專利名稱：：9,10-斷孕甾烷衍生物及醫(yī)藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及9,10-斷孕甾垸(secopregnane)衍生物(維生素D3衍生物)及含有其作為有效成分的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
：尋常牛皮癬癥、魚鱗癬癥候群、掌跖角化病、掌跖膿皰疹或毛發(fā)苔癬是顯現(xiàn)紅斑及浸潤肥厚、角化鱗屑等各種特征性皮膚表征的廣義上的角化異常癥。該癥屬于難以治愈的慢性疾病，會給患者的日常生活的舒適性帶來很大障礙。作為病理背景，一般認(rèn)為由炎性細胞及皮膚細胞的增殖，分化的異常所引起。角化異常癥中作為代表性疾病的尋常牛皮癬癥雖然不是致命的，但很難治愈，由于伴隨對于外表的偏見和精神上的痛苦，多數(shù)情況下會嚴(yán)重影響生活品質(zhì)(Q0L)。對于以尋常牛皮癬癥為代表的上述角化病采取了多種治療方法，但沒有根本性的治療方法，只是根據(jù)癥狀進行長期的治療和護理。作為主要的治療方法，廣泛采用外用腎上腺皮質(zhì)類固醇劑的方法，可發(fā)揮良好的治療效果。但是，該方法存在副作用強，特別是引起皮膚萎縮或反彈的問題。近年來，具有9，10-斷孕甾烷骨架的維生素D3衍生物的外用劑被廣泛使用。確認(rèn)該外用劑與類固醇相比副作用少，具有病癥得到緩解后的復(fù)發(fā)期限延長的效果(例如，參照非專利文獻l)。維生素D3衍生物被認(rèn)為介以表皮細胞增殖抑制作用(例如，參照非專利文獻2和3)、表皮細胞分化促進作用(例如，參照非專利文獻46)、細胞因子產(chǎn)生抑制作用及T細胞活化抑制作用(例如，參照非專利文獻7)等，對于包括尋常牛皮癬癥在內(nèi)的角化病有用。作為具有9,10-斷孕甾垸骨架的維生素D3衍生物，已知的有例如(1S,3R，20S)-20-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯-l，3-二醇(通用名馬沙骨化醇)(例如，專利文獻1中記載了合成方法及其藥理作用，非專利文獻810中記載了藥理作用)、專利文獻2及非專利文獻11中記載的化合物等各種衍生物。另一方面，已知作為活化型維生素D的lct，25(0H)2D3與血清甲狀旁腺激素一起使血清鈣上升，維持調(diào)節(jié)鈣的體內(nèi)平衡。目前臨床所用的維生素D3衍生物的最令人擔(dān)憂的副作用是伴隨血清鈣濃度的上升(高鈣血癥)的口渴、倦怠感、無力感、食欲不振、嘔吐、腹痛、肌力下降等。因此，不僅是給高鈣血癥患者服用的情況下，即使是給沒有患有該疾病的患者服用，也都必須要定期測定血中鈣濃度。另外，還需對用量也有所控制(例如，參照非專利文獻12、13)。因此，作為尋常牛皮癬癥等角化病的治療劑，與現(xiàn)有的維生素D3衍生物相比對全身性的鈣代謝的影響相對較少、特異性地使表皮細胞的角化異常正?；木S生素D3衍生物受到期待。專利文獻1:歐洲專利申請公開第0184112號說明書專利文獻2:日本專利第2908566號說明書專利文獻3;美國專利第6296997號說明書專利文獻4:美國專利第5612325號說明書專利文獻5:美國專利申請第2004-0019023號說明書專利文獻6:日本專利公開平10-231284號說明書非專利文獻l:小林仁等，西日本皮膚科，60，822(1998)非專利文獻2:KondoS，等，ArchDermatolRes,292，550(2000)非專利文獻3:KobayashiT，等，JEurAcadDe雇to1Venereol，5,132(1995)非專利文獻4:KragballeK，等，ArchDermatolRes,282，164(1990)非專利文獻5:MatunagaT，等，JDermatol,17，135(1990)非專利文獻6:TakahashiH，等，JDermatolSci，31，21(2003)非專利文獻7:KomineM，等，ArchDermatolRes,291，500(1999)非專利文獻8:Chem.Pharm.Bull.，39(12),3221-3224(1991)非專利文獻9:Chem.Pharm.Bull.，40(6)，1494—1499(1992)非專利文獻10:Chem.Pharm.Bull.，44(12),2280-2286(1996)非專利文獻11:甾族化合物(Steriods)，59，686(1994)非專利文獻12:水谷仁，醫(yī)藥期刊，39，122(2003)非專利文獻13:中川秀己，醫(yī)藥期刊，39，93(2003)非專利文獻14:Bull.Chem.Soc.Jpn.,52(7),1989-1993(1979)非專利文獻15:Chem.Pharm.Bull.，44,2280(1996)非專利文獻16:Bioorg.Med.Chem.Lett.，2，1713(1992)非專利文獻17:四面體快報(TetrahedronLett.)，45，7837(2004)非專利文獻18:J.Chem.Soc.，115，1207(1919)非專利文獻19:藥理學(xué)和實驗療法期刊(J.ofPharmacologyandExperimentalTherapeutics),305,675(2003)非專利文獻20:J.Chem.Soc.PerkinTrans.1,7,1951(1990)非專利文獻21:Bull.Chem.Soc.Jpn,67，293(1994)非專利文獻22:J.Org.Chem.，33，1839(1968)非專利文獻23:Chem.Pharm.Bull.,34(10)，4410-4413(1986)非專利文獻24:J.Nutr.Sci.Vitaminol.，26，545-556(1980)非專利文獻25:J.Org.Chem.，66(23),7832-7840(2001)非專利文獻26:四面體(Tetrahedron),42(11)，2931-2935(1986)非專利文獻27:四面體快報(TetrahedronLett.),33，41;6193-6196(1992)非專利文獻28:合成法(Synthesis)，134-135(1983)非專利文獻29:J.Org.Chem.，68(1)，27-34(2003)非專利文獻30:YakugakuZasshi，72,1172(1952)非專利文獻31:J.Med.Chem.,31(2),428-32(1988)非專利文獻32:J.Chem.Soc.，115，1207(1919)非專利文獻33:J.Am.Chem.Soc.，80，4969-4971(1958)非專利文獻34:四面體(Tetrahedron.),42，11，2931—2935(1986)非專利文獻35:四面體(Tetrahedron.)，42，11，2931—2935(1986)非專利文獻36:合成法(Synthesis),7，1009-1014(1998)非專利文獻37:四面體快報(TetrahedronLett.)，28(15)，1685-1688(1987)非專利文獻38:J.Chem.Soc.，503-506(1946)非專利文獻39:四面體快報(TetrahedronLett.)，2749-2752(1976)非專利文獻40:ArchivderPhamazie，316，339-346(1983)非專利文獻41:J.Med.Chem.，11,138-140(1968)非專利文獻42:J.Med,Chem.，43，1508-1518(2000)非專利文獻43:J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.),32,786-788(1962)非專利文獻44:J.Org.Chem.，52，4798-4800(1987)非專利文獻45:四面體快報(TetrahedronLett.)，42,1029-1032(2001)非專利文獻46:J.Am.Chem.Soc.，111,393-395(1989)非專利文獻47:J.Org.Chem.，68，1367-1375(2003)非專利文獻48:四面體快報(TetrahedronLett.)，32，7663(1991)非專利文獻49:J.Med.Chem,，4662-4674(1998)非專利文獻50:J.Org,Chem.，51,3098-3108(1986)發(fā)明的揭示本發(fā)明的主要目的是提供具有良好的維生素D3活性，且與現(xiàn)有的衍生物D3衍生物相比對全身性的鈣代謝的影響相對較小的新的有用的維生素D3衍生物。本發(fā)明者進行各種認(rèn)真探討后發(fā)現(xiàn)，新的下述9,10-斷孕甾垸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽可實現(xiàn)上述目的，從而完成了本發(fā)明。作為本發(fā)明，可例舉以下的通式[l]表示的9，10-斷孕甾烷衍生物(以下稱為本發(fā)明化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)上的特征在于，羰氧基未介以亞垸基鏈而是直接結(jié)合于20位的碳。通式[1]中，從16位連結(jié)至17位的以下的部分結(jié)構(gòu)表示單鍵或雙鍵;Y表示(l)單鍵，(2)可被選自鹵素、羥基及氧代基的13個基團取代的碳數(shù)15的亞烷基，(3)碳數(shù)25的亞烯基或(4)亞苯基；R1、R2相同或不同，表示(1)氫，(2)可被13個鹵素取代的碳數(shù)16的垸基或(3)碳數(shù)38的環(huán)垸基，或者R1、R2與相鄰的碳原子一起表示碳數(shù)38的環(huán)垸基；R3表示氫或甲基；Z表示氫，羥基或-NR"R'、R"表示氫或碳數(shù)16的垸基；R'2表示(1)可被羥基取代的碳數(shù)16的烷基或(2)碳數(shù)16的垸基磺?；籖a、Rb都表示氫，或者IT和Rb—起表示亞甲基；IT、Rd相同或不同，表示氫或甲基，或者IT和Rd—起表示亞甲基；但是，不包括(1)IT和Rb—起表示亞甲基，(2)IT、Rd為氫且(3)從16位連結(jié)至17位的部分結(jié)構(gòu)為單鍵的化合物。作為本發(fā)明，還可例舉含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物，或者含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的包括尋常牛皮癬癥在內(nèi)的角化異常癥的治療劑。本發(fā)明化合物中，例如優(yōu)選以下的(1)(35)的化合物。(1)(IS,3R，20S)-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19),16-四烯-1,3-二醇(2)(1R,3R，20S)-19-去甲(nor)-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇(3)(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇(4)(1R，3R，20S)-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1,3-二醇(5)(1R,3R,20S)-19-去甲-20-(5,5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1,3-二醇'(6)(1R,3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(5，5，5-三氟_4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-l，3-二醇(7)(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1，3-二醇(8)(1R，3R，20S)-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，16-三烯-1,3-二醇(9)(1R，3R，20S)-19-去甲-20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，16-三烯-l，3-二醇(10)(1R，3R，20S)-19-去甲-2-亞甲基-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，lO-斷孕甾-5Z，7E,16-三烯-1,3-二醇(11)(1S'3R,20S)-20-(5,5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)，16-四烯-1,3-二醇(12)(1R，2a，3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇(13)(1R，2e，3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇(14)(1R，3R,20S)-2-甲基-19-去甲-20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇(15)(1R,3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-l，3-二醇(16)(1R，3R，20S)-19-去甲-2-甲基-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，16-三烯-1,3-二醇(17)(1R，3R,20S)-19-去甲-2-亞甲基-20-[(4S)-5，5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E，16-三烯-l，3-二醇(18)(1R,3R，20S)-19-去甲-2-亞甲基-20-[(4R)-5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E，16-三烯-1，3_二醇(19)(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(5-羥基-5-甲基己酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇(20)(1R,2a，3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-(5-羥基-5-甲基己酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1,3-二醇(21)(1R，23，3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-(5-羥基-5-甲基己酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1,3-二醇(22)(1R，2a，3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-l，3-二醇(23)(1R，2P,3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇(24)(1R,2a,3R，20S)-19-去甲-2-甲基-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E,16-三烯-1,3-二醇(25)(1R，2P,3R，20S)-19-去甲-2-甲基-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，16-三烯-1，3-二醇(26)(1R,2a，3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1,3-二醇(27)(1R，2P,3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇(28)(1R，2a,3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-[4-乙基-4-羥基己酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1，3-二醇(29)(1R，2P,3R，20S)-2-甲基-19-去甲_20-[4-乙基-4-羥基己酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇(30)(1R,3R，20S)-19-去甲-20-[(4S)-5，5，5-三氟_4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，lO-斷孕甾-5Z，7E，16-三烯-1，3-二醇(31)(1R，3R,20S)-19-去甲-20-[(4R)-5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E,16-三烯-1，3-二醇(32)(1S，3R，20S)-20-[(4R)-5，5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)，16-四烯-1,3-二醇(33)(1S，3R，20S)-20-[(4S)-5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)，16-四烯-1，3-二醇(34)(1R,3R,20S)-19-去甲-20-[(4S)-5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1，3-二醇(35)(1R,3R，20S)-19-去甲-20-[(4R)-5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇此外，作為本發(fā)明，還可例舉以下的(1)(5)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，含有該(1)~(5)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物，或者含有該(1)(5)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的包括尋常牛皮癬癥在內(nèi)的角化異常癥的治療劑。(1)(1S，3R，20S)-20-(5-羥基-5-乙基庚酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇(2)(1S，3R，20S)-20-[(4R)-5，5,5_三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1,3-二醇(3)(1S，3R，20S)-20—[(4S)-5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇(4)(1S，3R,20S)-20-(6，6，6-三氟-5-羥基-5-甲基己酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇(5)(1S，3R，20S)-20-(5，5,5_三氟-4-羥基-4-甲基-3-氧代戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇以下對本發(fā)明進行詳述。本發(fā)明中的鹵素可例舉例如氟、氯、溴、碘。本發(fā)明中的亞烷基是直鏈狀或支鏈狀的亞垸基，其碳數(shù)為15個，可例舉例如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、甲基亞乙基、1，4-亞丁基、甲基-1，3-亞丙基、乙基亞乙基、1,5-亞戊基、甲基-1，4-亞丁基、乙基-1，3-亞丙基。特好的是直鏈狀的碳數(shù)13的亞垸基。本發(fā)明的亞垸基可被選自鹵素、羥基及氧代基的13個基團取代。本發(fā)明中的亞烯基是直鏈狀或支鏈狀的亞烯基，其碳數(shù)為25個，可例舉例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基。特好的是直鏈狀的碳數(shù)24的亞垸基。本發(fā)明中的亞苯基可例舉例如1，2-亞苯基、1,3-亞苯基、1，4-亞苯基。本發(fā)明中的烷基是直鏈狀或支鏈狀的烷基，其碳數(shù)為16，可例舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基。特好的是甲基、乙基。本發(fā)明的烷基可被13個鹵素取代。本發(fā)明中的環(huán)垸基例如為碳數(shù)38的13環(huán)性的環(huán)烷基，具體可例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、金剛烷基(1-金剛烷基、2-金剛烷基等)、2-二環(huán)[3.1.1]庚基、2-二環(huán)[2.2.1]庚基。特好為碳數(shù)46的13環(huán)性的環(huán)烷基。本發(fā)明中的羥基的保護基只要是可用于本反應(yīng)的羥基的保護基即可，無特別限定，可例舉例如l)三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅垸基，2)(2-三甲基甲硅垸基)乙氧基甲基，3)苯甲基、4-甲氧基苯基甲基等芳香族甲基，4)乙酰基等?；?，5)2-四氫吡喃基。實施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明化合物可由公知化合物或易合成的中間體，例如通過下述方法制得。本發(fā)明化合物的制備中，原料具有對反應(yīng)有影響的取代基時，一般預(yù)先通過公知方法用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基對原料進行保護后再實施反應(yīng)。保護基可在反應(yīng)后通過公知方法脫去。E3dJ式中，Y、Z、R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd如前所述，Y'表示(l)單鍵，(2)可被選自鹵素、得到了保護的羥基及氧代基的13個基團取代的碳數(shù)15的亞烷基，(3)碳數(shù)15的亞烯基或(4)亞苯基；R5、W表示羥基的保護基；Z1、Z2、Z3相同或不同，表示鹵素、硝基或氰基；"表示(1)氫，(2)得到了保護的羥基或(3)-NR13R14;113表示氫或碳數(shù)16的烷基，R"表示(l)可被得到了保護的羥基取代的碳數(shù)16的垸基或(2)碳數(shù)16的烷基磺?；?。本反應(yīng)包括通式[2]表示的化合物(醇)和通式[3]表示的化合物(羧酸)的縮合反應(yīng)及其后的脫保護反應(yīng)，因此縮合反應(yīng)和脫保護反應(yīng)可通過其本身公知的方法實施。例如，使上述醇和上述羧酸反應(yīng)，然后進行脫保護反應(yīng)，藉此可制得本發(fā)明化合物。步驟l(縮合反應(yīng))本步驟是使用縮合劑(例如，l，l，-草酰二咪唑、卜乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺、氰基膦酸二乙酯、疊氮磷酸二苯酯、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎖)，在堿(例如，三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]H^——7-烯等有機堿)的存在下或無堿存在的條件下，于一20100'C的反應(yīng)溫度實施醇[2]和羧酸[3]的縮合的步驟?？墒褂玫娜軇┲灰粫绊懛磻?yīng)即可，無特別限定，可例舉四氫呋喃、乙醚等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，乙腈、丙腈等腈類，苯、甲苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等卣代烴類或它們的混合溶劑。本步驟中，還可加入添加劑(例如，1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺等)。反應(yīng)時間因原料及縮合劑的種類、反應(yīng)溫度等而異，通常以30分鐘24小時為宜。上述羧酸[3]及縮合劑的用量最好為醇[2]的13倍摩爾量。此外，可用上述羧酸[3]的反應(yīng)性衍生物來替代用于該步驟的上述羧酸[3]。作為該反應(yīng)性衍生物，可例舉例如酰鹵(例如，酰氯、酰溴)、混合酸酐、咪唑鏡鹽(imidazolide)、活性酰胺等通常用于酯縮合形成反應(yīng)的化合物。采用該反應(yīng)性衍生物進行該步驟的反應(yīng)時，也可不使用上述縮合劑。作為羧酸[3]的反應(yīng)性衍生物，例如使用混合酸酐時，可使用吡啶、4-甲基吡啶等吡淀系溶劑或與前述相同的堿和溶劑在一2010(TC的反應(yīng)溫度下進行縮合反應(yīng)。作為添加劑，例如可加入4-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)時間因所用混合酸酐的種類和反應(yīng)溫度而異，通常以30分鐘24小時為宜。使用了混合酸酐的本步驟中，作為特別優(yōu)選的混合酸酐，可例舉下述通式[3a]表示的混合酸酐(例如，參照非專利文獻14)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>[3a]式中，Y1、R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4如前所述。R5、R6只要是可用于本反應(yīng)的羥基的保護基即可，無特別限定，例如可例舉前述保護基。作為原料化合物的通式[2]表示的化合物，可通過公知的方法(例如，參照專利文獻5、非專利文獻1517)或以該方法為基準(zhǔn)的方法制得，還可通過后述的實施例記載的方法制得。作為原料化合物的通式[3]表示的化合物例如可通過與非專利文獻1822記載的方法同樣的方法或以專利文獻4或非專利文獻2641記載的方法為基準(zhǔn)的方法制得。步驟2(脫保護反應(yīng))該步驟為羥基的脫保護反應(yīng)，可利用常規(guī)方法實施。具體操作因所用保護基的種類而異，例如使用叔丁基二甲基甲硅烷基作為保護基時，可按照以下操作實施脫保護。通式[4]表示的化合物的脫保護反應(yīng)可采用脫保護劑(例如，氟化四丁基銨、氟化氫、氟化氫-吡啶、乙酸、三氟乙酸)，在一20100'C的反應(yīng)溫度下實施。可使用的溶劑只要不會對反應(yīng)造成影響即可，無特別限定，可例舉例如四氫呋喃、乙醚等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類，乙腈、丙腈等腈類，苯、甲苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類或它們的混合溶劑。反應(yīng)時間因原料及脫保護劑的種類、反應(yīng)溫度等而異，通常以30分鐘24小時為宜。脫保護劑的用量最好為通式[4]表示的化合物的1100倍摩爾量。本發(fā)明化合物還包含具有不對稱碳的化合物，本發(fā)明不僅包括其旋光體，還包括外消旋體。該旋光體的合成可按照常規(guī)方法通過使用手性柱的拆分而制得，但作為原料化合物的化合物[2]也可通過不對稱合成制得(例如，可與非專利文獻15、16的不對稱合成法同樣地進行制備)。本發(fā)明化合物存在幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體時，本發(fā)明化合物不僅包含其中的任一種異構(gòu)體，還包含它們的混合物。本發(fā)明化合物可以游離堿的形式直接作為醫(yī)藥品使用，也可通過公知方法形成為藥學(xué)上可接受的鹽而使用。作為該鹽，可例舉與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機酸的鹽，與乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有機酸的鹽等。例如，本發(fā)明化合物的鹽酸鹽可通過將本發(fā)明化合物溶于氯化氫的醇溶液、乙酸乙酯溶液或醚溶液而制得。本發(fā)明化合物如下述試驗例所示作為醫(yī)藥品有用，特別是作為尋常牛皮癬癥等角化病的治療劑有用。本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥品給藥時，本發(fā)明化合物可直接或作為在藥學(xué)上可接受的無毒性且惰性的載體中的含量例如為0.000199.5%、優(yōu)選0.00190%的醫(yī)藥組合物給予包括人在內(nèi)的哺乳動物。作為載體，可使用l種以上的固形、半固形或液狀的稀釋劑、填充劑及其它處方用助劑。醫(yī)藥組合物最好以給藥單位形態(tài)給藥。對本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的給藥形態(tài)無特別限定，但當(dāng)然是以適用于該給藥方法的劑型給藥，優(yōu)選局部給藥(經(jīng)皮給藥等)。作為包括尋常牛皮癬癥在內(nèi)的角化異常癥的治療劑的用量，最好視疾病的性質(zhì)和程度、年齡和體重等患者的狀態(tài)、給藥方法等而定，通常成人1天的本發(fā)明化合物的有效成分量為0.011000mg/人，一般優(yōu)選0.l500mg/人。根據(jù)情況低于上述用量也可以，但也有必須超過上述用量的情況發(fā)生。此外，還可1天分25次給藥。實施例以下，揭示參考例、實施例、試驗例及制劑例對本發(fā)明進行更詳細的說明，但本發(fā)明并不僅限于這些例子。參考例13-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)_3-甲基丁酸步驟1在3-羥基-3-甲基丁酸3.76g和苯甲醇4.13g的無水二氯甲烷溶液中加入4-二甲基氨基吡啶0.78g，冰冷下攪拌。然后，在其中加入N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺9.9g，撤去冰浴，于室溫徹夜攪拌。濾去析出的不溶物后濃縮母液，獲得殘留油狀物13g。用硅膠柱色譜法對其進行精制，獲得呈微黃色油狀物的3-羥基-3-甲基丁酸苯甲酯7.2g。"H—NMR(CDC)S:1.28(6H，s),2.55(2H,s),5.16(2H,s),7.336(5H,s)步驟2在步驟1獲得的3-羥基-3-甲基丁酸苯甲酯3.5g的無水二氯甲垸溶液中加入2，6-二甲基吡啶3.6g，冰冷下攪拌。在其中慢慢滴加叔丁基二甲基甲硅垸基三氟甲烷磺酸酯3.9mL后，冰冷下攪拌l小時，室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液后，用水、飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鎂干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法對殘留物4.5g進行精制，獲得呈無色油狀物的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸苯甲酯2.62g。畫R(CDC〗)5:0.07(6H,s)，0.82(9H,s),1.36(6H,s)，2.532(2H's)，5.09(2H，s),7.35(5H,s)步驟3將步驟2獲得的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸苯甲酯2.37g溶于乙酸乙酯30mL，添加10X鈀碳0.47g，常壓攪拌下氫化。4O分鐘后停止攪拌，濾去催化劑。減壓下蒸除濾液的溶劑，獲得呈無色油狀物的標(biāo)題化合物1.70g。^H—麵R(CDC)5:0.18(6H,s),0.89(9H,s),1.40(6H,s),2.531(2H,s)參考例2(1S，3R，20S)-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-20-醇冰冷下，在氬氣中將(1S，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-孕甾-5，7-二烯-20-醇(例如，合成方法被記載于非專利文獻23)155mg的四氫呋喃溶液500mL鼓泡IO分鐘。然后，將冷卻層中循環(huán)有硫酸鎳-硫酸銅濾光溶液(例如，非專利文獻24中記載)的500W高壓水銀燈插入到反應(yīng)容器內(nèi)，冷攪拌下光照5分鐘。接著再光照2.5分鐘后，將反應(yīng)液移入褐色燒瓶中回流3小時。減壓蒸除溶劑后，用硅膠柱色譜法和制備薄層色譜法對殘留物進行精制獲得呈無色油狀物的標(biāo)題化合物30mg。畫R(CDC1)5:0.06(12H,s)，0.54(3H,s),0.88(18H,s)，13.23(3H,d)'2.45(1H，dd),2.84(1H,dd),3.71(2H,m),4.19(1H,m),4,38(1H，dd),4.86(1H,d),5.18(1H,s),6.03(1H,d),6.23(1H，d)實施例1(1S,3R，20R)-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯-1，3-二醇步驟l在按照非專利文獻25記載的方法獲得的4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸20mg和三乙胺11.2uL的四氫呋喃溶液0.5mL中加入2，4,6-三氯苯甲酰氯13uL，室溫下攪拌30分鐘。過濾析出結(jié)晶后蒸除四氫呋喃，減壓干燥殘留物。氬氣氛下在該殘留物中加入?yún)⒖祭?獲得的(1S，3R，20S)200780020091.3說明書第15/57頁-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯-20-醇30mg的無水苯溶液0.5mL和4-二甲基氨基吡啶30mg，室溫下攪拌3O分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液后，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色油狀物的(1S,3R，20S〉-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯27mgo^一麵R(CDC1)S:0.06(12H,s),0.54(3H,s),0.57細，q),03.87(18H,s),0.94(9H,t),1.20(6H，s),2.36(2H，t)，2,84(1H,d),4,19(1H.m),4.37(1H,dd),4.85(1H,d),4.94(1H，m),5.17(1H，d)，6.02(1H，d),6.23(1H，d)步驟2氬氣氛下，在步驟1獲得的(1S，3R,20S)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯22mg的無水四氫呋喃lmL中加入lM氟化四(正丁基)銨O.56mL中加入乙酸16"L而調(diào)制的試劑，室溫下徹夜攪拌。在反應(yīng)液中加入冷水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法及制備薄層色譜法精制，獲得呈無色粉末的標(biāo)題的本發(fā)明化合物7.lmg。JH—畫R(CDC1)5:0.55(3H,s〉，1.23細，s),1.23(3H，d)，1.830(2H,t),2.39(2H，t),2.60(1H,dd),2.83(1H,m),4.24(1H,m),4.43(1H,dd),4.95(1H,m),4.99(1H,dd),5.33(1H,br)，6.02(1H，d),6.37(1H,d)(+)-FABMSm/z447[M+H]+實施例2(1S，3R,20S)-20-(3-羥基-3-甲基丁酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸(參考例1)替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S,3R,20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酰氧基]-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯。工H—NMR(CDC1)5:0.06(12H,s),0.08(6H,s),0.53(3H,s),0.384(9H,s),0.87(18H,s),1.23(3H,d),1.40(3H,s),1.36(3H,s),2.43(2H,brs〉，2.84(1H，d),4.18(1H,m)，4.36(1H，dd),4.85(1H,d),4.91(1H，m),5.17(1H,d)，6.02(1H,d),6.23(1H,d)步驟2按照與實施例1的步驟2同樣的方法，用步驟1獲得的(1S,3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酰氧基]-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯替代(lS，3R，20S)-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。^-N證(CDCl)S:0.56(3H，s)，1.26(3H,d),1.27(6H,s),2.332(1H,dd),2.44(2H,s),2.60(1H,dd),2.84(1H，m),3.74(1H,br),4.24(1H,m),4.43(1H,dd)，4.99(1H,s),5.Ol(lH，m),5.33(1H,s),6.03(1H,d)，6.37(1H,d)ESIMSm/z455〔M+Na;i+實施例3(IS,3R,20S)-20-(5-羥基-5-甲基己酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻26記載的方法制得的5-三乙基甲硅垸氧基-5-甲基己酸替代4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-(5-三乙基甲硅垸氧基-5-甲基己酰氧基)-l,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-(5-三乙基甲硅垸氧基-5-甲基己酰氧基)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z483,5[M+Na]+實施例4(1S，3R,20S)-20-(4，4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-4，4,4-三氟-3-甲基丁酰氧基]-1,3-二(叔丁基二甲基.甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R,20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，lO-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z509,3[M+Na]+實施例5(IS,3R,20S)-20-(3-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻27記載的方法制得的3-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-4-甲基戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲基戊酰氧基]-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z柳，4[M+Na]+實施例6(1S，3R,20S)-20-(4,4，4-三氟丁酰氧基)-9，lO-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用4，4，4-三氟丁酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-(4,4,4-三氟丁酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(lS，3R，20S)-20-(4，4，4-三氟丁酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z479.3[M+Na]+實施例7(1S，3R，20S)-20-[4,4，4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用3-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸替代4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酸，制備(1S,3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4,4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰氧基]-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S,3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4，4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(-)-FABMSm/z539.2[M-H]-實施例8(1S,3R,20S)-20-「(2E)-4-羥基-4-甲基戊-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻28記載的方法制得的(2E)-4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊-2-烯酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊-2-烯酰氧基]-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊-2-烯酰氧基]-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z467.3[M+Na]+實施例9(IS,3R，20S)-20-(3-環(huán)丙基-3-羥基-丙酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻29記載的方法制得的3-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-3-環(huán)丙基丙酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(lS，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-3-環(huán)丙基丙酰氧基]-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-3-環(huán)丙基丙酰氧基]-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，IO-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z467.3[M+Na]+實施例10(IS,3R，20S)-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基1-9,10-斷孕甾-5Z，7E,1Q(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻28記載的方法制得的(2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基己-2-烯酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(lS，3R，20S)-20-[(2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基己-2-烯酰氧基]-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-4-乙基己-2-烯酰氧基]-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z495.5[M+Na]+實施例11(IS,3R,20S)-20-(5-羥基-5-甲基庚酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻30記載的方法制得的5-三乙基甲硅垸氧基-5-甲基庚酸替代4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-(5-三乙基甲硅烷氧基-5-甲基庚酰氧基)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S,3R，20S)-20-(5-三乙基甲硅垸氧基-5-甲基庚酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z475.3[M+Na]+實施例12(IS,3R,20S)-20-(3-乙基-3-羥基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻31記載的方法制得的3-乙基-3-三乙基甲硅烷氧基戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(lS,3R，20S)-20-(3-乙基-3-三乙基甲硅垸氧基戊酰氧基)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S,3R，20S)-20-(3-乙基-3-三乙基甲硅垸氧基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z483,4[M+Na]+實施例13(IS,3R，20S)-20-(4-乙基-4-羥基己酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻32記載的方法制得的4-乙基-4-三乙基甲硅烷氧基己酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(lS,3R，20S)-20-(4-乙基-4-三乙基甲硅烷氧基己酰氧基)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,lO-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-(4-乙基-4-三乙基甲硅垸氧基己酰氧基)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z497.5[M+Na]+實施例14(1S，3R,20S)-20-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-苯甲酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻33記載的方法制得的3-(1-三乙基甲硅垸氧基-l-甲基乙基)苯甲酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-[3-(1-三乙基甲硅烷氧基-l-甲基乙基)苯甲酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S,3R，20S)-20-[3-(l-三乙基甲硅烷氧基-l-甲基乙基)苯甲酰氧基]-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSra/z517.4[M+Na]+實施例15(IS,3R,20S)-20-「N-(異丙基磺酰基)-3-氨基丙酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照專利文獻3記載的方法制得的N-(異丙基磺?；?-P-丙氨酸替代4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-[N-(異丙基磺?；?-3-氨基丙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S,3R，20S)-20-[N-(異丙基磺?；?-3-氨基丙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z532.4[M+Na]+實施例16(IS,3R，20S)-20-(6-羥基-6-甲基庚酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻35記載的方法制得的6-三乙基甲硅垸氧基-6-甲基庚酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(lS,3R，20S)-20-(6-三乙基甲硅烷氧基-6-甲基庚酰氧基)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，lO-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-(6-三乙基甲硅烷氧基-6-甲基庚酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z497.4[M+Na]+實施例17(1S，3R,20S)-20-{4-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基1苯甲酰氧基}-9，10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟l按照與實施例l的步驟l同樣的方法，用4-{2，2，2-三氟-l-三氟甲基-卜[2-(三甲基甲硅垸基)乙氧基甲氧基]乙基}苯甲酸替代4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酸，制備(1S,3R，20S)-20-[4-{2，2，2-三氟-1-三氟甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]乙基}苯甲酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-[4-{2,2，2-三氟-1-三氟甲基-1-[2-(三甲基甲硅垸基)乙氧基甲氧基]乙基}苯甲酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。實施例18(1S，3R,20S)-20-(5，5,5-三氟戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用5，5，5-三氟戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S,3R，20S)-20-(5，5，5-三氟戊酰氧基)-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-(5，5，5-三氟戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z493.3[M+Na]+實施例19(1S，3R,20S)-20-[N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-2-氨基乙酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻40記載的方法制得的N-(2-三乙基甲硅烷氧基-2-甲基丙基)-N-甲基-2-氨基乙酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S,3R，20S)-20-[N-(2-三乙基甲硅烷氧基-2-甲基丙基)-N-甲基-2-氨基乙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-[N-(2-三乙基甲硅烷氧基-2-甲基丙基)-N-甲基-2-氨基乙酰氧基]-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z476.4[M+1]+實施例20(1S,3R,20S)-20-「3-(1-羥基環(huán)戊基)丙酰氧基1-9,10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用非專利文獻36記載的方法制得的3-(1-三乙基甲硅垸氧基環(huán)戊基)丙酸替代4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-[3-(1-三乙基甲硅垸氧基環(huán)戊基)丙酰氧基]-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9,lO-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-[3-(l-三乙基甲硅垸氧基環(huán)戊基)丙酰氧基]-l,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z473.5[M+1]+實施例21(IS,3R，20S)-20-(3，3-二氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照專利文獻4記載的方法制得的4-三乙基甲硅垸氧基-3，3-二氟-4-甲基戊酸替代4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-3，3-二氟-4-甲基戊酰氧基)-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(lS，3R,20S)-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-3,3-二氟-4-甲基戊酰氧基)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z483.4[M+1]+實施例22(IS,3R,20S)-20-[(3S)-3,4-二羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻37記載的方法制得的(3S)-3，4-二(三乙基甲硅烷氧基)-4-甲基戊酸替代4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-[(3S)-3,4-二(三乙基甲硅烷氧基)-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-[3S)-3,4-二(三乙基甲硅烷氧基)-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z485.4[M+Na]+實施例23(1S，3R,20S)-20-(5，5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻41記載的方法制得的4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5，5-三氟-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S,3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-5，5，5-三氟-4-甲基戊酰氧基]-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，lO-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z523.3[M+Na]+實施例24(IS,3R,20R)-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯-1，3-二醇步驟i按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻16記載的方法制得的(1S,3R，20R)-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯_20-醇替代(1S，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯-20-醇，制備(1S,3R，20R)-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20R)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z469.4[M+Na]+實施例25(IS,3R,20R)-20-(3-羥基-3-甲基丁酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例2的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻16記載的方法制得的(1S,3R,20R)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯-20-醇替代(1S，3R,20S)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯-20-醇，制備(1S，3R，20R)-20-(3-叔丁基二甲基甲硅垸氧基-3-甲基丁酰氧基)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20R)-20-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲基丁酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例2的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-FABMSm/z432[M+1]+實施例26(IS,3R,173)-17-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基甲基)-9，10-斷雄甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻17記載的方法制得的(lS，3R，17e)-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-17-羥基甲基-9，10-斷雄甾-5Z,7E，10(19)-三烯替代(1S,3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇，制備(1S，3R,)-17-(4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基甲基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，17e)-17-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基甲基)_1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,10-斷雄甾-5Z,7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z455.3[M+Na]+實施例27(IS,3R,20S)-20-(4-羥基-4-甲基-3-氧代-戊酰氧基)-9，lO-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻38記載的方法制得的4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲基戊-2-炔酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲基戊-2-炔酰氧基]-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯。步驟2氬氣氛下，在上述步驟1獲得的(1S，3R,20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-4-甲基戊-2-炔酰氧基]-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯32mg的無水四氫呋喃溶液0.4mL中，加入于1M氟化四正丁基銨0.81mL中加入了乙酸14txL而調(diào)制的試劑，室溫下徹夜攪拌。在反應(yīng)液中加水用氯仿萃取3次，氯仿層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡褐色粉末的標(biāo)題的本發(fā)明化合物9.5mg。(+)-ESIMSm/z483.3[M+Na]+實施例28(1S，3R,20S)-20-(4-乙基-4-羥基-3-氧代-己酰氧基)-9，lO-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻38記載的方法制得的4-三乙基甲硅垸氧基-4-乙基己-2-炔酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20_[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基己_2-炔酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基己-2-炔酰氧基]-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例27的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z511.5[M+Na]+實施例29(1S,3R，20S)-20-[3-(羥基甲基)苯基乙酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟i按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻42記載的方法制得的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基乙酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基乙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，IO-斷孕留-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(lS，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基乙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z503.3[M+Na]+實施例30(IS,3R,17g)-17-[(2E)-4-乙基-4-羥基-己-2-烯酰氧基甲基]-9,10-斷雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例10的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻17記載的方法制得的(1S，3R，17e)-l,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-17-羥基甲基-9，10-斷雄甾-5Z,7E，10(19)-三烯替代(1S，3R，20S)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇，制備(1S，3R，17e)-17-[(2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基己-2-烯酰氧基甲基]-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R,)-17-[(2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基己-2-烯酰氧基甲基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z481.4[M+Na]+實施例31(1S，3R，20S)-20-[(3R)-3,4-二羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕留-5Z，7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻37記載的方法制得的(3R)-3,4-二(三乙基甲硅垸氧基)-4-甲基戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-[(3R)-3，4-二(三乙基甲硅垸氧基)-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-[(3R)-3，4-二(三乙基甲硅垸氧基)-4-甲基戊酰氧基]-l,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z485.4[M+Na]+實施例32(IS,3R，20S)-20-[5,5，5-三氟_4-羥基-4-(三氟甲基)戊酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻41記載的方法制得的4-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-5，5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸替代4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酸，制備(1S，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5，5-三氟-4-(三氟甲基)戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(lS，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z577.3[M+Na]+實施例33(1S，3R,20S)-20-(3-羥基-3-正丙基己酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例1的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻44記載的方法制得的3-羥基-3-正丙基己酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(1S,3R，20S)-20-(3-羥基-3-正丙基己酰氧基)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，lO-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-20-(3-羥基-3-正丙基己酰氧基)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物(+)-ESIMSm/z511.5[M+Na]+實施例34(1S,3R，20S)-20-(5-羥基-5-乙基庚酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1在按照非專利文獻45記載的方法制得的5-三乙基甲硅烷氧基-5-乙基庚酸40mg和三乙胺20uL的四氫呋喃溶液0.5mL中加入2,4，6-三氯苯甲酰氯22^L，室溫下攪拌15小時。過濾析出結(jié)晶后蒸除四氫呋喃，減壓干燥殘留物。氬氣氛下，在該殘留物中加入?yún)⒖祭?獲得的(1S，3R，20S)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯-20-醇26mg的無水甲苯溶液lmL和4-二甲基氨基吡啶51mg，室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色粉末的(1S,3R，20S)-20-(5-三乙基甲硅垸氧基-5-乙基庚酰氧基)-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯39mg。步驟2氬氣氛下，在步驟1獲得的(lS，3R,20S)-20-(5-三乙基甲硅垸氧基-5-乙基庚酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾正丁基銨0.94mL中加入了乙酸19wL而調(diào)制的試劑，室溫下徹夜攪拌。在反應(yīng)液中加入冷水，用乙酸乙酯實施萃取操作，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法及制備薄層色譜法精制，獲得呈無色粉末的標(biāo)題的本發(fā)明化合物7.lmg。(+)-ESIMSm/z511.5[M+Na]+實施例35(1S，3R,20S)-20-[(4R)或(4S)-5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟l按照與實施例34的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻41記載的方法制得的4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸替代5-三乙基甲硅烷氧基-5-乙基庚酸，制備(1S，3R,20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5，5-三氟-4-甲基戊酰氧基]-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，lO-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R,20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5,5-三氟-4-甲基戊酰氧基]-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，lO-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，再用高效液相色譜法[戴塞爾化學(xué)(DAICEL)制手性色譜柱CHIRALPAKAD-RH(4.6X150mmlD)，55%乙腈-水，0,5ml/分鐘，40。C，UV254nm]進行純化。通過濃縮、精制包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，.制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。'H—麗R(CDC13)S:0.55(3H，s),1.25(3H,d,J=6.2Hz),1.338(3H，s)，2.51(2H，t，J二7.2Hz)，2.85(1H，m),4.24(1H，m)，4.44(1H'm)，4.98(1H，m)，4.99(1H，brs)，5.33(1H,brs)，6,03(1H,d,J=11.4Hz)，6,37(1H，d，J:ll.4Hz)實施例36(1S，3R,20S)-20-[(4S)或(4R)-5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯-1,3-二醇在實施例35的利用高效液相色譜法進行的純化工序中，通過濃縮、精制包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。'H-畫R(CDC13)5:0.55(3H,s)，1.25(3H,d，J=6.2Hz),1.333(3H，s),2.51(2H，t，J=7.2Hz)，2.85(1H，m)，4.24(1H，m)，4.44(1H，m),4.98(1H,m)，4.99(1H，brs)，5.33(1H，brs)，6.03(1H，d，J=11.4Hz),6.37(1H，d，J=ll.4Hz)實施例37(IS,3R,20S)-20-(6，6，6-三氟-5-羥基-5-甲基己酰氧基]-9,lO-斷孕甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例34的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻46記載的方法制得的5-三乙基甲硅垸氧基-6,6,6-三氟-5-甲基己酸替代5-(三乙基甲硅烷氧基)-5-乙基庚酸，制備(1S，3R,20S)-20-(5-三乙基甲硅垸氧基-6，6，6-三氟-4-甲基己酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯。步驟2將上述步驟l獲得的(lS，3R，20S)-20-(5-三乙基甲硅垸氧基-6,6，6-三氟-4-甲基己酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z537.4[M+Na]+實施例38(IS,3R，20S)-20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基-3-氧代戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例34的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻38記載的方法制得的4-三乙基甲硅烷氧基-5,5，5-三氟-4-甲基戊-2-炔酸替代5-三乙基甲硅烷氧基-5-乙基庚酸，制備(1S，3R,20S)-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-5，5,5-三氟-4-甲基戊-2-炔酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)-三烯。步驟2氬氣氛下，在上述步驟1獲得的(1S,3R,20S)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-5，5，5-三氟-4-甲基戊-2-炔酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯108mg中，加入于1M氟化四正丁基銨2.6mL中加入了乙酸44.2ixL而調(diào)制的試劑，室溫下攪拌23小時。再加入于1M氟化四正丁基銨1.25mL中加入了乙酸22uL而調(diào)制的試劑，室溫下攪拌8.5小時。用冰浴冷卻反應(yīng)液后加水，用氯仿萃取3次，氯仿層用1M抒檬酸水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈白色粉末的標(biāo)題的本發(fā)明化合物29mg。(+)-ESIMSm/z537.3[M+Na]+實施例39(1S,3R，20S)-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)，16-四烯-1，3-二醇步驟l按照與實施例34的步驟1同樣的方法，用4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸(例如，非專利文獻25中記載有合成方法)替代5-三乙基甲硅垸氧基-5-乙基庚酸，用按照專利文獻6記載的方法制得的(1S,3R，20S)-l，3-二(三乙基甲硅垸氧基)-20-羥基孕甾-5，7，16-三烯替代(1S，3R,20S)-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇，制備(1S,3R,20S)-二(三乙基甲硅烷氧基)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-5，7,16-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R,20S)-1,3-二(三乙基甲硅烷氧基)-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-5，7,16-三烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，制備(1S，3R，20S)-1,3-二(三乙基甲硅垸氧基)-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-5,7,16-三烯。步驟3將上述步驟2獲得的(1S，3R，20S)-l，3-二(三乙基甲硅烷氧基)-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-5,7，16-三烯用于與參考例2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z467.3[M+Na]+實施例40(1R,3R，20S)-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例34的步驟1同樣的方法，用4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸(例如，非專利文獻25中記載有合成方法)替代5-三乙基甲硅烷氧基-5-乙基庚酸，用按照專利文獻47記載的方法制得的(20S)-脫-A，B-8e-三乙基甲硅烷氧基孕甾烷-20-醇替代(1S，3R，20S)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，IO-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯-20-醇，制備(20S)-脫-A，B-80-三乙基甲硅垸氧基-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾垸。步驟2將上述步驟1獲得的(20S)-脫-A，B-三乙基甲硅烷氧基-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾垸用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，制備(20S)-脫-A，B-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-8醇。步驟3氬氣氛下，在上述步驟2獲得的(20S)-脫-A，B-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-8e-醇42mg、4-甲基嗎啉N-氧化物39mg及4A分子篩10mg中加入二氯甲烷2ml，再加入過釘酸四-N-丙基銨24mg，攪拌25分鐘。反應(yīng)溶液用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色油狀物的(20S)-脫-A，B-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-8-酮35mg。步驟4氬氣氛下，在上述步驟3獲得的(20S)-脫-A,B-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-8-酮lOOmg的二氯甲垸溶液0.3ral中加入三乙胺89.8u1和4-二甲基氨基吡啶8mg，冰浴冷卻后加入氯三乙基硅垸81ii1,室溫下攪拌20小時。冰浴冷卻后加入乙醚、水，用乙醚萃取3次。用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色油狀物的(20S)-脫-A，B-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-8-酮119mg。(+)-ESIMSm/z425.4[M+l]+，447.4[M+Na]+步驟5氬氣氛下，將{2-[(3，R，5，R)-3，，5，-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-亞環(huán)己基]乙基}二苯基氧化膦(例如，非專利文獻48中記載有合成方法)的無水四氫呋喃溶液(1.5ml)冰浴冷卻后，滴加正丁基鋰的己垸溶液(1.58M,0.06ml)，攪拌30分鐘。然后，冷卻至一78°C，加入步驟4獲得的(20S)-脫-A，B-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-8-酮25mg的無水四氫呋喃溶液(O.3ml)，攪拌3小時。升溫至0"C后再攪拌19.5小時。加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯進行3次萃取操作。用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色油狀物的(1R,3R,20S)-19-去甲-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-9，lO-斷孕甾-5Z，7E-二烯15mg。步驟6將上述步驟5獲得的(1R，3R,20S)-19-去甲-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z457.4[M+Na]+實施例41(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1，3-二醇步驟1按照與實施例40的步驟5同樣的方法，用{2-[(3'R，5'R)-3',5'-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-4，-亞甲基亞環(huán)己基]乙基}二苯基氧化膦(例如，非專利文獻49中記載有合成方法)替代{2-[(3'R，5'R)-3',5'-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-亞環(huán)己基]乙基}二苯基氧化膦，制備(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z469.5[M+Na]+實施例42(1R,3R，20S)-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-l，3-二醇步驟1在按照專利文獻47記載的方法制得的(20S)-脫-A,B-8P-三乙基甲硅垸氧基孕甾垸-20-醇361mg中加入吡啶0.28ml和二氯甲烷lml，冰浴冷卻后加入乙酸酐0.22ml。室溫下攪拌21小時。再加入吡啶O.14ml和乙酸酐0.llml，攪拌18小時。減壓濃縮反應(yīng)液，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色油狀物的(20S)-脫-A，B-8P-三乙基甲硅垸氧基-20-乙酰氧基孕甾烷336mg。步驟2冰浴冷卻下，在上述步驟l獲得的(20S)-脫-A，B-8P-三乙基甲硅烷氧基-20-乙酰氧基孕甾垸334mg的四氫呋喃溶液(2ml)中加入四(正丁基)銨的四氫呋喃溶液(1M)9.42ml。室溫下攪拌22小時后冰浴冷卻，加入水和乙醚。用乙醚萃取3次，用1M檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色油狀物的(20S)-脫-A，B-20-乙酰氧基孕甾-8e-醇230mg。步驟3按照與實施例40的步驟3同樣的方法，用上述步驟2獲得的(20S)_脫-A,B-20-乙酰氧基孕甾-8e-醇替代(20S)-脫-A,B-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-86-醇，制備(20S)-脫-A，B-20-乙酰氧基孕甾-8-酮。步驟4按照與實施例40的步驟5同樣的方法，用上述步驟3獲得的(20S)-脫-A，B-20-乙酰氧基孕甾-8-酮替代(20S)-脫-A，B-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-8-酮，制備(1R，3R,20S)-19-去甲-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-乙酰氧基-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯。步驟5將上述步驟4獲得的(1R，3R,20S)-19-去甲-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-乙酰氧基-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯120mg的四氫呋喃(lml)-甲醇(lml)溶液冰浴冷卻，加入10%氫氧化鉀水溶液0.51111。然后，室溫下攪拌14.5小時。再加入10%氫氧化鉀水溶液0.25ml，攪拌4.5小時。接著，加入10%氫氧化鉀水溶液0.25ml，再攪拌20小時。通過減壓濃縮除去四氫呋喃和甲醇后加水，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈白色粉末的(1R，3R，20S)-19-去甲-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-20-醇94mg。步驟6按照與實施例34的步驟1同樣的方法，用按照非專利文獻28記載的方法制得的(2E)-4-三乙基甲硅垸氧基-4-乙基己-2-烯酸替代5-三乙基甲硅烷氧基-5-乙基庚酸，用上述步驟5獲得的(1R，3R，20S)-19-去甲-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-20-醇替代(1S，3R，20S)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇，制備(1R，3R，20S)-19-去甲-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-[(2E)-4-乙基-4-三乙基甲硅烷氧基己-2-烯酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯。步驟7將上述步驟6制得的(1R,3R，20S)-19-去甲-1，3_二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-20-[(2E)-4-乙基-4-三乙基甲硅垸氧基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z483.4[M+Na]+實施例43(1R，3R，20S)-19-去甲-20-(5，5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1,3-二醇步驟l按照與實施例42的步驟6同樣的方法，用按照非專利文獻41記載的方法制得的4-三乙基甲硅垸氧基-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸替代(2E)-4-三乙基甲硅烷氧基-4-乙基己-2-烯酸，制備(1R，3R，20S)-19-去甲-1，3_二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-5,5，5-三氟-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1R，3R，20S)-19-去甲-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-5，5，5-三氟-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。實施例44(1R,3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(5,5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1,3-二醇步驟1按照與實施例42的步驟4同樣的方法，用{2-[(3'R，5'R)-3'，5'-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4，-亞甲基亞環(huán)己基]乙基}二苯基氧化膦(例如，非專利文獻49中記載有合成方法)替代{2-[(3，R,5'R)-3，，5'-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-亞環(huán)己基]乙基}二苯基氧化膦，制備(1S，3R,20S)-19-去甲-2-亞甲基-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-乙酰氧基-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯。步驟2在上述步驟1獲得的(1R，3R，20S)-19-去甲-2-亞甲基-l,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-20-乙酰氧基-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯140mg的四氫呋喃(5m1)-甲醇(5ml)溶液中加入3M氫氧化鈉水溶液0.2ml。然后，室溫下攪拌3小時。再加入3M氫氧化鈉水溶液0.2ml，攪拌4小時后升溫至45。C,攪拌13小時。通過減壓濃縮除去四氫呋喃和甲醇后加水，用乙醚萃取2次。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈無色油狀物的(1R，3R，20S)-19-去甲-2-亞甲基-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-20-醇93mg。步驟3按照與實施例43的步驟1同樣的反應(yīng)，用上述步驟2獲得的(1R,3R，20S)-19-去甲-2-亞甲基-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-20-醇替代(1R，3R，20S)-19-去甲-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-20-醇，制備(1R，3R，20S)-19-去甲-2-亞甲基-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-5，5，5-三氟-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯。步驟4將上述步驟3獲得的(1R，3R，20S)-19-去甲-2-亞甲基-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-5，5，5-三氟-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z501.6[M+l]+，523.4[M+Na]+實施例45(1R,3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1,3-二醇步驟l按照與實施例44的步驟3同樣的方法，用按照非專利文獻28記載的方法制得的(2E)-4-三乙基甲硅垸氧基-4-乙基己-2-烯酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸，制備(1R，3R,20S)-19-去甲-2-亞甲基-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-[(2E)-4-乙基-4-三乙基甲硅垸氧基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1R,3R,20S)-19-去甲-2-亞甲基-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-[(2E)-4-乙基-4-三乙基甲硅烷氧基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z473.4[M+l]+，495.6[M+Na]+實施例46(1R，3R，20S)-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,16-三烯-1，3-二醇步驟l氬氣氛下，于冰浴冷卻下在按照非專利文獻47合成的(Z)-脫-A，三乙基甲硅垸氧基孕甾-17(20)-烯1.48g的無水二氯甲烷溶液50ml中加入碳酸氫鈉1.06g和間氯過苯甲酸(65%)1.04g。攪拌30分鐘后用硅膠柱色譜法精制溶液，獲得呈無色油狀物的脫-A,B-8e-三乙基甲硅垸氧基-17a,20a-環(huán)氧孕甾烷858mg。步驟2氬氣氛下，于冰浴冷卻下在2.0M二異丙基氨基鋰的庚烷-四氫呋喃-乙基苯溶液(16.6ml)的無水甲苯溶液(14ml)中加入0.92M氯化二乙基鋁的己烷溶液(24.0ml)。攪拌1小時后加入上述步驟1獲得的脫-A，B-80-三乙基甲硅垸氧基-17a,20a-環(huán)氧孕甾垸858mg的甲苯溶液24ml。攪拌3.5小時后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用硅藻土過濾。用乙酸乙酯萃取后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡黃色油狀物的(20S)-脫-A，B-8P-三乙基甲硅烷氧基孕甾-16-烯-20-醇644mg。步驟3按照與實施例34的步驟1同樣的方法，用4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酸(例如，非專利文獻25中記載有合成方法)替代5-三乙基甲硅烷氧基-5-乙基庚酸，用上述步驟2獲得的(20S)-脫-A,B-8P-三乙基甲硅烷氧基孕甾-16-烯-20-醇替代(lS，3R，20S)-l，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇，制備(20S)-脫-A,B-8e-三乙基甲硅烷氧基-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯。步驟4將上述步驟3獲得的(20S)-脫-A，B-8P-三乙基甲硅烷氧基-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，獲得(20S)-脫-A，B-20-(4-羥基_4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8P-醇。步驟5按照與實施例40的步驟3同樣的方法，用上述步驟4制得的(20S)-脫-A，B-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8P-醇替代(20S)-脫-A,B-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-8P-醇，制備(20S)-脫-A，B-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8-酮。步驟6按照與實施例40的步驟4同樣的方法，用上述步驟5獲得的(20S)-脫-A，B-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8-酮替代(20S)-脫-A，B-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-8-酮，制備(20S)-脫-A，B-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8-酮。步驟7按照與實施例40的步驟5同樣的方法，用上述步驟6獲得的(20S)-脫-A，B-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8-酮替代(20S)-脫-A，B-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-8-酮，用按照非專利文獻48合成的{2-[(3'R,5'R)-3',5，-二(三乙基甲硅烷氧基)-亞環(huán)己基]乙基}二苯基氧化膦替代{2-[(3，R，5，R)-3，，5，-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-亞環(huán)己基]乙基}二苯基氧化膦，制備(1R，3R,20S)-19-去甲-1,3-二(三乙基甲硅烷氧基)-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E,16-三烯。步驟8將上述步驟7獲得的(1R，3R，20S)-19-去甲-1，3-二(三乙基甲硅烷氧基)-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，16-三烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z455.4[M+Na]+實施例47(1R，3R，20S)-19-去甲-20-(5，5,5-三氟-4_羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E,16-三烯-1，3-二醇步驟l按照與實施例46的步驟3同樣的方法，用按照非專利文獻41記載的方法制得的4-三乙基甲硅垸氧基-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制備(20S)-脫-A,B-8e-(三乙基甲硅垸氧基)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-5，5，5-三氟-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯。步驟2將上述步驟1獲得的(20S)-脫-A,B-80-(三乙基甲硅烷氧基)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-5，5,5-三氟-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，獲得(20S)-脫-A，B-20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8e-醇。步驟3按照與實施例40的步驟3同樣的方法，用上述步驟2制得的(20S)-脫-A,B-20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8P-醇替代(205)-脫^，8-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-83-醇，制備(20S)-脫-A，B-20-(5,5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8-酮。步驟4按照與實施例40的步驟4同樣的方法，用上述步驟3獲得的(20S)-脫-A，B-20-(5，5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8-酮替代(20S)-脫-A,B-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-8-酮，用氯三甲基硅烷替代氯三乙基硅烷，制備(20S)-脫-A，B-20-(5，5，5-三氟-4-三甲基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8-酮。步驟5按照與實施例40的步驟5同樣的方法，用上述步驟4獲得的(20S)-脫-A，B-20-(5,5,5-三氟-4-三甲基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8-酮替代(20S)-脫-A，B-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-8-酮，用按照非專利文獻48合成的{2-[(3'R，5'R)-3',5'-二(三乙基甲硅垸氧基)-亞環(huán)己基]乙基}二苯基氧化膦替代{2-[(3，R，5，R)-3，，5，-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-亞環(huán)己基]乙基}二苯基氧化膦，制備(1R，3R,20S)-19-去甲-1，3-二(三乙基甲硅垸氧基)-20-(5，5,5-三氟-4-三甲基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E,16-三烯。步驟6將上述步驟5獲得的(1R，3R，20S)-19-去甲-1，3-二(三乙基甲硅垸氧基)-20-(5，5，5-三氟-4-三甲基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E,16-三烯用于與實施例1的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z509.4[M+Na]+實施例48(1R,3R,20S)-19-去甲-2-亞甲基-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，16-三烯-1，3-二醇步驟l按照與實施例46的步驟7同樣的方法，用按照非專利文獻49合成的{2-[(3'R，5'R)-3,,5，-二(三乙基甲硅垸氧基)_4'-亞甲基亞環(huán)己基]乙基}二苯基氧化膦替代{2-[(3，R，5，R)-3，，5，-二(三乙基甲硅垸氧基)-亞環(huán)己基]乙基}二苯基氧化膦，制備(1R,3R，20S)-19-去甲-2-亞甲基-1，3-二(三乙基甲硅垸氧基)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，16-三烯。步驟2將(1R，3R，20S)-19-去甲-2-亞甲基-1，3-二(三乙基甲硅烷氧基)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，16-三烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z445.4[M+l]+，467.4[M+Na]+實施例49(1S，3R，20S)-20-(5,5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)，16-四烯-1，3-二醇步驟l按照與實施例47的步驟5同樣的方法，用按照非專利文獻50合成的[3，S-(rZ,3P，5a)]-{2-[3'，5，-二(三乙基甲硅垸氧基)-2'-亞甲基亞環(huán)己基]乙基}二苯基氧化膦替代{2-[(3，R，5，R)-3，，5，-二(三乙基甲硅垸氧基)-亞環(huán)己基]乙基)二苯基氧化膦，制備(1S，3R，20S)-1，3-二(三乙基甲硅烷氧基)-20-[5，5,5-三氟-4-(三乙基甲硅垸氧基)-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)，16-四烯。步驟2將上述步驟1獲得的(1S，3R，20S)-1，3-二(三乙基甲硅垸氧基)-20-[5，5，5-三氟-4-(三乙基甲硅垸氧基)-4-甲基戊酰氧基]-9，IO-斷孕甾-5Z，7E，10(19)，16-四烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z521.4[M+Na]+實施例50(1R,2ct，3R,20S)-2-甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-l，3-二醇用氫氣使無水苯10ral飽和后加入氯化三(三苯基膦)銠34mg，攪拌直至形成均一溶液。加入實施例41獲得的(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-l,3-二醇8mg的無水苯溶液(lml)，攪拌1.5小時。氬氣置換后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，再用高效液相色譜法[YMCPack0DS—AM(150X20mmlD)，50%乙腈-水，10ml/分鐘，UV254nm]進行純化。通過濃縮、精制包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得呈無色粉末的標(biāo)題的本發(fā)明化合物1.9mg。lH-NMR(CDC13)5:0.54(3H，s)，1.13(3H，d，J:7.0Hz)，1.23(6H，s)，1.23(3H，d,J=6.2Hz)，2.39(2H，t，J=8.0Hz)，2.60(1H,dd，J二13.2Hz，J=4.OHz),2.79(1H，dd，J=13.2Hz，J=5.0Hz)，3.62(1H,dt，J=9.2Hz，J=4.4Hz)，3.97(1H,brs)，4.95(1H，五重峰(quint)，J=6.2Hz)，5.83(1H，d,J=11.2Hz)，6.36(1H，d,11.2Hz)(+)-ESIMSm/z449.4[M+l]+，471.4[M+Na]+實施例51(1R，2P,3R，20S)-2_甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，lO-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1,3-二醇在實施例50的用高效液相色譜法進行的純化工序中，通過濃縮、精制包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得呈無色粉末的標(biāo)題的本發(fā)明化合物2.lmg。'H—麗R(CDC13)5:0.55(3H，s)，1.15(3H，d，J=6.6Hz)，1.24(6H，s),1,24(3H,d，J=6.2Hz)，2.40(2H，t,J:7.2Hz),2.83(1H，d，J二IOHz)，3.08(1H，dd，J=13.6Hz，J=4.0Hz)，3.50(1H，m)，3.91(1H，brs)，4.96(1H，quint,J=6.2Hz),5.88(1H，d，J=10.9Hz)，6.25(1H，d，10.9Hz)(+)-ESIMSm/z449.4[M+l]+，471.4[M+Na]+實施例52(IR，3R,20S)-2-甲基-19-去甲-20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,lO-斷孕甾-5Z,7E-二烯-l,3-二醇按照與實施例50同樣的方法，用實施例44制得的(1R，3R,20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇替代(1R,3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1,3-二醇，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z525.4[M+Na]+實施例53(1R，3R,20S)-2-甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-l,3-二醇按照與實施例50同樣的方法，用實施例45制得的(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇替代(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1,3-二醇，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。EIMSm/z474M+實施例54(1R,3R,20S)-19-去甲_2-甲基-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，16-三烯-1，3-二醇按照與實施例50同樣的方法，用實施例48制得的(1R,3R,20S)-19-去甲-2-亞甲基-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，16-三烯-l，3-二醇替代(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMS469.4[M+Na]+實施例55(1R，3R,20S)-19-去甲_2-亞甲基-20-[(4S)-5，5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z,7E,16-三烯-1，3_二醇步驟1按照與實施例48的步驟1同樣的方法，用實施例47的步驟4制得的(20S)-脫-A，B-20-[5,5,5-三氟-4-(三甲基甲硅烷氧基)-4-甲基戊酰氧基]孕甾-16-烯-8-酮替代(20S)-脫-A，B-20-(4-三乙基甲硅垸氧基-4-甲基戊酰氧基)孕甾-16-烯-8-酮，制備(lR,3R，20S)-19-去甲-2-亞甲基-1,3-二(三乙基甲硅烷氧基)-20-[5，5,5-三氟-4-(三甲基甲硅垸氧基)-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E，16-三烯。步驟2將上述步驟1獲得的(lR，3R,20S)-19-去甲-2-亞甲基-1,3-二(三乙基甲硅烷氧基)-20-[5,5,5-三氟-4-(三甲基甲硅垸氧基)-4-甲基戊酰氧基]-9，lO-斷孕甾-5Z,7E，16-三烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，再用高效液相色譜法[戴塞爾化學(xué)(DAICEL)制手性色譜柱CHIRALPAKAD(20X250mmlD)，15%異丙醇-己烷，8ml/分鐘，UV254nm]進行純化。通過濃縮、精制包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z521.4[M+Na]+'H—NMR(CDCh)5:0.784(3H，s)，1.333(3H，s)，1.385(3H,d，J=6.6Hz),2.83(2H，m),3.23(1H,brs),4.49(2H,m),5.12(2H，d,J=4.0Hz)，5.478(1H，q,6.6Hz)，5.71(1H，brs)，5.975(1H，d，J=11.0Hz),6.344(1H,d，J=11.0Hz)實施例56(1R，3R，20S)-19-去甲-2_亞甲基-20-[(4R)-5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E，16-三烯-1,3-二醇在實施例55的用高效液相色譜法進行的純化工序中，通過濃縮、精制包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z521.4[M+Na]+^一NMR(CDC13)S:0.782(3H，s),1.335(3H，s)，1,383(3H,d，J=6.6Hz)，2.83(2H,m)，4.51(2H，m)，5.11(2H，d，J=4.0Hz)，5.475(1H，q，6.6Hz)，5.71(1H，brs)，5.976(1H,d，J=11.4Hz)，6,345(1H,d,J=11.4Hz)實施例57(1R，3R,20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(5-羥基-5-甲基己酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1,3-二醇步驟l按照與實施例44的步驟3同樣的方法，用按照非專利文獻26記載的方法制得的5-三乙基甲硅垸氧基-5-甲基己酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸,制備(1R，3R，20S)-19-去甲-2-亞甲基-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-20-(5-三乙基甲硅烷氧基-5-甲基己酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯。步驟2將上述步驟1制得的(1R,3R，20S)-19-去甲-2-亞甲基-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-20-(5-三乙基甲硅垸氧基-5-甲基己酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯用于與實施例34的步驟2同樣的反應(yīng)，制備標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z461.4[M+l]+，483.4[M+Na]+，499,5[M+K]+實施例58(1R，2ct,3R,20S)-2-甲基-19-去甲-20-(5-羥基-5-甲基己酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1，3-二醇按照與實施例50同樣的方法，用實施例57制得的(lR,3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(5-羥基-5-甲基己酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1,3-二醇替代(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1,3-二醇，用高效液相色譜法進行的純化工序中，通過濃縮、精制包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。'H-麗R(CDC13)5:0.54(3H，s)，1.13(3H，d，J二6.6Hz)，1,23(3H,d，J=6.2Hz)，1.23(6H，s)，2.28(2H，t，J=7.4Hz),2.60(1H，dd，J=13,0，4.0Hz)，2.80(2H，m)，3.63(1H，m),3.97(1H，brs)，4.95(1H，quint，J=6.2Hz)，5.83(1H，d，J=11.2Hz)，6.36(1H，d，J=11.2Hz)(+)-ESIMSm/z463.4[M+l]+，485,4[M+Na]+，501.4[M+K]+實施例59(1R,2P，3R,20S)-2-甲基-19-去甲-20-(5-羥基-5-甲基己酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1,3-二醇在實施例58的用高效液相色譜法進行的純化工序中，通過濃縮、精制包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。'H-麗R(CDC13)5:0.55(3H，s),1.14(3H，d，J=6.6Hz)，1.23(3H，d,J=6.2Hz)，1.23(6H，s)，2.29(2H,t，J=7.4Hz),2.37(2H，m),2.81(1H，m)，3.07(1H，dd，J=12.6，4.4Hz)，3.51(1H,m),3.91(1H，brs)，4.96(1H，五重峰，J=6.2Hz)，5.88(1H，d，J=11.2Hz)，6.25(1H,d，J=ll.2Hz)(+)-ESIMSm/z463.3[M+1]+,485.5[M+Na]+，501.5[M+K]+實施例60(1R,2a,3R,20S)-2-甲基-19-去甲_20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-l，3-二醇用高效液相色譜法[YMCPackODS-AM(150X20mmlD)，55%乙腈-水，10ml/分鐘，UV254nm]對實施例52獲得的(1R，3R,20S)-2-甲基-19-去甲-20-(4-羥基-5，5,5-三氟-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇進行純化，通過濃縮、精制包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。'H-醒R(CDC13)5:0.54(3H，s)，1.13(3H，d，J=7.0Hz),1.25(3H，d,J=6.0Hz),1.335(3H，s)，2.51(2H，t,J=7.0Hz)，2.80(2H，ra)，3.65(1H,m)，3.97(1H，brs)，4.98(1H，五重峰，J=6.0Hz),5.83(1H，d，J=11.2Hz)，6.36(1H,d，J=11.2Hz)實施例61(1R,2P,3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-(5,5,5-三氟_4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1,3-二醇在實施例60的用高效液相色譜法進行的純化工序中，通過濃縮、精制包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。'H-麗R(CDC13)S:0.55(3H，s)，1.15(3H,d，J:7,0Hz),1.25(3H，d,J=6.0Hz)，1.338(3H,s)，2.51(2H，t，J=7.0Hz),2.82(1H，d,J二12.0Hz)，3.08(1H，dd，J=12.0，4.4Hz)，3,51(1H，m)，3.91(1H，brs)，4.98(1H，五重峰，J=6.OHz)，5.88(1H，d，J:11.2Hz),6.25(1H,d，J=11.2Hz)實施例62(1R，2a，3R，20S)-19-去甲-2-甲基-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,16-三烯-1,3-二醇與實施例50同樣，用高效液相色譜法對實施例54獲得的(1R，3R，20S)-2-甲基-19_去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，16-三烯-1，3-二醇進行純化，通過濃縮、精制包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z469.4[M+Na]+'H—醒R(CDC13)S:0.77(3H,s)，1.14(3H,d，J=6.6Hz),1.23(6H，s)，1.37(3H，d，J=6.2Hz)，1.82(2H，t,J=8.0Hz),2.43(2H，t，J=8.0Hz)，2.61(1H，dd，J二12.6，4.4Hz),2.80(1H，dd，J=14.0,4,8Hz),3.63(1H,m)，3.97(1H，m)，5.46(1H，q，J=6.2Hz)，5.70(1H，brs)，5.91(1H，d,J=11.2Hz)，6.36(1H,d，J=11.2Hz)實施例63(1R,2g,3R，20S)-19_去甲-2-甲基-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，16-三烯-1,3-二醇在實施例62的用高效液相色譜法進行的純化工序中，通過濃縮包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z469.4[M+Na]+'H-腿(CDC1》5:0.78(3H，s)，1.15(3H，d，J=6.6Hz),1.23(6H，s)，1.37(3H，d,J:6.2Hz),1.82(2H，t，J=8.OHz),2.44(2H，t，J=8.0Hz)，2.79(1H，brd，J=9.6Hz)，3.09(1H,dd，J=12.3，4.6Hz)，3.53(1H,ra)，3.91(1H,brs)，5.47(1H,q，J=6.6Hz)，5.71(1H，brs)，5.96(1H，d，J=11.2Hz),6.25(1H，d，J=ll.2Hz)實施例64(1R,2P，3R,20S)-2-甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1,3-二醇用高效液相色譜法[YMCPackODS-AM(150X20mmlD)，55%乙腈-水，10ml/分鐘，UV254nm]對實施例53獲得的(1R，3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4_羥基己-2-烯酰氧基]-9，lO-斷孕甾-5Z，7E-二烯-l,3-二醇進行純化，濃縮包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液。再用HPLC[C脂ALPAKAD(20X250mmlD)，己烷-乙醇=80:20，10ml/分鐘，UV254nm]進行純化，濃縮、精制包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物1.8mg。(+)-ESIMSm/z497.4[M+Na]+，475.3[M+l]+力一醒R(CDC1》S:0.56(3H,s)'0.88(6H，t,J=7.2Hz)，1.15(3H,d,J二6.6Hz)，1.28(3H，d，J=7.OHz)，2.38(2H,m)，2.81(1H，brd，J二14.0Hz)，3.09(1H，dd，J=12.4，4.6Hz)，3.52(1H，td,J=10.1，4.4Hz),3.91(1H，brs),5.02(1H，五重峰，J:6.2Hz)，5.88(1H,d,J=ll.2Hz)，6.00(1H，d，J=15.8Hz)，6.25(1H，d，J=11.2Hz)，6,85(1H，d，J=15.8Hz)實施例65(1R,2a，3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1,3-二醇用高效液相色譜法[YMCPackODS-AM(150X20mmlD)，55%乙腈-水，10ml/分鐘，UV254mn]對實施例53獲得的(1R,3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇進行純化取，濃縮包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液。再用HPLC[CHIRALPAKAD(20X250mmlD)，己烷-乙醇=80:20，10ml/分鐘，UV254nm]進行純化，濃縮、精制包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物2.2mg。(+)-ESIMSm/z497.5[M+Na]+，475.3[M+l]+!H—NMR(CDC13)S:0.55(3H，s)，0.88(6H，t，J=7.2Hz)，1.13(3H,d,J=6.6Hz),1.27(3H，d，J=7.OHz)，2.60(1H，dd，J=13.2，4.4Hz)，2.79(2H,m)，3.62(1H，td,J=9.2，4.8Hz),3.95(1H，brs),5.02(1H,五重峰，J=6.2Hz)，5.84(1H，d，J=11.2Hz)，5,99(1H，d，J=15.2Hz)，6.36(1H'd，J=11.2Hz)，6.85(1H，d，J=15.2Hz)實施例66(1R,2g，3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-[4-乙基-4-羥基己酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1,3-二醇用氫氣使無水苯10ml飽和后加入氯化三(三苯基膦)銠39mg，攪拌直至形成均一溶液。加入實施例45獲得的(1R,3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，lO-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1,3-二醇10mg的無水苯溶液(3ml)，攪拌1小時后氬氣置換，再減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，再用高效液相色譜法[YMCPackODS-AM(150X20mmlD)，55%乙腈-水，10ml/分鐘，UV254nm]進行純化，濃縮包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液。再用HPLC[CHIRALPAKAD(20X250mmlD)，己垸-乙醇=80:20，10ml/分鐘，UV254mn]進行分離精制，濃縮包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物0.9mg。(+)-ESIMSm/z499.5[M+Na]+,477.4[M+l]+'H-NMR(CDC13)5:0.55(3H,s)，0.87(6H，t,J=7.2Hz),1.15(3H，d，J二6.6Hz)，1.24(3H,d,J=7.0Hz)，2.34(2H，t，J:7.0Hz),2.82(1H，brd，J二ll.OHz),3.09(1H,m)，3.51(1H，m)，3.92(1H，brs)，4.95(1H，五重峰，J=6.2Hz)，5.88(1H,d,J=11.2Hz)，6.25(1H,d，J=ll.2Hz)實施例67(1R，2a,3R,20S)-2-甲基-19-去甲-20-[4-乙基-4-羥基己酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z、7E-二烯-1,3-二醇用氫氣使無水苯10ml飽和后加入氯化三(三苯基膦)銠39mg，攪拌直至形成均一溶液。加入實施例45獲得的(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-l,3-二醇10mg的無水苯溶液(3ml)，攪拌1小時后氬氣置換，再減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，再用高效液相色譜法[YMCPackODS-AM(150X20mmlD)，55%乙腈-水，10ml/分鐘，UV254nm]進行純化，濃縮包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液。再用HPLC[CHIRALPAKAD(20X250mmlD)，己烷-乙醇二80:20，10ml/分鐘，UV254nm]進行分離精制，濃縮包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物l.Omg。(+)-ESIMSm/z499.5[M+Na]+，477.4[M+l]+'H-NMR(CDC1》5:0.54(3H,s)，0.87(6H，t，J=7.2Hz)，1.13(3H，d，J=6.6Hz),1.24(3H,d，J=7.0Hz)，2.33(2H，t，J=7.0Hz),2.60(1H，dd，J=13.2，4.4Hz),2.80(2H，m)，3.63(1H，m)，3.97(1H，brs)，4.95(1H，五重峰，J=6.2Hz)，5.83(1H，d，J=11.2Hz)，6.36(1H，d，J=ll.2Hz)實施例68(1R,3R，20S)-19-去甲-20-[(4S)-5，5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z,7E，16-三烯-1,3-二醇用高效液相色譜法[戴塞爾(DAICEL)制手性色譜柱CHIRALPAKAD(20X250mmlD)，15%異丙醇-己烷，8ml/分鐘，UV254nm]對實施例47獲得的(1R，3R，20S)-19-去甲-20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z,7E，16-三烯-1，3-二醇進行純化，通過濃縮包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z509.4[M+Na]+力—麗R(CDC13)S:0.78(3H,s),1.335(3H，s)，1.38(3H，d，J=6.2Hz)，2.77(2H，m),4.12(2H，ra),5.47(1H，q，J=6.2Hz)，5.71(1H,brs)，5.94(1H，d，J=11.2Hz)，6.30(1H，d，J=11.2Hz)實施例69(1R,3R，20S)-19-去甲-20-[(4R)-5，5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E,16-三烯-1,3-二醇在實施例68的用高效液相色譜法進行的純化工序中，通過濃縮包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。'H-醒R(CDC13)S:0.78(3H，s)，1.338(3H，s),1.38(3H,d，J=6.2Hz)，2.77(2H，m),4.12(2H，m)，5.48(1H,q，J=6.2Hz)，5.71(1H，brs)，5.95(1H，d，J=ll.2Hz)，6.30(1H，d，J=11.2Hz)實施例70(IS,3R,20S)-20-[(4R)或(4S)-5,5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E，10(19)，16-四烯-1,3_二醇用高效液相色譜法[CHIRALPAKAD(20X250mmlD)，己烷-異丙醇=90:10，10ml/分鐘，UV254nm]對實施例49獲得的(1S，3R，20S)-20-(5,5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)，16-四烯-1,3-二醇進行純化，通過濃縮、精制包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得呈無色粉末的標(biāo)題的本發(fā)明化合物3mg。(+)-ESIMSm/z521.4[M+Na]+'H-NMR(CDC13)5:0.771(3H，s)，1.33(3H，s)，1.37(3H，d，J=6.2Hz),2.53(2H,t，J=6.8Hz),2.82(1H，m)，3.18(1H，brs)，4.24(1H，m)，4.42(1H,m),5.00(1H,brs),5.33(1H，brs)，5.46(1H，q，6.2Hz)，5,67(1H，brs)，6.10(1H,d，J=11.2Hz)，6.36(1H,d，J=ll.2Hz)實施例71(IS,3R，20S)-20-[(4S)或(4R)-5，5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9,10-斷孕甾-5Z,7E,10(19),16-四烯-1,3-二醇在實施例70的用高效液相色譜法進行的純化工序中，通過濃縮包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSra/z521.4[M+Na]+力-醒R(CDCh)5:0.773(3H,s),1.34(3H,s)，1.37(3H,d,J=6.2Hz)，2.57(2H,t，J=7.0Hz)，2.82(1H,m)，3.19(1H，brs),4.24(1H，m)，4.42(1H，m)，5.00(1H，brs),5.34(1H，brs)，5.46(1H，q，6,2Hz)，5.68(1H，brs)，6.10(1H,d，J=11.0Hz),6.36(1H，d,J=ll.0Hz)實施例72(1R,3R,20S)-19-去甲-20-[(4S)-5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1,3-二醇用高效液相色譜法[戴塞爾(DAICEL)制手性色譜柱CHIRALPAKAD(20X250mmlD)，10%乙醇-己烷，10ml/分鐘，UV254nm]對實施例43獲得的(1R，3R，20S)-19-去甲-20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-l，3-二醇進行純化。通過濃縮包含先確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z489.3[M+l]+，511.3[M+Na]+'H-麗R(CDC13)S:0.54(3H,s)，1.24(3H，d，J=7.OHz)，1,33(3H，s)，2.50(2H,m),2.78(1H，m)，3.30(1H，brs)，4.05(2H，m)，4.97(1H，五重峰，7.0Hz)，5.86(1H，d，J二11.6Hz)，6.30(1H，d,J=ll.6Hz)實施例73(1R，3R,20S)-19-去甲-20-[(4R)-5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1,3-二醇在實施例72的用高效液相色譜法進行的純化工序中，通過濃縮包含后確認(rèn)洗脫的化合物的溶液，獲得標(biāo)題的本發(fā)明化合物。(+)-ESIMSm/z489.4[M+l]+，511.4[M+Na]+'H—NMR(CDC13)S:0.55(3H，s)，1.24(3H,d，J=6.6Hz),1.34(3H，s)，2.51(2H，m)，2.78(1H，m),4.07(2H，m)，4.97(1H，五重峰，6.6Hz)，5.81(1H,d,J=11.0Hz)，6.30(1H，d，J=11.0Hz)試驗例1對人急性骨髓性白血病細胞株HL-60分化誘導(dǎo)能力的探討已知人急性骨髓性白血病細胞株HL-60被活化型維生素D等分化為中性白細胞樣細胞(neutrophil-likecell)。即，分化后的細胞開始表達CDll、CD32等表面標(biāo)記的同時，因為佛波醇酯等的刺激而產(chǎn)生氧自由基。本試驗中，利用該性質(zhì)，作為HL-60細胞分化誘導(dǎo)能力的指標(biāo)，通過測定以佛波醇酯刺激而產(chǎn)生的氧自由基量來比較探討實施例記載的本發(fā)明化合物及馬沙骨化醇的維生素D3活性。使用市售的試劑或試劑盒時，按照所附帶的說明書來使用。(步驟)在96孔板中以每孔5X103個細胞/100uL接種HL-60細胞(ATCC制)，在第212歹iJ(最高濃度第2歹1」)從10—711以2倍梯度稀釋添加檢測標(biāo)本。第1列為空白。采用C02保溫箱于37'C、5%C02、加濕條件下培養(yǎng)72小時后，每孔添加10uL含50mMWST-1(寶生物工程(TakaraBio)公司制)和lOyM佛波醇12、13-二癸酸酯(西格馬(SIGMA)公司帝lj)的PBS，再培養(yǎng)4小時。通過分化的HL-60細胞產(chǎn)生的氧自由基由WST-1變化而產(chǎn)生的WST-1甲臘色素的450nm下的吸光度(參照波長655nM)通過Benchmark酶標(biāo)儀(伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品有限公司(BioRad)制)測定。采用吸光度計控制軟件MPM3(伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品有限公司制)，由濃度-吸光度曲線利用對數(shù)曲線回歸求出各自的可達到最大活性的50%有效濃度(以下稱為"EC50")。其結(jié)果示于表l。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>如表1所示，本發(fā)明化合物顯現(xiàn)與馬沙骨化醇同等以上的強細胞分化誘導(dǎo)能力，明確其具備優(yōu)異的維生素D3活性。試驗例2對血清鈣濃度上升作用的探討在SD系雄性大鼠(7周齡)的背部，1天1次7天內(nèi)反復(fù)經(jīng)皮給予實施例1記載的本發(fā)明化合物及馬沙骨化醇的含0.3%DMS0的乙醇溶液(33yg/200ixL/kg/天)。對于對照組給予含O.3XDMS0的乙醇溶液。最終給藥后24小時采集血液，測定血清中的鈣濃度。其結(jié)果示于表2。被驗化合物血清鈣濃度(mg/dL)對照組11.5實施例1的化合物11.8馬沙骨化醇15.0如表2所示，馬沙骨化醇引發(fā)血清中的鈣濃度上升，但本發(fā)明化合物對血清中的鈣濃度幾乎沒有影響。試驗例3對尿中鈣量上升作用的探討(l)在SD系雄性大鼠(7周齡)的背部，1天1次4天內(nèi)反復(fù)經(jīng)皮給予實施例1、36、43、47、48、55、70記載的本發(fā)明化合物及馬沙骨化醇的含0.5%DMS0的乙醇溶液(10ug/200yL/kg/天)。對于對照組給予含0.5%DMS0的乙醇溶液。測定分別在各天給藥后24小時所采集的尿中的鈣濃度，乘以尿量算出各天的尿中鈣量。其結(jié)果示于表3。表3中的尿中鈣量通過024小時、048小時、072小時、096小時的各累積l丐量表示。<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>如表3所示，本發(fā)明化合物給藥組和馬沙骨化醇給藥組相比，對尿中鈣量的影響明顯較少。試驗例4對尿中鈣量上升作用的探討(2)對于SD系雄性大鼠(7周齡)靜脈內(nèi)給予實施例42、61、66記載的本發(fā)明化合物或馬沙骨化醇22.4nmol/kg。給予對照組含0.1%TritonX100/5.6%DMSO的生理鹽水。測定在給藥后24小時內(nèi)所采集的尿中的鈣濃度，算出尿中鈣量(尿中鈣濃度X尿量)及以對照組為基準(zhǔn)的尿中鈣量比(給予被驗化合物時的尿中鈣量/對照組的尿中鈣量)。其結(jié)果示于表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>如表4所示，本發(fā)明化合物給藥組與馬沙骨化醇給藥組相比，對尿中鈣量的影響明顯較少。.試驗例5對人肝微粒體中的代謝速度的探討比較探討實施例記載的本發(fā)明化合物及馬沙骨化醇在人肝微粒體中的代謝速度。使用組織轉(zhuǎn)化技術(shù)(TissueTransformationTechnologies)公司制混合人肝微粒體(HHM-0323)。在微管中加入0.25M磷酸鈣緩沖液(pH7.4)200ixL、各被驗化合物的DMS0溶液(250uM)5yL、NADPH生成系(將P-NADP+20mg、葡糖-6-磷酸70mg、葡糖-6-磷酸脫氫酶40單位及氯化鎂20mg溶于lmL蒸餾水)50uL及蒸餾水220yL，于37。C預(yù)孵育5分鐘。通過人肝微粒體25uL(蛋白最終濃度lmg/mL)的添加引發(fā)反應(yīng)，孵育2、10、30、60分鐘后添加500uL乙腈，停止反應(yīng)。以13000rpm離心分離5分鐘，以HPLC在以下條件下測定上清液中(25uL)的各被驗化合物。柱使用Inertsil0DS-3(4.6X150mm，GL科學(xué)(Science)公司制)，在表57記載的直線梯度條件下，流動相使用A液(乙腈/0.1%乙酸銨水溶液=10:90)和B液(乙腈/0.1%乙酸銨水溶液=90:10)。將柱溫設(shè)定為4(TC，流速設(shè)定為1.OmL/分鐘，檢測在UV250或270nm進行。在表6記載的條件下對實施例38記載的化合物進行測定，在表7記載的條件下對實施例55、56、68、69、72及73記載的化合物進行測定，在表5記載的條件下對其它化合物進行測定。在UV250nm的條件下對實施例40、4348、55、56、58、60、61、63及6573記載的化合物進行測定，在UV270nm的條件下對其它化合物進行測定。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>按照上述HPLC的測定結(jié)果，算出被驗化合物的代謝速度。其結(jié)果示于表8。[表8]被驗化合物代謝速度(pmol/分鐘/mg)馬沙骨化醇10實施例1的化合物78實施例3的化合物22實施例8的化合物38實施例10的化合物58實施例13的化合物38實施例20的化合物39實施例34的化合物36實施例35的化合物43實施例36的化合物82實施例37的化合物36實施例38的化合物33實施例39的化合物26實施例40的化合物65實施例41的化合物46實施例42的化合物34實施例43的化合物74實施例44的化合物95實施例45的化合物40實施例46的化合物45實施例47的化合物95實施例48的化合物69實施例50的化合物45實施例55的化合物128實施例56的化合物102實施例58的化合物29實施例60的化合物78實施例61的化合物188實施例62的化合物24實施例65的化合物29實施例66的化合物116實施例67的化合物38實施例68的化合物126實施例69的化合物86實施例70的化合物60實施例71的化合物40實施例72的化合物111實施例73的化合物63如表8所示，本發(fā)明化合物在人肝微粒體中比馬沙骨化醇更容易被代謝。制劑例1采用實施例1的化合物0.25ug及軟膏基劑(白色凡士林、中鏈脂肪酸甘油三酯、含水羊毛脂、石蠟或它們的混合基劑)、其它合適的添加劑，按照常規(guī)方法通過實施捏合等制得軟膏劑lg。制劑例2采用實施例2的化合物0.25yg及軟膏基劑(白色凡士林、中鏈脂肪酸甘油三酯、含水羊毛脂、石蠟或它們的混合基劑)、其它合適的添加劑，按照常規(guī)方法通過實施捏合等制得軟膏劑lg。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性如上所述，本發(fā)明化合物是具有優(yōu)異的維生素D3活性、與現(xiàn)有的維生素D3衍生物相比對全身性的鈣代謝的影響相對較少的新的有用的維生素D3衍生物。權(quán)利要求1.以下的通式[1]表示的9，10-斷孕甾烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通式[1]中，從16位連結(jié)至17位的以下的部分結(jié)構(gòu)表示單鍵或雙鍵；Y表示(1)單鍵，(2)可被選自鹵素、羥基及氧代基的1～3個基團取代的碳數(shù)1～5的亞烷基，(3)碳數(shù)2～5的亞烯基或(4)亞苯基；R1、R2相同或不同，表示(1)氫，(2)可被1～3個鹵素取代的碳數(shù)1～6的烷基或(3)碳數(shù)3～8的環(huán)烷基，或者R1、R2與相鄰的碳原子一起表示碳數(shù)3～8的環(huán)烷基；R3表示氫或甲基；Z表示氫，羥基或-NR11R12；R11表示氫或碳數(shù)1～6的烷基；R12表示(1)可被羥基取代的碳數(shù)1～6的烷基或(2)碳數(shù)1～6的烷基磺酰基；Ra、Rb都表示氫，或者Ra和Rb一起表示亞甲基；Rc、Rb相同或不同，表示氫或甲基，或者Rc和Rd一起表示亞甲基；但是，不包括(1)Ra和Rb一起表示亞甲基，(2)Rc、Rd為氫且(3)從16位連結(jié)至17位的部分結(jié)構(gòu)為單鍵的化合物。2.如權(quán)利要求1所述的9，10-斷孕甾垸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，Z為羥基。3.如權(quán)利要求1所述的9，10-斷孕甾烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，Y為碳數(shù)l5的亞烷基或碳數(shù)25的亞烯基。4.如權(quán)利要求1所述的9，10-斷孕甾垸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1、R2相同或不同，表示可被13個鹵素取代的碳數(shù)16的烷基o5.如權(quán)利要求1所述的9，10-斷孕甾烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R3為甲基。6.如權(quán)利要求1所述的9，10-斷孕甾垸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，Z為羥基，Y為亞乙基或亞乙烯基，R1、R2相同或不同，表示甲基、三氟甲基或乙基，W為甲基。7.如權(quán)利要求l所述的9，10-斷孕甾垸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述衍生物或其鹽為以下的(1)(16)的化合物(1)(1S，3R，20S)-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19),16-四烯-1，3-二醇；(2)(1R,3R，20S)-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇；(3)(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，IO-斷孕甾-5Z,7E-二烯-1,3-二醇；(4)(1R，3R，20S)-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇；(5)(1R，3R，20S)-19-去甲-20-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇；(6)(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲-20-(5,5,5-三氟-4-羥基-4_甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇；(7)(1R，3R，20S)-2-亞甲基-19-去甲_20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，lO-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇；(8)(1R，3R，20S)-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，IO-斷孕甾-5Z,7E，16-三烯-1，3-二醇;(9)(1R，3R,20S)-19-去甲-20-(5,5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E,16-三烯-1，3-二醇；(10)(1R，3R，20S)-19-去甲_2-亞甲基-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，16-三烯-1,3-二醇;(11)(1S，3R，20S)-20_(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)，16-四烯-1，3-二醇；(12)(1R，2a，3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇；(13)(1R，20，3R,20S)-2-甲基-19-去甲-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9,10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇；(14)(1R，3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-(5，5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇；(15)(1R，3R，20S)-2-甲基-19-去甲-20-[(2E)-4-乙基-4-羥基己-2-烯酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E-二烯-1，3-二醇；(16)(1R，3R，20S)-19-去甲-2-甲基-20-(4-羥基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，16-三烯-1，3-二醇。8.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求17中任一項所述的9，10-斷孕甾烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。9.角化異常癥治療劑，其特征在于，含有權(quán)利要求17中任一項所述的9,10-斷孕甾烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。10.尋常牛皮癬癥治療劑，其特征在于，含有權(quán)利要求17中任一項所述的9，10-斷孕甾烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。11.9，10-斷孕甾垸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述衍生物或其鹽為以下的(1)(5)的化合物(1)(1S,3R，20S)-20-(5-羥基-5-乙基庚酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-l，3-二醇;(2)(1S，3R,20S)-20-[(4R)-5，5,5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-l，3-二醇;(3)(1S,3R，20S)-20-[(4S)-5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇;(4)(1S,3R，20S)-20-(6，6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E,10(19)-三烯-1,3-二醇;(5)(1S，3R，20S)-20-(5，5,5-三氟-4-羥基-4-甲基-3-氧代戊酰氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇。12.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求11所述的9，10-斷孕甾垸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。13.角化異常癥治療劑，其特征在于，含有權(quán)利要求11所述的9，10-斷孕甾烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。14.尋常牛皮癬癥治療劑，其特征在于，含有權(quán)利要求11所述的9，10-斷孕甾烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。全文摘要本發(fā)明的主要目的是提供具有良好的維生素D3活性、與現(xiàn)有的是維生素D3衍生物相比對全身性的鈣代謝的影響相對較少的新的有用的維生素D3衍生物。作為本發(fā)明，可例舉以下的通式[1]表示的9，10-斷孕甾烷衍生物及含有其作為有效成分的醫(yī)藥組合物，如右。通式[1]中，從16位連結(jié)至17位的以下的部分結(jié)構(gòu)表示單鍵或雙鍵；(見右下)Y表示單鍵、亞烷基、亞烯基或亞苯基；R¹、R²相同或不同，表示氫、烷基或環(huán)烷基，或者R¹、R²與相鄰的碳原子一起表示環(huán)烷基；R³表示氫或甲基；Z表示氫、羥基或-NR¹¹R¹²。文檔編號C07C401/00GK101460455SQ20078002009公開日2009年6月17日申請日期2007年6月1日優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日發(fā)明者大津博則,安福祥二,白井政明,藤枝弘樹申請人:日本新藥株式會社