol)回流2小時。冷卻后，將混合物傾倒到 水(1.0L)上并攪拌1小時。將所述混合物用二氯曱烷(500 mL)萃取兩次， 在硫酸鈉中干燥，接著在減壓下濃縮。所述殘佘物進行硅膠色譜分離， 用含0-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
力NMR (300
MHz， DMSO-A) S ppm 1.40 (t, _/=7.12 Hz， 3H)， 4.46 (q， J=7.12 Hz， 2H), 8.14 (d' J-8.82 Hz, 1H), 8.54 (s， 1H)， 8.62 (d， J:8.82 Hz, 1H)， 9.30 (s， 1H). MS (ESI) w/z 303.95 (M+H)+.
實施例20B7-(三氟甲基V 1,2丄4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯 將實施例20A(8.55 g, 28.0 mmol)加入到在Parr振蕩儀中的四氬呋 喃(100mL)、乙醇(200 mL)和5Q/。鈀/碳(1.7g)的混合物中。密封玻璃反應 器并用氮氣沖洗，接著用氫氣(60 psi)加壓。所述混合物在5CTC搖動16 小時，其后過濾固體，用甲醇漂洗，接著將濾液在減壓下濃縮。加入乙 酸乙酯(200 mL),接著將該有才幾層用用飽和碳酸氫鈉(200 mL)和鹽水洗 滌，在石危酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。所述殘余物進行硅膠 色譜分離，用含0-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
^麗R (300 MHz, CDC13) S ppm 1.27 (t，聲7.12 Hz， 3H)， 2.90 (m， 1H), 3.03 (d, >/=7.46 Hz, 2H)， 3.41 (dd, /=11.52, 8.81 Hz, 1H), 3.58 (dd, /=11.53, 3.73 Hz， 1H), 4.06 (br s, 1H)， 4.19 d》7.23 Hz, 2H)， 6.71 (s， 1H), 6.85 (d, J=8.14 Hz， 1H)， 7.07 (d， ^7.80 Hz， 1H). MS (DCI) w/z 274.05 (M十H)十.
實施例20C
1-卡基_7-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氳喹啉-3-甲酸乙酯 將實施例20B(4.10 g， 15.0 mmol)、千基溴(1.78 mL , 15.0 mmol)和 二異丙基乙胺(5.22 mL , 30.0 mmol)在乙腈(20 mL)中在150。C下在微波 中加熱30分鐘。加入乙酸乙酯(200mL),有機層用水(200 mL)和鹽水洗 滌兩次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。所述殘余物進行 硅膠色譜分離，用含0-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
4麗R (300
MHz, CDC13) S ppm 1.25 (t, J=7.12 Hz， 3H), 2.98 (m， 1H), 3.08 (d， 《7=7.12 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.16 (qd， H12， 2.03 Hz， 2H), 4.53 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.85 (d， >/=7.46 Hz， 1H), 7.10 (d, J=7.46 Hz， 1H)， 7.25 (m, 2H), 7.31 (m, 3H). MS (DCI) m/z 364.14 (M十H)十.
實施例20D
1-芐基_7-(三氟曱基)-1,2丄4-四氫喹啉-3-甲酸 將實施例20C(5.15 g， 14.2mmol)溶于四氫呋喃(150mL)中，接著加 入l.ON氪氧化鋰(150mL)。將所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。分離 有機層，水層用檸檬酸(6.68 g, 34.8mmol)中和，接著將它們重新混合。 加入水(IOO mL),接著將該混合物用乙酸乙酯(300 mL)萃取兩次。合并
78的有機層用鹽水洗滌并在硫酸鈉中干燥，接著在減壓下濃縮，得到標題 化合物。
N證(300 MHz, DMSO-A) 5 ppm 2.99 (m, 3H)， 3.58 (m, 2H), 4.57 (s， 2H)， 6.66 (s, 1H), 6.79 (d, J=7.80 Hz， 1H)， 7.17 (d， M80 Hz, 1H), 7.28 (m, 5H)， 12.58 (br s， 1H). MS (DCI) m/z 336.08 (M+H)+.
實施例20E
1—芐基_7_(三氟甲基Vl,2,3,4-四氫喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯 將實施例20D(4.63 g, 13.8mmol)、 二苯基磷?；B氮化物(3.3 mL , 15.2 mmol)和三乙胺(2.31 mL , 16.6 mmol)在叔丁醇(100mL)中在100。C 下加熱4.5小時。冷卻后，所述混合物在減壓下濃縮并進4亍珪月交色i普分 離，用含0-30%乙酸乙酯的己烷混合物洗脫，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.43 (s， 9H)， 2.78 (dd,盧16.11, 4.24 Hz， 1H), 3.12 (d,盧16.61 Hz, 1H), 3.32 (d，《/=10.85 Hz， 1H)， 3.54 (d力12.21 Hz, 1H)， 4.21 (br s， 1H), 4.51 (s, 2H)， 4.71 (br s， 1H), 6.80 (s, 1H)， 6.86 (d， J=7.80 Hz， 1H), 7.06 (d, ■7=7.46 Hz， 1H), 7.25 (m, 2H)， 7.30 (m, 3H). MS (ESI) m/z 407.1 (M+H)+.
實施例20F
1-爺基_7_(三氟甲基Vl,2丄4-四氫喹啉-3-胺 向溶于二氯甲烷(IO mL)中的實施例20E(1.22 g， 3.0 mmol)中加入三 氟乙酸(2mL),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將所述混合物 在減壓下濃縮，加入1.0M碳酸鉀(IOO mL),接著將該混合物用乙酸乙 酯(IOO mL)萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥， 過濾，接著在減壓下濃縮。所述殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-10% 甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物。
^麗R
(300 MHz, CDC13) S ppm 2.66 (dd, J:16.28, 7.46 Hz， 1H)， 3.06 (d, 7=15.26 Hz, 1H)， 3.14 (m, 1H)， 3.43 (m， 2H)， 4.51 (d， Hz， 2H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (m, 1H)， 7.06 (d，
7=7.46 Hz， 1H), 7.24 (m， 2H), 7.31 (m， 3H). MS (DCI)附/z 307.08 (M+H)+,
實施例20GN-n-芐基-7-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基l ^-(7-羥基-5,6丄8-四氫萘-1-基)脲 向溶于乙腈(5 mL)中的二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(517 mg， 2.02 mmol)中加入溶于乙腈(5 mL)中的實施例1G(534 mg， 1.92mmol)和吡啶 (0.16 mL , 2.02 mmol)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加 入溶于乙腈(IO mL)中的實施例20F(589 mg， 1.92 mmol)和二異丙基乙胺 (1.0 mL, 5.77mmol),接著將該混合物攪拌30分鐘。所述混合物在減壓 下濃縮，殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗 脫，得到l-(l-芐基-7-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-3-(7-(叔丁基二 曱基甲硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃 (20 mL)中，接著加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，3.85 mL, 3.85 mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下 濃縮，殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。 將固體懸浮在曱醇(20mL)中，經超聲處理，接著加入水(200 mL)。重復 超聲處理，接著過濾收集所述固體，用水漂洗，接著凍干，得到標題化 合物。
&麗R (300 MHz， DMSO-A) S ppm 1.57 (m, 1H)， 1.86 (m， 1H), 2.30 (dd， /=16.45, 7.63 Hz， 1H)， 2.73 (m， 4H), 3.15 (d， J=16.96 Hz, 1H)， 3.61 (d， J=11.53 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 4,22 (m, 1H)' 4.58 (s， 2H), 4.86 (t， 7=3.73 Hz， 1H), 6.71 (m， 2H), 6.75 (d, H80 Hz， 1H)， 6.83 (d, ^7.80 Hz, 1H)， 6.97 (t， 7=7.80 Hz, 1H)， 7.19 (d， J-7.80 Hz, 1H), 7.23 (m， 1H), 7.31 (m, 4H)， 7.66 (m, 2H). MS (DCI) w/z 496.20 (M+H)+. C28H28F3N302 0.17 H20計算值C 67.45, H 5.73, N 8.43; 實測值C 67.44， H 5.69， N 8.42. 6.88, N 9.73;實測值C 75.12， H 6.90, N 9.64.
實施例21
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基VN'-n-甲基-l,2丄4-四氫喹啉-3-基)脲
實施例21A 1丄3,4-四氫喹啉-3-基氨基曱酸叔丁酯 將實施例19D(4.05 g, 12.0 mmol)力口入到在Parr振蕩儀中的曱醇(lOO mL)和20。/。氫氧化4巴/碳(0.8 g)的混合物中。密封玻璃反應器并用氮氣沖 洗，接著用氫氣(60 psi)加壓。將混合物在環(huán)境溫度下?lián)u動16小時。將 所述固體過濾并用曱醇洗滌，濾液在減壓下濃縮。所述殘余物進行石圭月交色譜分離，用含0-35%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
& N證(300 MHz, CDC13) S ppm 1.43 (s, 9H), 2.71 (d， J=16.27 Hz， 1H)， 3.05 (dd，盧16.45， 4.58 Hz, 1H), 3.21 (d， >/=9.84 Hz， 1H), 3.38 (dd， 《/=11.36， 2.20 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H), 4.17 (br s， 1H)， 4.98 (br s, 1H)， 6.52 (d， 《/=7.80 Hz, 1H), 6.66 (t， 7=7.29 Hz， 1H)， 6.98 (m， 2H). MS (DCI)附/z 249.11 (M+H)+.
實施例21B
1-甲基-1,2,3,4-四氳喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯 將實施例21A(880 mg, 3.54 mmol)、碳酸氫鈉(536 mg, 6.38 mmol)、 二甲氧基乙烷(7 mL)和水(7 mL)混合，加入硫酸二曱酯(0.44 mL , 4.61 mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(200 mL)，接著將該分離的有機層用飽和碳酸氫鈉(200 mL)和鹽水洗滌，在 硫酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。所述殘余物進行硅膠色譜分 離，用含5-35%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
&麗R (300 MHz， CDC13) S ppm 1.43 (s, 9H)， 2.73 (d, J:16.27 Hz， 1H)， 2.90 (s， 3H), 3.08 (m, 2H)， 3.37 (d, /=13.56 Hz, 1H)， 4.19 (br s， 1H)， 4.94 (br s， 1H), 6.65 (m, 2H)， 6.98 (d， J=7.12 Hz, 1H), 7.12 (t, ■7=7.80 Hz， 1H). MS (DCI) n/z 263.13 (M+H)+,
實施例21C
1-曱基-1,2,3，4-四氫喹啉-3-胺 將實施例21B(980 mg， 3.74 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中，加入三 氟乙酸(3mL),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。所述混合物 在減壓下濃縮，到標題化合物。MS(DCI)m/z 163.08(M+H)+。
實施例21D
N-(7-羥基-5力丄8-四氬萘-l-基)-N'-n-甲基-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基)脲 向溶于乙腈(5 mL)中的二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(l.Ol g, 3.92 mmol)中加入溶于乙腈(10mL)中的實施例1G(1.04 g, 3.74 mmol)和吡啶 (0.32 mL , 3.92 mmol)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加 入溶于乙腈(15 mL)中的實施例21C(2.75 g)和二異丙基乙胺(5.2 mL, 29.9mmol)，接著將該混合物攪拌2小時。加入乙酸乙酯(200 mL)和飽和碳 酸氫鈉(200 mL),有機層用鹽水洗滌，在石危酸鈉中干燥，過濾，4姿著在 減壓下濃縮。所述殘余物進行硅膠色譜分離，用含10-40%乙酸乙酯的 己烷溶液洗脫，得到l-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘 -1-基)_3-(1-甲基-1,2,3,4-四氳喹啉-3-基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃 (20mL)中，加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，6.5 mL, 6.5 mmol),接 著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，殘余 物進行硅膠色譜分離，用含0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將殘余物 懸浮在甲醇(20mL)中，經超聲處理，接著加入水(200 mL)。重復超聲處 理，接著過濾收集所述固體，用水漂洗，接著凍干過夜，得到標題化合 物。
NMR (300 MHz, DMSO-^) 5 ppm 1.56 (m, 1H)， 1.84 (m, 1H), 2.28 (dd， J=16.62, 7.80 Hz， 1H), 2.71 (m， 4H), 2.87 (s, 3H)， 3.03 (m, 2H), 3.36 (m， 1H), 3.89 (m, 1H)，4.12(m, 1H)，4.81 (d,J:3.05 Hz, 1H)'6.59、t，聲7.29Hz, 1H)， 6.64(d, ■7=8.13 Hz, 1H), 6.68 (d， /=7.46 Hz， 1H)， 6.74 (d, 7=7.80 Hz, 1H), 6.94 (d， J=7.12 Hz, 1H)， 6.97 (t, 7=7.80 Hz, 1H)， 7.04 (m, 1H), 7.61 (s, 1H)， 7.68 (d,風14 Hz, 1H). MS (ESI) w/z 352.17 (M+H)+. C21H25N302計算值C 71.77， H 7.17, N 11.96;實測值 C 71.77, H7.16,N 11.77.
實施例22 N-(7-羥基-5，6，7.8-四氫萘-l-基VN'-『1-曱基_7-(三氟甲基)-1丄3,4-四氫喹啉-3-基1脲
實施例22A
7-(三氟甲基Vl,2丄4-四氫喹啉-3-基氨基曱酸叔丁酯 將實施例20E(2.73 g, 6.71 mmol)加入到在Parr振蕩儀中的甲醇(60 mL)和20%氫氧化鈀/碳(0.55 g)的混合物中。密封玻璃反應器并用氮氣沖 洗，接著用氫氣(60 psi)加壓。將混合物在環(huán)境溫度下?lián)u動16小時。將 所述固體過濾并用曱醇漂洗，濾液在減壓下濃縮。所述殘余物進行硅膠 色語分離，用含0-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。& NMR (300 MHz， CDC13) S ppm 1,44 (s， 9H)， 2.76 (d,聲16.61 Hz， 1H), 3.05 (dd,盧16.79, 3.90 Hz， 1H), 3.25 (d, Hz, 1H), 3.42 (d，異11.53， 1H),
4.01 (s， 1H)， 4,18 (br s， 1H), 4.86 (br s， 1H)， 6.73 (s, 1H)， 6.87 (d,》7.80 Hz, 1H), 7.04 (d, ■7=7.80 Hz, 1H). MS (DCI) n/z 317.10 (M+H)+,
實施例22B
1 _甲基-7-「三氟甲基V1,2,3.4-四氫喹啉-3-基氨基曱酸叔丁酯 將實施例22A(1.27g, 4.0mmo1)、碘曱烷(0.25mL， 4.0 mmol)和碳 酸鐘(553 mg, 4.0 mmol)在二曱基曱酰胺(12 mL)中在微波合成儀中在 120。C下加熱15分鐘。加入乙酸乙酯(200 mL),分離的有才幾層用用々包和 碳酸氪鈉(200 mL)和鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下 濃縮，得到標題化合物。
NMR (300 MHz， CDC13) S ppm 1.44 (s， 9H)， 2.77 (d, /=16.61 Hz， 1H)， 2.94 (s， 3H)， 3.06 (dd, J=16.61， 4.07 Hz， 1H), 3.15 (ddd, J=l 1.53， 4.75， 2.03 Hz， 1H)， 3.43 (dd， 《/=11.36， 2.54 Hz， 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.81 (br s， 1H), 6.79 (s， 1H), 6.89 (d， /=7.80 Hz, 1H), 7.04 (d, </=7.12 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 331.10 (M+H)+.
實施例22C
l-甲基-7-(三氟甲基Vl、2丄4-四氫喹啉-3-胺 將實施例22B(1.00 g, 3.03 mmol)溶于二氯曱烷(15 mL)中，加入三 氟乙酸(3mL),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。所述混合物 在減壓下濃縮，到標題化合物。MS(DCI)m/z231.06(M+H)+。
實施例22D ^(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基>:^'-n-曱基-7-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基l脲 向溶于乙腈(5 mL)中的二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(816 mg, 3.18 mmol)中加入溶于乙腈(10mL)中的實施例1G(842 mg， 3.03 mmol)和吡啶 (0.26 mL , 3.18 mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加 入溶于乙腈(15 mL)中的實施例22C(1.86 g)和二異丙基乙胺(4.2 mL, 24.2 mmol)，接著將該混合物攪拌過夜。加入乙酸乙酯(200 mL),接著將該 分離的有機層用飽和碳酸氫鈉(200 mL)和鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，
83過濾，接著在減壓下濃縮。所述殘余物進行硅膠色譜分離，用含10-40% 乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到l-(7-(叔丁基二曱基甲硅烷基氧 基)-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-3-(l-甲基-7-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基) 脲。將所述中間體溶于四氫呋喃(20 mL)中，接著加入氟化四丁基銨(1.0M 在THF中，5.4 mL, 5.4 mmol)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。 所述混合物在減壓下濃縮，并進行硅膠色譜分離，用含0-10%曱醇的乙 酸乙酯溶液洗脫。將殘余物懸浮在曱醇(20mL)中，經超聲處理，接著加 入水(200 mL)。重復超聲處理，接著過濾收集所述固體，用水漂洗，接 著凍干，得到標題化合物。
麗R (300
MHz, DMSO-A) 5 ppm 1.56 (m, 1H)， 1.84 (m， 1H)， 2.27 (dd,盧16.78, 7.29 Hz, 1H)， 2.73 (m， 4H), 2.94 (s, 3H)， 3.06 (dd，盧16.U, 4.24 Hz, 1H)， 3.15 (dd, 7=11.36, 5.26 Hz， 1H)， 3.45 (dd， J=l 1.19, 3.05 Hz， 1H), 3.89 (m， 1H), 4.16 (m， 1H), 4.81 (d， J:3.73 Hz， 1H)， 6.69 (d, 7=7.46 Hz， 1H), 6.74 (d, >7.46 Hz， 1H)， 6.81 (s， 1H)， 6.87 (d, /=7.80 Hz, 1H), 6.97 (t， J=7.80 Hz， 1H)， 7.15 (d， J=7.80 Hz, 1H)， 7.58 (s, 1H)， 7.68 (d， J^7.80 Hz, 1H). MS (ESI) ot/z 420.23 (M+H)+. C22H24F3N302計算值C 63.00, H 5.77, N 10.02; 實測值C 62.96, H 5.59, N 9.89.
實施例23
N-「n-芐基-l,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲基l _;^'-(7-羥基-5,6、7,8-四氫萘-1-基)脲
實施例23A 喹啉-2-曱酸乙酯
將喹啉-2-曱酸(Aldrich， 10.0 g, 57.7 mmol)加入到乙醇(500 mL)和 硫酸(25mL)中，并回流7小時。將所述混合物在減壓下濃縮，接著加入 二氯曱烷(400 mL)。有才幾層用飽和碳酸氫鈉(400 mL)洗滌兩次，在為t酸 鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮，得到標題化合物。4 NMR (300 MHz， DMSO-^) S ppm 1.39 (t, ^7=7.12 Hz， 3H), 4.43 (q， 7=7.12 Hz， 2H)， 7.76 (ddd, /=8.14， 6.95, 1.19 Hz， 1H)， 7.88 (ddd,聲8,48, 6.95， 1.53 Hz， 1H)， 8.11 (m, 2H), 8.18 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.58 (d， /=8.48 Hz， 1H). MS (DCI) m/z 202.05 (M+H)+,
實施例23B
1,2,3,4-四氫查啉-2-曱酸乙酯 將實施例23A(10.77 g, 53.5 mmol)加入到在Parr振蕩儀中的乙酸 (400 mL)和5%輛/碳(2.0 g)的混合物中。密封玻璃反應器并用氮氣沖洗， 接著用氫氣(60psi)加壓。將混合物在環(huán)境溫度下?lián)u動2小時。將所述固 體過濾并用曱醇漂洗，濾液在減壓下濃縮。加入乙酸乙酯(200 mL),接 著將該有機層用用飽和碳酸氫鈉(200 mL)和鹽水洗滌，在石危酸鈉中干燥， 過濾，接著在減壓下濃縮。殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-25%乙酸 乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
力NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 1.20 (t, /=7,12 Hz， 3H)， 1.98 (q， ■7=6.27 Hz, 2H), 2.56 (t, /=7.29 Hz， 1H), 2.67 (dt， J=16.36, 5.89 Hz, 1H)， 4.02 (td, /=5.17， 2.54 Hz， 1H), 4.12 (qd,聲7.12, 1.70 Hz, 2H)， 5.93 (d， >/=2.03 Hz, 1H)， 6.44 (td, ^7,46， 1.02 Hz, 1H), 6.55 (d, /=7.80 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H). MS (DCI) ot/z 206.10 (M+H)十.
實施例23C l-卡基-l么3,4-四氫喹啉-2-曱酸乙酯 將實施例23B(2.46 g， 12.0 mmol)、千基溴(1.5 mL , 12. mmol)和二 異丙基乙胺(4.2 mL , 24.0 mmol)在乙腈(16 mL)中在150。C下在微波中加 熱30分鐘。加入乙酸乙酯(200mL),分離的有機層用水(200 mL)和鹽水 洗滌兩次，在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。所述殘余物進 行硅膠色譜分離，用含0-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合 物。& NMR (300MHz， DMSO-A) 5 ppm 1.17 (t, J-6.96 Hz, 3H), 2.11 (m,lH)， 2.28(m，lH)， 2.61 (dd， ^7=12.89， 5.09 Hz, 1H)， 2.70 (d， M6.28 Hz, 1H)， 4.10 (t, /=7.46 Hz, 2H), 4.30 (t，聲3.57 Hz, 1H), 4.36 (d, </=17.29 Hz, 1H), 4.63 (d, W6.95 Hz， 1H), 6.39 (d，聲8.14 Hz, 1H)， 6.50 (t, /=7.29 Hz, 1H)， 6.89 (m, 2H), 7.28 (m, 5H). MS (DCI) m/z 296.12 (M+H)+.
實施例23D
l-芐基丄2丄4-四氬喹啉-2-曱酰胺 將在甲醇(7N, 40 mL)中的氨加入到在不銹鋼高壓釜中的實施例 23C(3.10 g, 10.5 mmol)中，接著將該混合物冷卻至-75。C 。加入無水氨(20 mL),將反應器密封，接著將該混合物加熱至10(TC達40小時。所述混 合物在減壓下濃縮，殘余物進行硅膠色譜分離，用含50-100%乙酸乙酯 的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 1.94 (m, 1H), 2.22 (m, 1H)， 2.63 (m, 2H), 3.97 (dd, J=5.09， 3.05 Hz， 1H)， 4.22 (d， /=17.63 Hz， 1H)， 4.75 (d, J=17.29 Hz, 1H), 6.41 (d， _/=8.14 Hz, 1H), 6.48 (t， J=7.29 Hz, 1H)， 6.88 (m， 2H)， 7.13 (s, 1H), 7.22 (m， 3H)， 7.31 (m， 3H). MS (DCI)附/z 267.10 (M+H)+.
實施例23E
n-芐基-l丄3，4-四氫喹啉-2-基)甲胺 將氫化鋰鋁(1.0M在THF中，18.8 mL , 18.8 mmol)加入到懸浮在四 氫呋喃(50 mL)中的實施例23D(1.67 g, 6.26mmol)中。所述混合物在環(huán) 境溫度下攪拌2小時，接著回流l小時。將該混合物冷卻至0。C,接著 依次加入水(1.6 mL)、四氬呋喃(50mL)、 15%氫氧化鈉(1.6 mL)和水(3.2 mL)。將混合物過濾，所述固體用乙酸乙酯(200 mL)漂洗，接著將合并 的濾液在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮，得到標題化合物。
JH NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.95 (m， 1H), 2.11 (m， IH)' 2.82 (m, 4H), 3.36 (td， J-8.39， 4.58 Hz, IH)， 4.59 (d， J=6.44 Hz, 2H), 6.48 (d, J=7.46 Hz， IH)， 6.59 (t, 7=7.46 Hz， 1H), 6.99 (m, 2H), 7.23 (m， 2H)， 7.30 (m, 2H). MS (DCI) m/z 253.12 (M+H)+.
實施例23F
N-「n-芐基-l么3,4-四氫喹啉-2-基)曱基l
86-N'-(7-羥基-5,6，7，8-四氫萘-l-基)脲 向在乙腈(5mL)中的二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(539 mg, 2.1 mmol) 中加入在乙腈(5 mL)中的實施例1G(556 mg， 2.0 mmol)和吡咬(0.17 mL , 2.1mmo1),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加入在乙腈(IO mL)中的實施例23E(505 mg， 2.0 mmol)和二異丙基乙胺(1.05 mL, 6.0 mmol)，接著將該混合物攪拌30分鐘。所述混合物在減壓下濃縮，殘余 物進行硅膠色譜分離，用含0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到l-((l-千基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲基)-3 -(7-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧 基)-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃(20 mL)中，接 著加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，3.2 mL, 3.2 mmol),接著將該混 合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，殘余物進行硅 膠色譜分離，用含0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將殘余物溶于乙酸 乙酯(300 mL)中，用水(300 mL)、鹽水洗滌，在石危酸鈉中干燥，過濾， 在減壓下濃縮，然后在真空中干燥過夜，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz, DMSO-^) S卯m 1.58 (m, IH)， 1.84 (m, 2H)， 2.03 (m， 1H)， 2.33 (dd，盧16.78, 7,63 Hz, 1H), 2.78 (m, 5H)， 3.12 (m, 1H)， 3.49 (m, 1H)， 3.91 (m, 1H), 4.62 (q， J=15.85 Hz， 2H), 4.85 (d, >/=4.41 Hz， 1H)， 6.33 (d, J=8.13 Hz, 1H), 6.46 (td， ^^7.29, 0.91 Hz, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.84 (t， J-7.80 Hz, 1H)， 6.94 (dd, 7=7.12, 1.02 Hz， 1H), 6.97 (t, J^7.80 Hz， 1H), 7.22 (m， 3H)， 7.31 (m, 2H)， 7.56 (m， 2H). MS (ESI) w/z 442.28 (M+H)+. C28H31N302 0.39 EtOAc計算值C 74.60, H 7.23, N 8.83;實測^f直C 74.58， H 7.41, N 8.94.
實施例24
N-Hl-芐基-7-(三氟曱基Vl丄3,4-四氫喹啉-2-基l 曱基卜N'-(7-羥基-5,6〗8-四氫萘-l-基)脲
實施例24A 2-(3-(三氟曱基)苯基氨基)馬來酸二甲酯 將3-(三氟甲基)苯胺(10.0 g, 62.0 mmol)和乙炔二甲酸二曱酯(8.4 mL , 68.4 mmol)溶于曱醇(IOO mL)中，接著將該混合物回流2小時。冷 卻后，所述混合物在減壓下濃縮，殘余物進行石圭膠色譜分離，用含0-30% 乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。H NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 3.71 (s, 3H)， 3.73 (s, 3H), 5.49 (s, 1H)， 7.16 (m, 2H)， 7.36 (d,聲7.80 Hz, 1H)， 7.48 (t, 7=7.80 Hz, 1H). MS (ESI)附/z 303.97 (M+H)+.
實施例24B
4-氧代-7-(三氟甲基)-l ,4-二氫喹啉-2-曱酸甲酯和 4-氧代-5-(三氟甲基M ,4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯 將在二苯醚(20 mL)中的實施例24A(14.42 g, 47.6 mmol)以2 mL — 批分批加入到預熱至245。C的二苯醚(150 mL)中。將所述混合物在250 。C加熱l小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。將己烷(200 mL)加入到所述混合 物中，過濾收集固體，用己烷(200 mL)和乙醚(100mL)漂洗，空氣干燥， 得到作為區(qū)域異構體混合物形式的標題化合物~ 85%4-氧代-7-(三氟甲 基)-l,4-二氫喹啉-2-曱酸曱酯和~ 15%4-氧代-5-(三氟曱基)-1,4-二氫喹啉 -2-曱酸曱酯。
NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 4.05 (s, 3H), 7.00 (s， 1H)， 7.67 (dd, J=8.82, 1.70 Hz， 1H), 8.21 (s， 1H), 8.41 (d， >/=8.48 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 271.91 (M+H)+.
實施例24C 4-氯_7"三氟甲基)喹啉-2-甲酸曱酯
將實施例24B(9.53 g, 35.1 mmol)和三氯氧化磷(100 mL , 1.07 mol) 回流2小時。冷卻后，將混合物傾倒到水(l.O L)上并攪拌1小時。所述 混合物用用乙酸乙酯(400mL)萃取兩次，用鹽水洗滌，在石克酸鈉中干燥， 過濾，接著在減壓下濃縮。所述殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-40% 乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
力NMR (300 MHz， DMSO-^) S ppm 3.99 (s, 3H)， 8.19 (dd， /=8.65, 1.86 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H)， 8.52 (d,風82 Hz, 1H)， 8.66 (s, 1H). MS (ESI) m/z 289.94 (M+H)+.
實施例24D
7-(三氟曱基)-l ,2丄4-四氫喹啉-2-曱酸曱酯 將在四氬呋喃(85mL)中的實施例24C(8.21 g, 28.3 mmol)加入到在Parr振蕩儀中的5%鈀/碳(1.7 g)和曱醇(85 mL)的混合物中。密封玻璃反 應器并用氮氣沖洗，接著用氳氣(60 psi)加壓。將混合物在50。C下?lián)u動 16小時。將所述固體過濾并用曱醇漂洗，濾液在減壓下濃縮。加入乙酸 乙酯(200 mL)，分離的有機層用飽和碳酸氫鈉(200 mL)和鹽水洗滌。將 有機層在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。殘余物進行硅膠色 譜分離，用含0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
iH麗R (300
MHz， DMSO-^) 5ppm 2.01 (m, 2H), 2.61 (m， 1H), 2.73 (dt， /=16.95， 5.42 Hz, 1H)， 3.67 (s, 3H), 4.14 (td,》5.08， 2.71 Hz, 1H), 6.53 (d,》2.38 Hz, 1H)， 6.73 (dd， J^7.80， 1.36 Hz, 1H), 6.88 (d, Hz, 1H)， 7.04 (d,》7.80 Hz， 1H). MS (ESI) m/z 259,90 (M+H)+.
實施例24E
1 -節(jié)基-7"三氟曱基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-曱酸甲酯 將實施例24D(1.30 g, 5.0 mmol)、千基溴(0.6 mL , 5.0 mmol)和二異 丙基乙胺(1.74 mL , 10.0 mmol)在乙腈(8 mL)中在150。C下在微波中加熱 1小時。加入乙酸乙酯(200 mL)，分離的有機層用水(200 mL)和鹽水洗滌 兩次。將有機層在硫酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。所述殘余 物進行硅膠色譜分離，用含0-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題 化合物。
^ NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 2.14 (m， 1H), 2.39 (dq, 7=13.35, 3.69 Hz, 1H), 2.77 (dd, J-8,99, 3.56 Hz, 2H)， 3.72 (s， 3H), 4.18 (dd， /=5.26, 2.88 Hz' 1H)， 4.32 (d， J=16.95 Hz， 1H)， 4.79 (d，聲16.95 Hz， 1H)， 6.78 (s, 1H)， 6.86 (cU=7.80 Hz, 1H), 7.05 (d， Hz， 1H)， 7.24 (m， 2H), 7.31 (m, 3H). MS (DCI)附/z 350.12 (M+H)+,
實施例24F
1 -節(jié)基-7-(三氟曱基)-1,2丄4-四氫喹啉-2-甲酰胺 將在曱醇(7N， 20 mL)中的氨加入到在不銹鋼高壓釜中的冷卻至-75 。C的實施例24E(1.56 g, 4.46mmol)中，接著加入無水氨(5 mL)。將反應 器密封并在IO(TC加熱56小時。所述混合物在減壓下濃縮，殘余物進行 硅膠色i普分離，用含50-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合 物。NMR (300 MHz， CDC13) Sppm 1.93 (m, 1H)， 2.47 (m， 1H)， 2.79 (m， 2H), 4.06 (dd, J:5.94， 2.55 Hz, 1H)， 4.40 (d， 《/=16.96 Hz， 1H)， 4.86 (d, J:16.61 Hz, 1H)， 5.47 (br s, 1H), 6.16 (br s, 1H)， 6.93 (m, 2H)， 7.13 (d， 《/=7.12 Hz, 1H)， 7.21 (m, 2H), 7.31 (m，3H). MS (DCI)m/z 335.10 (M+H)+,
實施例24G
n-芐基-7-〖三氟甲基VU,3,4-四氫喹啉-2-基〗甲胺 將氫化鋰鋁(1.0M在THF中，9.7 mL, 9.7mmol)加入到在四氫呋喃(30 mL)中的實施例24F(1.08 g, 3.24mmol)中。所述混合物在環(huán)境溫度下攪 拌2小時，然后回流l小時。冷卻至0。C后，依次加入下列物質水(0.8 mL)、四氫吹喃(25mL)、 15%氫氧化鈉(0.8 mL)和水(1.6 mL)。將混合物 過濾，所述固體用乙酸乙酯(200 mL)洗滌，接著將有才幾層在石克酸鈉中干 燥，過濾，接著在減壓下濃縮，得到標題化合物。
ifi麗R (300 MHz， CDC13) S卯m 1.92 (tt， K2.76, 5.21 Hz， 1H)， 2.14 (m， 1H), 2.81 (m， 4H), 3.40 (td， /=8.31, 4.75 Hz, 1H)， 4.62 (q, _/=15.60 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H)， 6.81 (d， >/=7.80 Hz， 1H), 7.07 (d,》7.12 Hz， 1H), 7.24 (m, 2H), 7.29 (m, 2H). MS (DCI) m/z 321.08 (M+H)+.
實施例24H
1 -((1 -芐基-7-(三氟曱基V1,2丄4-四氫喹啉-2-基)甲基) -3-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氬萘-1 -基)脲 向在乙腈(5 mL)中的二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(870 mg, 3.40 mmol) 中加入在乙腈(10mL)中的實施例1G(898 mg, 3.24 mmol)和吡啶(0.28mL, 3.40mmo1),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加入溶于乙腈 (15mL)中的實施例24G(1.09g)和二異丙基乙胺(1.7mL, 9.7 mmol),接 著將該混合物攪拌30分鐘。所述混合物在減壓下濃縮，殘余物進行硅 膠色譜分離，用含0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。
90'H雇R (300 MHz, DMSOO S卯m 0.08 (q， Hz, 6H), 0.86 (s, 9H)， 1.64 (m, 1H), 1.82 (m， 2H), 2.05 (m, 1H),
2.40 (dd, /=16.95， 7.46 Hz, 1H)， 2.77 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 3.57 (m， 1H)， 4.10 (m， 1H), 4.67 (q, J45.60 Hz, 2H)， 6.52 (s, 1H), 6.68 (m， 1H), 6.74 (d, /=7.46 Hz， 2H), 6.98 (t， ■7=7.80 Hz， 1H)， 7.14 (d，聲7.80 Hz， 1H)， 7.23 (m, 3H), 7.29 (m， 2H)， 7.46 (dd,聲7.12， 5.76 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H). MS (ESI) w/z 624.46 (M+H)+.
實施例241
N-Ul-芐基-7-(三氟甲基)-l 、2丄4-四氫喹啉-2-基l 甲基l-N'-(7-羥基-5,6,7，8-四氫萘-l-基)脲 將實施例24H(831 mg, 1.33 mmol)溶于四氬吹喃(20 mL)中，加入氟 化四丁基銨(1.0M在THF中，2.7mL,2.7mmo1),接著將該混合物在環(huán) 境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，殘余物進行硅膠色譜分 離，用含0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。該將殘余物溶于乙酸乙酯(200 mL)中，有機層用水(200 mL)和鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，過濾，在 減壓下濃縮，接著在真空中干燥過夜，得到標題化合物。
NMR (300 MHz， DMSO-^) 5 ppm 1.58 (m, 1H), 1.85 (m, 2H)， 2.06 (m, 1H)， 2.34 (dd,扣16.62， 7.80 Hz， 1H)， 2.78 (m， 4H), 2.94 (m, 1H)， 3.16 (m, 1H)， 3.56 (m， 1H)， 3.91 (m, 1H)， 4.69 (q, /=15.71 Hz， 2H), 4.85 (d，聲4.07 Hz, 1H)， 6.53 (s, 1H), 6.75 (m, 3H)， 6.97 (t， J=7.80 Hz， 1H), 7.15 (d， J-7.80 Hz, 1H)， 7.23 (m, 3H), 7.32 、m, 2H)， 7.58 (m， 2H). MS (ESI) ot/z 510.33 (M+H)+, C29H30F3N3O2 0.37 EtOAc計算值C 67.52, H 6.13, N 7.75;實測^直C 67.45, H 6.21， N 7.91.
實施例25
N-(7-羥基-5.6,7,8-四氫萘-l-基VN'-m-甲基-7-(三氟甲基) -1,2丄4-四氬奮啉-2-基1曱基}脲 實施例25A
1 _曱基-7-(三氟曱基)-1,2丄4-四氳喹啉-2-曱酸曱酯 將實施例24D(1.31 g, 5.0 mmol)、硪曱烷(0.33 mL , 5.25 mmol)和碳 酸鉀(691 mg, 5.0mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中在120。C下在微波中加 熱1小時。加入乙酸乙酯(200 mL),接著將該分離的有才幾層用飽和石灰酸 氫鈉(200 mL)和鹽水洗滌，在;克酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮， 得到標題化合物。力NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.11 (m， 1H)， 2.31 (m, 1H)， 2.72 (m, 2H)， 2.99 (s， 3H)， 3.72 (s, 3H)， 4.08 (dd， >/=5.76， 3.39 Hz, 1H), 6.79 (s， 1H), 6.86 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.01 (d,聲7.80 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 274.05 (M+H)+.
實施例25B
l-甲基-7-(三氟甲基〗-l,2丄4-四氫喹啉-2-曱酰胺 將在甲醇(7M, 15 mL)中的氨加入到在不銹鋼高壓釜中的實施例 25A(1.15 g, 4.22mmol)中，接著將該混合物冷卻至-75。C 。加入無水氨 (10 mL),接著將反應器密封并在IO(TC下加熱48小時。所述混合物在 減壓下濃縮，殘余物進行硅膠色譜分離，用含50-100%乙酸乙酯的己烷 溶液洗脫，得到標題化合物。
JH NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.90 (m, 1H), 2.40 (dq,聲13.23, 3.73 Hz， IH)， 2.73 (m, 2H)， 3.06 (s， 3H), 3.89 (dd， MIO， 3.05 Hz, IH)， 5.49 (br s， 1H), 6.13 (br s， 1H), 6.88 (s， 1H), 6.95 (d， ".80 Hz， IH)， 7.09 (d， 7=7.80 Hz, 1H). MS (DCI)附/z 259.07 (M+H)+.
實施例25C
O-甲基-7-(三氟甲基)-l,2丄4-四氫喹啉-2-基)曱胺 將氬化鋰鋁(1.0M在THF中，8.1 mL, 8.1 mmol)加入到懸浮在四氫 呋喃(20 mL)中的實施例25B(697 mg, 2.7mmol)中。所述混合物在環(huán)境 溫度下攪拌l小時，然后回流l小時。將該混合物冷卻至0。C,接著依 次加入水(0.7 mL)、四氫吹喃(20 mL)、 15%氫氧化鈉(0.7 mL)和水 (1.4mL)。將混合物過濾，所述固體用乙酸乙酯(200 mL)漂洗，接著將濾 液在硫酸鈉中干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標題化合物。
!H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.85 (m， 1H), 2.06 (m， 1H), 2.74 (m' 3H), 2.91 (dd， 7=13.05, 4.92 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.28 (m， IH)， 6.72 (s， IH)， 6.82 (d， /=7.46 Hz, IH)， 7.02 (d， /=7.80 Hz, 1H). MS (DCI) w/z 245.06 (M+H)+.
實施例25D
N-(7-羥基-5,6，7，8-四氫萘-1 -基)-N'- {「1 -甲基-7-(三氟甲基)-l ,2,3,4-四氫喹啉-2-基l甲基}脲向在乙腈(5 mL)中的二(N-琥珀酰亞胺基)石友酸酯(417 mg, 1.63 mmol) 中加入在乙腈(5 mL)中的實施例1G(430 mg， 1.55 mmol)和吡啶(0.13 mL , 1.63mmo1),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加入溶于乙腈 (10 mL)中的實施例25C(379 mg, 1.55 mmol)和二異丙基乙胺(0.81 mL, 4.65mmo1),接著將該混合物攪拌30分鐘。所述混合物在減壓下濃縮， 殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-35%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到 W7-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘小基)-3-((l-曱基-7-(三 氟曱基)-l,2,3,4-四氫喹啉-2-基)曱基)脲。將所述中間體溶于四氫呋喃(20 mL)中，加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，2.5 mL, 2.5 mmol),接著將 該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，殘余物進 行硅膠色鐠分離，用含0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。將固體懸浮在 甲醇(5mL)中，經超聲處理，接著加入水(150 mL)。重復超聲處理，接 著過濾收集所述固體，用水漂洗，接著凍干，得到標題化合物。
(300 MHz， DMSO-A) 5ppm 1.58 (m, 1H)， 1.70 (m， 1H), 1.86 (m, IH)， 1.96 (m， 1H)， 2.33 (dd，盧16.61, 7.80 Hz， 1H), 2.78 (m， 5H), 3.00 (s, 3H)， 3.06 (m， 1H), 3.41 (m， 1H), 3.91 (m， 1H)， 4.86 (d, X07 Hz， 1H), 6.70 (m， 3H)， 6.80 (d, /=7.46 Hz， 1H), 6.98 (t, 7=7.80 Hz， 1H), 7.11 (d， J=7.80 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H)， 7.61 (d, J=8.14 Hz, 1H). MS (ESI) ot/z 434.22 (M十H)十.C23H26F3N302計算值C 63.73, H 6.05， N 9.69;實測值C 63.66, H 5.97, N 9.54.
實施例26
N-(7-羥基-5.6.7.8-四氫萘-l-基VN'4r7-(三氟曱基) 丄2丄4-四氫喹啉-2-基1曱基}脲 實施例26A
l-(7-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基V5,6/7,8-四氫萘-l-基) -3-((7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)曱基)脲 將實施例24H(780mg, 1.25mmol)力口入到在Parr振蕩儀中的乙醇 (40mL)和20。/。氫氧化鈀/碳(190mg)的混合物中。密封玻璃反應器并用氮 氣沖洗，接著用氫氣(60psi)加壓。所述混合物在環(huán)境溫度下?lián)u動18小時， 過濾，在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物。力雨R (300 MHz, DMSO-A) S ppm 0.08 (m， 6H)， 0.86 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.84 (m， 2H)， 2.39 (dd, J=16.95, 7.46 Hz, 1H)， 2.75 (m, 5H), 3.08 (m, 1H), 4.11 (m, 1H)， 6.21 (s, 1H)， 6.71 (m, 4H), 6.98 (m， 2H), 7.57 (m, 2H). MS (ESI) w/z 534.41 (M+H)+,
實施例26B
N-f7-羥基-5、6,7,8-四氫萘-l-基)-NWr7-(三氟甲基) -1,2,3,4-四氫喹啉-2-基1甲基}脲 向在四氫呋喃(20mL)中的實施例26A(650mg， 1.22mmol)中加入氟 化四丁基銨(1.0M在THF中，2.44mL, 2.44mmo1)，接著將該混合物在 環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，并進行硅膠色譜分離， 用含0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到一種白色固體。將殘余物溶 于曱醇(10mL)和水(150mL)中。將混合物經超聲處理，接著過濾。將所 述固體凍干過夜，獲得標題化合物。
& NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 1.59 (m， 2H), 1.86 (m， 2H)， 2.33 (dd， J^6.45, 7.63 Hz, 1H)， 2.76 (m， 5H)， 3.08 (m, 1H)， 3.36 (m， 2H), 3.91 (m， 1H), 4.85 (dd, /=4.24, 2.20 Hz, 1H)， 6.23 (s, 1H), 6.70 (d， J:7.80 Hz， 2H), 6.78 (m, 2H)， 6.98 (t， ■7=7.80 Hz， 1H), 7.04 (d， J=7.80 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H)， 7.65 (d,》7.80 Hz, 1H). MS (ESI) 附/z 420.20 (M+H)+. C22H24F3N302 , 0.06 H20計算值C 62.84, H 5.78， N 9.99; 實測4直C 62.85， H 5.73, N 9.93.
實施例27
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氬萘-l-基)-N'-『n-甲基 -1義3,4-四氬壹啉-2-基)曱基l-脲 實施例27A 1 -曱基-1 ，2，3,4-四氫喹啉-2-曱酸乙酯 將實施例23B(2.46g, 12.0mmol)、硪甲烷(1.12mL, 18.0mmol)和碳 酸鉀(1.66g, 12.0mmol)在二甲基曱酰胺(12mL)中在環(huán)境溫度下攪拌過 >良。向該混合物中加入乙酸乙酯(200mL)。分離的有機溶液用水 (2x200mL)、鹽水(lx)洗滌，在石克酸鈉中干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。 殘余物進行硅膠色譜分離，用含0-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到 標題化合物。獲得2.21g(84。/。產率)作為無色液體形式的實施例27A。H NMR (300 MHz, CDC13) Sppm 1.24 (t, J^7.12 Hz， 3H)， 2.12 (m， 1H), 2.29 (dq，盧13.18, 4.31 Hz, 1H), 2.68 (d， J=4.41 Hz, 1H), 2.71 (m， 1H), 2.95 (s， 3H), 4.01 (dd，聲5.08, 3.73 Hz, 1H)， 4.17 (dc^ /=8,14, 7.12 Hz, 2H)， 6.63 (m, 2H), 6.94 (d，片46 Hz, 1H)， 7.10 (t， ■7=7.80 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 220.10 (M+H)+,
實施例27B l-曱基-l，2，3，4-四氫喹啉-2-甲酰胺 將在曱醇(40mL)中的7N氨加入到在不銹鋼高壓釜中的冷卻至-75 °C 的實施例27A(2.10g， 9.59mmol)中，接著加入無水氨(20mL)。將反應器 密封并在IO(TC下加熱48小時。所述混合物在減壓下濃縮至棕色固體， 將該棕色固體進行硅膠色譜分離，用50-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫， 得到標題化合物。
力NMR (300 MHz， DMSO-^) Sppm 1.82 (m， 1H), 2.10 (m， 1H)， 2.56 (m， 2H)， 2.84 (s, 3H)， 3.79 (dd， J二5.42， 3.73 Hz， 1H), 6.51 (td, 7=7.29， 1.02 Hz， 1H)， 6.57 (d,^^8.14 Hz， 1H)， 6.87 (dd, J:7.12， 1.36 Hz， 1H), 7.01 (t， J=7.80 Hz, 1H), 7.08 (s， 1H)， 7.23 (s， 1H). MS (DCI) m/z 191.09 (M+H)+.
實施例27C (l-甲基丄2丄4-四氫喹啉-2-基)甲胺
將氬化鋰鋁(1.0M在THF中，18.9mL, 18.9mmol)加入到在四氫呋 喃(30mL)中的實施例27B(1.20g, 6.3mmol)中。所述混合物在環(huán)境溫度 下攪拌1.5小時，然后回流1小時。將所述混合物冷卻至0°C，接著依 次加入水(1.6mL)、四氬吹喃(50mL)、 15。/。氫氧化鈉(1.6mL)和水(3.2mL)。 濾出混合物，所述固體用乙酸乙酯(200mL)漂洗。將合并的有機溶液用 硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，得到標題化合物。
力NMR (300 MHz, CDC13) 5ppm 1.87 (m， 1H)， 2.03 (m, 1H)， 2.72 (m， 3H), 2.89 (dd, 7=12.88, 4.74 Hz， 1H), 2.99 (s， 3H)， 3.23 (m， 1H)， 6.57 (d,J=8.14 Hz， 1H), 6.59 (t,7.12 Hz， 1H)， 6.96 (d, J:7.12 Hz， 1H)， 7.09 (t, J:7.80 Hz， 1H). MS (DCI) w/z 177.10 (M+H)+,
實施例27DN-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基VN'-『(l-甲基 -1義3，4-四氬喹啉-2-基)甲基l-脲 向在乙腈(5 mL)中的二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(538mg, 2.1mmo1) 中加入在乙腈(5 mL)中的實施例1G(555mg, 2.0mmol)和吡啶(0.17mL, 2.1mmo1),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加入在乙腈(IO mL)中的實施例27C(353mg, 2.0mmo1)和二異丙基乙胺(1.05mL, 6.0mmo1)，接著將該混合物攪拌30分鐘。所述混合物在減壓下濃縮并 進行硅膠色譜分離，用含0-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到780mg 作為白色泡沫形式的l-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氫萘 -1-基)_3-((1-曱基-1,2,3,4-四氬喹啉-2-基)甲基)脲。將所述中間體溶于四氫 呋喃(20 mL)中，接著加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，3.25mL, 3.25mmo1)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所述混合物在減 壓下濃縮，并進行硅膠色譜分離，用含0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫， 得到一種白色固體。將殘余物懸浮在曱醇(15mL)中，經超聲處理，接著 加入水(250mL),重復超聲處理，過濾收集固體，用水漂洗，接著將濕 濾餅凍干過夜，得到標題化合物。
& NMR (300 MHz， DMSO-c/6) 5 ppm
I. 58 (m， 1H)， 1.71 (m, 1H), 1.90 (m， 2H), 2.33 (dd，/=16.28, 8.14 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.78 (m， 4H), 2.94 (s, 3H)， 3.03 (m, 1H)， 3.92 (br s, 1H), 4.86 (d， J^4.07 Hz, 1H)， 6.50 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.91 (d，風12 Hz， 1H), 6.98 (m, 2H)， 7.55 (s， 1H), 7.63 (d， /=8.14 Hz， 1H). MS (ESI) w/z 366.20 (M+H)+. C22H27N302計算值C 72.30， H 7.45， N
II. 50;實測^直C 72.37， H 7.50, N 11.46.
實施例28
N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基VN'-K3RV3-r4-(三氟甲基)苯基l環(huán)己基l脲
實施例28A (RV3-(4-(三氟曱基)苯基)環(huán)己酮 向含有二嚅烷/H2O(10/l)(22mL)的40ml微波燒瓶中加入環(huán)己烯誦l國 酮(1.35g, 14.0mmo1)、乙酰丙酮酸根合二(乙烯)銠(I)(0.36g, 1.40mmo1)、 R-2,2' -二(二苯基-膦基)-1,1'-聯(lián)萘(0.88§, 1.40mmol)和4-(三氟曱基)-苯 基硼酸(5.0g, 28.0mmo1)。將混合物在微波合成儀中在100。C下加熱20分鐘。將所述物質轉移到分液漏斗并用乙酸乙酯(150mL)萃取。將所得 有機層用NaHC03(75mL)洗滌，干燥(Na2S04),過濾并在減壓下濃縮。 將混合物在Si02(己烷/乙酸乙酯4/1)上提純，得到標題化合物。D=+13.62 c=1.0(CH3OH). ^NMR (CD3OD， 300MHz); S 1.72-2.20 (m, 5H), 2.35-2.73 (m， 3H)， 3.06-3.15 (m, 1H)， 7.40-7.42 (m, 2H)， 7.46-7.63 (m, 2H). MS(+ESI)m/z 242 -,)+.
實施例28B
(RV3-〖4-(三氟曱基)苯基)環(huán)己酮O-甲基肟 向含有實施例28A(1.97g, 8.60mmol)的燒瓶中加入吡啶(10mL)，接 著加入N-甲氧基胺鹽酸鹽(0.81g， 9.60mmo1)，接著將該混合物在室溫下 攪拌過夜。所述混合物在減壓下濃縮，吸收到乙酸乙酯中，用飽和 NaHC03洗滌，干燥(Na2S04),過濾并在減壓下濃縮。將殘余物在Si02(己 烷/乙酸乙酯4/l)上提純，得到標題化合物。
力麗R (CD3OD， 300MHz); S 1.48-1.89 (m， 2H)， 1.92-2.52 (m, 5H)， 2.75-2.87 (m, 1H)， 3.22-3.35 (m, 1H), 3.79 (d, J=1.70Hz, 3H), 7.46 (d, J=8.14Hz， 2H), 7.60 (d, J=8.48Hz， 2H). MS(DCI)m/z 272 (M+H)+,
實施例28C
(3RV3-(4-(三氟曱基〗苯基)環(huán)己胺 向含有實施例28B(1.80g , 6.90mmo1)的燒瓶中加入飽和 NH3/CH3OH(50mL)、 RaNi(20%, 5.0叫重量)并經歷氫氣氛(60psi)。將所 述混合物在室溫下"J覺拌3小時，過濾并用50mL曱醇洗滌。將溶液在減 壓下濃縮，殘余物在Si02(己烷/乙酸乙酯1/1)上提純，得到標題化合物。
'H NMR (CD3OD, 300MHz); S 1.45-1.86 (m, 3H), 1,95- 2.55 (m, 5H)，2.80-2.88 (m, 1H)， 3.20-3.35 (m， 1H), 7.45 (d， J=8.1Hz， 2H)， 7.60 (d， J=8.4Hz， 2H). MS(DCI)m/z 244 (M+H)+.
實施例28D
1-(7_(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)_5力，7,8-四氫萘-1-基) -3-((3R)-3-(4-(三氟曱基)苯基)環(huán)己基)脲在含有乙腈(20mL)的250mL圓底燒瓶中加入實施例1G(0.80g, 2.90mmol),接著加入二(琥珀酰亞胺基)碳酸酯(0,24g， 3.0mmol)(Fluka) 和吡啶(0.25mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將實施例28C(0.70g, 2.90mmol)作為在乙腈(10mL)和二異丙基乙基胺(1.60mL,9.10mmol)中的 溶液加入到混合物中并在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將 該物質在Si02(己烷/乙酸乙酯4/l-l/l)上提純，得到標題化合物。
^NMR(DMSO， 300畫z);S0.86 (s， 9H), 1.18-2.18 (m, 15H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.71-2.98 (m， 4H)， 3.65-3.76 (m， 1H)， 4.05-4.18 (m, 2H)， 6.83-6.88 (m， 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.26 (d， J=7.80Hz， 1H), 7.36-7.43 (m， 2H), 7.55-7.58 (m, 2H). MS(DCI)m/z 547 (M+H)+.
實施例28E
l-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基V3-〖(3RV3-(4-(三氟曱基)苯基)環(huán)己基)脲 向含有實施例28D(1.56g，2.90mmol)的圓底燒瓶中加入THF(30mL), 接著加入氟化四丁基銨1M在THF(5.70mL)中的混合物，然后將該混合 物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將該物質在Sl02(己烷/ 乙酸乙酯l/6)上提純，得到標題化合物。
ifiNMR (DMSO, 300MHz); S 1.07-2.07 (m， IOH)， 2.27-2.40 (m, 1H)， 2.63-2.87 (m， 4H)， 3.54-3.64 (m, 0.5H), 3.85-3.97 (m, 0.5H)， 4.83"4.90 (m, 1H), 6.57 (d， J=7.12Hz, 1H), 6.68 (d， J=7.12Hz, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H)， 7.41 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 3H). MS(DCI)m/z 433 (M+H)+. C24H27N202F3計算值C， 71.29; H， 8.03; N, 10.39.實測值:C, 71.18; H， 8.07; N， 10.02.
實施例29
N-a3S)-3-『4-(二曱氨基)苯基l環(huán)戊基) -N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲
實施例29A (S)-3-(4"二甲氨基)苯基)環(huán)戊酮 標題化合物使用如實施例28A中所述的步驟制備，用2-環(huán)戊烯國1-酮代替環(huán)己烯-l-酮，S-BINAP和4-(二甲氨基)-苯基硼酸代替4-(叔丁基)-苯基硼酸。將混合物在Si02(己烷/乙酸乙酯4/1)上提純，得到標題化合物。D=-
22.31 c=1.0(CH3OH). & NMR (CD3OD， 300MHz); S 1.85-2.01 (m, 1H), 2.21-2.40 (m, 4H)， 2.42-2.50 (m,lH)， 2.88 (s， 6H)， 3.29-3,39 (m, IH)， 6.78-6.81 (m， 2H), 7.11-7.21 (m， 2H). MS(DCI)m/z 204 (M+H)+.
實施例29B
(S)-3-(4-(二甲氨基)苯基)環(huán)戊酮O-甲基肟 標題化合物使用如實施例28B中所述的步驟制備，用實施例29A代 替實施例28A。在Si02(己烷/乙酸乙酯1/1)上提純，得到標題化合物。
雇R (CD3OD， 300MHz); S 1.85-2.00 (m, 1H), 2.20-2,45 (m, 4H), 2.48-2.52 (m，lH)， 2.90 (s, 6H)， 3.30-3.40 (m， 1H), 3.90 (s, 3H), 6.75-6.80 (m, 2H), 7.10-7.20 (m， 2H). MS(DCI)m/z 219 (M+H)+,
實施例29C
4-(( 1S V3-氨基環(huán)戊基VN,N-二甲基苯胺 標題化合物使用如實施例28C中所述的步驟制備，所不同的是用實 施例29B代替實施例28B。在Si02(己烷/乙酸乙酯1/4)上提純，得到標 題化合物。
&麗R (CD3OD， 300MHz); S 1.33-1.65 (m, 2H), 1.68-2.32 (m, 4H), 2.86 (s， 6H), 3.08-3.54 (m, 2H), 6.70-6.84 (m， 2H)， 7.05-7.13 (m, 2H). MS(DCI)m/z 205 (M+H)+,
實施例29D
1-〖7_(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基>5丘7，8-四氫萘-1-基) -3-((35)-3-(4-(二甲胺〗苯基)環(huán)戊基)脲 在含有乙腈(20mL)的250mL圓底燒瓶中加入實施例1G(0.80g, 2.90mmo1)，接著加入二(琥珀酰亞胺基)碳酸酯(0.24g, 3.0mmol)(Fluka) 和吡啶(0.25mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將實施例29C(0.70g, 2.90mmol)作為在乙腈(10mL)和二異丙基乙胺(1.60mL, 9.10mmol)中的溶 液加入到混合物中并在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將該物質在Si02(己烷/乙酸乙酯4/1-1/1)上提純，得到標題化合物。
& NMR (DMSO, 300顧z); S 0,87 (s, 9H)， 1.31-1.70 (m, 3H), 1.79-2.10 (m, 4H)， 2.26-2.42 (m， 2H)， 2.65-3.11 (m, 10H), 3.31 (s， 6H)， 3.98-4.16 (m, 2H)， 6.65-6.71 (m， 4H), 6.95 (t， J=7.80, 1H)， 7.03-7.10 (m, 2H), 7.37 (d， J=7.80Hz， 1H)， 7.54-7.64 (m, 1H). MS(DCI)m/z 508 (M+H)+.
實施例29E 1國((3 S V3-(4-(二甲氨基)苯基)環(huán)戊基)陽3-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲 向含有實施例29D(1.0g, 2.0mmol)的圓底燒瓶中加入THF(20mL), 接著加入氟化四丁基銨1M在THF(4.0mL)中的混合物，然后將該混合物 在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，物質在Si02(乙酸乙酯/100/0 甲醇)上提純，得到標題化合物。
& NMR (DMSO, 300MHz); S 1.31-1.64 (m， 4H)， 1,79-2.36 (m, 7H), 2.61-2.81 (m, 8H)， 2.84-3.12 (m， 1H), 3.92-4.07 (m, 1H), 6.66-6.79 (m, 4H)， 6.97 (t, J=7.12Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H)， 7.36 (d, J=6.80Hz, 1H)， 7.69 (t, J=6.80Hz, 1H). MS(DCI)m/z 394 (M+H)+. 。241131^02計算值C， 71.29; H, 8,03; N, 10.39.實測值 C, 71.18; H， 8.07; N, 10.02.
藥物組合物
本申請還提供藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)的化合物和與 其相結合的藥學上可接受的載體。該組合物包含本申請的化合物以及與 之配制在一起的一種或多種無毒的藥學上可接受的載體。該藥物組合物 可以配制成固體或液體形式用于口服給藥、用于胃腸外注射或用于直腸 給藥。
在此所使用的術語"藥學上可接受的載體"是指任何類型的無毒的 惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封材料或制劑輔劑。可以 用作藥學上可接受的載體的物質的 一些實例是糖例如乳糖、葡萄糖和蔗
糖；淀粉例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物例如羧曱基纖 維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石 粉；可可脂和栓劑蠟；油類例如花生油、棉子油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月 桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原的 水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇、和磷酸鹽緩沖液，以及其它無毒相容 潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、包衣劑、 甜味劑、調味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于該組合物中， 根據(jù)制劑領域熟練技術人員的判斷。
本申請的藥物組合物可以口月l、直腸、胃腸外、腦池內、陰道內、 腹膜內、局部(例如用粉劑、膏劑或滴劑)、頰或作為口服或鼻噴入給予 人以及其它哺乳動物。在此所使用的術語"腸胃外，，是指給藥方式，其 包括靜脈內、肌內、腹膜內、胸骨內、皮下和關節(jié)內注射和輸液。
適于腸胃外注射的藥物組合物包含藥學上可接受的無菌含水或非 水溶液、分散液、懸浮液或乳液和用于構對(reconstitution)無菌可注 射溶液或分散體的無菌粉劑。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或 賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，及其 適宜的混合物)、植物油(例如橄欖油)以及可注射的有機酯例如油酸乙 酯，或其適宜的混合物?？梢詫⒃摻M合物保持適宜的的流動性，例如， 通過使用 一種包衣例如卵磷脂，在分散液的情況中通過保持所需的粒 徑，和通過使用表面活性劑。
這些組合物還可以含有助劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。 防止微生物的作用可以如下確保，通過加入各種抗菌劑和抗真菌劑，例 如帕拉貝、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。理想地，它還可以包含等滲劑， 例如糖、氯化鈉等。通過使用能夠延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和 明月交，可以引起可注射的藥物形式的延長吸收。
在某些情況中，為了延長藥物的作用，通常希望減緩藥物由皮下注 射或肌內注射所引起的吸收。這可以通過使用弱水溶性的晶體或無定形 物質的液體懸浮液來實現(xiàn)。藥物的吸收速率可能取決于它的溶解速度， 其，反過來，可以取決于晶體大小和晶體形式。或者，胃腸外給藥的藥 物形式可以通過將該藥物溶解或懸浮在油賦型劑中給藥。
懸浮液，除活性化合物以外，可以含有懸浮劑，例如，乙氧基化的 異硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫 氧化鋁、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠，及其混合物。
如果需要的話，并且為了更有效的分布，本申請的化合物可以結合
101入緩釋或靶標傳遞體系例如聚合物基質、脂質體和微球體中。例如，它 們可以通過截留細菌的過濾器進行過濾來滅菌，或者通過加入以無菌固 體組合物的形式存在的滅菌劑，所述無菌固體組合物可以就在臨用前將 其溶于無菌水或某些其它無菌可注射介質中。
可注射用長效(depot)形式通過將在可生物降解的聚合物如聚交酯 -聚乙醇酸交酯(polyglycolide )中形成該藥物的微膠嚢化基質來制備。 取決于藥物與聚合物的比例以及所使用的具體聚合物的性質，可以控制 藥物釋放的速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚 (酸酐)。長效可注射制劑還通過將藥物包埋在與身體組織相容的脂質體 或微乳狀液中來制備。
該可注射制劑可通過截留細菌的過濾器過濾進行滅菌，或者通過結 合以無菌固體組合物形式的滅菌劑，其可就在臨用前溶解或分散在無菌 水或其它無菌可注射介質中。
可注射的制劑，例如，無菌可注射含水或含油懸浮液可以根據(jù)本領 域已知技術使用適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑進行配制。該無菌可注 射制劑還可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射 溶液、懸浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在所述可接受的賦 形劑和溶劑當中，可以使用的是水、林才各溶液、U.S.P.以及等滲氯化鈉 溶液。此外，無菌固定油通常用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使 用任何溫和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，可以在 可注射制劑中4吏用脂肪酸例如油酸。
用于口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。 在這些固體劑型中，本申請的一種或多種化合物與至少一種惰性藥學上 可接受的載體例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下列組分相混合a)填充劑 或增量劑例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑， 例如，羧曱基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉 伯膠；c)潤濕劑例如甘油；d)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯 淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽，和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑例如石蠟；f)吸 收促進劑例如季銨化合物；g)潤濕劑例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h) 吸收劑例如高嶺土和膨潤粘土；和i)潤滑劑例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂 酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基疏酸鈉及其混合物。在膠嚢劑、片劑和丸 劑的情況中，所述劑型還可以包含緩沖劑。類似類型的固體組合物還可以4吏用乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇而被用作為在軟和硬填充明膠膠嚢中的填 料。
片劑、糖衣丸、膠嚢劑、丸劑和粒劑的固體劑型可以用包衣和外殼 如腸溶衣以及藥物制劑領域中公知的其它包衣來制備。它們可以任選含 有遮光劑并且還可以是一種組合物，該組合物僅僅，或優(yōu)先在胃腸道的 某一部分中以延遲的方式釋放活性組分?？捎糜诨钚詣┭舆t釋放的材料 的例子可以包括聚合物和蠟。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，其可以通過將本申請的化合 物與合適的無刺激性載體(例如，可可脂、聚乙二醇或在環(huán)境溫度下是固 體但是在體溫下是液體并因此在直腸或陰道腔中融化和釋放活性化合 物的栓劑蠟)混合進行制備。
口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、微乳劑、溶液、懸 浮液、糖漿和酏劑。除所述活性化合物外，所述液體劑型可以含有在本 領域中常用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑例如 乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基曱酰胺、油類(特別是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽 油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山 梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀釋劑外，所述口月艮組合物還可以包括助劑，例如潤濕劑、 乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。
本申請化合物的局部或經皮給藥的劑型包括膏劑、糊劑、乳膏劑、 洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下， 將本申請的理想化合物與藥學上可接受的載體以及視情況可能需要的
任何所需防腐劑或緩沖劑摻合在一起。眼科制劑、耳內滴劑、眼膏、粉 劑和溶液同樣被考慮在本申請的范圍內。所述膏劑、糊劑、乳膏劑和凝 膠劑可以含有，除本申請的活性化合物外，動物和植物脂肪、油類、蠟 類、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、 硅酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。
粉劑和噴霧劑可以含有，除本申請的化合物外，乳糖、滑石、硅酸、 氬氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質的混合物。此外，噴霧劑 可以含有常規(guī)的推進劑，例如氯氟烴類化合物。本申i青的化合物還可以以脂質體的形式給藥。正如本領域已知的， 脂質體通常來源于磷脂或其它脂質物質。脂質體通過分散在含水介質中 的單層或多層水合液態(tài)晶體制得。任何能夠形成脂質體的無毒、生理學 上可接受的和可代謝的脂質都可使用。以脂質體形式存在的本申請組合 物除本申請化合物外，還可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂質是單 獨使用或一起使用的天然和合成磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
用于形成脂質體的方法是本領域已知的。參見，例如，Prescott, Ed.， Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y.,(1976), p33 et seq。
局部給予本申請化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、膏劑和吸入劑。 所述活性化合物在無菌條件下與藥學上可接受的載體以及任何所需的 防腐劑、緩沖劑或推進劑一起混合。眼科制劑、眼膏、粉劑和溶液同樣 被考慮在本申請的范圍內。本申請的含水液體組合物也是特別有用的。
本申請的化合物可以以衍生于無機或有機酸的藥學上可接受的鹽、 酯或酰胺的形式使用。在此所使用的術語"藥學上可接受的鹽、酯和酰 胺，，包括式(I)化合物的鹽、兩性離子、酯和酰胺，其在正確的醫(yī)學判斷 的范圍內，適合用于與人和低等動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、 刺激、變態(tài)反應等，其有合理的益處/風險比，并且對于它們預定的用途 是有效的。
術語"藥學上可接受的鹽，，是指那些鹽，其在正確的醫(yī)學判斷的范 圍內，適合于與人和低等動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、 變態(tài)反應等，并且具有合理的益處/風險比。藥學上可接受的鹽是本領域 公知的。所述鹽可以在本申請化合物最終分離和提純期間就地制備，或 單獨地通過其游離堿官能團與適宜的有機酸反應制備。
代表性的酸加成鹽包括，但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、 檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖苷、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己 酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽 (isethionate)、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、 草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、 苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸 鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對曱苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
1此外，含堿性氮的基團可以用以下試劑季銨化低級烷基鹵化物(例 如曱基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和橫化物)；石危酸二烷基酯 (例如硫酸的二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯)；長鏈卣化物(例 如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)；芳基 烷基卣化物(例如千基和苯乙基的溴化物)及其他。由此獲得水溶性或油 溶性的或可分散的產物。
可以用于形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的例子包括這些無機 酸如鹽酸、氳溴酸、石危酸和^粦酸以及這些有機酸如草酸、馬來酸、琥珀 酸和檸檬酸。
在本申請化合物的最終分離和提純期間，堿加成鹽可以就地制備， 通過使含羧酸的部分與合適的石咸或與氨或有機伯、仲或A又胺反應，所述 合適的堿例如是藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸 氫鹽。藥學上可接受的鹽包括，但不局限于，基于堿金屬或堿土金屬的 陽離子，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，以及無毒季餒和胺陽離子 包括銨、四甲基銨、四乙基銨、曱胺、二曱胺、三曱胺、三乙胺、二乙 胺、乙胺等。可用于形成堿加成鹽的其它代表性的有機胺包括乙二胺、 乙醇胺、二乙醇胺、。底咬和派，秦。
在此所使用的術語"藥學上可接受的酯"是指本申請化合物的酯， 其在體內水解并且包括在人體內容易地分解以留下母體化合物或其鹽
的那些酯。本申請的藥學上可接受的、無毒酯的例子包括d-C6烷基酯 和C5-C7環(huán)烷基酯，而d-C4烷基酯是優(yōu)選的。式(I)化合物的酯可以根 據(jù)常規(guī)方法制備。藥學上可接受的酯可以通過含有羥基的化合物與酸和 烷基羧酸如乙酸反應附著于羥基上，或者與酸和芳基羧酸如苯甲酸反應 附著于羥基上。在含有羧酸基團的化合物的情況中，藥學上可接受的酯 由含有羧酸基團的化合物通過該化合物與堿如三乙胺和烷基卣化物、三 氟曱磺酸烷基酯例如曱基碘、節(jié)基碘、環(huán)戊基碘反應制備。它們還可以 通過該化合物與酸如鹽酸和烷基羧酸如乙酸反應制備，或它們可以通過 該化合物與酸和芳基羧酸如苯曱酸反應制備。 '
在此所使用的術語"藥學上可接受的酰胺，，是指衍生于氨、伯C廣C6
烷基胺和仲d-C6二烷基胺的本申請無毒酰胺。在仲胺的情況中，所述 胺還可以以含有一個氮原子的5-或6-元雜環(huán)的形式。書f生于氨、C廣C3 烷基伯酰胺和d-C2二烷基仲酰胺的酰胺是優(yōu)選的。式(I)化合物的酰胺可以根據(jù)常規(guī)方法制備。藥學上可接受的酰胺可以由含有伯或仲胺基團 的化合物通過含有氨基的化合物與烷基酸酐、芳基酸酐、酰基由或芳酰 基卣化物反應來制備。在含有羧酸基團的化合物的情況中，藥學上可接 受的酯由含有羧酸基團的化合物通過該化合物與堿如三乙胺、脫水劑如 二環(huán)已基碳二亞胺或羰基二咪唑以及烷基胺、二烷基胺、例如與曱胺、 二乙胺、哌咬反應制備。它們還可以通過該化合物與酸如石危酸和烷基羧 酸如乙酸反應制備，或它們可以通過該化合物與酸和芳基羧酸如苯甲酸 在脫水條件下在加入分子篩的情況下反應制備。所述組合物可以含有以 藥學上可接受的前藥的形式的本申請化合物。
在此所使用的術語"藥學上可接受的前藥"或"前藥"表示本申請 化合物的那些前藥，其在正確醫(yī)學判斷的范圍內，適合用于與人和^氐等 動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應等，具有合理 的益處/風險比，并且對于它們預定的用途是有效的。例如，通過在血液 中水解，本申請的前藥可以快速地在體內轉化為式(I)的母體化合物。詳
盡論述在T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series 中和在Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中提供。
本申請考慮藥學活性化合物，其或者通過化學合成得到，或者通過 體內生物轉化為式(I)的化合物而形成。
生物學活性
體外數(shù)據(jù)-抑制效力的測定
Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基(D-MEM)(具有4.5 mg/mL葡萄糖)和月臺 牛血清/人Hyclone Laboratories, Inc.(Logan,猶寸也州)獲4尋。Dulbecco石岸酸 鹽緩沖鹽水(D-PBS)(具有1 mg/mL葡萄糖和3.6 mg/1丙酮酸鈉)(沒有酚 紅)、L-谷氨酰胺、潮霉素B和LipofectamineTM得自Life Technologies(Grand Island, NY)。 G418石危酸鹽得自Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego, CA)。辣椒素(8-曱基-N-香草基(vanillyl ) -6-壬烯基酰胺)得自 Sigma-Aldrich, Co.(St. Louis, MO)。 Fluo-4 AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)甲氧 基]-2,7-二氟-3-氧代-3H-沾化-9-基]-2-[2-[2-[二[2-[(乙酰氧基)曱氧基]-2-氧基乙基]氨基]-5-曱基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[(乙酰氧基)曱氧基]-2-
106氧基乙基]-甘氨酸，(乙酰氧基)曱基酯)購自Molecular Probes(Eugene, R)。
人TRPV1受體的cDNAs通過反轉錄酶-聚合酶鏈式反應(RT-PCR) 從由Clontech(Palo Alto, CA)提供的人小腸聚A+RNA中分離，使用設 計包裹與^^開序列相同的初始和末端密碼子的引物(Hayes等.Pain 88: 205-215， 2000)。所得cDNA PCR產物亞克隆到pCIneo哺乳動物表達載 體(Promega)中并4吏用熒光染泮牛-終止劑試劑(Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)禾口 Perkin-Elmer Applied Biosystems 373型DNA序歹'J 測定儀或310型遺傳分析儀進行全序列測定。使用Lipofectamine ,將 編碼hTRPVl cDNA的表達質粒分別轉染到1321N1人星形細胞瘤細胞 中。轉染后48小時，用含有800 jxg/mL遺傳霉素(Gibco BRL)的生長培 養(yǎng)基選擇抗新霉素的細胞。分離成活的個各個菌落并進行TRPV1受體 活性篩選。將表達重組體同數(shù)TRPV1受體的細胞在37。C保持在含有4 mM L-谷氨酰胺、300 |ug/mL G418(Cal-biochem)和10%胎牛血清的 D-MEM中，在潮濕的5% C02氣氛中。
化合物對TRPV1受體的功能性活性用Ca^流量試馬全和測定胞內 Ca^水平([Ca^]i)進行確定。所有化合物在ll-點半-log濃度范圍內進行 測試?；衔锶芤涸贒-PBS(4x最終濃度)中制備，并且在96孔v底組 織培養(yǎng)板之間使用 Biomek 2000機器人自動化工作站 (Beckman-Coulter， Inc., Fullerton， CA)進行連續(xù)稀釋。同樣在D-PBS中 制得該TRPV1激動劑辣椒素的0.2 )LiM溶液。使用熒光成像板讀數(shù)器 (Fluorescence Imaging Plate Reader)(FLIPR)(Molecular Devices , Sunnyvale, CA)在96孔形式中，熒光Ca"螯合染料fluo-4被用作[Ca"]i 相對水平的指示劑。細胞在96孔黑壁組織培養(yǎng)板中生長成融合。然后， 在試-驗前，該細胞用100 )uL每孔的fluo-4 AM(2 |uM，在D-PBS中)在23 °C負載1-2小時。洗滌細月包以除去胞外fluo-4 AM(2 x 1 mL D-PBS每孔)， 然后，將細胞放在FLIPR儀的讀數(shù)室中。在實馬全開始后第IO秒時間標 記，將50 fiL化合物溶液加入到細胞中。然后，3分鐘時間延遲后，在 190秒時間標記加入50 |liL辣椒素溶液(0.05 i^M最終濃度)(最終容積 =200 iiiL)以攻擊TRPV1受體。實驗運行的時間長度為240秒。在整個實 驗運行過程中，以1-5秒的間隔進行熒光讀數(shù)。從190秒時間標記到實 驗運行結束計算相對焚光單位的峰增加(減去基線)，并且以0.05 pM辣4杈素(對照)響應的百分比表示。在GraphPad Prism⑧(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)中使用四參數(shù)邏輯Hill方程對數(shù)據(jù)進行曲線擬合， 并計算ICs。值。
發(fā)現(xiàn)本申請的化合物是香草素受體亞型l(TRPVl)受體的拮抗劑， 其IC5。低于12 )LiM,優(yōu)選低于5 |uM,更優(yōu)選小于1 |LiM,以及最優(yōu)選小 于0.1
體內數(shù)據(jù)-抗感受傷害作用的測定
實驗在400只體重為20-25 g的成年雄性129J小鼠(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME)中進行。將小鼠圈養(yǎng)在維持在22°C的動 物飼養(yǎng)欄中，每12小時交換白天-黑夜周期，并且食品和水可隨意獲得。 所有實驗都在白天進行。將動物隨機分成單獨的組，每組IO只小鼠。 每一動物^又在一個實^r中使用并且完成實驗后立即就將它處死。所有的
動物處理和實驗程序都經過IACUC委員會批準。弗氏完全佐劑-誘導的 熱痛覺過敏(CFA)試驗描述在Pircio等，Eur J Pharmacol. Vol. 31(2),第 207-215頁(1975)中。在測試前48小時，在將弗氏完全佐劑(CFA, 50%, 150 iliL)注射到右后腳的趾面內后，在一組大鼠中誘導慢性炎性痛覺過 敏。在三組不同的大鼠中測定熱感受傷害閾?；诳诜o藥測定ED50。 體外和體內數(shù)據(jù)證明，本申請的化合物拮抗TRPV1受體并且可以 用于治療疼痛、膀胱過度活動和尿失禁。
使用方法
本申請的化合物和組合物可用于改善或預防涉及TRPV1受體激活 的疾病，例如，但不局限于如Nolano,M.等，Pain, Vol. 81,第135-145 頁，(1999); Caterina, M.J. and Julius, D., A腿.Rev. Neurosci. Vol. 24,第 487-517頁(2001); Caterina, M丄等,Science Vol. 288第306-313頁(2000); Caterina, M.J.等，Nature Vol. 389,第816-824頁，(1997); Fowler, C. Urology Vol. 55,第60-64頁(2000);和Davis， J.等，Nature Vol. 405,第 183-187頁所述的疼痛、感受傷害性疼痛、神經性疼痛、偏頭痛、骨關 節(jié)炎性疼痛、慢性下部疼痛、異常性疼痛、與炎癥有關的疼痛、膀胱過 度活動和尿失禁。
本發(fā)明的化合物可以單獨給藥，或與一種或多種本發(fā)明的其它化合物聯(lián)合給藥，或者與一種或多種另外的藥物試劑聯(lián)合給藥(即共同給藥)。 例如，式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，可以與一種或
多種非甾族抗炎藥物(NSAID)聯(lián)合給藥，所述的非甾族抗炎藥物例如， 但不局限于，阿斯匹林、樸熱息痛、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、 芬布芬、非諾洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、 酮咯酸、曱氯芬那酸、曱芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美 舒利、硝基氟吡洛芬、奧沙拉嗪、奧沙普秦、苯基保泰松、吡羅昔康、 柳氮磺吡啶、舒林酸、曱苯酰吡酸和佐美酸。聯(lián)合療法包括給予單一藥 物劑量制劑，其含有一種或多種本發(fā)明的化合物以及一種或多種其它藥 物試劑，以及以其各自單獨的藥物劑量制劑的形式給予本發(fā)明的化合物 和每一其它藥物試劑。例如，式(I)的化合物和一種或多種其它藥物試劑，
以具有固定比率的每一活性組分的單一 口服劑量組合物的形式可以共 同給予患者，例如片劑或膠嚢劑；或每一試劑可以以單獨的口服劑量制 劑的形式給藥。
當采用單獨的劑量制劑時，本發(fā)明的化合物和一種或多種其它藥物 試劑可以在基本上相同的時間(例如同時)或分別4昔開的(staggered) 時間(例如依次)給藥。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可以改變活性組分的實際劑量水平，以 便獲得對特定患者、組合物和給藥模式達到所需治療應答有效的活性化 合物的數(shù)量。所選的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、 所治療病癥的嚴重程度以及正在治療的患者的狀況和之前病史。然而， 以低于達到所需的治療效果和逐漸增加劑量直到達到所需效果為止所 需水平的化合物的劑量開始，是在本領域的技術范圍之內的。
本發(fā)明的化合物還可以以藥物組合物的形式癥會藥，所述藥物組合物 包含本申請使人感興趣的化合物以及與其結合的一種或多種藥學上可
接受的載體。短語本發(fā)明化合物的"治療有效量"是指該化合物的數(shù)量 足夠以應用于任何醫(yī)療的合理的受益/風險比治療疾病。然而，可以理解， 本發(fā)明的化合物和組合物的總日使用量將由主治醫(yī)師在正確的醫(yī)學判 斷范圍內決定。對于任何特定的患者，具體的治療有效劑量水平將取決 于各種因素，包括所治療的疾病及其嚴重程度；所使用的具體化合物的 活性；所使用的具體組合物；患者的年齡、體重、 一般健康狀況、性別 和飲食；給藥時間、給藥途徑、所使用具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與采用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；以及醫(yī)學領域 中公知的類似因素。例如，以低于達到所需的治療效果和逐漸增加劑量 直到達到所需效果為止所需水平的化合物的劑量開始，完全是在本領域 的技術范圍之內。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中L1是一條鍵、亞烷基或環(huán)烷基；Y1是-N(Rb)-或-C(R8aR8b)-；Y2是＝O、＝S或＝N-CN；Y3是-N(Rc)-；當L1是環(huán)烷基時，Ar1是芳基或雜芳基；或者當L1是一條鍵或亞烷基時，Ar1是與芳基稠合的單環(huán)雜環(huán)或與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜環(huán)；其中每個Ar1任選被1、2、3、4或5個由Rw表示的取代基取代，連接于所述單環(huán)雜環(huán)的相同碳原子上的兩個Rw與它們所連接的碳原子一起任選形成一個單環(huán)環(huán)烷基環(huán)，其中所述單環(huán)環(huán)烷基環(huán)任選被1、2或3個選自氧代、烷基和鹵代烷基的取代基取代；R1是氫、羥基或烷氧基；Rw、R2、R3、R4和R5各自獨立地是氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、甲?；?、甲?；榛?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥烷基、硝基、ReOS(O)2-、RfRgN-、(RfRgN)烷基、(RjRkN)羰基、(RjRkN)羰基烷基或(RjRkN)磺?；籖8a是氫或烷基；R8b是氫或烷基；或R8a和R8b與它們所連接的碳原子一起形成3-6元環(huán)烷基環(huán)；Rb和Rc各自獨立地是氫或烷基；Re是烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基；Rf和Rg在每次出現(xiàn)時各自獨立地是氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基、芳基羰基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、雜芳基烷基或雜芳基羰基；或Rf和Rg與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)；和Ri和Rk在每次出現(xiàn)時各自獨立地是氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基或羥烷基。
2. 權利要求1的化合物，其中 Yi是-N(Rb)國；Y2是0;和 Y3是-N(Rc)-。
3. 權利要求2的化合物，其中L!是環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基是環(huán) 戊基或環(huán)己基。
4. 權利要求3的化合物，其中An是苯基。
5. 權利要求4的化合物，其中所述苯基是未取代的或被l、 2、 3、 4或5個由Rw表示的取代基取代，且每個ir獨立地是烷氧基、烷基、 芳基烷基、鹵素、鹵代烷基或RfRgN-,其中Rf和Rg各自獨立地是氫、 烷基或鹵代烷基。
6. 權利要求5的化合物，其中 Ri是羥基；和R2、 R3、 R4和Rs是氫。
7. 權利要求2的化合物，其中"是一條鍵。
8. 權利要求7的化合物，其中An是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)。
9. 權利要求8的化合物，其中 &是羥基；R2是氬，和Ar!是3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基。
10. 權利要求9的化合物，其中An任選被1、 2、 3、 4或5個由 Rw表示的取代基取代，且每個Rw獨立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、卣素、卣代烷基或RfRgN-，其中Rf和Rg各自獨立地是氫、烷基或鹵代 烷基。
11. 權利要求8的化合物，其中 Ri是羥基；R2是氫；和An是3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基。
12. 權利要求11的化合物，其中Ai^任選凈皮1、 2、 3、 4或5個由 Rw表示的取代基取代，且每個Rw獨立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、 囟素、卣代烷基或RfRgN-,其中Rf和Rg各自獨立地是氬、烷基或卣代 烷基。
13. 權利要求7的化合物，其中 Ar!是與雙環(huán)芳基稠合的單環(huán)雜環(huán)； Ri是羥基；和R2是氫。
14. 權利要求13的化合物，其中A^是3,4,7,8,9,10-六氫-2H-苯并[h] 苯并吡喃-4-基。
15. 權利要求8的化合物，其中 Ri是羥基；R2是氫；和Ai^是1,2,3，4-四氬喹啉-4-基。
16. 權利要求15的4匕合物，其中ArJ壬選^皮1、 2、 3、 4或5個由 Rw表示的取代基取代，且每個Rw獨立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、 卣素、卣代烷基或RfRgN-，其中Rf和Rg各自獨立地是氬、烷基或面代 烷基。
17. 權利要求8的化合物，其中 Rj是羥基；R2是氫；和Ar!是1,2,3,4-四氬p奎啉-3-基。
18. 權利要求17的化合物，其中A^任選被1、 2、 3、 4或5個由 Rw表示的取代基取代，且每個Rw獨立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、 卣素、卣代烷基或RfRgN-,其中Rf和Rg各自獨立地是氫、烷基或鹵代烷基。
19. 權利要求2的化合物，其中"是亞烷基。
20. 權利要求19的化合物，其中An是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)。
21. 權利要求20的化合物，其中 Ri是羥基；R2是氫；和是3,4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基、3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基或 3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基。
22. 權利要求21的化合物，其中An任選被1、 2、 3、 4或5個由 Rw表示的取代基取代，且每個Rw獨立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、 囟素、卣代烷基或RfRgN-,其中Rf和Rg各自獨立地是氫、烷基或鹵代 烷基。
23. 權利要求20的化合物，其中 Ri是羥基；R2是氫；和An是1,2,3,4-四氫-喹啉-2-基、1,2,3,4-四氳-喹啉-3-基或1,2,3,4-四氫 _喹啉_4-基。
24. 權利要求23的化合物，其中Ai^任選被1、 2、 3、 4或5個由 Rw表示的取代基取代，且每個Rw獨立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、 鹵素、鹵代烷基或RfRgN-，其中Rf和Rg各自獨立地是氫、烷基或鹵代烷基。
25. 權利要求1的化合物，其選自N-(7-羥基巧,6,7,8-四氫萘-l-基)-N4(3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己基}脲；N-U3S)-3-[4-(二甲氨基)苯基]環(huán)戊基卜N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲；N-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基-N'-(7-羥基-5，6,7,8-四氫萘-l-基)脲； N-(8-叔丁基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘 -l-基)脲；N-(7-羥基-5,6,7,8-四氬萘-l-基)-N'-(7-曱氧基J,4-二氫-2H-苯并吡喃 -3-基)脲；N-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲；N-(8-叔丁基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘 -l-基)脲；N-3,4，7,8,9,10-六氫-2H-苯并[h]苯并吡喃-4-基-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四 氫萘-l-基)脲；N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l隱基)-N'-(6誦曱基-3，4-二氫畫2H國苯并吡喃國4陽 基)脲；N-[(4R)-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲；N-[(4S)-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-4-基]-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲；N畫(3,4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基甲基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲；1^-[(7-乙氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-2-基)曱基]"^-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲；N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-[(6-甲基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃 -2-基)曱基]脲；N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-[(8-異丙基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃 -2-基)甲基]脲；N-(8-叔丁基-l-甲基-l,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫 萘-l-基)脲；N陽(l-千基-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氪萘-l-基)脲；]^-[1-千基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基]^-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲；N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-(l-曱基-l,2，3,4-四氫喹啉-4-基)脲；N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-[l-曱基-7-(三氟曱基)-l,2,3,4-四 氫喹啉_4-基]脲；N-(l-千基-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-N'-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲；^[1-千基-7-(三氟曱基)-1,2,3,4-四氬喹啉-3-基]^-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)脲；N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-(l-曱基-l,2,3,4-四氫喹啉-3-基)脲；N-(7-羥基-5，6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-[l-曱基-7-(三氟甲基)-l,2,3,4-四 氬全啉-3-基]脲；^[(1-芐基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲基]-^['-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘 -l-基)脲；N-([l-芐基-7-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氫喹啉-2-基]甲基卜N'-C7-羥基 -5,6,7,8-四氫萘-1-基)脲；N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-([l-甲基-7-(三氟甲基)-l,2,3,4-0 氫喹啉-2-基]曱基}脲；^(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基)-N'-(pR)-^0(三氟甲基)苯基]環(huán)己 基}脲；和^{(38)-3-[4-(二甲氨基)苯基]環(huán)戊基}^-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)脲。
26. 藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的式(I)化合物或 其藥學上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
27. 權利要求26的藥物組合物，其進一步包括無毒的藥學上可接受 的載體和稀釋劑。
28. —種治療疾病的方法，其中所述疾病通過抑制TRPV1活性得以 改善，該方法包括給藥治療有效量的根據(jù)權利要求1的式(I)化合物或其 藥學上可接受的鹽。
29. 權利要求28的方法，其中所述疾病選自疼痛、神經性疼痛、偏 頭痛、骨關節(jié)炎性疼痛、慢性下部疼痛、異常性疼痛、與炎癥有關的疼 痛、膀胱過度活動和尿失禁。
全文摘要
本申請涉及是TRPV1拮抗劑并具有式(I)的化合物，其中變量Ar₁、L₁、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、Y₁、Y₂和Y₃如說明書中所定義，其用于治療由香草素受體活性所引起或惡化的疾病。
文檔編號C07D311/00GK101563318SQ200780047111
公開日2009年10月21日 申請日期2007年12月12日 優(yōu)先權日2006年12月20日
發(fā)明者A·R·戈姆特塞安, E·K·貝伯特, J·F·達寧, R·G·施米德特, S·P·拉特肖, 李志宏 申請人:艾博特公司