專利名稱：藥物中間體的異構(gòu)化的制作方法
藥物中間體的異構(gòu)化本發(fā)明涉及一種異構(gòu)化用子合成鈣泊三醇(Calcipotriol) ((5Z，7E，22E，24S)國24國環(huán)丙基-9，10-斷膽甾(secochola)-5,7，10(19)，22-四烯 -101-3|3-24-三醇}的維生素D類似物的方法，以及流通式或連續(xù)流動(dòng)光^^應(yīng) 器在制備所述維生素D類似物中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用所述方法制 備的中間體在制備釣泊三醇或單7jC合鈞泊三醇，或其藥物配制劑中的用途。發(fā)明背景鈣泊三醇或鈣泊三烯(結(jié)構(gòu)I)[CAS 112965-21-6在抑制不希望的表皮 角質(zhì)化細(xì)胞增殖中顯示了強(qiáng)活性[F.A.C.M. Castelijins， M.J. Gerritsen， I.M.J J. van Vlijmen-Willems, P.J. van Erp， P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79， 11， 1999。鈣泊三醇和單水合鉤泊三醇(I-7JC合物)在 治療牛皮癬中的活性顯示在一系列臨床實(shí)驗(yàn)中[D. M. Ashcroft等，Brit. Med. J. 320， 963-67, 2000并且釣泊三醇目前用于一些市售藥物配制劑中。I I-水合物 在鈣泊三醇的制備中，C-5處的雙鍵的(Z)立體化學(xué)對生物活性的完全 表達(dá)是必須的。在以前公開的制備釣泊三醇I的方法中，將C-5處具有(E)-立體化學(xué)的羥基保護(hù)的中間體Ilaaa在未詳細(xì)說明的方法中在實(shí)驗(yàn)室目 上使用蒽作為光催化劑光異構(gòu)化為相應(yīng)的(Z)-異構(gòu)體IIIaaa， !^除去甲硅 烷基保護(hù)基團(tuán)得到鈣泊三醇I[WO 87/00834， M丄Calverley; Tetrahedron,43 (20)， 4609-19， 1987; E.Binder叩，Drugs of the Future,第15巻，第 l期，19卯，"Calcipotriol"， M. P. Folkmann， Ph.D. Thesis, The Danish Academy of Technical Science (ATV) EF 488 ， 1996。<formula>formula see original document page 9</formula>上述參考文獻(xiàn)沒有教導(dǎo)如何,化地異構(gòu)化IIaaa或相應(yīng)化合物，從 而得到一種可應(yīng)用于大皿生產(chǎn)的方法。因此，需要一種在合成鈣泊三醇 中可應(yīng)用于維生素D類似物的異構(gòu)^f匕的大恥漠的生產(chǎn)的常規(guī)方法。與大,進(jìn)行的初步合成光化學(xué)相關(guān)的問題已經(jīng)有人覺察，即在工業(yè) M^上應(yīng)用合成路線的問題。光化學(xué)轉(zhuǎn)化通常難以規(guī)?；?如果有的話)。 在所有M^化相關(guān)的其它許多變量中，利用特定的光化學(xué)反應(yīng)也經(jīng)常取決 于特定的反應(yīng)器和光源設(shè)計(jì)。 發(fā)明簡述本發(fā)明涉及一種可適用于維生素D類似物的光異構(gòu)化的大恥漠生產(chǎn)中 的方法，其中維生素D-類似物可用于合成鈣泊三醇。本發(fā)明人員驚人地發(fā) 現(xiàn)通過使用流動(dòng)光反應(yīng)器，如流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光>^應(yīng)器，分別 具有通式結(jié)構(gòu)IIIa、 IIIb、 IIIc和IIId的所需5-(Z)-異構(gòu)體可以良好的產(chǎn)率 在方便的大,生產(chǎn)方法中得到。與使用固定體積的分批反應(yīng)器的方法直接相比，本發(fā)明方法可進(jìn)一步 導(dǎo)致降低的輻照時(shí)間和具有改進(jìn)的純度的光異構(gòu)化產(chǎn)物。在一方面，本發(fā)明涉及一種異構(gòu)化分別具有通式結(jié)構(gòu)IIa、 IIb、 IIc、 IId或lie的維生素D衍生物的溶液
X、、'、 ^^、01\以得到分別具有通式結(jié)構(gòu)IIIa、 IIIb、 IIIc、 IIId或IIIe的維生素D衍 生物的方法 其中X代表氫或-OR2;Rp R2和R3可相同或不同且獨(dú)立地代表氬或羥基保護(hù)基團(tuán)； 該方法包括在流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器中在光催化劑存在下用 合適的光源輻照分別具有通式結(jié)構(gòu)IIa、 IIb、 IIc或IId的維生素D衍生物 的溶液。X
另 一方面，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)鈣泊三醇K5Z,7E,22E,24S)-24-環(huán)丙基 -9,10-斷膽甾-5，7，10(19),22-四烯-1(1-3(3-24-三醇}或單水合釣泊三醇的方法， 其包括如下步驟(i)在光催化劑存在下用合適的光源異構(gòu)化通式結(jié)構(gòu)IIaa的維生素D 衍生物其中R" R2和R3可相同或不同且獨(dú)立地代表氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；其特征在于在流通式光^^應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光^^應(yīng)器中，所述溶液相對 于光源以單程移動(dòng)或以多程連續(xù)流動(dòng)循環(huán)；(ii)當(dāng)和/或R2和/或R3不為氫時(shí)，除去通式結(jié)構(gòu)IIIa的4t合物的羥 基保護(hù)基團(tuán)Ri和/或R2和/或R3產(chǎn)生鈣泊三醇；和(iv)任選從有機(jī)溶劑和水的混合物中結(jié)晶鈣泊三醇得到單7jc合釣泊三醇。在又一方面中，本發(fā)明涉及一種制備釣泊三醇或單7jC合鉀泊三醇的方 法，其包括一個(gè)或多個(gè)上述步驟。在又一方面中，本發(fā)明涉及一種異構(gòu)化通式結(jié)構(gòu)IIaaa的維生素D衍 生物的溶液以得到通式結(jié)構(gòu)IIIaaa的維生素D衍生物的方法該方法包括在光催化劑存在下用合適的光源輻照通式結(jié)構(gòu)IIaaa的維 生素D衍生物的溶液，其中在流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光^^應(yīng)器中，所 述溶液相對于光源以多程連續(xù)流動(dòng)而移動(dòng)，其特征在于所有溶液的一部分 連續(xù)并重復(fù)地從儲(chǔ)存罐經(jīng)流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器循環(huán)返回至 儲(chǔ)存罐。在又一方面中，本發(fā)明涉及流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器在制備釣泊三醇或鉀泊三醇7jC合物中的用途。在又一方面中，本發(fā)明涉及一種制M有鈣泊三醇或單水合釣泊三醇
的藥物配制劑或藥物如乳霜、油骨或皿的方法，其包括一種上述方法。


圖1是根據(jù)本發(fā)明的流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器合適實(shí)例的 縱截面。圖2是示于圖1的光反應(yīng)器的實(shí)例的通過虛線的橫截面。 發(fā)明詳述在先描述的光異構(gòu)化IIaaa的方法，尤其是在工業(yè),上具有許多缺點(diǎn)，如要求高的光催化劑負(fù)載以;s^^應(yīng)在相當(dāng)大的稀釋下進(jìn)行并因此要求大的溶劑體積。在化學(xué)工業(yè)中，由于溶劑成本和生產(chǎn)i殳備的體積的原因， 高的底物濃度通常是優(yōu)選的。然而，在光化學(xué)中使用高濃度的反應(yīng)溶液并 不簡單。有機(jī)合成光化學(xué)通常在溶液中使用浸沒式井反應(yīng)器進(jìn)行。它們大 多數(shù)為使用單個(gè)汞蒸汽放電管從內(nèi)部輻照的常規(guī)固定體積的分批反應(yīng)器。 這類分批設(shè)備有P艮應(yīng)用于大皿光化學(xué)合成，因?yàn)榇蠖鄶?shù)光化學(xué)催化劑僅 出現(xiàn)在燈的短半徑內(nèi)，可i^光源有效輻照的溶液量^^寸依賴性的。高濃 度的吸光物質(zhì)可進(jìn)一 步降低光反應(yīng)區(qū)域的厚度(光催化反應(yīng)僅在光輻照的 光催化劑表面進(jìn)行)并降低了暴露于光源的光子輻照的液體均勻性。在分批 方法中濃溶液可促進(jìn)副反應(yīng)，結(jié)果是許多光反應(yīng)必須在稀溶液中進(jìn)行。此外，常規(guī)的分批光異構(gòu)化方法，如分批異構(gòu)化化合物IIaaa的方法 通常得到含有未反應(yīng)原料如IIaaa的混合物，且經(jīng)常不可避免地含有顯著 量的不希望的降解產(chǎn)物，如通式結(jié)構(gòu)IV的化合物，然后必須通過層析將 其除去。通常而言，合適的反應(yīng)器設(shè)計(jì)和對特定的光化學(xué)反應(yīng)的要求之間的關(guān) 系還未完全理解。特定的光化學(xué)裝置和合適的反應(yīng)條件如底物和光催化劑
濃度，輻照時(shí)間和反應(yīng)器設(shè)計(jì)因此仍是不可預(yù)測的且尤其在工業(yè)規(guī)模上保 留有挑戰(zhàn)性。定義用于本文的"羥基保護(hù)基團(tuán)"包括形成對目標(biāo)反應(yīng)穩(wěn)定的衍生物的任 何基團(tuán)，其中所述羥基保護(hù)基團(tuán)可由不進(jìn)攻再生的羥基的試劑選擇性除去。所述衍生物可通過使羥基保護(hù)試劑與羥基選擇性反應(yīng)而得到。甲硅烷 基衍生物例如形成甲硅烷基醚的叔丁基二甲基甲硅烷基是羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例。甲硅烷基氯如叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSC1)、三甲基甲硅烷基氯、 三乙基甲硅烷基氯、二苯基甲基甲硅烷基氯、三異丙基甲硅烷基氯和叔丁 基二苯基甲硅烷基氯是羥基保護(hù)試劑的實(shí)例。氟化氫如在乙腈中的含水HF 或四正丁基氟化銨是可除去甲硅烷基的試劑的實(shí)例。其它羥基保護(hù)基團(tuán)包 括醚，如四氫吡喃基(THP)醚，包括烷氧基烷基醚(縮搭)，如曱氧基甲基 (MOM)醚，或爺基醚，或酯如氯乙酸酯，三曱基乙酸酯，乙酸酯或苯甲酸 酯。所有包括在本申請范圍內(nèi)的羥基保護(hù)基團(tuán)的非限制性實(shí)例和保護(hù)及除 去方法例如可在，，Protective Groups in Organic Synthesis",第3版，T. W. Greene & P. G. M. Wuts編輯，John Wiley 1999和"Protecting Groups", 第1版，P.J.Kocienski， G. Thieme 2000，此處將它們引入作為參考。在本文中，術(shù)語"烷基"意欲表示在從烴中除去一個(gè)氫原子時(shí)得到的 基團(tuán)。所述烷基包含l-20個(gè)，優(yōu)選1-12個(gè)，如l-7個(gè)，如l-4個(gè)碳原子。 該術(shù)語包括正烷基、仲烷基和叔烷基的子類如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基和 叔丁基二曱基。在本文中，術(shù)語"基本溶解"意欲表示以E或Z形式的維生素D衍生 物或其混合物可完全溶解或它們可部分溶解如以懸浮液、乳液形式。術(shù)語 "溶液"包括基本溶解的底物。 實(shí)施方案適合本發(fā)明的光化學(xué)反應(yīng)器可為常用于光化學(xué)中的適用于適合流通式 如連續(xù)流動(dòng)的任何反應(yīng)器。該反應(yīng)器對光化學(xué)領(lǐng)域中的熟練技術(shù)人員是已 知的且例如可在"UUmann's Encyclopda of Industrial Chemistry ，
Photochemistry, A19，第576-582頁和第B4巻，第116-120頁"或 "International Chemical Engineering,第12巻，第1期，1972，第131-143 頁中找到"。光反應(yīng)器的實(shí)例包括但不限于管式反應(yīng)器、泡罩堪:反應(yīng)器、攪 拌蒼反應(yīng)器、降膜反應(yīng)器或帶式反應(yīng)器，它們均適合流通式或連續(xù)流動(dòng)。 >^應(yīng)器可以以包括不同反應(yīng)器的各種組合的串聯(lián)或平行使用。更一般而言， 合適的流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器可包括反應(yīng)器體，該反應(yīng)器體 限定(circumscribe)具有通常為環(huán)形截面的縱向延伸的通道，該通道例如容 許流體在反應(yīng)器體的內(nèi)壁和光子傳輸管的外壁之間通過，該光子傳輸管例 如容納在反應(yīng)器內(nèi)部且相對于反應(yīng)器內(nèi)壁基本同軸排列(即縱向居中且以 同心關(guān)系)。合適的光反應(yīng)器的另一實(shí)例為具有通常為圃筒式內(nèi)壁的管線反 應(yīng)器(in-line reactor),其中光護(hù)套管與之同軸地居中。光反應(yīng)器可包括機(jī) 械靜態(tài)、流體動(dòng)態(tài)元件，以在流體通過通道時(shí)被動(dòng)產(chǎn)生湍流，其例如描述 于WO 96/35508和其中引用的參考文獻(xiàn)，此處將其引入作為參考。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，流通式光>^應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反 應(yīng)器為基本軸對稱的管式流動(dòng)反應(yīng)器，其中溶液與中心縱軸平行地移動(dòng)。 在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，基本軸對稱的管式流動(dòng)應(yīng)JI器包含至 少兩個(gè)同軸《^列的同心管式空間，如一個(gè)位于另一個(gè)內(nèi)部的縱向延伸的圓 筒或管，如其中內(nèi)部管式空間提供用于光源的可透光的護(hù)套，其中外部管 式空間提供反應(yīng)室。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，基本軸對稱的管式流動(dòng) 反應(yīng)器包含至少三個(gè)同軸排列的同心管式空間，如一個(gè)在另 一個(gè)內(nèi)部的三 個(gè)同心圓筒或管，其中代表第一管式空間的內(nèi)管提供了用于光源的護(hù)套， 第二管式空間提供了反應(yīng)室，以及第三管式空間適合用作冷卻軍。在中心 軸《^列的輻照體積可例如具有約5cm至約100cm,如50-70cm，如60cm 的長度。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光 ^^應(yīng)器的用途，其中使維生素D-類似物溶液相對于光源單程移動(dòng)或以多程 連續(xù)流動(dòng)循環(huán)。這允許光異構(gòu)化在有利的大M^莫生產(chǎn)方法中進(jìn)行并具有許 多優(yōu)點(diǎn)。該操作模式允許通過經(jīng)流動(dòng)調(diào)節(jié)光接觸的調(diào)整而控制光輻照。此 外，無論是否方l更，例如在燈更換或^f務(wù)理時(shí)，隨時(shí)可以中斷和恢復(fù)流動(dòng)。
與固定的分批方法不同的是，本方法的效率可與,無關(guān)。連續(xù)流動(dòng)反應(yīng) 器可通過流動(dòng)較長的時(shí)間而產(chǎn)生任何所需的進(jìn)料通過量，且無需為較大量 的產(chǎn)物再設(shè)計(jì)反應(yīng)器。因此，與固定分批反應(yīng)器相比，較大的體積可使用 較小的流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器異構(gòu)化。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，維生素D-類似物的溶液可多次收集并再循環(huán)通過流通式光 化學(xué)反應(yīng)器，如將所有溶液的一部分連續(xù)并重復(fù)地從儲(chǔ)存罐經(jīng)流通式光化 學(xué)反應(yīng)器循環(huán)返回至儲(chǔ)存罐。經(jīng)由例如與一個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)存罐連接的流通式 光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器的溶液循環(huán)允許在生產(chǎn)設(shè)備中具有很大的操 作靈活性。如通過將一個(gè)或多個(gè)光^^應(yīng)器與一個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)存罐單元串聯(lián)或 平行連接，可將單個(gè)光反應(yīng)器用于在生產(chǎn)中與一個(gè)或多個(gè)具有變化體積的 分批反應(yīng)器(儲(chǔ)存罐)連接，其中所述一個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)存單元也可任選經(jīng)由軟 管或?qū)Ч艽?lián)或平行連接。特定的光反應(yīng)器例如可由任何遠(yuǎn)處的化學(xué)反應(yīng) 器或儲(chǔ)存罐如借助合適的管、導(dǎo)管或軟管而進(jìn)料。此外，主要通過流速限定的輻照時(shí)間(停留時(shí)間)可通過^^用在線控制 基于批料-批料(batch-to-batch)而容易地控制或操作調(diào)節(jié)。因此，通過調(diào)節(jié) 流速或再循環(huán)速率，可調(diào)節(jié)溶液與光源的接觸時(shí)間(光子劑量)。因此，可 補(bǔ)償或糾正批料-批料變化或燈衰減并可降低由于過量輻照而造成的降解 風(fēng)險(xiǎn)。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，流速使得反應(yīng)混合物在光反應(yīng) 室中的流動(dòng)為湍流。在其它因素中取決于方法設(shè)備的設(shè)計(jì)和尺寸的合適流 速例如可為2-200 1/min，如3.6-100 1/min，如4.8-70 1/min，如10-65 1/min, 如401/min， 411/min, 421/min， 431/min, 441/min, 451/min， 461/min， 471/min， 47.11/min, 47.2 1/min, 47.3 1/min， 47.4 1/min， 47.5 1/min， 47.6 1/min， 47.71/min， 47.81/min, 47.91/min, 481/min, 481/min， 48.11/min， 48.2 1/min, 48.3 1/min， 48.41/min， 48.5 1/min， 48.61/min, 48.7 1/min, 48.8 1/min， 48.9 1/min, 49 1/min， 50 1/min, 511/min， 52 1/min， 53 1/min, 54 1/min, 55 1/min, 56 1/min, 571/min, 58 1/min, 59 1/min或60 1/min。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，將溶液多次收集并再循環(huán)通過流 通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所有溶液的一部分連續(xù)并重復(fù)地從一個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)存罐經(jīng)流通式光>^應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器循環(huán)返回至儲(chǔ) 存罐，其中在所述儲(chǔ)存罐中將溶液任選混合并經(jīng)受溫度控制。存在于光反 應(yīng)器并真正被輻照的，如應(yīng)在光>^應(yīng)器中發(fā)現(xiàn)的所有溶液的百分?jǐn)?shù)通常可以在所有溶液的0.5%-99%之間變化，如為所有溶液的1-35%，如2-30%， 如3-25%，如4-20%，如5-10%，如6-7%。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施 方案中，光反應(yīng)器的輻照體積為約10L,儲(chǔ)存罐的體積為約170L。提供適合所用光催化劑和底物的光鐠范圍和強(qiáng)度的且任選與合適的截 止濾波器組合的任何光源或燈(包括多個(gè)燈)可用于本發(fā)明。因此，術(shù)語光 源包括與合適的截止濾波器組合的燈。光源可具有各種幾何形狀且有利的 是適合護(hù)套和/或反應(yīng)室的幾何形狀，如延伸的光源。合適的光源例如可在 "Ullmann's Encyclopaedia of Industrial Chemistry, Photochemistry, A19, 第576-582頁中找到。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，光源提供多色光，且包 括UV光，如在230-400nm，如270-350， 300-340， 2卯-320nm， 300-315nm 或310-312nm范圍的光。合適的光源為可由各種供應(yīng)商如Heraeus、 Hanau 或GttntherH.Peschl(德國Bodenheim)購得的那些。在本發(fā)明的一個(gè)或多 個(gè)實(shí)施方案中，光源包括7jC銀燈如高壓燈或低壓燈，尤其是中壓水銀燈。 中壓或高壓7JC銀燈可摻入其它金屬如銻、鉍、銦、鉈或鐵。中壓7JC銀燈例 如可以用約2-60kW，如3-20kW或3.4-10kW,如3-7kW，如6kW的輸 入電功率操作。更具體而言，燈例如可為TQ 718 Hanau燈，Giinther H. PeschlZO， Z2或Z4燈，或具有類似的光子發(fā)射特征的燈。燈通常可具有 約5cm至約100cm，如約50cm至約70cm，如約55cm至約65cm，如60cm 的長度。光源可內(nèi)部施加或從反應(yīng)室的內(nèi)部施加，>^應(yīng)室例如為圍繞燈并限定 輻照體積的兩個(gè)同心管的內(nèi)部，或通過浸沒在反應(yīng)溶液中而施加。也可從 反應(yīng)室外部輻照反應(yīng)混合物，如通過使用集光>^射器或通過4吏用多個(gè)燈， 如Rayonet類設(shè)備輻照。本發(fā)明包括其中例如使用多個(gè)相同或不同的光源 或燈的所有實(shí)施方案，還包括其中光源相對于>^應(yīng)室在各種位置設(shè)置的所 有實(shí)施方案。在^^發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，光化學(xué)反應(yīng)器包括用于 光源的護(hù)套。具有用于光源的所述護(hù)套的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為可允許容易地接近并
更換光源。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，燈護(hù)套在一個(gè)縱向末端部分具有 開口，以適合將燈可逆插入燈護(hù)套中，同時(shí)允許反應(yīng)器流動(dòng)連續(xù)。這使得 無需重裝整個(gè)光反應(yīng)器而插入燈，這在生產(chǎn),上尤其是有利的，其中可 無需中斷連續(xù)流動(dòng)而更換燈。此外，如果護(hù)套裝有合適的冷卻裝置，則可允許冷卻光源。例如光源 可通過使冷卻流體或氣體，如水流經(jīng)或圍繞護(hù)套流動(dòng)而冷卻。例如水可在 圍繞燈的內(nèi)壁和外壁之間流動(dòng)?；蛘?，燈可已經(jīng)配有冷卻系統(tǒng)。有利的是， 光源的幾何形狀可適合于護(hù)套。為了使光源產(chǎn)生的光到達(dá)輻照體積，護(hù)套 可包含包圍光源的可透光的壁，如石英或硼硅酸鹽玻璃制成的壁。在本發(fā) 明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，通過使惰性氣體如氮?dú)饬鬟^而從燈護(hù)套內(nèi)部 冷卻燈，另外由冷卻流體如7jC從外部冷卻燈護(hù)套。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，可被從光源表面或光源護(hù)套表面 的豎直或垂直方向發(fā)出的光穿過的輻照體積中的最短距離，或反應(yīng)室的平均直徑，或各管壁之間的空間小于約30cm，如小于約25、 20、 19、 18、 17、 16、 15、 14、 13、 12、 11、 10、 9.7、 9、 8、 7、 6、 5、 4或3cm，如 2.5、 2.0、 1.5、 1.0、 0.9、 0.85、 0.8、 0.75、 0.6、 0.5、 0.4、 0.3、 0.2cm或 0.15cm。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)室由內(nèi)部管邊界和外部 管邊H間的空間限定，為約2mm至約15cm，如約25、 20、 19、 18、 17、 16、 15、 14、 13、 12、 11、 10、 9.7、 9、 8、 7、 6、 5、 4或3cm，如2.5、 2.0、 1.5、 1.0、 0.9、 0.85、 0.8、 0.75、 0.6、 0.5、 0.4、 0.3、 0.2cm或0.15cm。 在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，光異構(gòu)化在基本無氧氣的條件下 進(jìn)行。在反應(yīng)混合物中存在氧氣可導(dǎo)致單重態(tài)氧形成，單重態(tài)氧可與維生 素D衍生物發(fā)生破壞性反應(yīng)?；緹o氧氣的條件可通過在惰性氣氛如在氬 氣、氦氣或SF6氣氛下，優(yōu)選在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)4亍異構(gòu)化而實(shí)現(xiàn)。所有試劑 和溶劑可脫氣和/或可將反應(yīng)室抽真空并在輻照之前用惰性氣體吹掃以降 低氧氣濃度。光反應(yīng)器和光源及其組合的非P艮制性實(shí)例例如可在US 5,012,106、 US 3,554,887、 US 4,456,512、 DE 3625006、 DE 10236717、 EP 0000773、 US
4,087,342、US 4,454,835, J. Org. Chem. 2005， 70,7558- 7564， US 5,126,111， US 4,296,066， Adv. in Photochemistry第18巻，235-313, 1993中找到， 此處將它們均引入作為參考。與圖l和圖2中所示的附圖結(jié)M更好的理解本發(fā)明，圖1和圖2為 適合進(jìn)行本發(fā)明的光反應(yīng)器的非限制性實(shí)例。光反應(yīng)器101包括反應(yīng)容器125、外部光源護(hù)套109、內(nèi)部光源護(hù)套 110、光源或燈102、頂部覆蓋物106和連接部分124。反應(yīng)容器125、外 部光源護(hù)套109、內(nèi)部光源護(hù)套110、頂部覆蓋物106、光源102和連接部 分124,它們均適合與連接裝置123安裝，這使得它們以同心關(guān)系聯(lián)合在 一起。合適的連接裝置包括但不限于連接器或扣件，如栓和螺母，連接， 夾子，夾鉗，螺絲，或其組合。外部光源護(hù)套109適合用連接裝置123安放在應(yīng)容器125中，連接部 分124適合用連接裝置123安放在>^應(yīng)容器125中，內(nèi)部光源護(hù)套110適 合用連接裝置123安放在連接部分124中，且頂部覆蓋物106適合用連接 裝置123安放在連接部分124上。內(nèi)部光源護(hù)套110、頂部覆蓋物106和連接部分124限定了內(nèi)部光源 分隔室111的體積并適合容納光源102。內(nèi)部光源分隔室111配有氣體供 應(yīng)裝置，如位于頂部覆蓋物106中的氣體入口 104和氣體出口 105以用于 使氣體擴(kuò)散通過所述分隔室111。內(nèi)部光源分隔室111進(jìn)一步配有光源102 的電功率供應(yīng)裝置103。內(nèi)部光源護(hù)套110、連接部分124和外部光源護(hù)套 109和反應(yīng)容器125限定了外部光源分隔室112的體積，并適合提供冷卻 裝置，以控制光源102產(chǎn)生的熱量的溫度，如位于連接部分124中的冷卻 液體或氣體入口 107和冷卻液體或氣體出口 108，以用于4吏冷卻液體或氣 體，如水通過所述分隔室112。優(yōu)選氣體供應(yīng)和冷卻液體供應(yīng)裝置包括分別用于冷卻液體或氣體供應(yīng) 的入口管122或126,其中管末端分別位于光源分隔室111和112的底部 部分，其中氣體或冷卻液體出口 105和108分別位于光源分隔室111和112 的上部部分。反應(yīng)容器125包括冷卻罩121的外壁和反應(yīng)室119的內(nèi)壁，其限定了
雙壁冷卻罩120的體積。反應(yīng)容器125配有冷卻裝置，如冷卻軍121的外 壁配有冷卻液體入口或出口 114和冷卻液體出口或入口 115，它們優(yōu)選位 于冷卻罩的空間上分開的部分，如冷卻液體出口 115位于>^應(yīng)容器125的 底部部分，冷卻液體入口 114位于反應(yīng)容器125的上部部分，以4吏冷卻水 循環(huán)通過除去光源102產(chǎn)生的熱量而控制^^應(yīng)室113中待光異構(gòu)化溶液的 溫度。反應(yīng)容器125進(jìn)一步配有底物供應(yīng)裝置如底物入口 116和底物出口 117。優(yōu)選底物入口 116位于>^應(yīng)容器125的底部部分且底物出口 117位于 反應(yīng)容器125的上部部分。所有入口和出口可任選包含閥和/或噴嘴。外部 光源護(hù)套109和反應(yīng)容器125限定了中心對稱的同心反應(yīng)室113，其主要 由反應(yīng)室119的內(nèi)壁和外部光護(hù)套109的外表面的平行空間限定，并適合 容納用于給定光化學(xué)反應(yīng)的試劑?？裳b配外部光源護(hù)套109、反應(yīng)容器125、 內(nèi)部光源護(hù)套110和光源102，使得反應(yīng)室113內(nèi)的光強(qiáng)度對于在垂直方 向上從外部光護(hù)套127的外表面的相同的距離發(fā)出的iL^本相等地分布。光源102任選在所述光源的下端部分配有擋光板128，這防止了所述 光源產(chǎn)生的光輻照入垂直向下的方向。反應(yīng)室119的內(nèi)壁的內(nèi)表面可任選配有能夠吸收光線的涂層118，如 能夠降低光^^射的黑色特氟隆。反應(yīng)室113、冷卻罩120、外部光源分隔室 112和內(nèi)部光源分隔室111可凈請成是包括一系列一個(gè)套在另一個(gè)內(nèi)部的 同心圓筒或管。光源護(hù)套和反應(yīng)室優(yōu)選基本由光透性過石英或玻璃制成。通常而言， 優(yōu)選非金屬材料，如聚曱基丙烯酸甲酯，標(biāo)準(zhǔn)窗戶玻璃，Pyrex (Corning 774)、 Vycor791、 Suprasil I (Heraeus)、 Suprasil國W (Heraeus)、硼珪酸鹽 玻璃，如硼硅酸鹽玻璃3.3(ISO 3585: 1998)。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施 方案中，光源護(hù)套基本由石英制成，且與光源109接近的反應(yīng)室部分或壁 基本由硼硅酸鹽制成。由于其透過率和熱性能，石英是構(gòu)造內(nèi)部光源護(hù)套 110的優(yōu)選材料。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，用于外部光源護(hù)套 109的材料為硼珪酸鹽玻璃3.3(ISO 3585:1998和EN 1595)。適用于Jl應(yīng)容 器125、連接部分124和頂部覆蓋物106的材料是不銹鋼。在本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案中，內(nèi)部光源護(hù)套110的外徑為約61mm，外部光源護(hù)套109的內(nèi)徑為約72mm且外徑為約79mm，對應(yīng)于 外部光源的壁厚為約3.5mm。在本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案中，外部光源 護(hù)套109的長度為約100cm。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，由及^應(yīng)室的內(nèi) 壁119限定的管式空間的內(nèi)徑為約95mm并導(dǎo)致輻照層厚度為約8mm。在 本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，燈102的長度為約60cm且所述光源的底端位 于內(nèi)部光源護(hù)套110底部之上約lOcm，其中所述光源護(hù)套llO的長度例如 為約130cm。合適的光催化劑例如為三重態(tài)敏化劑，其例如具有150-270kJ/mol，如 低于185kJ,如170-180kJ/mol，如176-178kJ/mol的三重態(tài)能量。異構(gòu)平 衡時(shí)的E/Z比可通過選擇合適的三重態(tài)敏化劑能量而調(diào)節(jié)。這類光催化劑 包括但不限于蒽、9-乙?；?、蒽-9-甲酸、蒽-甲醛、吩溱、蒽-9-磺酸、4,4-二(二甲猛)石危代二苯甲酮、4，4-二(二曱基猛)二苯甲酮、4，4-二(二甲基 JISO硫代二苯甲酮、4，4-二(二甲lL&)二苯甲酮或9，10-二苯基蒽。光催化 劑可以混合物使用但優(yōu)選以單個(gè)化合物使用。在本發(fā)明的 一個(gè)或多個(gè)實(shí)施 方案中，光催化劑以約0.08mol-約0.35mol光催化劑/mol維生素D衍生物， 如約O.lmol-約0.2mol光催化劑/mol維生素D衍生物，如0.15-0.18mol光 催化劑/mol維生素D衍生物，如0.175mol光催化劑/mol維生素D衍生物 的摩爾比存在。合適的溶劑包括能夠至少部分溶解維生素D衍生物和光敏化劑的任何 溶劑或溶劑混合物，并且它們基本不干擾反應(yīng)條件且不顯著吸收光源產(chǎn)生 的在光反應(yīng)所需范圍內(nèi)的光。合適的溶劑包括卣代烴，如二氯曱烷，醚類， 如叔丁基甲基醚(MTBE)、四氫呋喃、二噁烷、二曱緣乙烷，烴類如己 烷、庚烷、甲苯和三乙胺，或其混合物。加入痕量堿如三乙胺可能是有利 的，因?yàn)榫S生素D衍生物通常是酸敏感的。優(yōu)選溶劑為二氯甲烷或MTBE。 尤其是將9-乙酰基蒽用作光催化劑時(shí)，溶劑有利地為MTBE且任選包含三 乙胺。本發(fā)明包括所有組合的所述溶劑的混合物?？赏ㄟ^向溶劑中加入極 性溶劑如叔丁醇避免靜電荷，該溶劑不參與光反應(yīng)。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，將通式結(jié)構(gòu)II的維生素D ^f生物 溶解在溶劑中，其中濃度為約0.003g-約0.0134g/ml溶劑或該濃度之上，如
約0.025g-約O.lg/ml溶劑，如約0.04g-約0.06g/ml溶劑，如0.05g/ml溶劑。光異構(gòu)化可在約-20。C至50°C， -10°C至40°C，如0-30°C，如5-25。C， 如約10-15。C，如約IO、 11、 12、 13、 14或15°C的溫度下進(jìn)4亍。為了4吏所需光異構(gòu)化產(chǎn)物的產(chǎn)率最優(yōu)，輻照可進(jìn)行至直到至少80%， 如90%，如91%、 92%、 93%、 94%、 95%、 96%、 97%、 97.5%、 98%、 98.5%、 99%、 99.5%、 99.6%、 99.7%、 99.8%、 99.9%的通式結(jié)構(gòu)IIa、 IIb、 IIc或IId的維生素D衍生物分別異構(gòu)化為IIIa、 IIIb、 IIIc或IId。 光輻照通?？蛇M(jìn)行約1-25小時(shí)，如6-20小時(shí)或7-10小時(shí)或5-8小時(shí)，取 決于所用具體反應(yīng)條件，輻照時(shí)間可更長或更短。描述于本申請中的任何數(shù)字間隔應(yīng)包括任何特定的數(shù)，或位于該間隔 內(nèi)的較窄的間隔，作為本發(fā)明的更特定的實(shí)施方案。術(shù)語"約"除其一般 含義外，還意欲指所述值或數(shù)之上或之下10%的數(shù)字間隔。描述于本文中的光異構(gòu)化方法可用于合成其它維生素D矛汙生物，如異 構(gòu)化用于合成骨化三醇(calcitriol)或a-骨化醇(calcidol)的中間體，如將5-E 骨化三醇前體異構(gòu)化為5-Z骨化三醇，其中一個(gè)或多個(gè)羥基可被保護(hù)，如 被叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)或未被保護(hù)；或?qū)?-E 二羥基保護(hù)的a-骨化 醇前體異構(gòu)化為5-Z二羥基保護(hù)的a-骨化醇，如將(la,3b,5E，7E)-9，10-斷膽 甾-5，7，10(19)-三烯-l，3-二(((l,l-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基)氧基異構(gòu)化為 對應(yīng)的5Z-異構(gòu)體，隨后除去保護(hù)基團(tuán)得到(52,7￡)-9，10-斷膽甾-5,7,10(19)-三烯-la，3b-二醇。 合成方法通式結(jié)構(gòu)IIa、 IIb、 IIc、 IId或lie的化合物例如可才艮據(jù) iHf于如下文 獻(xiàn)中的方法合成M. J. Calverley， Tetrahedron,第43巻，第20期，第 4609-4619頁，1987， WO 87/00834， WO 2005/095336， WO 2005/087719, US 5,763， 426， WO 03/106412或Drugs of the Future第15巻，第1期， 19卯，第15頁或Bioorg. Chem. Lett.第3巻，第9期，1841-184， 1993。 相同的參考文獻(xiàn)還公開了將通式結(jié)構(gòu)IIIa、 IIIb、 IIIc、 IIId或IIIe的化合 物轉(zhuǎn)化為釣泊三醇或用于合成鈣泊三醇的中間體的方法。維生素D衍生物，如通式結(jié)構(gòu)IIa、 IIb、 IIc、 IId或IIe的化合物的 通用合成方法也可在[，，Vitamin D"， D. Feldman編輯，Academic Press, San Diego， USA, 1997]和[G. -D. Zhu等，Chem. Rev. 1995, 95， 1877-1952以及其中引用的參考文獻(xiàn)中找到。藥物配制劑或鈣泊三醇或釣泊三醇7jC合物，如乳霜、油骨、溶液或洗液等可在US 6,753,013， US 5,763,426， US 6，787，529和US4，866，048中找到，或可通過本領(lǐng)域已知的任何方法，如描 述于Lawrence H. Block, Medicated Applications, in ， II Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1577, 1585-91 (第19版，Alfonso R. Gennaro編輯，1995)中的方法制備。本文所述的制備釣泊三醇或其單7JC合物的方法可針對反應(yīng)步驟的順序通過省略一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)步驟，或通過在反應(yīng)順序的任何段？ 1入額外的提 純或反應(yīng)步驟而改變。本發(fā)明包括所有這些變型。描述于本文中的生產(chǎn)4丐 泊三醇的方法進(jìn)一步包括所有變型方案，其中&和/或R2和/或&不為氫 的用于化合物或中間體的羥基保護(hù)基團(tuán)R和/或R2和/或R3在反應(yīng)順序的 任何段除去或被一個(gè)或多個(gè)其它保護(hù)基團(tuán)替換。&和/或R2和/或R3為氳 的化合物或中間體可在反應(yīng)順序的任何段用保護(hù)試劑保護(hù)，這些保護(hù)試劑 包括產(chǎn)生其它保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)試劑，所述其它保護(hù)基團(tuán)不同于在反應(yīng)順序 的早期除去的那些。本發(fā)明涉及以純凈形式或其混合物形式的所有異構(gòu)體 形式。在本發(fā)明化合物或中間體的式或命名中指出的特定構(gòu)造或構(gòu)型應(yīng)表 明該特定構(gòu)造或構(gòu)型為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。在本發(fā)明化合物或中間體 的式或命名中指出的特定構(gòu)造或構(gòu)型應(yīng)包括具體指出之外的以純凈形式或 以其混合物形式的任何其它異構(gòu)體，其為本發(fā)明的另一實(shí)施方案。本發(fā)明析或結(jié)晶或通過立體選擇性合成而得到。例如結(jié)晶維生素D衍生物，尤其是鉀泊三醇的方法例如可在M. J. Calverley， Tetrahedron,第43巻，第20期，第4609- 4619頁，1987， WO 94/15912; WO 2004/046097中找到，并包括從具有合適極性的乙酸乙 酯和己烷或庚烷混合物中結(jié)晶。釣泊三醇7jC合物可通it^有機(jī)溶劑和水的 混合物中結(jié)晶鈣泊三醇而得到，如通過描述于WO 94/15912中的方法進(jìn)行。 因此，本發(fā)明涉及流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器在制備a-骨化醇或
骨化三醇中的用途。實(shí)施例概要除非另有i兌明，所有化學(xué)品均為市購。HPLC分析在Merck-Hitachi i史備上進(jìn)行，泵L-6200或L-6000A，檢測器L-4000,積分儀D-2500, 噪聲電平6，選擇性IO。層析在硅膠上進(jìn)行并任選使用快速技術(shù)。優(yōu)選用 于層4斤的> ^購自德國的Merck KGaA: LiChroprep Si60 (15-25nm)。 除非另有說明，將乙酸乙酯、二氯甲烷，或合適的話乙酸乙酯和二氯甲烷 的混合物，甲醇和石油醚(40-60)或庚烷用作洗脫液。&核磁共振(NMR) 鐠(300 MHz)在Bruker DRX儀器上記錄。除非另有i兌明，氖代氯仿溶液 的化學(xué)位移值(S) (ppm)相對于內(nèi)標(biāo)四甲lJi烷(S = O.OO)或氯仿(S = 7.26)標(biāo) 準(zhǔn)物給出。實(shí)施例l: ^使用流通式光化學(xué)反應(yīng)器連續(xù)光異構(gòu)化將7.5kg如M. J. Calverley， Tetrahedron,第43巻，第20期，第 4609-4619， 1987或WO 87/00834所述制備的1(S)，3(R)-二(叔丁基-二甲基 甲硅烷基氧基)-20(11)-(3'-環(huán)丙基-3(S)'-羥基丙-1 '(E)-烯基)-9,10-斷孕甾 (secopregna)-5(E),7(E),10(19)-三烯(IIa: X = OR2, R" R2=叔丁基二曱基 甲硅烷基，R3=氫)和45g 9-乙酰基蒽在氮?dú)鈿夥蘸蛿嚢柘氯苡?50L基本 無氧的甲基-叔丁基醚(MTBE)中。將混合物從180L的攪拌分批反應(yīng)器泵 送通過連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器(其尺寸如上面的說明書所述且包括摻有鐵的中 壓水銀燈(輸入功率6kW， UVH5822F-1，電源功率/鎮(zhèn)流器單元10kW Heraeus))并返回分批反應(yīng)器(流速約48 1/min)。反應(yīng)混合物的溫度通過冷 卻攪拌分批反應(yīng)器和光反應(yīng)器保持在約10X:。當(dāng)小于1.5%的原料可被 HPLC(洗脫液正庚烷乙酸乙酯(100:2)，流速3.0ml/min，柱LiChrosorb Si60 5nm, UV檢測器，位于270nm)檢測出時(shí)停止循環(huán)和光輻照。將光反 應(yīng)器的殘留內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至攪拌的分批反應(yīng)器，用IOLMTBE洗滌光反應(yīng)器 一次，將洗滌液也轉(zhuǎn)移至攪拌的分批反應(yīng)器。真空除去溶劑且在層析之后 得到1(S)，3(R)-二(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-20(R)-(3'-環(huán)丙基-3(S)，-羥 基丙畫l'(E)誦烯基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E),10(19)畫三烯(IIa: X = OR2， Rp R2 =叔丁基二曱基甲硅烷基，R3 =氫)，其完全符合M. J. Calverley, Tetrahedron,第43巻，第20期，第4618頁，1987對化合物28所述的 數(shù)據(jù)。實(shí)施例2:鋦泊三醇如M. J. Calverley, Tetrahedron,第43巻，第20期，第4609-4619 頁，1987，或WO 87/00834中所述，使用四丁基氟化銨將由實(shí)施例1得到 的1(S)，3(R)-二(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-20(R)-(3'-環(huán)丙基-3(S)'-羥基 丙誦l，(E)-烯基)-9，10國斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)腿三烯(IIa: X = OR2， Ri， R2 = 叔丁基二甲基曱硅烷基，R3=氫)在四氫呋喃中在60"C下脫保護(hù)，隨后層 析。從含有數(shù)滴三乙胺的乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到鈣泊三醇，其完全符合 M. J. Calverley, Tetrahedron,第43巻，第20期，第4618頁，1987中 對化合物4所述的數(shù)據(jù)。 實(shí)施例3:單7jc合鉤泊三醇將如實(shí)施例2所述得到的鉤泊三醇如WO 94/15912所ii^乙酸乙酯/ 水中結(jié)晶得到單7jc合釣泊三醇，其完全符合該專利中的表征數(shù)據(jù)。 實(shí)施例4:攪拌分批反應(yīng)器光異構(gòu)化 一 連續(xù)流動(dòng)光異構(gòu)化將1(8)，3(11)-二(叔丁基-二甲基甲硅烷基猛)國20(11)陽(3，-環(huán)丙基-3(8)，-羥基丙-l'(E)-烯基)-9，10-斷孕甾-5(￡)，7(￡),10(19)-三烯(11&&&)在含有450mg 9-乙?；斓腗TBE中的不含氧氣的溶液(lg/20ml)在兩種不同的裝置中光 異構(gòu)化，以直接對比分批-連續(xù)流動(dòng)。將光反應(yīng)設(shè)^^設(shè)計(jì)成沿著反應(yīng)器縱 軸允許分批模式和連續(xù)流動(dòng)平行通過光反應(yīng)器在兩種設(shè)備中提供紫外光 的燈(購自Heraeus的摻有鐵的中壓水銀燈TQ718Z4， 800W,電源Best. Nr. 56002316)置于標(biāo)準(zhǔn)浸沒式井光反應(yīng)器的中央，該反應(yīng)器包括可閉合的 入口和出口開口以適合攪拌分批和連續(xù)流通操作模式，其中所述燈被包括用于冷卻水的內(nèi)夾套和外夾套的石英燈護(hù)套包圍。光>^應(yīng)器的入口開口位 于光反應(yīng)器的底部，并且當(dāng)在操作中充滿時(shí)光反應(yīng)器頂部的出口開口正好 在水平面之下，以允許在泵送溶液時(shí)反應(yīng)器中的料流沿著浸沒的燈的縱軸 流動(dòng)。燈通過用冷卻水(10"C)冷卻燈護(hù)套而經(jīng)受溫度控制。光反應(yīng)器的輻 照層厚度為9.7mm。將反應(yīng)混合物在所有時(shí)間內(nèi)保持在氮?dú)庀隆?br> a) 連續(xù)流動(dòng)模式在該裝置中，光反應(yīng)器的入口開口和出口開口經(jīng)由泵通過軟管與儲(chǔ)存 罐連接。在泵操作過程中，將儲(chǔ)存罐的一部分溶液連續(xù)并重復(fù)地從儲(chǔ)存罐 經(jīng)流通式光化學(xué)Jl應(yīng)器泵送循環(huán)返回儲(chǔ)存罐。約450ml反應(yīng)混合物在光反 應(yīng)器內(nèi)移動(dòng)，而約1050ml反應(yīng)混合物主要保留在儲(chǔ)存罐中(剩余的微量體 積在連接軟管中循環(huán))。流速控制在3600-4800ml/min。 >^應(yīng)混合物的溫度 通過冷卻儲(chǔ)存罐總是保持在IOCb) 攪拌分批模式在該裝置中，光反應(yīng)器與上面相同，不同之處在于出口開口和入口開 口均閉合且不操作泵。反應(yīng)混合物的溫度通過從外部冷卻光反應(yīng)器總是保 持在10X:。此外，450ml反應(yīng)混合物體積通過使用底部磁子和磁力攪拌器 而攪拌，以確保在光反應(yīng)器的整個(gè)體積內(nèi)圍繞燈劇烈攪動(dòng)和循環(huán)。在垂直 和水平方向通過目測確定混合有效。通過以合適的時(shí)間間隔取樣并通過HPLC (洗脫液正庚烷乙酸乙酯 (100:2)，流速3.0ml/min，柱LiChrosorb Si60 5jim， UV檢測器，位于 270nm)分析它們而監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行。將相同的方法用于測定純度。通式結(jié)構(gòu) IV的雜質(zhì)含量通過iH-NMR比較5.45ppm處的氫22/23的三烯體系的積 分和3.42ppm處的側(cè)鏈氫-24的積分而確定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果描述于下表中操作模式a)連續(xù)流動(dòng)b)攪拌分批完全轉(zhuǎn)化的輻照時(shí)間*54min (對于75g底物)37min(對于22.5g底物)輻照時(shí)間/底物0.72min/g1.64min/gIHa-的純度(HPLC)80%65%通式結(jié)構(gòu)1￥#的雜質(zhì)^1\111)5mol%15mol%*a): 98.9%; b): 99.2%弁(Ri省丁基-二曱基甲硅烷基，X-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基，113=氬) 這些結(jié)果4^人驚訝地表明IIaaa以改善的純度，更有效的工藝和改進(jìn) 的時(shí)空產(chǎn)率E-Z-光異構(gòu)化為產(chǎn)物IIIa#。
權(quán)利要求
1. 一種異構(gòu)化分別具有通式結(jié)構(gòu)IIa、IIb、IIc、IId或IIe的維生素D衍生物的溶液以得到分別具有通式結(jié)構(gòu)IIIa、IIIb、IIIc、IIId或IIIe的維生素D衍生物的方法其中X代表氫或-OR2；R1、R2和R3可相同或不同且獨(dú)立地代表氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；該方法包括在流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器中在光催化劑存在下用合適的光源輻照分別具有通式結(jié)構(gòu)IIa、IIb、IIc、IId或IIe的維生素D衍生物的溶液。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在流通式M應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng) 器中，所述溶液相對于光源以單程移動(dòng)或以多程連續(xù)流動(dòng)循環(huán)。
3. 一種生產(chǎn)鈣泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-環(huán)丙基國9，10-斷膽笛 -5，7,10(19)，22-四烯-101-3&-24-三醇}或單水合釣泊三醇的方法，其包括如下 步驟(i)在光催化劑存在下用合適的光源異構(gòu)化通式結(jié)構(gòu)IIaa的維生素D 衍生物'V^嚴(yán)得到通式結(jié)構(gòu)IIIaa的維生素D衍生物:<formula>formula see original document page 4</formula>其中Rp R2和R3可相同或不同且獨(dú)立地代表氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；其特征在于在流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器中，所述溶液相對 于光源以單程移動(dòng)或以多程連續(xù)流動(dòng)；(ii)當(dāng)&和/或R2和/或R3不為氫時(shí)，除去通式結(jié)構(gòu)IIIa的化合物的羥 基保護(hù)基團(tuán)R和/或112和/或Rs產(chǎn)生釣泊三醇；和(iv)任選從有機(jī)溶劑和水的混合物中結(jié)晶釣泊三醇得到單7JC合釣泊三醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R3代表氫且X代表-OR2。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中Ri和R2代表烷基甲硅烷 基或氫。
6. 根據(jù)前a利要求中任一項(xiàng)的方法，其中Ri和R2代表叔丁基二甲基甲硅烷基且R3代表氫。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流 動(dòng)光反應(yīng)器為基本軸對稱的管式流動(dòng)反應(yīng)器，其中溶液與中心縱軸平行地 移動(dòng)。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中將溶液多次收集并再循環(huán) 通過流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器。
9. 根據(jù)前iii3L利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所有溶液的一部分連續(xù)并 重復(fù)地從一個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)存罐經(jīng)流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光>^應(yīng)器循環(huán)返 回至儲(chǔ)存罐，其中在所述儲(chǔ)存罐中將溶液任選混合并經(jīng)受溫度控制。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述光源包括摻有鐵的 中壓水銀燈。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述光源提供UV光， 尤其是在約300nm至約340nm的UV光。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中用約3kW至約7kW的輸入 電功率操作所述中壓水銀燈。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述光催化劑選自蒽、 9-乙?；臁⑤?9-甲酸、蒽-甲醛、吩喚、蒽-9-磺酸、4，4-二(二甲絲)硫 代二苯甲酮、4,4-二(二甲基絲)二苯甲酮、4,4-二(二曱基絲)硫代二苯甲 酮、4，4-二(二甲mo二苯甲酮和9,10-二苯基蒽或其混合物。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述溶劑選自二氯曱烷、 叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、二曱氧基乙烷、己烷、庚烷、曱苯、 三乙胺或其混合物。
15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述異構(gòu)化在約0。C至 約35°C的溫度和惰性氣氛下進(jìn)行。
16. 才艮據(jù)權(quán)利要求7-15中任一項(xiàng)的方法，其中基本軸對稱的管式流動(dòng) >^應(yīng)器包含至少兩個(gè)同軸排列的同心管式空間，如一個(gè)位于另 一個(gè)內(nèi)部的 縱向延伸的圓筒或管，其中內(nèi)部管式空間提供用于光源的可透光的護(hù)套， 其中外部管式空間提供反應(yīng)室。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中反應(yīng)室由內(nèi)部管邊界和外部管邊界 之間的空間限定，為約2mm至約15cm。
18. 才艮據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中光催化劑以約0.08mol-約0.35mol光催化劑/mol維生素D衍生物的摩爾比存在，其中維生素D衍 生物以約0.025g-約0.1g/ml溶劑的濃度溶解在溶劑中。
19. 一種制備4丐泊三醇或單水合鈣泊三醇的方法，其包括前述權(quán)利要 求中任一項(xiàng)的方法中的一個(gè)或多個(gè)步驟。
20. —種異構(gòu)化通式結(jié)構(gòu)IIaaa的維生素D衍生物的溶液以得到通式 結(jié)構(gòu)IIIaaa的維生素D衍生物的方法該方法包括在光催化劑存在下用合適的光源輻照通式結(jié)構(gòu)IIaaa的維 生素D衍生物的溶液，其中在流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器中，所 述溶液相對于光源以多程連續(xù)流動(dòng)而移動(dòng)，其特征在于所有溶液的一部分 連續(xù)并重復(fù)地從儲(chǔ)存罐經(jīng)流通式光>^應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器循環(huán)返回至 儲(chǔ)存罐。
21. —種制M有鈣泊三醇或單水合釣泊三醇的藥物配制劑或藥物如 乳霜、油骨或凝膠的方法，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)方法。
22. 流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器在制備釣泊三醇或釣泊三醇 水合物中的用途。
23. 流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器在制備a-骨化醇或骨化三醇 中的用途。
24. 根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng) 器為基本軸對稱的管式流動(dòng)反應(yīng)器，其中延伸的燈護(hù)套基本居中地置于反 應(yīng)室的內(nèi)部部分且其中所述燈護(hù)套在流動(dòng)方向縱向排列。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種異構(gòu)化維生素D類似物，如用于合成鈣泊三醇的化合物的方法，以及流通式光反應(yīng)器或連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器在制備所述維生素D類似物中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用所述方法制備的中間體在制備鈣泊三醇或單水合鈣泊三醇，或其藥物配制劑中的用途。
文檔編號C07B37/08GK101400649SQ200680053878
公開日2009年4月1日 申請日期2006年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月17日
發(fā)明者E·T·漢森, M·P·弗爾克曼 申請人:利奧制藥有限公司