專利名稱：：取代的苯并稠合的衍生物及其作為香草素受體配體的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可以用作香草素受體配體的取代的苯并稠合的衍生物，使用它們治療由香草素受體調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的方法和制備它們的方法。
背景技術(shù)：
：疼痛為患者尋求醫(yī)學(xué)忠告和治療的最常見癥狀。疼痛可以為急性或慢性的。盡管急性痛通常為自我限制性的，但是慢性痛持續(xù)3個(gè)月或3個(gè)月以上，并且可以導(dǎo)致患者人格、生活方式、功能能力和總體生活質(zhì)量的顯著性改變(K.M.Foley,Pain:CecilTextbookofMedicine100-107,J.C.Bennett和F.Plumeds.，第20版，1996)。疼痛感覺可以因任意數(shù)量的物理或化學(xué)刺激引起，并且介導(dǎo)對(duì)這些有害刺激反應(yīng)的感覺神經(jīng)元稱作"疼痛感受器"。疼痛感受器為主要感覺傳入(C和A6纖維)神經(jīng)元，它們被各種傷害性刺激活化，包括化學(xué)、機(jī)械、熱和質(zhì)子(pIK6)方式。此外，可以將慢性痛分類為感受傷害性的或神經(jīng)性的。傷害性疼痛包括組織損傷誘發(fā)的疼痛和炎性疼痛，諸如與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛。神經(jīng)性疼痛因外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺神經(jīng)損害導(dǎo)致并且通過異常身體感覺過程維持。存在眾多香草素受體(VRl)活性涉及疼痛過程的證據(jù)(V.DiMarzo等，CurrentOpinioninNeurobiologyQ:372-379，2002)。已知親脂性香草素辣椒辣素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺類；CAP)可通過經(jīng)克隆為第一種香草素受體(VR1，目前稱作TRPVl)的特異性細(xì)胞表面辣椒辣素受體釋放各種感覺傳入神經(jīng)遞質(zhì)刺激疼痛途徑(CaterinaMJ董，Science，Apr14;288(5464):306-13,2000)。辣椒辣素為尖辣椒中的主要辛辣成分。尖辣椒在歷史上不僅用作香料，而且用作通過口服治療胃病的傳統(tǒng)藥物，并且局部應(yīng)用于緩解疼痛和炎癥。CAP具有廣泛生物作用，且不^l^現(xiàn)出對(duì)心血管和呼吸系統(tǒng)的作用，而且在局部應(yīng)用時(shí)誘發(fā)疼痛和刺激。然而，在這類疼痛誘導(dǎo)后，CAP不僅誘導(dǎo)對(duì)CAP自身，而且對(duì)其它有害剌激脫敏，由此終止疼痛。真皮內(nèi)給予辣椒辣素的特征在于初始的燒灼感或燙熱覺，隨后是延長(zhǎng)的止痛期限。認(rèn)為VR1受體的止痛成分活化由辣椒辣素誘導(dǎo)的主要感覺末梢脫敏介導(dǎo)?；谶@一特性，使用CAP及其類似物，諸如奧伐尼、nuvanil、DA-5018、SDZ-249482和周樹脂毒或它們作為止痛藥或尿失禁或皮膚病的治療劑處于研發(fā)中(Wriggleworth和Walpore，DrugsoftheFuture,Q:pp531-538,1998)。VR1廣泛地在各種器官系統(tǒng)中的非神經(jīng)元組織中表達(dá)，并且此時(shí)VR1在各種系統(tǒng)中的功能作用并未得到適當(dāng)理解。增加數(shù)量的動(dòng)物研究揭示出VR1受體可能涉及許多病理情況。基于這一信息，目前認(rèn)為VR1為各種適應(yīng)癥的分子耙標(biāo)，所述的適應(yīng)癥諸如偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)變性、神經(jīng)性皮膚病、中風(fēng)、因心肌缺血導(dǎo)致的心臟疼痛、亨廷頓舞蹈病、記憶缺失、腦功能受限、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、癡呆、膀胱超敏反應(yīng)、尿失禁、外陰痛、諸如尿毒性瘙癢的瘙癢癥，包括胃食管反流病的腸易激綜合征、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、包括克羅恩病的炎癥性腸病、腹腔疾病和諸如胰腺炎的炎性疾病，和在呼吸病中的諸如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮膚、眼或粘膜刺激，皮炎，以及在非特異性障礙中的諸如發(fā)熱、視網(wǎng)膜病、肌痙攣、嘔吐、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和抑郁癥。特別地，VR1拮抗劑能夠用于多種疼痛亞型，諸如急性、慢性、神經(jīng)性疼痛或術(shù)后痛、以及因神經(jīng)痛導(dǎo)致的疼痛(例如皰瘆后遺神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和因糖尿病性神經(jīng)病導(dǎo)致的疼痛、牙痛以及癌性痛。另外，還證實(shí)VR1拮抗劑用于治療炎性疼痛病癥，諸如關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。VR1拮抗劑保持在糖尿病、肥胖、蕁麻疹、光化性角化病、角膜眥疣、脫發(fā)、梅尼埃病、耳鳴、聽覺過敏和焦慮癥中的潛在利益。調(diào)節(jié)香草素受體(VR1)功能的一類天然和合成化合物的特征在于存在香草基(4-羥基3-甲氧基芐基)或功能上等效的基團(tuán)，并且對(duì)它們已經(jīng)進(jìn)行了廣泛研究并且由Szallasi和Blumberg深入綜述(TheAm.Soc.forPharmacologyandExperimentalTherapeutics,Vol.51，No.2,1999)。已經(jīng)研發(fā)了治療疼痛的各種香草素激動(dòng)劑和拮抗劑；所述的激動(dòng)劑通過使受體脫敏起作用，而所述的拮抗劑通過(病理)生理配體阻斷其刺激。第一種拮抗劑抗辣^u威由Novartis研發(fā)。存在其它處于臨床前期階段的VRl拮抗劑，例如AmorePacific的PAC-20030,Neurogen的BCTC，Abbott的A-425619和Amgen的AMG-9810。歐洲公開號(hào)0462761中披露了具有下式的某些稠合化合物它們?yōu)殁浲ǖ阑罨瘎⑶以撐墨I(xiàn)中還披露了使用這些化合物作為抗局部缺血藥和/或抗心律失常藥的方法。PCT公開號(hào)WO2005/075463中描述了作為鉀通道活化劑的某些苯并吡喃衍生物。歐洲專利公開號(hào)0587180中披露了用于治療局部缺血性病癥和心律失常的某些苯并稠合的衍生物。歐洲專利公開號(hào)0747374中披露了具有下式的作為鉀通道活化劑的化合物PCT公開號(hào)WO98/045542中披露了用于治療心功能不全的色滿衍生物。PCT公開號(hào)WO2003/080578中披露了作為香草素受體(VR1)調(diào)節(jié)劑，特別是拮抗劑的雜芳族脲類，它們用于治療疼痛和/或炎癥。PCT公開號(hào)WO2005/007652中描述了用于治療與辣椒辣素受體活化相關(guān)的病癥的取代的會(huì)*4基-胺類似物。PCT公開號(hào)WO05/009977中披露了用于調(diào)節(jié)香草素受體活性的取代的嘧^^-4-基-胺類似物。其它調(diào)節(jié)香草素受體的化合物披露在美國(guó)專利號(hào)6,933,311和6,939,891以及PCT公開號(hào)WO02/08221、02/16317、02/16318、02/16319、04/035533、04/103281、04/108133和04/111009中。在發(fā)現(xiàn)更好的既治療急性痛又治療慢性痛的止痛藥和研發(fā)用于各種神經(jīng)性疼痛狀態(tài)的治療方法的嘗試中，仍然存在對(duì)更有效和安全的治療由香草素受體調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的方法的需求。其類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的水合物、其N-氧化物、其互變體、其區(qū)域異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其前體藥物或其多晶型物，其中X和Y獨(dú)立地為O、S(OV或NRe;R1和R2共同連接成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、Nl^或S(0)m的雜原子；W和RM蟲立地為氫、氰基、卣素、-OR9、取代的或未被取代的烷基或-NR91^或R3和R4共同形成氧代基團(tuán)；(a)R5、！^和R獨(dú)立地為氫、硝基、M、囟素、-OR9、取代的或發(fā)明概述本發(fā)明提供了下式的香草素受體配體未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NR9R10、-C(=L)-R9、-C(O)O誦R9、-C(O)NR9R10、畫S(0)m-R9或-S(0)m-NR9R";且RS為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NR9R1Q、-C(=L)-R9、-C(O)O畫R9、-C(0)NR9R1()、-8(0)1-1^或-8(0)1^1191110;或(b)RS和I^如上述所定義；且117和RS共同連接成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，可以任選包括至多兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；RS和R"在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同，并且獨(dú)立地為氬、-ORa、-SRa、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NRaRb、-C(=L)-Ra、-C(0)0-Ra、-C(0)NRaRb、-8(0)1-1^或-8(0)1^1^1^，或119和R1Q與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、-ORe、-SRe、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-C(-L)國(guó)RC、-C(0)0-Re、-C(0)NRcRd、-S(0)m-Rc、-S(0)m-NReRd、-NReRd或保護(hù)基，或Ra和Rb與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Re和Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、或取代的或未被取代的雜芳基烷基或保護(hù)基、或W和Rd與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或取代的或未被取代的烷基；L在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為O、S或NR,m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、l或2;且n為0-4的整數(shù)。按照一個(gè)實(shí)施方案，化合物滿足如下標(biāo)準(zhǔn)(l)-(4)中的一個(gè)或多個(gè)。(1)如果R7和R8之一為氫,那么另一個(gè)不是取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的^吩基或取代的或未被取代的2-、3-或4-吡咬基；(2)(a)式i中的雙環(huán)不在6-位上被-S(0)2NRaRb或-S(0)2NR9R"取代；或(b)如果式i中的雙環(huán)在6-位上被-S(0)2NRaRb或-S(0)2NR9r"取代，那么Ra為氫且Rb為甲基，且W為氯且R"為甲基；(3)(a)當(dāng)W為氫，取代的或未被取代的烷基，取代的或未被取代的芳基烷基，取代的或未被取代的環(huán)烷基，取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基或?；鶗r(shí)，R3和R4不是-OR9;(b)R3和R4不是-OR9，或(c)如果R5為-NR9R"且R9為C(=L)-Ra，那么Ra不是取代的或未4皮取代的苯基、萘基、吡咬基、嘧梵基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲味基、pyrrolidinolinyl、旅咬酮基、吖庚烯酮基(azepeneonlyl)或峻嚷酮；和(4)R1和112共同構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、Nl^或S(Ok的雜原子。按照一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，化合物滿足如上標(biāo)準(zhǔn)(l)-(4)中的全部。按照另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，化合物滿足標(biāo)準(zhǔn)(4)。按照另一個(gè)實(shí)施方案，R5基團(tuán)中無一為-S(0)2NRaRb或-S(0)2NR91^。這些化合物可以包括下列實(shí)施方案中的一種或多種。例如，X可以為O或S(O)m，其中m可以為0或2];Ri和RZ共同可以構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、NR9或S(O)m的雜原子；R3、R4、議6和117可以為氫；議5在每種情況中均可以獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、氰基、取代的或未被取代的烷基、OR9、NR9R"或S(0)mR9;R8可以為雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或芳基烷基；此外，R卩和RS與連接它們的氮原子一起可以構(gòu)成飽和或不飽和的C3-C7環(huán)，它可以任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子；且Y可以為O或S。式(I)的優(yōu)選化合物為，其中X為O。式(I)的另一種優(yōu)選的化合物為，其中X為S。式(I)的另一種優(yōu)選的化合物為，其中Y為O。式(I)的另一種優(yōu)選的化合物為，其中r^和R"與結(jié)合它們的碳原子一起連接成任選取代的3-7元飽和環(huán)，它可以任選包括選自O(shè)和NR9的雜原子。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中W和Fe與結(jié)合它們的碳原子一起連接成環(huán)丁烷環(huán)。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中RS和R"獨(dú)立地為氫、氰基、囟素、-OR9、取代的或未被取代的烷基或-NR91^。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中113和114為氫。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中在每次出現(xiàn)時(shí)RS選自氫、卣素、未被取代的烷基(例如甲基)和-OR、其中R9為未被取代的烷基或被卣素取代的烷基)(例如-OCH3或-OCHF;j)。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中RS為氫。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中W為氫。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中I^為氫。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中R3、R4、R5、W和jr為氫。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中W和W共同連接成環(huán)丁基環(huán)，且R氣R7為氫。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中RS為取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基垸基或取代的或未被取代的雜環(huán)基。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中R8為吡咯烷基-3-基。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中RS為會(huì)啉-5-基。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中RS為異喹啉-8-基。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中R8為(吡咬-4-基)甲基。還優(yōu)選式(I)的化合物，中W為4-三氟甲基千基。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中R8被取代的或未凈皮取代的雜芳基，諸如4-三氟甲基吡咬-2-基取代。還優(yōu)選式(I)的化合物，其中R"和R8與結(jié)合它們的氮原子一起連接成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；還優(yōu)選式(I)的化合物，其中R7和R8合并成派吱。按照一個(gè)實(shí)施方案，R1和R2與結(jié)合它們的碳原子一起構(gòu)成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。3按照一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述的香草素受體配體具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>R1、R2、R3、R4、R5和n如上述所定義；R，和R"獨(dú)立地為氫、硝基、氰基、卣素、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-OR9、-NR9R1()、-C(-L)-R9、-C(O)O-R9、-C(O)NR9R10、-S(0)mR9或-S(0)m畫NR9R,p和q獨(dú)立地為0、1、2或3，及其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、其7]C合物、其N-氧化物、其互變體、其立體異構(gòu)體、其前體藥物及其多晶型物。X優(yōu)選為O或S。按照一個(gè)實(shí)施方案，X為O。按照另一個(gè)實(shí)施方案，式lib的化合物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)(3)。按照另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的VR1受體配體具有下式其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(III)其中X、Y、R氣RS和n如上述所定義，及其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、其7jC合物、其N-氧化物、其互變體、其立體異構(gòu)體、其前體藥物及其多晶型物。X和Y優(yōu)選為O。RS優(yōu)選為取代的或未被取代的奮啉基或異唾啉基。更優(yōu)選壹啉基或異會(huì)啉基在環(huán)上僅僅碳的位置上與化合物的主結(jié)構(gòu)連接。X優(yōu)選為O或S。按照一個(gè)實(shí)施方案，X為O。Y優(yōu)選為O。按照一個(gè)實(shí)施方案，式III的化合物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)(l)、(2)或(3)，或其任意的組合。按照一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的VR1受體配體具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(IV)其中X、Y、R3、R4、R6、R9、R1G、n、p和q如上述所定義；R"-R"之一為N且剩余的R"-R"基團(tuán)為CH或CRa;RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、硝基、M、卣素、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-OR9、-NR9R1()、—C(-L)-R9、-C(O)O-R9或-C(0)NR9R10，，且R"和R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、硝基、、囟素、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-OR9、-NR9R1G、-C(=L)-R9、-C(O)O-R9、-C(O)NR9R10、-S(0)m-R9或-S(0)m-NR9R";及其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、其7jC合物、其N-氧化物、其互變體、其立體異構(gòu)體、其前體藥物及其多晶型物。X優(yōu)選為O或S。按照一個(gè)實(shí)施方案，X為O。Y優(yōu)選為O。按照一個(gè)實(shí)施方案，式IV的化合物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)(3)。本發(fā)明有代表性的化合物包括如下具體的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、N-氧化物、立體異構(gòu)體、互變體、前體藥物或多晶型物。本發(fā)明不應(yīng)限于它們。(士)l-(3，4-二氫-l，-(甲基)螺-[2H-l畫苯并吡喃-2，4，畫哌啶-4-基〉畫3-(異喹啉-5畫基)脲(化合物序號(hào)1)，(士)l-(2，，3，3，，4，5，，6，-六氫螺-2H-l-苯并吡喃-2，4，-吡喃l-4誦基)畫3-(異喹啉-5曙基)脲(化合物序號(hào)2),(土)l-(3，4-二氫-螺-[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)3)，(+)l-(3，4-二氫-螺-[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)4)，(-)l-(3，4-二氫-螺-[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)5)，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(8-氯異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)6)，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(3-甲基異壹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)7)，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(l-曱基異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)8)，(土)l-(3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(2-氧代異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)9)，(+)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(2-氧代異查啉-5-基)脲(化合物序號(hào)10)，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲(化合物序號(hào)11),(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I-4-基)-3-(吡啶-2-基甲基)脲(化合物序號(hào)12)，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(6-氯-l，3-苯并噻唑-2-基)脲(化合物序號(hào)13)，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(6-氟-l，3-苯并漆唑-2-基)脲(化合物序號(hào)14)，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(l-甲基-lH-P引唑-5-基)脲(化合物序號(hào)15),(土)l-(3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(6-甲氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)脲(化合物序號(hào)16)，(士)l-(3,4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷畫4-基)-3-(2-甲基-2H-P引唑-5陽(yáng)基)脲(化合物序號(hào)17),(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(5-叔丁基-l，3，4-瘞二唑基)脲(化合物序號(hào)18)，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-[5-(4-溴苯基)-l，3-瘞唑-2-基])脲(化合物序號(hào)19)，(土)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(6-曱基-l，3-苯并瘞唑-2-基)脲(化合物序號(hào)20)，(士)l-(3，4-二氬-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(l-乙?；?lH-P引唑-5-基)脲(化合物序號(hào)21)，(±)1-(3,4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(噻吩并[2，3-c吡咬-3-基)脲(化合物序號(hào)22),(±)1-(3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷-4-基)-3-([5-(4-溴苯基)-1，3，4-瘞二唑-2-基-)脲(化合物序號(hào)23)，(土)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(4，6-二曱基嘧啶-2曙基)脲(化合物序號(hào)24),(士)l-(3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(5-氯-l，3-苯并噁唑-2-基)脲(化合物序號(hào)25)，(±)1-(3，4-二氫-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(5-(4-硝基苯基)-l，3，4-噻二唑-2-基)脲(化合物序號(hào)26)，(士)l-(3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(2-呋喃基甲基)脲(化合物序號(hào)27)，(士)l-(3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)28)，(土)l-(3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷H-基)-3-(異喹啉-8-基)脲(化合物序號(hào)29)，l-((R)-3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-((S)-l-(4-三氟甲基吡咬-2-基)吡咯烷-3-基)脲(化合物序號(hào)30)，l-((R)-3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-((R)-l-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲(化合物序號(hào)31),l-((S)-3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-((R)-l-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲(化合物序號(hào)32)，l-((S)-3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-((S)-l-(4-三氟甲基吡咬-2-基)吡咯烷-3-基)脲(化合物序號(hào)33)，l-((S)-3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(吡啶-4-基)甲基脲(化合物序號(hào)34)，l-((S)-3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(4-三氟甲基千基)脲(化合物序號(hào)35)，N-3，4-二氫螺[色烯-2，l'-環(huán)丁烷]-4-基派咬-l-甲酰胺(化合物序號(hào)36)，N-2，l，3-苯并蓉二唑-4-基-N'-3，3'，4,4'-四氫-2'H-螺[色烯-2，l'-環(huán)丁烷-4-基脲(N-2，l，3-苯并噻二唑-4-基-N'-3，4-二氫-2H-螺[色烯-2，l'-環(huán)丁烷-4-基脲)(化合物序號(hào)37),N-2，l，3-苯并噻二唑-4-基-N'-3，3'，4，4'-四氫-2'H-螺[色烯-2，l'-環(huán)丁坑]-4-基脲(N-2，l，3-苯并噻二唑-4-基-N'-3，4-二氫-2H-螺色烯-2，l'-環(huán)丁烷-4-基脲)(化合物序號(hào)38)，N'-(l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)-N-3，3'，4,4'-四氫-2'H-螺[色烯-2，l'-環(huán)丁烷-4-基脲(N'-(l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)-N-3，4-二氫-2H-螺[色烯-2，l'畫環(huán)丁烷]-4-基脲)(化合物序號(hào)39),(土)l-(3，4-二氫-6-曱基-螺[2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)40)，(士)l-(3，4-二氫-7-甲基-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)41)，(±)1-(3，4-二氫_6-氟-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)42)，(+)1-(3，4-二氫-6-氟-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)43)，(-)l-(3，4-二氫-6-氟螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)44),(士)l-(3，4-二氫-6-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)45)，(士)l-(3，4-二氫-7-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲(化合物序號(hào)46)，(±)1-(3，4-二氫-7-曱氧基-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲(化合物序號(hào)47)，l-(6，8-二氟-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲(化合物序號(hào)48)，(士)l-(8-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)49)，(士)l-(3，4-二氫-6-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)50)，(±)1-(3，4-二氫-6-甲氧基-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)51)，(士)l-(6-環(huán)戊氧基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)52)，(±)1-(7-環(huán)戊氧基-3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)53)，(士)l-(:二氟曱氧基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲.鹽酸鹽(化合物序號(hào)54)，(±)1-(3，4-二氫-6-甲基氨基磺?；?螺[2H-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)55)，(±)1-(7-二氟甲氧基-3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(3-曱基異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)56)，(士)l-(7-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(3-甲基異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)57)，(士)l-(8-氛基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)58)，(+)1-(6，8-二氟-3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)59),(-)1-(6，8-二氟_3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異查啉-5-基)脲(化合物序號(hào)60),(士)l-(3，4-二氬-8-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲(化合物序號(hào)61)，(±)1-(3，4-二氫-8-二氟甲氧基-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)62)，(士)l-(6-氯-3,4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)63)，(-)l-(6-氯-3,4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異壹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)64)，(士)l-(6-溴-3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷H-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)65)，(土)l-(6，8-二氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)66),(士)l-(6-溴-3，4-二氫-7-甲基螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)67),(士)l-(6，7-二氯-3，4畫二氫-螺[2H曙l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]誦4-基)-3畫(異喹啉-5畫基)脲(化合物序號(hào)68)，(士)l-(6-氯-3，4-二氫-7-曱基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲(化合物序號(hào)69)，(±)1-(6-氯-3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(8-氯異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)70)，(士)l畫(6畫氟畫3，4-二氫畫螺[2H-l畫苯并吡喃畫2，l，-環(huán)丁烷-4曙基)-3-(8-氯異會(huì)啉-5曙基)脲(化合物序號(hào)71),(士)l-(3，4-二氫-6-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(3-甲基異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)72)，(士)l-(6-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(3-甲基異奮啉-5-基)脲(化合物序號(hào)")，(士)l-(6-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(l-甲基異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)74)，(士)l-(3，4-二氫-6-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(l-甲基異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)75)，(士)l-(6-乙酰氨基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)76)，(土)l-(6-氨基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲(化合物序號(hào)77)，(士)l-(7-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)78)，(士)l-(3，4-二氫-6-硝基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異壹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)79)，N'-異喹啉-5-基-N-3，3'，4，4'-四氫-2，H-螺[色烯-2，l'-環(huán)丁烷-4-基硫脲(N'-異奮啉-5-基-1^3，4-二氫-211-螺[色烯-2，1'-環(huán)丁烷]-4-基硫脲)(化合物序號(hào)80)，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)81)，(土)l-(l，l-二氧代-3，4-二氫-螺[-2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲(化合物序號(hào)82),和N'-異喹啉-8-基-N-3，3'，4，4，-四氫-2'H-螺[色烯-2，l'-環(huán)丁烷]-4-基硫脲(N'-異喹啉-8-基-N-3，4-二氫-2H-螺[色烯-2，l'-環(huán)丁烷]-4-基硫脲)(化合物序號(hào)83)。本文還提供了藥物組合物，其包含上述化合物中的一種或多種與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑(諸如藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑)。優(yōu)選所述的藥物組合物包含治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物。可以使用栽體稀釋本發(fā)明的一種或多種化合物或?qū)⑵浒庠谳d體中，其可以為膠嚢、小藥嚢、紙或其它容器的形式。本文還提供了對(duì)有需要的個(gè)體預(yù)防、改善或治療由香草素受體(諸如VR1)介導(dǎo)的疾病、障礙或綜合征的方法，通過對(duì)該個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明的一種或多種化合物或本發(fā)明的藥物組合物來進(jìn)行。可以由香草素受體1(VR1)介導(dǎo)的疾病、障礙或綜合征的非限制性實(shí)例包括(l)偏頭痛，(2)關(guān)節(jié)痛，("糖尿病性神經(jīng)病，(4)神經(jīng)變性，(5)神經(jīng)性皮膚病，(6)中風(fēng)，(7)因心肌缺血導(dǎo)致的心臟疼痛，(8)亨廷頓舞蹈病，("記憶缺失，(IO)腦功能受限，(ll)肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，(12)癡呆，(13)膀胱超敏反應(yīng)，(14)尿失禁，(15)外陰痛，(16)諸如尿毒性瘙癢的瘙癢癥，(17)包括胃食管反流病的腸易激綜合征，(18)腸炎，(19)回腸炎，(20)胃-十二指腸潰瘍，(21)包括克羅恩病的炎癥性腸病，(22)腹腔疾病，(23)炎性疾病(諸如胰腺炎)，(24)呼吸病，諸如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)，(25)皮膚、眼或粘膜刺激，(26)皮炎，(27)發(fā)熱，(28)視網(wǎng)膜病，(29)肌痙攣，(30)嘔吐，(31)運(yùn)動(dòng)失調(diào)，(32)抑郁癥，(33)疼痛，諸如急性、慢性、神經(jīng)性疼痛或術(shù)后痛，(34)因神經(jīng)痛或三叉神經(jīng)痛導(dǎo)致的疼痛，(35)因糖尿病性神經(jīng)病導(dǎo)致的疼痛，(36)牙痛，(37)癌性痛，(38)關(guān)節(jié)炎，(39)骨關(guān)節(jié)炎，(40)糖尿病，(41)肥胖，(42)蕁麻滲，(43)光化性角化病，(44)角膜眥疣，(45)脫發(fā)，(46)梅尼埃病，(47)耳鳴，(48)聽覺過敏，(49)焦慮癥和(50)良性前列腺增生。按照一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，施用本發(fā)明的化合物以便治療急性或慢性痛或神經(jīng)性疼痛。本文還提供了制備本文所述的化合物的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了可以用作香草素受體配體的取代的苯并稠合的衍生物和合成這些化合物的方法。還提供了具有相同類型的活性的這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、對(duì)映體、非對(duì)映體、多晶型物。進(jìn)一步提供了包含所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物，它們可以用于治療由香草素受體(諸如VR1)介導(dǎo)的疾病、病癥和/或障礙。定義術(shù)語(yǔ)"烷基"意指僅由碳和氫原子組成，不含不飽和度，具有l(wèi)-8個(gè)碳原子并且通過單鍵與分子的剩余部分連接的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、正-丙基、l-甲基乙基(異丙基)、正-丁基、正-戊基和l，l-二甲基乙基(叔丁基)。術(shù)語(yǔ)"Ci-6烷基"意指具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基鏈。術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"意指包含碳-碳雙鍵并且可以為具有2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴基，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異-丙烯基、2-曱基-l-丙烯基、l-丁烯基和2-丁烯基。術(shù)語(yǔ)"炔基"意指包含至少一個(gè)碳-碳三鍵并且具有2-約12個(gè)碳原子(優(yōu)選具有2-約IO個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈的烴基，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"表示通過氧鍵與分子的剩余部分連接的烷基。這類基團(tuán)的代表性的實(shí)例為-OCH3和-OC2Hs。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基，，表示3-約12個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。多環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于全氫萘基、金剛烷基和降水片基、橋連環(huán)狀基團(tuán)或螺雙環(huán)基團(tuán)，例如螺(4，4)壬畫2-基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基烷基"意指含環(huán)的具有直接與烷基連接的3-約8個(gè)碳原子的基團(tuán)。環(huán)烷基烷基可以連接在生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的主結(jié)構(gòu)的烷基的任意碳原子上。這類基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基和環(huán)戊基乙基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"意指含環(huán)的具有3-約8個(gè)碳原子與至少一個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)，諸如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基和環(huán)戊烯基。術(shù)語(yǔ)"芳基"意指具有6-14個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，諸如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯(lián)苯。術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"意指如上述定義的直接與如上述定義的烷基連接的芳基，例如-CH2C6Hs和-(:2115(:6115。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)，，意指由碳原子和l-5個(gè)選自氮、磷、氧和硫的雜原子組成的穩(wěn)定的3-15-元環(huán)狀基團(tuán)。就本發(fā)明的目的而言，雜環(huán)基可以為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系，它們可以包括稠合、橋連或螺環(huán)系，并且該雜環(huán)基上的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任選被氧化成不同的氧化態(tài)。此外，氮原子可以任選被季銨化；并且該環(huán)狀基團(tuán)可以是部分或完全飽和的(即雜環(huán)或雜芳基)。這類雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于氮雜環(huán)丁烷基、吖咬基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二悉烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環(huán)基、吲嗪基、萘咬基、全氫吖庚因基、吩嗓基、吩噢喚基、吩噶噪基、酞嗪基、吡咬基、喋咬基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異基、四唑基、卩米唑基、四氬異會(huì)啉基(tetrahydroisouinolyl)、p底咬基、艱溱基、2-氧代哌溱基、2-氧代哌^S、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡溱基、嗜#、喊噪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、茚滿基、異喁唑基、異喁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲咪基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異會(huì)啉基、十氫異會(huì)啉基、苯并咪哇基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻哇基、苯并惡唑基、呋喃基、四氫吹喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并嚷吩基、硫雜嗎啉基、硫雜奮啉基亞砜、硫雜嗎啉基砜、二氧雜磷雜環(huán)戊烷基、^i、二唑基、苯并二氫吡喃基和異苯并二氫吡喃基。雜環(huán)基可以連接在生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的主結(jié)構(gòu)上的任意雜原子或碳原子上。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"意指如上述定義的雜環(huán)基。雜環(huán)基環(huán)基團(tuán)可以與生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的主結(jié)構(gòu)上的任意雜原子或碳原子連接。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基烷基"意指直接鍵合烷基的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基烷基可以與生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的主結(jié)構(gòu)上烷基的任意碳原子連接。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"意指芳族雜環(huán)基，雜芳基環(huán)狀基團(tuán)可以與生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的主結(jié)構(gòu)上的任意雜原子或碳原子連接。術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基"意指直接鍵合烷基的雜芳基環(huán)狀基團(tuán)。雜芳基烷基可以與生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的主結(jié)構(gòu)上烷基的任意碳原子連接。除非另作陳述，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)"取代的"意指被如下取代基中的任意一種或任意的組合取代羥基、卣素、羧基、氰基、硝基、氧代(=0)、硫代(-S)、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基環(huán)、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未纟皮取代的雜環(huán)、取代的或未被取代的胍、-COORx、-C(O)RX、-C(S)RX、-C(0)NRxRy、C(0)ONRxRy、-NRxCONRyRz、—N(Rx)SORy、-N(Rx)S02Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(0)ORy、-NRxRy、-NRxC(0)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、SONRxRy、S02NRxRy、ORx、-ORxC(0)NRyRz、-ORxC(0)ORy、-OC(0)Rx、-OC(0)NRxRy、-RxNRyC(0)Rz、-RxORy、-RxC(0)ORy、-RxC(0)NRyRz、-RxC(0)Ry、■RxOC(0)Ry、-SRX、國(guó)SORX、-8021^和畫01^02，其中Rx、Ry和RZ獨(dú)立地選自氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的垸氧基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的雜環(huán)基烷基環(huán)、取代的或未被取代的雜芳基烷基或取代的或未被取代的雜環(huán)。上述"取代的"基團(tuán)上的取代基不能進(jìn)一步被取代。例如，如果"取代的烷基"上的取代基為"取代的芳基"，那么"取代的芳基"上的取代基不能是"取代的鏈烯基"。術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基"或"PG"意指用于阻斷或保護(hù)特定官能基的取代基，而化合物上的其它官能基可以保留反應(yīng)性。例如，"M-保護(hù)基"為連接在氨基上的取代基，其可阻斷或保護(hù)氨基官能團(tuán)。合適的M-保護(hù)基包括，但不限于乙?；⑷阴；⑹?丁氧羰基(BOC)、千氧羰基(CBz)和9-芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。類似地，"羥基-保護(hù)基"意指阻斷或保護(hù)羥基官能基的羥基的取代基。合適的羥基-保護(hù)基包括，但不限于乙酰基、千基、四氫吡喃基和曱珪烷基。"皿-保護(hù)基"意指阻斷或保護(hù)化合物上的羧基官能基的羧基的取代基。合適的M-保護(hù)基包括，但不限于-CH2CH2S02Ph、氰基乙基、2-(三甲基曱硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(對(duì)-甲苯磺?；?乙基、2-(對(duì)-硝基苯基亞磺?；?乙基、2-(二苯基膦基)-乙基和硝基乙基。就保護(hù)基及其應(yīng)用的一般描述而言，參見T.W.Greene，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。術(shù)語(yǔ)"前體藥物"意指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物。通過各種機(jī)制，諸如通過在血液中水解進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化。T.Higuchi和W.Stella提供了前體藥物的應(yīng)用的討論"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries;和BioreversibleCarriersinDrugDesign，ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987。狀態(tài)、障礙或病癥的，，治療(treating)，，或"治療(treatment)"包括(1)預(yù)防或延緩患有或易感，但尚未發(fā)生或展現(xiàn)出狀態(tài)、障礙或病癥臨床或亞臨床癥狀的個(gè)體的狀態(tài)、障礙或病癥的臨床癥狀表現(xiàn)發(fā)生；(2)抑制狀態(tài)、障礙或病癥，即阻止或減輕疾病或其至少一種臨床或亞臨床癥狀發(fā)展；或(3)緩解疾病，即導(dǎo)致狀態(tài)、障礙或病癥或其臨床或亞臨床癥狀中的至少一種消退。對(duì)所治療的個(gè)體的有益性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或?qū)€(gè)體或臨床醫(yī)師而言至少是可感知的。術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"包括哺乳動(dòng)物(尤其是人)和其它動(dòng)物，諸如家養(yǎng)動(dòng)物(例如家庭寵物，包括貓和狗)和非家畜動(dòng)物(諸如野生動(dòng)物)。"治療有效量"意指在對(duì)個(gè)體施用以治療狀態(tài)、障礙或病癥時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)這類治療的化合物的量。"治療有效量"根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性和所治療個(gè)體年齡、體重、身體情況和反應(yīng)性的不同而改變。構(gòu)成本發(fā)明組成部分的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自無杌喊的鹽(諸如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn),有才咸的鹽(諸如N，N'-二乙酰基乙二胺、葡萄糖胺、三乙胺、膽堿、氫氧化物、二環(huán)己胺、二甲雙胍、千胺、三烷基胺和硫胺素)，手性堿(諸如烷基苯基胺、甘氨醇和苯基甘氨醇)的鹽，天然氨基酸(諸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸和絲氨酸)的鹽，非天然M酸(諸如D-異構(gòu)體或取代的M酸)的鹽，胍的鹽，取代的胍的鹽(其中取代基選自硝基、氨基、烷基、鏈烯基或炔基)，銨鹽，取代的銨鹽和鋁鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽(如果合適)，諸如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫面酸鹽、乙酸鹽(諸如三氟乙酸鹽)、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、樸酸鹽(palmoates)、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽和酮戊二酸鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于本發(fā)明化合物與烷基卣或烷基硫酸酯(諸如Mel或(Me)2S04)的季銨鹽。藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括水合物和結(jié)晶的其它溶劑(諸如乙醇)。本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域公知的方法與具有低分子量的溶劑形成溶劑合物。本發(fā)明的某些化合物能夠以立體異構(gòu)體形式存在(例如非對(duì)映體和對(duì)映體)，并且本發(fā)明擴(kuò)展至這些立體異構(gòu)體形式的每一種及其包括外消旋物的混合物?？梢酝ㄟ^公知方法將不同的立體異構(gòu)體形式彼此分離或可以通過立體特異性或不對(duì)稱合成獲得任意指定的異構(gòu)體。本發(fā)明還擴(kuò)展至任意的互變體形式及其混合物。例如，關(guān)注如下部分的兩種互變體形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑(諸如藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑)。優(yōu)選所述的藥物組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物與藥學(xué)可接受的賦形的載體可以-膠嚢、小"^藥嚢:紙或其它容器的^形式:合適的載體的實(shí)例包括，但不限于水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇類、聚羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚類、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺類、脂肪酸單甘油酯類和甘油二酯類、季戊四醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。載體或稀釋劑可以包括單獨(dú)或混合有蠟的緩釋物質(zhì)，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。藥物組合物還可以包括一種或多種藥學(xué)上可接受的助劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、用于影響滲透壓的鹽、緩沖劑、徘朱劑、矯味劑、著色劑或上述物質(zhì)的任意組合。可以通過使用本領(lǐng)域公知的方法將本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行配制使得在對(duì)個(gè)體施用后使活性組分速釋、緩釋或延緩釋放?？梢酝ㄟ^常規(guī)技術(shù),例如Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,20thEd.，2003(LippincottWilliams&Wilkins)中所述制備本發(fā)明的藥物組合物。例如，可以將活性化合物與載體混合或用載體稀釋或?qū)⑵浒庠谳d體中，所述的載體可以為安瓿、膠嚢、小藥嚢、紙或其它容器的形式。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，它可以為固體、半固體或液體物質(zhì)，其作為活性化合物的媒介物、賦形劑或介質(zhì)?？梢允够钚曰衔镂皆陬w粒固體容器例如小藥嚢中。藥物組合物可以為常規(guī)形式，例如膠嚢、片劑、氣霧劑、溶液、混懸液或局部用產(chǎn)品o施用途徑可以為將本發(fā)明的活性化合物有效轉(zhuǎn)運(yùn)至適當(dāng)或所需作用部位的任意途經(jīng)。合適的施用途徑包括，但不限于口服、鼻部、肺、口含、真皮下、真皮內(nèi)、透皮、非腸道、直腸、長(zhǎng)效、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、目艮(諸如使用眼用溶液)或局部(諸如使用局部用軟膏劑)。優(yōu)選口服途經(jīng)。固體口服制劑包括但不限于片劑、膠嚢(軟或硬膠嚢)、錠劑(包*末或顆粒形式的活性組分)、糖錠劑和錠劑。具有滑石粉和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、錠劑或膠囊特別適合于口月良應(yīng)用。片劑、錠劑或膠嚢的優(yōu)選載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在可以使用甜味媒介物的情況中，可以使用糖漿劑或酏劑?？梢酝ㄟ^常規(guī)壓片技術(shù)制備的典型片劑包含(l)芯活性化合物(作為游離化合物或其鹽)，250mg膠體二氧化硅(Aerosi鵬)，1.5mg微晶纖維素(Avicel),70mg改性的纖維素樹膠(Ac-Di-So條)和7.5mg硬脂酸鎂；(2)包衣層HPMC，約9mgMywacett9-40T和約0.9mg?；瘑嗡岣视王ァＲ后w制劑包括，但不限于糖漿劑、乳劑、M嚢和無菌可注射液體，諸如含水或非水液體混懸液或溶液。就非腸道應(yīng)用而言，特別合適的是可注射溶液或混懸液，優(yōu)選活性化合物溶于聚羥基化蓖麻油的水溶液。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了用于治療香草素VR1受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的化合物及其藥物制劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了對(duì)需要其的個(gè)體治療香草素VR1受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的方法，通過對(duì)該個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物來進(jìn)行。該方法特別用于治療VR1受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙。香草素受體受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙包括但不限于偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)變性、神經(jīng)性皮膚病、中風(fēng)、因心肌缺血導(dǎo)致的心臟疼痛、亨廷頓舞蹈病、記憶缺失、腦功能受限、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、癡呆、膀胱超敏反應(yīng)、尿失禁、外陰痛、諸如尿毒性瘙癢的瘙癢癥、包括胃食管反流病的腸易激綜合征、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、包括克羅恩病的炎癥性腸病、諸如胰腺炎的腹腔疾病和炎性疾病、和呼吸病，諸如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮膚、眼或粘膜刺激，皮炎，和非特異性障礙，諸如發(fā)熱、視網(wǎng)膜病、肌痙攣、嘔吐、運(yùn)動(dòng)失調(diào)或抑郁癥。特別是疼痛的多個(gè)亞型，諸如急性、慢性、神經(jīng)性疼痛或術(shù)后痛，以及因神經(jīng)痛導(dǎo)致的疼痛(例如皰瘆后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛；因糖尿病性神經(jīng)病或牙痛導(dǎo)致的疼痛和癌性痛。另外，VR1拮抗劑保持在治療炎性疼痛病癥中的潛在有益性，例如關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、蕁麻滲、光化性角化病、角膜眥疣、脫發(fā)、梅尼埃病、耳鳴、聽覺過敏和焦慮癥。該方法還特別用于治療疼痛、尿失禁、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘和炎癥。如上所述，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物具有香草素受體拮抗劑(VR1)活性并且用于治療或預(yù)防香草素受體活性介導(dǎo)或與^M目關(guān)的某些疾病或障礙，包括諸如疼痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、術(shù)后痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎性疼痛、背痛、內(nèi)臟痛、癌性痛、痛覺、神經(jīng)痛、偏頭痛、神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、坐骨神經(jīng)痛、HIV-相關(guān)神經(jīng)病、皰滲后移神經(jīng)痛、纖維肌痛、神經(jīng)損傷、局部缺血、神經(jīng)變性、中風(fēng)、中風(fēng)后疼痛、多發(fā)性硬化、呼吸性疾病、哮喘、咳嗽、COPD、炎性障礙、食道炎、胃食管反流病(GERD)、腸易激綜合征、炎癥性腸病、骨盆超敏反應(yīng)、尿失禁、膀胱炎、燒傷、4艮屑病、嘔吐、胃十二指腸潰瘍和瘙癢的障礙。因此，本發(fā)明還提供了用作活性治療物質(zhì)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別用于治療或預(yù)防香草素受體活性介導(dǎo)或與"M目關(guān)的疾病或障礙。本發(fā)明特別提供了用于治療或預(yù)防疼痛的式(r)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，包括人的香草素受體活性介導(dǎo)或與W目關(guān)的疾病或障礙的方法，包括對(duì)患病者施用治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防香草素受體活性介導(dǎo)或與"M目關(guān)的疾病或障礙的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物具有有效的止痛和抗炎活性，并且本發(fā)明的藥物組合物由此可以用于減輕或緩解急性、慢性或炎性疼痛，抑制炎癥或治療尿失禁(包括急迫性尿失禁)。本發(fā)明的另一個(gè)方面還提供了用于緩解和/或治療如下疾病的方法偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)變性、神經(jīng)性皮膚病、中風(fēng)、因心肌缺血導(dǎo)致的心臟疼痛、亨廷頓舞蹈病、記憶缺失、腦功能受限、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、癡呆、膀胱超敏反應(yīng)、尿失禁、外陰痛、諸如尿毒性瘙癢的瘙癢癥、包括胃食管反流病的腸易激綜合征、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、包括克羅恩病的炎癥性腸病、諸如胰腺炎的腹腔疾病和炎性疾病、和呼吸病，諸如過敏性和非過敏性鼻炎、哞喘或慢性阻塞性肺疾病，皮膚、眼或粘膜刺激，皮炎、和非特異性障礙，諸如發(fā)熱、視網(wǎng)膜病、肌痙攣、嘔吐、運(yùn)動(dòng)失調(diào)或抑郁癥。特別是疼痛的多個(gè)亞型，諸如急性、慢性、神經(jīng)性疼痛或術(shù)后痛，以及因神經(jīng)痛導(dǎo)致的疼痛(例如皰滲后移神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛；因糖尿病性神經(jīng)病或牙痛導(dǎo)致的疼痛和癌性痛。另外，在炎性疼痛病癥的治療中，例如關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、蕁麻疹、光化性角化病、角膜眥疣、脫發(fā)、梅尼埃病、耳鳴、聽覺過敏和焦慮癥。在藥物劑型中的本發(fā)明化合物可以以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式佳_用，并且還可以單獨(dú)或以適當(dāng)結(jié)合和與其它藥物活性化合物聯(lián)用的形式使用。本發(fā)明的化合物(包括本文所用的藥物組合物和方法)可以單獨(dú)或與其它藥物活性劑聯(lián)合用于制備用于本文所述治療應(yīng)用的藥物。制備方法可以通過如下所示的方案1、2、3、4和5制備式I的化合物。方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>可以通過上述方案I制備式I的化合物。使式(1)的化合物與式(2)的化合物反應(yīng)而生成式(3)的雙環(huán)化合物。諸如，通過與羥基胺鹽酸鹽反應(yīng)將式(3)的氧代基團(tuán)轉(zhuǎn)化成肟基，從而生成式(4)的化合物。將式(4)的化合物的將基還原成胺基，從而生成式(5)的化合物。諸如，使用式(6)X，CYORP的甲酸酯?；?5)的化合物，其中X，為離去基(諸如卣素)且RP為氫、烷基或芳基(例如苯基)(諸如苯基氯曱酸酯)，從而生成式(7)的化合物。使式(7)的化合物與式(8)的胺反應(yīng)而生成式I的化合物?？梢允故?1)的化合物與式(2)的化合物在一種或多種合適的有機(jī)堿中反應(yīng)，包括，但不限于吡咯烷、嗎啉、吡啶或其混合物。還可以使式(l)的化合物在一種或多種溶劑中反應(yīng)，所述的溶劑包括，但不限于極性質(zhì)子溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物)、質(zhì)子惰性極性溶劑(例如二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、四氫呋喃、二溴甲烷及其混合物)及其混合物。可以使式(3)的化合物與羥基胺鹽酸鹽在一種或多種合適的溶劑中反應(yīng)，所述的溶劑包括，但不限于極性質(zhì)子溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物)、質(zhì)子惰性極性溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二溴甲烷及其混合物)及其混合物?？梢栽谟羞€原劑存在下將式(4)的化合物還原成式(5)的胺，所述的還原劑包括，但不限于催化還原劑(例如鎳-鋁/氫、釔-^/氫、柏-碳/氫、阮內(nèi)鎳/氫或其混合物)和硼試劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、BH3、THF、BH3-二甲硫及其混合物)?？梢允故?5)的化合物與式(6)的化合物[其中RP可以是烷基或芳基在一種或多種合適的溶劑中反應(yīng)，所述的溶劑包括，但不限于極性質(zhì)子溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物)、質(zhì)子惰性極性溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二溴甲烷及其混合物)及其混合物?？梢栽谟袎A存在下使式(6)的化合物與式(8)的化合物在一種或多種合適的溶劑中反應(yīng)，所述的堿包括，但不限于碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、氫氧化銨、吡啶、烷基胺類及其混合物，所述的溶劑包括，但不限于極性質(zhì)子溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物)、質(zhì)子惰性極性溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二溴甲烷、二甲亞砜、二甲基曱酰胺及其混合物)及其混合物。方案(n)步驟i可以通過上述方案II制備式I的化合物。使式(8)的化合物與式(6)的化合物反應(yīng)，其中X，為離去基且RP如方案I中所定義(諸如苯基氯甲酸酯)，從而生成式(9)的化合物。使式(9)的化合物與式(5)的化合物反應(yīng)而得到式I的化合物?；蛘?，可以使式(9，)的化合物與式(5)的化合物反應(yīng)而得到式I的化合物?？梢允故?8)的化合物與式(6)的化合物(其中X，可以為離去基，例如卣素；RP可以為，例如氫或烷基)在一種或多種合適的有枳減中反應(yīng)，所述的有積減包括，但不限于吡咯烷、嗎啉、吡啶或其混合物。還可以使式(8)的化合物在一種或多種溶劑中反應(yīng)，所述的溶劑包括，但不限于極性質(zhì)子溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物)、質(zhì)子惰性極性溶劑(例如二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、四氫呋喃、二溴曱烷、乙醚及其混合物)及其混合物?？梢允故?9)或式(9，)的化合物與式(5)的化合物在一種或多種合適的有機(jī)堿存在下的一種或多種合適的溶劑中反應(yīng)，所述的溶劑包括，但不限于諸如極性質(zhì)子溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物)、質(zhì)子惰性極性溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二溴甲烷、二甲亞砜及其混合物)及其混合物，所述的有機(jī)堿包括，但不限于三乙胺、吡啶、吡咯烷、嗎啉或其混合物。方案III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>可以通過上述方案III制備式I的化合物。使式(10)的化合物與式(8)的胺反應(yīng)，從而生成式I的化合物。該反應(yīng)可以在一種或多種合適的溶劑中反應(yīng)，所述的溶劑包括，但不限于諸如極性質(zhì)子溶劑(例如曱醇、乙醇、異丙醇及其混合物)、質(zhì)子惰性極性溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二溴甲烷及其混合物)及其混合物。方案IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>可以通過上述方案IV制備式II的化合物，其中R，、R"、p、和q如對(duì)上述式IIb中所定義。將式(4)的化合物還原成式(5，)的化合物?？梢酝ㄟ^方案I中所述的方法制備式(4)的化合物。然后使式(5，)的化合物與式(11的化合物)反應(yīng)，其中RP如方案I中所定義，從而生成式II的化合物?？梢栽谟幸环N或多種還原劑存在下將式(4)的化合物還原成式(5，)的胺，所述的還原劑包括，但不限于催化還原劑(例如鎳-鋁/氫、釔->^/氬、柏-碳/氫、阮內(nèi)鎳/氬或其混合物)和硼試劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氬化鈉、BH3、THF、BH3-二甲硫及其混合物)?？梢允故?5，)的化合物與式(11)的化合物[其中RP可以為烷基或芳基]在一種或多種合適的溶劑中反應(yīng)，所述的溶劑包括，但不限于極性質(zhì)子溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物)、質(zhì)子惰性極性溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二溴甲烷、二甲亞砜、二曱基曱酰胺及其混合物)及其混合物，從而生成式II的化合物。方案V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>可以通過上述方案V制備式II的化合物，其中R，、R"、p和q如對(duì)上述式lib所定義。將式(3)的化合物的氧^基團(tuán)還原成式(13)的化合物，將其轉(zhuǎn)化成式(14)的化合物(例如用乙酰胺)。將式(14)的化合物水解成式(15)的化合物。然后使式(15)的化合物與式(11)的化合物反應(yīng)(如方案IV中所示)而生成式II的化合物?？梢栽谟幸环N或多種還原劑下將式(3)的化合物還原成式(13)的化合物，所述的還原劑包括，但不限于催化還原劑(例如鎳-鋁/氫、釔->^/氫、鉑-碳/氫、阮內(nèi)鎳/氫或其混合物)和硼試劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、BBb-四氫呋喃、BH3-二甲石克及其混合物)。例如，還原可以在一種或多種質(zhì)子惰性極性溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二溴甲烷或其混合物。例如，可以在有乙腈和硫酸存在下使式(13)的化合物與乙酰胺反應(yīng)而生成式(14)的化合物?？梢栽谟袎A(包括，但不限于碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、氫氧化銨、吡啶、烷基胺類及其混合物)或酸(包括，但不限于鹽酸、三氟乙酸及其混合物)存在下水解式(14)的化合物。或者，例如，可以通過使式(3)的化合物進(jìn)行還原M化將式(3)的化合物直接轉(zhuǎn)化成式(l5)的化合物?？梢栽谟幸环N或多種還原劑存在下進(jìn)行還原氨基化，所述的還原劑包括，但不限于硼氫化鈉、氣基硼氬化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼烷及其混合物?？梢栽谟邪?、乙酸銨、氯化銨、氨水或其任意的混合物存在下進(jìn)行還原氨基化?？梢允故?15)的化合物與式(11)的化合物[其中RP可以為烷基或芳基在一種或多種合適的溶劑中反應(yīng)，所述的溶劑包括，但不限于極性質(zhì)子溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物)、質(zhì)子惰性極性溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二溴甲烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺及其混合物)及其混合物，從而生成式II的化合物。方案VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>可以通過上述方案VI制備式(3)的化合物。用于制備式(3)的化合物的該方案可以與方案V聯(lián)用或替代方案I中提供的制備式(3)的化合物的方法。使式(16)的化合物與式(17)的化合物(可以為丙烯酸或酯)反應(yīng)，其中RP如上述方案I中所定義，從而生成式(18)的化合物。使式(18)的化合物環(huán)化成式(19)的化合物?？梢允故?16)的化合物與式(17)的化合物在有堿存在下反應(yīng)，所述的堿包括，但不限于碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、氬氧化銨、吡啶、烷基胺類及其混合物。該反應(yīng)可以在一種或多種合適的溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑包括，但不限于極性質(zhì)子溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物)、質(zhì)子惰性極性溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫吹喃、二溴曱烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺及其混合物)及其混合物?？梢园凑毡绢I(lǐng)域公知的方法制備本文所述化合物的酸加成的鹽。實(shí)施例中間體l:環(huán)亞丁基乙酸步驟l:環(huán)亞丁基乙酸甲酯向甲氧羰基三苯基磷鏞內(nèi)錯(cuò)鹽(18mmol，6.1gm)在苯(45ml)中的溶液中加入環(huán)丁酮(36mmol)并且回流2天。冷卻該反應(yīng)體并且在添加戊烷(20-40ml)時(shí)，沉淀出產(chǎn)物，在冷藏后為白色固體。步驟2:環(huán)亞丁基乙酸在甲醇2NNaOH(l:l)中水解環(huán)亞丁基乙酸甲酯。在使用6NHC1中和并且用乙酸乙酯萃取后，獲得所需的酸，為白色固體。中間體2:l-曱基-lH-吲唑-4基氨基甲酸苯酯步驟l:4-硝基-lH-P引唑在室溫下挽掉2-曱基-3畫辨基笨胺(1mmol)在乙酸中的溶液，并且向該反應(yīng)混合物中加入亞硝酸鈉(l.lmmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入水并且用氨中和。沉淀出產(chǎn)物，將其過濾并且用水洗滌。將其通過柱色鐠法純化而得到所需化合物，為淡黃色固體。H匪R(DMSO-d6):37.57-7.68(lH,t，J=8.1Hz);8.06-8.12(lH,d，J=8.4Hz);8.13-8.22(1H,d，J=7.8Hz);8.51-8.57(lH，s);13.80-14.04(lH，s)步驟2:l-甲基-4-硝基-lH-巧l唑和2-甲基-4-硝基-lH-吲哇將4-確基-lH-P引峻(1mmol)在DMF中的溶液冷卻至0QC，并且向該反應(yīng)混合物中加入碳酸鉀(1.2mmol)。在0QC下向該反應(yīng)混合物中滴加甲基碘。將反應(yīng)混合物在0QC下攪拌1小時(shí)，且然后在室溫下攪拌15小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，用水稀釋并且用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液和水洗滌乙酸乙酯層。用無7jO危酸鈉干燥乙酸乙酯層并且在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱純化而得到兩種異構(gòu)體。l畫甲基異構(gòu)體的，HNMR(DMSO-d6):S4.16國(guó)4，23(3H，s);7.61-7.72(1H，t，J=8.1Hz);8.14"8.21(1H，d，J=7.2Hz);8.22-8.31(1H，d，J=8.4Hz);8.46-8.55(lH，s)2-曱基異構(gòu)體的iHNMR(DMSO-d6):S4.29(3H,s);7.47-7.52(lH，t，J=8.1Hz);8.17—8.18(1H，d，J=7.2Hz);8.20-8.11(1H,d，J=8.4Hz);8.87(1H，s)步驟3:l-甲基-lH-丐l唑-4-胺將l-甲基-4-硝基-lH-吲唑在乙醇中的溶液在60psi和有10%Pd/C存在下氬化20小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾。在真空中濃縮濾液并且將殘余物進(jìn)行柱純化。HNMR(DMSO-d6):S3.90(3H，s);5.76(2H，s);6.13(1H，d，J=7.5Hz);6.63(1H，d，J=8.4Hz);7力2(1H，t，J=7.6Hz);8.03(1H，s)。步驟4:l-甲基-lH-吲喳-4基氨基甲酸苯酯將氯甲酸酯苯酯(l.lmmol)在氯仿中的溶液冷卻至0QC。在0QC下將在干THF中的l-甲基-lH-吲哇"4-胺滴加到反應(yīng)混合物中。將吡啶(lmmol)加入到該反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在0GC下攪拌30分鐘且然后在室溫下攪拌15小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物以便除去過量的溶劑。將殘余物進(jìn)行柱純化而得到純的氨基甲酸酯。，HNMR(DMSO-d6):64.02(3H，s);6.75(1H，d)，7.14(1H，t),7.25-7.55(6H,m);8.39(1H，s);10.48(1H，s)。中間體3:(±)4-氨基-3,4-二氫螺-211-1-苯并吡喃-2,1，環(huán)丁烷.11<:1步驟I:3，4-二氫螺-[2Hl-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-酮將2，-羥基乙酰苯(10mmol)、環(huán)丁酮(IOmmol)和吡咯烷(20mmol)的溶液在甲醇中回流15小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且在真空中濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯并且用飽和NaHC03、隨后用6NHC1洗滌。分離HCI層并JU^化至pH9。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。然后分離有機(jī)層，用無水Na2S04干燥，并且在真空中濃縮而得到定量產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。步驟II:3，4-二氬-4-(羥基亞M)-螺-[2HI-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷將3,4-二氫螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷-4-酮(10mmol)和羥基胺.HCl(l5mmol)在乙醇(20ml)中的溶液在有氫氧化鈉存在下回流5小時(shí)(在5ml水中50mmol)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且用飽和NH4C1處理。將3，4-二氫-4-(羥基亞氨基)-螺-2H]-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷分離為沉淀形式。然后將其過濾并且用水洗滌。步驟III:(士)4-氨基-3，4-二氫螺-2H-l-苯并吡喃-2，l，環(huán)丁烷三氟乙酸向3,4-二氫-4-(羥基亞氨基)-螺-[2H]-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷(0.5g)在乙醇(IOml)和NaOH水溶液(2N，10ml)中的溶液中加入Ni-Al合金(0.75g)。然后在室溫下將該混懸液攪拌15小時(shí)。然后通過珪藻土床過濾該反應(yīng)混合物并且用乙醇洗滌。蒸發(fā)乙醇并且將殘余物溶于THF且用BOC酸酐(1.5eq.)處理。然后用乙酸乙酯萃取所需化合物。分離有機(jī)層，用無水Na2S04干燥，并且在真空中濃縮得到殘余物。將殘余物溶于二氯曱烷并且在室溫下用三氟乙酸處理24小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑和三氟乙酸而得到定量產(chǎn)率的所需(士)4-^-3，4-二氫螺-2H-l-苯并吡喃-2，l，環(huán)丁烷TFA。&NMR(DMSO-d6):S1,67—1,2.36(8H，m);4.57(1H，m);6.85(1H，d，J=8.1Hz);6'98(1H，t，J=8.1Hz);7.26(1H,d，J=8.4Hz);7'59(1H，d，J=7.5Hz);8.73(3H，b)。中間體4:8-氯異會(huì)啉-5-胺步驟l:8-氯異喹啉向8-氨基異會(huì)啉(J.Med.Chem,2005，48,744-52)(lmmol)在濃鹽酸中的溶液中加入亞硝酸鈉(1.2mmol)在水中的溶液。在0GC下進(jìn)行重氮化。在0QC下將冷重氮鹽溶液加入到氯化亞銅在濃鹽酸中的溶液中。將該冷溶液溫至室溫并且在室溫下攪拌3小時(shí)。在3小時(shí)后，將該溶液在60。C下加熱30分鐘。堿化反應(yīng)混合物并且用乙醚萃取。用冷濃硫酸、鹽水洗滌乙醚。用無水碌u酸鈉干燥乙醚并且在真空中蒸發(fā)。將粗殘余物進(jìn)行柱純化而得到淡黃色液體。^醒R(DMSO國(guó)d6):6^7.73-7.85(2H，m);7.93_7.95(1H，d，J=5.7Hz);7.98-8.01(lH，d，J=7.8Hz);8.64—8.66(1H，d，J=5.4Hz);9'55(1H，s)步驟2:8-氯-5-硝基異喹啉在0°C下向8-氯異奮啉(lmmol)在^M^酸中的溶液力口入辨酸鐘(l.lmmol)。將該反應(yīng)混合物溫至室溫并且在室溫下攪拌5小時(shí)。堿化該反應(yīng)混合物。將沉淀的固體進(jìn)行柱純化而得到淡黃色固體。H醒R(DMSO畫d6):5^7.76-7.79(1H，d,J=8,4Hz);8.48-8.51(lH，d，J=8.4Hz);8.53-8'55(1H，d，J=6Hz);8.86-8.88(1H，d,J=6.3Hz);9.84(1H，s)步驟3:8-氯異全啉-5-胺向8-氯-5-硝基異奮啉(1mmol)在乙酸中的溶液中加入鋅粉(10mmol)。將反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且通過硅藻土床過濾。在真空中濃縮濾液而得到所需化合物。匪R(DMSO-d6):56.22(2H，bs);6.81-6.84(1H，d，J=8.1Hz);7.45-7'48(1H，d，J=8.1Hz);8.01—8.03(1H，d，J=5.7Hz);8.49—8'51(1H，d，J=6Hz);9'36(1H，s)中間體5l-曱基異喹啉-5-胺步驟1:l-甲基-5-硝基異會(huì)啉在0QC下向l-甲基異壹啉(Aldrich)在濃硫酸中的溶液中加入硝酸鉀(1.1mmol)。將反應(yīng)混合物溫至室溫并且在室溫下攪拌5小時(shí)。堿化反應(yīng)混合物。對(duì)沉淀的固體進(jìn)行柱純化。H匪R(DMSO-d6):52.98(3H，s);7.84_7.89(1H，t，J=7.9Hz);8.08—8.10(1H，d，J=5.4Hz);8.57—8.60(2H，m);8.66—8'69(1H,d，J=8.4Hz)步驟2:l-甲基異查啉-5-胺將1-甲基-5-硝基異嗇啉在乙醇中的溶液在60psi和10%4巴碳存在下氫化4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土床過濾。在真空中濃縮濾液而得到所需化合物，為灰白色固體。NMR(DMSO-d6):52.78(3H，S);5.91(2H，bs);6.85(1H，m);7.30(2H，m);7.79(1H,d);8.18-8.19(1H,d，J=3.9Hz)中間體6:噻吩并『2，3-cl吡啶-3-胺如WO2006/063178中所述制備塞吩并[2，3-c吡咬-3-胺。實(shí)施例l:(士)l-(3，4-二氫-r-(曱基)螺-2H-l-苯并吡喃-2,4，-哌咬l-4-基卜3-(異查啉-5-基)脲步驟I:3,4-二氫-螺-l，-甲基-2H-l-苯并吡喃-2，4，-哌咬-4-酮將2，-羥基乙酰苯(IOmmol)、N-甲基哌啶酮(IOmmol)和吡咯烷(20mmol)在甲醇中的溶液回流15小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且在真空中濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯并且用飽和NaHC03、隨后用6NHC1洗滌。分離HC1層并且堿化至pH9。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。分離有機(jī)層，用無水Na2S04干燥，并且在真空中濃縮而得到定量產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。^NMR(CDC13):51.76(2H，m,CH2);2.04(2H，m，CH2);2.33(3H，s，CH3);2.43(2H，t，J=ll.l);2.60(2H，m，CH2);2.72(2H，s，CH2);7.22(2H,m，2xArH);7.50(1H，m，ArH);7.86(1H,dd，J=2.1&8.4Hz)。步驟II:3，4-二氫-4-(羥基亞M)-l，-曱基-螺-2H]-l-苯并吡喃-2，4，-哌啶將3,4-二氫-螺-1，-曱基-2H-1-苯并吡喃-2，4，-哌啶-4-酮(10mmol)和羥基胺，HC1(15mmo1)在乙醇(20ml)中的溶液在有氫氧化鈉(在5ml水中，50mmol)存在下回流5小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且用飽和NH4C1處理。分離3，4-二氫-4-(羥基亞氨基)-l，-甲基-螺-[2H-l-苯并吡喃-2，4，-哌啶，為沉淀形式。然后將其過濾并且用水洗滌。^匪R(DMSO-d6):5l.57-1.77(4H，m，2xCH2);2，19(3H，s，CH3);2.28(2H，t,J=9.9);2.46(2H，m，CH2);2.76(2H，s，CH2);6.91(2H，m，2xArH);7.26(1H,m，ArH);7.74(1H，d，J=7.8Hz);11.29(1H,s，OH)。步驟111:(±)4-氨基-3，4-二氫-螺-1，-甲基-211-1-苯并吡喃-2，4，-哌啶.二三氟乙酸鹽(2TFA):向3,4-二氫-4-(羥基亞#^)-1，-甲基-螺-[211]-1-苯并吡喃-2，4，-哌啶(0.5g)在乙醇(IOml)和NaOH水溶液(2N,10ml)中的溶液中加入Ni-Al合金(0.75g)。然后將該混懸液在室溫下攪拌15小時(shí)。然后通過硅藻土床過濾反應(yīng)混合物，并且用乙醇洗滌。蒸發(fā)乙醇并且將殘余物溶于THF并且用Boc酸酐(1.5eq.)處理。然后用乙酸乙酯萃取所需化合物。分離有機(jī)層，用無水Na2S04干燥并且在真空中濃縮而得到殘余物。將殘余物溶于二氯曱烷并且用三氟乙酸在室溫下處理24小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑和三氟乙酸而得到定量產(chǎn)率的所需的4-氨基-3，4-二氫-螺-l，-曱基-2H-l-苯并吡喃-2，4，-哌咬,2TFA。!HNMR(MeOH-d4):51.81-2.15(5H,m，2xCH2&CH);2.30(1H，dd，J=13.2&6.6Hz,CH);2.84(3H，s，CH3);3.07(1H，m，CH);3.25(1H,m，CH);3'41(2H，m，CH2);4'61(1H，dd，J=6.9&11.1Hz，CH);6'96(2H,m，2xArH);7.24(1H,t，J=7.5Hz，ArH);7.37(1H，d,J=8.1Hz)。步驟IV:(士)l-(3，4-二氫-l，-(曱基)螺-[2H-l-苯并吡喃-2，4，-哌咬-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲在有堿、諸如三乙胺(2mmol)存在下攪拌N-(5-異奮啉基)氨基曱酸苯酯(lmmol)和4-氨基-3，4-二氫-螺-l，-甲基-2H-l-苯并吡喃-2，4，-哌啶.2TFA(lmmol)在DMSO中的溶液。在該反應(yīng)混合物中加入幾滴水。所需的脲沉淀，將其過濾并且用水洗滌。NMR(MeOH-d4):51.62-1.87(5H，m,2xCH2&CH);2.12畫2.34(5H，m，2xCH&CH3);2.56(3H，m，CH&CH2);5'08(1H，dd，J=6.6&10.8Hz，CH);6.73(1H，d，J=8.4Hz，ArH);6'84(1H，t，J=7.8Hz，ArH);7'08(1H，t，J=7.5Hz,ArH);7'29(1H，d，J=7.8Hz，ArH);7'59(1H，t,J=7.8Hz，ArH);7.78(1H，d，J=7.5Hz，ArH);7'84(1H,d，J=6.3Hz，ArH);8'09(1H，d，J=7.5Hz，ArH);8'36(1H，d，J=6.0Hz，ArH);9.13(1H，s，ArH)。熔點(diǎn)130。C;IR(KBr):3341，1698，1551，1234，757。按照實(shí)施例3中所述的方法，使用在RLW上適當(dāng)取代的底物制備實(shí)施例2中的化合物。實(shí)施例2:(士)l-(2，,3,3，,4,5，,6，-六氫螺-2H-l-苯并吡喃-2,4，-吡喃l-4-基)-3-(異會(huì)啉國(guó)5-基)脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>步驟I:2'，3，3，，4，5，，6，-六氫螺-[2Hl-l-苯并吡喃-2，4，-[4H吡喃-4-酮步驟II:2'，3，3，，4，5，，6，-六氫-4-(羥基亞氨基)-螺-[2H-l-苯并吡喃-2，4，-[4H]p比喃步驟ni:(士)4-氨基-2，，3，3，，4,5，，6，-六氫螺-[2H-l-苯并吡喃-2，4，-[4H-吡喃。NMR(CDC13):51.68—1.90(7H，m);2.17(1H，dd，J-6.3&13.2Hz);3.76—3,88(3H，m);3.98—4.14(2H，m);6.91(1H，d，J=8.1Hz);6'99(1H，t,J=6.0Hz);7'21(1H，t，J=6.9Hz);7.48(1H,d，7.8Hz)。步驟IV:(士)l-(2，，3，3，,4，5，，6，-六氫螺-[2H-l-苯并吡喃-2，4，-吡喃]-4-基)-3-(異壹啉-5國(guó)基)脲'HNMR(CDC13):51.72-1.85(5H，m);2.28(1H，dd，J=6.6&13.5Hz);3.61-3.79(4H，m);5.05(1H，m);6.87(1H，d，J=8.1Hz);6'94(1H，t，J=7.2Hz);7.01(1H，d，J=8.4Hz);7'19(1H，t,J=7.5Hz);7.35(1H，d，J=7.8Hz);7'63(1H，t,J=7.5Hz);7'77(1H,d,J=8.1Hz);7'93(1H，d，J=6.3Hz);836(1H，d，J=7.5Hz);8.55(1H，d，J=5.7Hz);8.73(1H，s);9.29(1H,s);熔點(diǎn)220。C;IR(KBr):3323,1635，1560，1483,1236，753。實(shí)施例3:f士)l-(3,4-二氫-螺-2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲步驟I:3，4-二氬-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-酮l:將2，-羥基乙酰苯(10mmol)、環(huán)丁酮(10-20mmol)和吡咯烷(20mmol)在曱醇中的溶液在室溫下攪拌15小時(shí)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯并且用6NHC1洗滌。分離有機(jī)層，用無水Na2S04干燥，在真空中濃縮而得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色鐠法純化而得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。H醒R(CDCb):51.66-1.79(1H，m);1.86-1.99(1H，m);2.13-2.21(2H，m);2.28-2.39(2H，m);2，90(2H,s);6.96-7.02(2H，m);7.48(1H，t，J=7.5Hz);7.85(1H，d，J=7.8Hz)。步驟II:使用實(shí)施例1的步驟-II中所述的方法合成3，4-二氫-4-(羥基亞氨基)-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷。HNMR(CDC13):51.70-1.79(1H，m);1.82-1.97(1H，m);2.07-2.15(2H，m);2.22—2.37(2H，m);3.07(2H，s);6.89-6.95(2H，m);7.25-7.30(2H，m);7.77(1H,d，J=8.1Hz)。步驟III:使用實(shí)施例1步驟-HI中所述的方法合成(士)4-氨基-3，4-二氬-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，環(huán)丁烷鹽酸鹽。^匪R(DMSO畫d6):51.67-2.36(8H，m);4,57(1H,m);6.85(1H，d，J=8.1Hz);6.98(1H，t，J=8.1Hz);7.26(1H，d，J=8.4Hz);7.59(1H，d，J=7.5Hz);8.73(3H,b)。使用在乙腈中的R和S-扁桃酸拆分該胺而分別得到(-)4-氨基-3，4-二氫國(guó)螺-2H-l-苯并吡喃-2，l，環(huán)丁烷和(+)4誦氨基-3，4-二氬-螺-2H-l-苯并吡喃-2，1，環(huán)丁烷。(-)胺的^NMR(DMSO-d6):5l.56-1.82(3H，m);1.93-2，14(3H，m);2.24-2.36(2H,m);3.83畫3.89(1H，m);6.70(1H，d，J=8.1Hz);6'84(1H，t，J=8.1Hz);7.06(1H，t，J=8.4Hz);7.50(1H，d，J=7.5Hz)。該化合物具有R畫構(gòu)型[Ref.Tetrahedron55(1999)7555-7562(+)胺的！HNMR(DMSO-d6):5l.58國(guó)1.82(3H，m);1.97-2.16(3H，m);2.24-2.36(2H，m);3.89-3.94(lH，m);6'70(1H，d，J=8.1Hz);6.85(1H，t，J=8.1Hz);7.07(1H，t,J=8.4Hz);7.50(1H，d,J=7.5Hz)。該化合物具有S-構(gòu)型[Ref.Tetrahedron55(1999)7555-7562]步驟IV:使用如實(shí)施例1步驟-IV中所述的方法合成(土)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲。&NMR(DMSO-d6):51.73-1.97(3H，m);2.15-2.32(4H,m);2.42(1H，m);5.02(1H，m);6.82(1H,d，J=7.8Hz);6'93(1H，t，J-6.9Hz);7.04(1H，d，J=8.1Hz);7.18(1H，t，J=7.2Hz);7'31(1H，d，J-7.2Hz);7.62(1H，t,J=7.5Hz);7'77(1H，d，J=8.1Hz);7.94(1H，d，J-6.0Hz);8.39(1H，d,J=7.5Hz);8.56(1H，d，J=6.0Hz);8.74(1H，s);9.29(1H，s);熔點(diǎn)246。C;IR(KBr):3326，3277，1627,1563，1239，753。如實(shí)施例3步驟III中所述拆分(士)4-氨基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，1，環(huán)丁烷]鹽酸鹽，并且與合適的氨基甲酸酯反應(yīng)而生成實(shí)施例4和實(shí)施例5中所述的化合物。實(shí)施例4:(+)l-(3，4-二氫-螺-2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲鹽酸鹽的HNMR(DMSO-d6):51.72-1.98(3H，m);2.08—2.50(5H，m);5.03(1H，m);6.80(1H,d,J=8.1Hz);6.91(1H，t,J=7.2Hz);7.14(1H，t,J=7.5Hz);7.29(1H，d，J=7.5Hz);7.59(1H，bm);7'93(1H，t,J=8.1Hz);8.10(1H，d,J=7.8Hz);8.72(3H，bm),9'60(1H，s);9'80(1H，s)。硫酸鹽的&NMR(DMSO-d6):51.72—2.00(3H,m);2.08—2.50(5H，m);5.02(1H，m);6'81(1H，d，J=8.1Hz);6.93(1H，t，J=7.2Hz);7.10-7.18(2H,m);7.30(1H，d，J=6.8Hz);7.96(1H，t，J=8.1Hz);8'15(1H，d，J=7.8Hz);8.44(1H，d，J=6.3Hz);8.66(1H，d，J=7.8Hz);8.73(1H，d，J=6.3Hz);9.10(1H，s);9.83(1H,s)IR(KBr):3275，3072，2926，1643，1556，1315，1276，1179,1037,866，805，755。和2，l，3-苯并瘞二唑-4-基氨基甲酸苯酯制備該化合物，M.P.241-242。C。&醒R(DMSO-d6):51.70-1.96(3H，m);2.12-2.57(5H,m);5.03(1H，m);6.80(1H，d，J=7.8Hz);6.90(1H，t，J=6.9Hz);7.16(1H，t，J=6.6Hz);7.27(1H,d，J-6.9Hz);7'32(1H，d，J=8.1Hz);7.54-7.70(3H，m);8.31(1H，d，J=6.9Hz);9'22(1H,s)。IR(KBr)(cm)3320，1568,1238，750;MS(M++1):367.07。實(shí)施例30:N'-a-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)-N-3,3',4,4，-四氫-2'H-螺『色烯-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基脲(N'-a-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)-N-3,4-二氫-2H-螺『色烯-2,l'-環(huán)丁烷l-4-基脲)通過與實(shí)施例I中所述相同的方法，由4-氨基-3，4-二氬螺2H-1-笨并p比喃-2，l，-環(huán)丁烷和l-氧代-l，2-二氫異奮啉-5-基氨基曱酸苯酯制備該化合物，m.p.〉250。C;，HNMR(DMSO-d6):51.70-1.96(3H，m);2.04-2'60(5H，m);4.98(1H，m);6.67(1H，m);6.74-6.82(lH，m);6.92畫6.96(1H,m);6.97-7.03(lH，m);7.06-7.36(3H，m);7.38-7.50(lH，m);7.88(1H，d，J=8.1Hz);8.25(1H,d，J=7.8Hz);8.43(1H，brs)11.34(lH,brs);IR(KBr)(cm"):3436，1666，1629，1238;MS(M+畫1):374.35。實(shí)施例31:(土)l-(3,4-二氫-螺〖2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(吡咬-3-基甲基)脲將3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l'-環(huán)丁烷]-4-基氨基甲酸苯酯(1mmol)和2-(^&甲基)吡啶(1mmol)在二甲亞砜中的溶液在室溫和堿、諸如三乙胺(2mmol)存在下攪拌。在該反應(yīng)混合物中加入幾滴水。沉淀出產(chǎn)物，將其過濾并且用水洗滌。將其通過柱色譜法純化而得到所需脲，為白色固體。'HNMR(DMSO-d6):5l.70畫1.97(3H，m);2.12畫2.29(5H,m);4.30(2H，d);4力0(1H,m);6.47(2H;t);6.74(1H，d，J=7.2Hz);6.85(1H，d，J=7.5Hz);7.12(2H，m);7.37(1H，m，)；7.70(1H，d，J=7.8Hz);7.46(1H，d，J=1.2Hz);8.52(1H，s);IR(KBr)(cm"):3327，1625，1555，1254;MS(M++1):324.26。按照實(shí)施例31中所述的方法，使用適當(dāng)取代的RS制備實(shí)施例32-39。實(shí)施例32:(士)l-(3,4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2,r-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(吡啶-2-基甲基)脲'HNMR(DMSO-d6):51.69—L90(3H，m);2.00—2'36(5H，m);4J8(2H,d,J=5.1Hz);4.90(1H，m);6.55(2H，m);6.75(1H，d，J-8.1Hz);6'85(1H，t，J-6.9Hz);7.14(2H，m，)；7'31(2H，m，)；7.78(1H,t,J=6.3Hz);8.50(1H，d);IR(KBr)(cm"):3308，1626，1127，1037，751;MS(M+十1):324.21。實(shí)施例33:l-(YR)-3，4-二氫螺『2H-l-苯并吡喃-2,r-環(huán)丁烷l-4-基)-3-((S)-l-(4-三氟曱基吡咬-2-基)吡咯烷-3-基)脲'HNMR(CDCl3):5l.65-2.00(5H，m);2.08-2.44(5H，m);3'36(1H，m);3-52(2H，t，J-7.2Hz);3.73(1H，dd，J=6.0&10.8Hz);4'47(1H，m);4.78(1H，d，J=9.0Hz);4.90(1H，d,J=6.9Hz);5'08(1H，m);6.33(1H，d，J=8.7Hz);6'78(1H，d，J=8.4Hz);6'83(1H，t，J=7.8Hz);7.11(1H,t，J=7.5Hz);7'20(1H,d，J=7.2Hz);7.58(1H，d，J=8.4Hz);8.35(1H，s)。IR(KBr)(cm"):3400，1633，1613,1328。MS(M十+1):447。二氫螺2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-((R)-l-(4-三氟曱基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲'HNMR(DMSO-d6):51.66—2.00(5H，m);2.08—2'32(5H，m);3'53(2H，b);3.67(1H，m);4'33(1H，m);4.90(1H，m);6.17(1H，d，J=9.0Hz);6.34(1H，d，J=7.2Hz);6.60(1H，d，J=9.3Hz);6'75(1H，d，J=8.1Hz);6.87(1H，t，J=7.2Hz);7'11(1H,d,J=7.5Hz);7.17(1H,d，J=8.1Hz);7.76(1H，d，J=8.4Hz);8.40(1H，s)。IR(KBr)(cm"):3367，1630，1613，1560，1328，1305，1111。MS(M+十1):447.1。實(shí)施例35:1-"8)-3,4-二氫螺〖211-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(00-1-(4-三氟曱基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲'H醒R(CDCl3):51.65-2'26(7H,m);2.33-2.49(3H，m);3.41(1H,m);3.60(2H，t，J=7.8Hz);3.82(1H，dd，J=5.7&11.1Hz);4.43—4'60(3H,m);5.12(1H，m);6'39(1H，d，J=8.7Hz);6.80(1H，d，J=8.1Hz);6.86(1H，t，J=7.5Hz);7.12—7'25(2H，m);7'62(1H，dd，J=2.7&8.7Hz);8.39(1H，s)。IR(KBr)(cm"):3349，1631，1613，1562,1521，1328，1110,1079。MS(M++1):447。實(shí)施例36:1-((8)-3,4-二氫螺『211-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-((8)-1-"-三氟甲基吡咬-2-基)吡咯烷-3-基)脲'H匪R(CDCl3):5l.65-2.26(7H，m);2.33-2.49(3H，m);3.41(1H，m);3.61(2H，t，J=7.8Hz);3.82(1H，dd，J=5.7&10.8Hz);4.44—4.60(3H，m);5.13(1H，m);6.38(1H，d，J=9.0Hz);6'80(1H，d，J=8.4Hz);6.88(1H，t,J=7.2Hz);7.12-7.25(2H,m);7'60(1H，m);8.38(1H,s)。IR(KBr)(cm"):3369，1631，1613，1304，1110,1079。MS(M+十1):447。實(shí)施例37:l-(fS)-3,4-二氫螺『2H-l-苯并吡喃-2,r-環(huán)丁烷l-4-基)-3"吡咬-4-基)曱基脲'HNMR(DMSO-d6):51.69-1.卯(3H，m);2.00-2'36(5H，m);4.31(2H，d，J=4.8Hz);4'90(1H，m);6'54(2H，m);6'76(1H，d，J=8.1Hz);6'87(1H,t，J=6.9Hz);7.12(1H，d，J=7.5Hz);7.17(1H，d，J=8.4Hz);7.28(2H，m);7'52(2H，m)。IR(KBr)(cm"):3370，1630，1115，1063。MS(M++1):324.21。實(shí)施例38:l-"S)-3,4-二氫螺2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(4-三氟甲基芐基)脲'HNMR(DMSO-d6):51.30(2H，m);2.08(2H,m);2.28(2H,m);4.36(2H，dd);4.89(1H，m);6.49(2H,dd,J=7.2Hz);6'74(1H，dJ=6.9Hz);6'86(1H，t);7.13(2H，m);7.15(2H，d，J=7.2Hz);7.71(2H，d，J=7.8Hz)。IR(KBr)(cm"):3351,3306，2943，1627，1574，1455，1421，1236，1120。MS(M+十1):391.07。實(shí)施例39:N-3,4-二氬螺色烯-2，l'-環(huán)丁烷l-4-基哌咬-l-甲酰胺'HNMR(DMSO-d6):51.39畫1.60(m,7H)，1.65-1.90(m,4H)，2.01-2.18(m，4H)，2.20畫2.36(m，4H),4.98(1H，m);6.73(2H，dd，J=6.3Hz);6.86(1H,t);7.10(1H，m)。IR(KBr)(cm"):3318，1618，1528，1235，760。使用實(shí)施例3步驟I中所述的方法，使用適當(dāng)取代的乙酰苯進(jìn)行實(shí)施例40-62的第一步。通過如實(shí)施例1中步驟II-IV中所述的方法進(jìn)行步驟II-IV。實(shí)施例40:(士)1-(3,4-二氫-6-甲基-螺『2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:3，4-二氫-6-甲基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷'H醒R(CDCb):51.24-1.46(2H，m);1.60-1.79(4H，m);1.82(3H，s);2.92(2H,s);6.52(1H，d，J=8.4Hz);6.94(1H，m);7.08(1H，s)。步驟II:3，4-二氫-4-羥基亞氨基-6-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷iH匪R(DMSO-d6):5l.63-1.84(2H，m);1.93-2.14(4H，m);2.21(3H，s)，2.5(2H，s)，6.77(1H,d，J=8.1Hz);7.04(1H，d，J-8.1Hz);7.52(1H，s);11.23(1H，s)。步驟ni:(士)4-氨基-3,4-二氫-6-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]鹽酸鹽^醒R(DMSO-d6):51.67-2.36(11H，m);4.50(1H,m);6.72(1H，d，J=8.1Hz);7.03(1H，d，J=8.1Hz);7.46(1H，s);8.80(3H，b)。步驟IV:(士)l-(3，4-二氫-6-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲NMR(DMSO-d6):51.71-L94(3H，m);2.08—2.44(5H,m);2.22(1H，s);4.98(1H,m);6.71(1H，d，J=7.8Hz);7.00(1H，t，J=10.5Hz);7.10(1H，s);7.63(1H，t，J=8.1Hz);7.76(1H，d，J=8.1Hz);7.93(1H，d，J=6.3Hz);8'39(1H，d，J=7.2Hz);8.55(1H，d,J=6.0Hz);8.71(1H,s);9.29(1H，s);IR(KBr)(cm"):3341，3276，2935，1668，1576，1566，1495，1220;MS(M++1):375.1。實(shí)施例41:(士)1-(3,4-二氫-7-甲基-螺2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:3，4-二氫-7-甲基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷步驟II:3，4-二氫-4-羥基亞氨基-7-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l]HNMR(DMSO-d6):51.69—1'76(2H，m);1.93-2.14(4H,m);2.22(3H，s),2.88(2H，s)，6.70(2H，m);7.57(1H，d，J=8.1Hz);U.14(1H，s)。步驟HI:(士)4-氨基-3，4-二氫-7-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷.HCliH匪R(DMSO陽(yáng)d6):5l.65-2.30(llH，m);4.51(1H，m);6.67(1H,s)，6.78(1H，d，J=8.5Hz);7.44(1H，t，J=8.1Hz);8.69(3H，b)。步驟IV:(士)l-(3，4-二氫-7-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲NMR(DMSO-d6):51.76-1.94(3H，m);2.13-2.44(5H，m);2.24(3H,s);4.97(1H，m);6.64(1H,s);6.75(1H，d，J=7.8Hz);6.99(1H，d，J=8.1Hz);7'18(1H，d，J=7.8Hz);7.64(1H，t，J=8.1Hz);7.77(1H，d，J=8.1Hz);7'94(1H，d，J=6.0Hz);8.39(1H，d，J=7.2Hz);8'56(1H，d，J=6.0Hz);8.73(1H，s);9.29(1H，s);IR(KBr)(cm"):3324，1625,1560，1233;MS(M十+1):374.2。實(shí)施例42:(士)l"3,4-二氫-6-氟-螺2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲步驟I:3，4-二氫-6-氟-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷INMR(CDC13):51.66—1.80(1H，m);1.86-1.99(1H，m);2.13-2.21(2H，m);2.24-2.39(2H，m);2.90(2H，s);6.96(1H，dd，J=4.5&9.0Hz);7.20(1H，8行);7.50(1H，dd，J=3.3&8.4Hz)。步驟II:3，4-二氫-6-氟-4-羥基亞氨基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]步驟ni:(土)4-氨基-3，4-二氫-6-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷&NMR(DMSO-d6):51.62—2.56(8H，m);4.50(1H，m);6.85(1H，m);7.07(1H，t,J=9.0Hz);7.46(1H，dd，J=9.0Hz);8.29(2H，b)。外消旋物的拆分在室溫下向(±)4-氨基-3,4-二氫-6-氟螺[2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷(2.42mmol，500mg)在異丙醇(12ml)中的溶液中加入R(-)扁桃酸的溶液(2.18mmol，333mg)并且攪拌12-24小時(shí)。過濾沉淀的固體，干燥并且用2NNaOH中和而得到(-)4-氨基-3，4-二氫-6-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷胺，為黃色油狀物(60mg)。HPLC純度〉98。/。，手性純度>98%。為了獲得(+)4-氨基-3，4-二氫-6-氟螺[2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷，使用S(+)扁桃酸而不是R(-)扁桃酸作為拆分試劑進(jìn)行如上所述相同的過程。步驟IV:(士)l-(3，4-二氫-6-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉畫5畫基)脲'HNMR(DMSO-d6):51.70-1.96(3H，m);2.08-2.46(5H，m);5.00(1H,m);6.84(1H,dd，J=5.1&9.0Hz);7.00—7.10(3H，m);7.64(1H，t，J=7.8Hz);7'78(1H，d,J=8.1Hz);7.94(1H，d，J=6.0Hz);8'36(1H，d，J=7.5Hz);8'56(1H，d，J=6.3Hz);8.77(1H，s);9'29(1H,s);IR(KBr)(cm"):3315,2937，1633，1567，1487，1212;MS(M++1):379.2;鹽酸鹽的NMR(DMSO-d6):51.69—1'94(3H，m);2.09—2'48(5H,m);5'01(1H,m);6.83(1H，dd，J=4.8&8.7Hz);6.99-7'10(2H，m);7.62(1H，m);7.93(1H，t，J=8.1Hz);8'10(1H，d，J-8.1Hz);8.65-8'72(3H，m);9.54-9.59(1H,m);9.78(1H,d，J=2.4Hz);IR(KBr)(cm"):3280，2934，2679，1698,1544，1486，1211，813。實(shí)施例43:(+)l-(3,4-二氫-6-氟-螺『2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲使(-)4-iJ^3，4-二氫-6-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷與N-(5-異喹啉基)氨基甲酸苯酯反應(yīng)而生成式43的化合物。NMR(DMSO-d6):51.73—1.95(3H，m);2.08-2.46(5H，m);4'66(1H，m);5.00(1H，m);6.84(1H，dd，J=5.1&9.0Hz);7.00—7.10(3H，m);7.64(1H，t,J=7.8Hz);7.78(1H,d，J=8.1Hz);7'94(1H，d，J=6.0Hz);8.36(1H，d,J=7.5Hz);8.56(1H，d，J=6.3Hz);8Z77(1H,s);9.29(1H，s);IR(KBr)(cm"):3367，2934，1642，1552，1489，1211,1169，815;MS(M+十1):379.2。實(shí)施例44:(-)l-(3,4-二氫-6-氟螺〖2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲使(+)4-氨基-3，4-二氫-6-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]與N-(5-異喹啉基)氨基甲酸苯酯反應(yīng)而生成式44的化合物。^NMR(DMSO-d6):51.73—1.95(3H，m);2.08-2.46(5H，m);4,66(1H，m);5.01(1H，m);6.84(1H，dd，J=5.1&9.0Hz);7.00—7'10(3H，m);7.64(1H，t，J=7.8Hz);7.78(1H，d，J=8.1Hz);7.94(1H，d，J=6.0Hz);8.36(1H，d，J=7.5Hz);8.56(1H，d，J=6.3Hz);8.77(1H，s);9.29(1H,s);IR(KBr)(cm)3350，2933，1644，1552，1488,1256，1212，1034,815;MS(M++1):379.2。實(shí)施例45:(±)l-(3,4-二氫-6-羥基-螺2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異全啉-5-基)脲步驟I:3，4-二氫-6-羥基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]力NMR(DMSO-d6):51.71-1.82(2H，m);2.04-2'21(4H，m);2.90(2H，s);6'90(1H，d，J=9.0Hz);6.99—7.05(2H，m);9.40(1H，s)。步驟II:3，4-二氫-6-羥基-4-羥基亞氨基-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷步驟in:(士)4-氨基-3，4-二氫-6-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]iHNMR(DMSO-d6):5l.63-2.56(8H，m);4.44(1H，m);6'62(1H，d,J=8.1Hz);6.72(1H，d，J=8.1Hz);6'97(1H，d，J=8.4Hz);8.82(3H，b);9'22(1H，s)。步驟IV:(士)l-(3，4-二氫-6-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異頓畫5-基)脲&NMR(DMSO-d6):51.71-1'93(3H，m);2.08-2.44(5H，m);4.66(1H,m);4.97(1H，m);6.54—6'64(2H，m);7.76(1H，d，J=8.1Hz);7.94(1H,d，J=6.3Hz);8J9(1H，d，J=6.9Hz);8.55(1H，d,J=6.3Hz);8.73(1H，s);8.92(1H,s);9.29(1H，s)。實(shí)施例46:(±)l-(3,4-二氫-7-羥基-螺『2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:7-千氧基-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷^NMR(CDCl3):51.66—1Z79(2H，m);2.05—2.30(4H，m);2.88(2H，s);3.34(3H，s);5.17(2H，s);6.64(1H，d，J=2.1Hz);6.69(1H，dd,J=2.7&9.0Hz);7.30—7'48(5H，m);7.65(1H，d，J=8.7Hz)。步驟II:7-千氧基-3，4-二氫-4-羥基亞氨基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]步驟m:(士)4-氨基-3，4-二氫-7-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]通過在有10%Pd/C存在下的甲醇中氫化7-千氧基-3，4-二氫-4-羥基亞氨基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]制備該化合物。將該胺分離為鹽酸鹽。'HNMR(DMSO-d6):51.65~2.36(8H，m);4.45(1H，m);6.40(1H，d，J=8.4Hz);7.31國(guó)7.42(2H，m);8'50(3H，b);9.67(1H，s)。步驟V:(士)l-(3，4-二氫-7-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，HNMR(DMSO-d6):51.72-1.92(3H，m);2.08—2.38(5H，m);4'66(1H，m);4'90(1H，m);6.19(1H,s);6'36(1H，d，J=8.1Hz);6.92(1H，d，J=8.1Hz);7.07(1H，d，J=8.4Hz);7'62(1H,d，J=7.8Hz);7.75(1H，d，J=7.8Hz);7.93(1H，d，J=6.3Hz);8.39(1H，d，J=7.8Hz);8.55(1H，d，J=6.0Hz);8'68(1H，s);9'28(1H，s);9.38(1H，s)。IR(KBr)(cm1).3304,1622，1563，1109;MS(M++1):376.2。實(shí)施例47:(士)l-(3,4-二氫-7-曱氧基-螺f2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲步驟I:3，4-二氫-7-曱氧基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷^NMR(CDC13):51.66-1'76(1H，m);1.86-1.99(1H，m);2.12-2.21(2H，m);2.27—2.38(2H，m);2.85(2H，s);3.84(3H，s);6.42(1H，d,J=2.4Hz);6.56(1H,dd，J=2.4&9.0Hz);7.80(1H，d,J=9.0Hz)。步驟II:3，4-二氫-4-羥基亞氨基-7-甲氧基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷步驟111:(±)4-氨基-3，4-二氫-7-甲氧基-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷iHNMR(DMSO-d6):5l.67-2,36(8H，m);4.57(1H，m);6.85(1H，d，J=8.1Hz);6'98(1H，t，J=8.1Hz);7'26(1H，d，J=8.4Hz);7'59(1H，d，J=7.5Hz);8.73(3H，b)。步驟IV:(士)l-(3，4-二氫-7-甲氧基-螺[2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，HNMR(DMSO-d6):51.72-1.94(3H，m);2.08—2.43(5H，m);4.94(1H，m);6.39(1H，s);6.53(1H，d，J-9.0Hz);6'96(1H，d，J=7.8Hz);7'19(1H,d，J=8.4Hz);7.63(1H,t，J=7.2Hz);7.76(1H,d,J=8.1Hz);7.93(1H，d，J=6.0Hz);8'38(1H，d,J=7.5Hz);8.55(1H，d，J=5,7Hz);8.71(1H，s);9'29(1H，s);IR(KBr)(cm"):3314，1631,1563;MS(M十+1):3亂1。實(shí)施例48:l-(6,8-二氟-3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:3，4-二氫-6，8-二氟-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷iHNMR(DMSO-d6):51.71-1.87(2H，m);2.10-2.32(4H，m);3.08(2H,s);7.30(1H，m);7.70(1H，m)。步驟II:3，4-二氫-6，8-二氟-4-羥基亞氨基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I^NMR(DMSO隱d6):51.69—1.86(2H，m);1.97-2.25(4H，m);2.99(2H，s);7.25-7.36(2H，m);11.71(1H，s)。步驟ni:(土)4-氨基-3，4-二氫-6，8-二氟螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]'HNMR(CDCl3):51.62—2.56(8H，m);4.01(1H，m);6.73(2H，m);6.95(1H，d)。通過使用R(-)和S(+)扁桃酸在作為溶劑的IPA中拆分該化合物。向在室溫和攪拌下6，8-二氟-3，4-二氫-螺[色烯-2，1'-環(huán)丁烷-4-胺(1mmol)在異丙醇中的溶液中在10分鐘內(nèi)緩慢加入R(-)扁桃酸在IPA中的溶液，將該反應(yīng)物質(zhì)在室溫下攪拌1-2小時(shí)并且將其過濾而得到(-)4-氨基-3，4-二氫-6，8-二氟螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷l，產(chǎn)率35-40。/。(w/w)。使用S(+)扁桃酸類似地獲得(+)對(duì)映體。步驟IV:(士)l-(6，8畫二氟-3,4-二氫-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1，誦環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲]HNMR(DMSO-d6):51.70-L96(3H，m);2.08-2.46(5H，m);5.03(1H，m);6.94(1H，d，J=9.0Hz);7.11(1H,d，J=8.7Hz);7'21(1H，t，J=7.8Hz);7'60(1H,t，J=7.5Hz);7.94(1H,d,J=7.2Hz);8.33(1H，d，J=7.8Hz);8.56(1H，d，J=7.8Hz);8.79(1H,s);9'29(1H，s);IR(KBr)(cm"):3313，2935，1633，1568，1483，1226;MS(M++1):397.1。實(shí)施例49:(士)l-(8-氯-3,4-二氫-螺〖2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異查啉國(guó)5匪基)脲步驟1:8-氯-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]醒R(CDCb):51.64-1.79(1H，m);1.90-2.05(1H，m);2.15-2.26(2H,m);2.34-2.48(2H，m);2.94(2H,s);6.94(1H,t，J=8,4Hz);7.56(1H，dd，J-1.5&7.8Hz);7.79(1H，dd，J-1.5&8.4Hz)。步驟II:8-氯-3，4-二氫-4-羥基亞氨基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷、HNMR(DMSO-d6):51.69-1.86(2H，m);2.00—2.20(4H,m);2.99(3H，s)，6.94(1H,t,J=7.8Hz)，7.44(1H，d，J=8.1Hz);7'70(1H，d，J=8.1Hz);11.53(1H，s)。步驟IH:(士)4-氨基-8-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷].HCl，HNMR(DMSO-d6):51.68-2.03(4H，m);2.23(2H，brm);2.39-2.62(2H，m)，4.64(1H,m);7.00(1H，t，J=7.5Hz);7.44(1H，d，J=7.5Hz);7.55(1H，d,J=7.5Hz);8'72(3H，b)。步驟V:(士)l-(8-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲'H匪R(DMSO-d6):51.75-2.45(8H，m);5.06(1H，m);6.93(1H，t,J=7.5Hz);7.10(1H,d，J=8.4Hz);7.27(1H，d，J=7.5Hz);7.33(1H，d，J=7.5Hz);7.63(1H，t,J=8.4Hz);7.78(1H，d，J=7.8Hz);7.94(1H，d，J=6.0Hz);8'37(1H，d，J=7.5Hz);8'57(1H，d，J=6.0Hz);8.78(1H，s);9.29(1H，m)。實(shí)施例50:(士)l-(3,4-二氫-6-氟-螺〖2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:3，4-二氫-7-氟-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷NMR(CDC13):51.64—1.80(1H，m);1.88-2.01(1H，m);2.13-2.23(2H，m);2.27-2.40(2H，m);2.89(2H，s);6.66-6.74(2H，m);7.84畫7.89(1H，dd，J=6.9&8.7Hz)。步驟II:3，4-二氫-7-氟-4-羥基亞氨基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷iHNMR(DMSO-d6):51.69—1.86(2H，m);1.97-2.19(4H，m);2.94(2H,s);6.79(2H，m);7.75(1H，t，J=8.8Hz);11.31(1H，s)。步驟in:(士)4-氨基-3,4-二氫-7-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]HNMR(DMSO-d6):51.63-2.06(4H，m);2.14-2.20(2H，m);2.29-2.39(lH，m);2.50-2.59(lH，m);4.55(1H，m);6.75(1H，dd，J=8,lHz);6.85(1H，t，J=8.1Hz);7'68(1H，m);8'82(3H，b)。步驟IV:(土)l-(3，4-二氫-7-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲HNMR(DMSO-d6):51.70—L98(3H，m);2.16—2.48(5H，m);4.99(1H，m);6.68(1H，dd,J=2.4&10.5Hz);6Z78(1H，t，J-2.7&8.4Hz);7.07(1H,d，J=8.4Hz);7.33(1H,t，J=7.8Hz);7.66(1H，t,J=7.5Hz);7'80(1H,d，J=7.5Hz);7'98(1H，d，J=6.0Hz);8'39(1H，d，J=7.5Hz);8.57(1H，d，J=6.0Hz);8.79(1H,s);9.33(1H，s)。使用鹽酸飽和的乙酸乙酯制備鹽酸鹽。鹽酸鹽的力NMR(DMSO-d6):5l.70-1.99(3H，m);2.096-2.46(5H,m);5.00(1H，m);6.67(1H，dd，J=2.7&10.8Hz);6.76(1H，t，J=2.7&8.7Hz);7'32(1H，d，J=7.2Hz);7.61(1H，m);7.94(1H，t，J=7.8Hz);8.10(1H，d，J=7.8Hz);8'73(3H，m);9.61(1H，m);9.81(1H，s)。實(shí)施例51:(士)l-(3,4-二氫-6-曱氧基-螺2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:6-甲氧基-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷向3，4-二氫-6-羥基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷(實(shí)施例12)(10mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液中加入碘甲烷(12mmol)和碳酸鐘(12mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在rt下攪拌12小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶于乙酸乙酯。用水、鹽水洗滌有^L層并且分離。然后用無水Na2S04干燥且濃縮至得到所需產(chǎn)物，為油狀物。^醒R(CDCl3):51.65-1.78(1H，m);1.86-1.99(1H,m);2.11-2.19(2H，m);2.25-2.36(2H，m);2.89(2H，s);3.80(3H，s);6.92(1H，d，J=9.3Hz);7.09(1H，dd，J=3.0&9.3Hz);7.28(1H,d，J=2.7Hz)。步驟II:3，4-二氫-4-羥基亞氨基-6-曱氧基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]步驟m:(士)4-氨基-3，4-二氫-6-曱氧基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷JHNMR(DMSO-d6):51.67-1.2.36(8H，m);4.57(1H，m);6.85(1H，d，J=8.1Hz);6.98(1H，t，J=8.1Hz);7'26(1H，d，J=8.4Hz);7.59(1H，d,J=7.5Hz);8.73(3H，b)。步驟IV:(±)l-(3，4-二氫-6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲&NMR(DMSO-d6):51.71-1'94(3H，m);2.08-2.43(5H，m);4.97(1H，m);6.74—6'84(3H，m);7'04(1H,d，J=8.1Hz);7.63(1H,t，J=7.8Hz);7'77(1H，d，J=8.1Hz);7'93(1H，d，J=5.7Hz);8.36(1H，d，J=7,8Hz);8.55(1H，d，J=6.3Hz);8'72(1H，s);9.29(1H，s);IR(KBr)(cm"):3321，1629，1561，1489,1217;MS(M+十1):3卯.1。實(shí)施例52:(士)l-(6-環(huán)戊氧基-3，4-二氫-螺『2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:6-環(huán)戊氧基-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷向3，4-二氫-6-羥基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷(來自實(shí)施例12)(10mmol)在DMF中的溶液中加入環(huán)戊基溴(12mmol)和K2C03(12mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在60°C下加熱12小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶于乙酸乙酯。用水、鹽水洗'滌有機(jī)層并且分離。然后將其用無水Na2S04干燥并且濃縮得到所需產(chǎn)物，為油狀物。'H匪R(CDCl3):51.56-1.98(10H，m);2.1-2.21(2H，m);2.24-2.37(2H，m);2.87(2H，s);4.72(1H，m);6.89(1H，d,J=9.0Hz);7'05(1H，ddJ=3.0&9.0Hz);7.26(1H，d，J=3.0Hz)。步驟II:6-環(huán)戊氧基-3，4-二氫-4-羥基亞M-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]步驟m:(士)4-氨基-6-環(huán)戊氧基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]HNMRCDC13):51.55-2.45(16H，m);4.17(1H，m);4.66(1H,m);6.71(2H,m);7.01(1H，d，J=2.1Hz)。步驟IV:(士)l-(6-環(huán)戊氧基-3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲按照與實(shí)施例1步驟IV相同的方式由(士)4-氛基-6-環(huán)戊氧基3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I制備該化合物。&NMR(DMSO-d6):5l.50-1.93(11H，m);2.08-2.44(5H，m);4.66(1H,m);4.97(1H，m);6.74-6.79(3H，m);7'21(1H，d，J=8.1Hz);7'64(1H，t，J=8.1Hz);7'78(1H，d，J=8.1Hz);7.93(1H,d，J=6.0Hz);8.35(1H，d，J=7.8Hz);8.55(1H，d，J=6.3Hz);8,74(1H，s);9.29(1H，s);IR(KBr)(cm1》3368，1641，1553，1489，1169;MS(M++1):實(shí)施例53:(士)l-r7-環(huán)戊氧基-3，4-二氫-螺『2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲步驟I:7-環(huán)戊氧基-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷向3，4-二氫-7-羥基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷(10mmol)(來自實(shí)施例18)在DMF中的溶液中加入環(huán)戊基溴(12mmol)和K2C03(12mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在60°C下加熱12小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶于乙酸乙酯。用水、鹽水洗滌有機(jī)層并且分離。然后用無水Na2S04干燥并且濃縮得到所需產(chǎn)物，為油狀物。NMR(CDC13):51.54-2'02(10H，m);2.04-2.28(4H，m);2.87(2H，s);4.90(1H，m);6.50(1H，d，J=2.7Hz);6.57(1H，dd，J=2.4&8.7Hz);7'63(1H，d，J=8.7Hz)。步驟n:7-環(huán)戊氧基-3，4-二氫-4-羥基亞M-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷步驟ni:(土)4-氨基-7-環(huán)戊氧基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]^NMR(DMSO-d6):51.55-2.56(16H，m);4.47(1H，m)，4.78(1H，m);6.33(1H，d，J=2.7Hz);6.51(1H，dd，J=8.7Hz);7'50(1H，d，J=8,7Hz);8.73(3H，b)。步驟1￥:(±)1-(7-環(huán)戊氧基-3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲&NMR(DMSO-d6):51.50-L93(11H，m);2.08—2'44(5H，m);4.77(1H，m);4.94(1H，m);6'32(1H,s);6.48(1H，d，J=7.8Hz);6.96(1H，d，J=6.9Hz);7.16(1H，d，J=8.4Hz);7'62(1H，t，J=7.8Hz);7.75(1H，d,J=7.8Hz);7.92(1H，d，J=5.1Hz);8.38(1H，d，J=7.2Hz);8.55(1H，d，J=5.7Hz);8'69(1H，s);9.28(1H，s);IR(KBr)(cm"):3318,2955，1632，1563，1498;MS(M十+1):445.2。實(shí)施例54:(±)1-(7-二氟曱氧基-3,4-二氫-螺211-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲.鹽酸鹽步驟I:7-二氟甲氧基-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷向3，4-二氫-7-羥基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷(來自實(shí)施例18)(10mmol)在DMF(2.Sml)中的溶液中加入K2C03并且將該反應(yīng)混合物在85。C下加熱2小時(shí)。然后在相同溫度下使氯二氟甲烷氣體在反應(yīng)中發(fā)泡2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至rt并且用冷7jC摔滅。然后用乙酸乙酯萃取化合物。隨后分離有機(jī)層，用無水Na;jS04干燥，并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化由此獲得的粗化合物而得到所需產(chǎn)物。ifi[NMR(DMSO-d6):51.70—1.87(2H，m);2.02-2.30(4H，m);3.00(2H,s);7.13(1H，d，J=9.3Hz);7.20(1H，t，J=74.1Hz);7.40—8-45(2H，m)。步驟II:7-二氟甲氧基-3，4-二氫-4-羥基亞氨基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷步驟m:(士)4-氨基-7-二氟甲氧基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷l&NMR(DMSO-d6):51.67-2.56(8H，m);4.57(1H，m);6.68(1H，s);6.83(1H，d，J=8.1Hz);7.27(1H，t，J=72Hz);7.66(1H，d,J=8.4Hz);8.75(3H，b)。步驟IV:(士)l-(7-二氟甲氧基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲.鹽酸鹽]HNMR(DMSO-d6):51.69-2.02(3H,m);2.10-2.48(5H，m);5.02(1H，m);6.62(1H，d，J=2.4Hz);6.74(1H，dd，J=2.1&8.4Hz);7'23(1H,t，J=74.1Hz);7'35(1H，d，J=7.8Hz);7.55—7'75(1H，m);7.93(1H，t，J=7.8Hz);8.11(1H,d，J=7.8Hz);8.68—8'75(3H，m);9.55—9.75(1H,m);9'81(1H，s);IR(KBr)(cm"):3399，3041，29卯，1698，1544，1121;MS(M+十1):實(shí)施例55:(士)l-(3,4-二氫-6-曱基氨基磺酰基-螺2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:3，4-二氫-6-甲基氨基磺?；?4-氧代-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]將3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷](來自實(shí)施例3)(10mmol)和氯磺酸的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后用冰、隨后用7jC摔滅，并且用氯仿萃取氯磺?；苌铩７蛛x有機(jī)層，用無水Na2S04干燥，并在真空中濃縮。將殘余物再溶于氯仿并且在-50。C下用甲胺水溶液處理并且攪拌2小時(shí)。然后用氯仿稀釋該反應(yīng)混合物并且用水洗滌。分離有機(jī)層，用無水Na2S04干燥并且在真空中濃縮。然后通過柱色語(yǔ)法純化粗產(chǎn)物而得到純的3，4-二氫-6-甲基氨基磺?；?4-氧代-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]。力NMR(DMSO-d6):51.72-1.92(2H,m);2.10-2.34(4H，m);2.40(3H，d，J=5.1Hz);3.09(2H，s);7.28(1H，d，J=8.7Hz);7.52(1H，m);7.91(1H，dd，J=2.4&9.0Hz);8.09(1H，d，J=2.1Hz)。步驟II:3，4-二氫-4-羥基亞氨基-6-曱基#^磺?；?螺[211-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷]&NMR(DMSO-d6):51.71—1'85(2H，m);2.00—2.06(2H,m);2.12—2.29(2H，m);2.38(3H,d);3.00(2H,s);4.57(1H，m);7.08(1H，d，J=8.7Hz);7.40(1H，m);7'62(1H，dd，J-8.4Hz);8.13(1H，d，J=2.4Hz);U.59(1H，s)。步驟m:(士)4-氨基-3，4-二氫-6-甲基氨基磺?；?螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷J步驟IV:(士)l-(3，4-二氫-6-甲基氨基磺酰基-螺-2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲NMR(DMSO-d6):51.69—2.02(3H，m);2.10-2.30(3H，m);2.34一2.48(5H，m);5.07(1H，m);7.00(1H，d，J=8.7Hz);7.14(1H，d，J=8.4Hz);7.35(1H，q，J=4，8Hz);7.57(1H，d，J=8.4Hz);7'64(1H，t，J=7.5Hz);7'75(1H，s);7'79(1H，d，J=7.8Hz);7.93(1H，d,J=5.7Hz);8.32(1H，d，J=7.5Hz);8.56(1H，d，J=5.7Hz);8.83(1H，s);9'30(1H，s)。實(shí)施例56:(士)1-(7-二氟曱氧基-3，4-二氫-螺『211-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(3-曱基異喹啉-5-基、脲&NMR(DMSO-d6):51.70-L97(3H，m);2.10-2'46(5H，m);2'65(3H,s);4'99(1H，m);6'64(1H，d,J=2.1Hz);6Z76(1H，dd，J=2.1&8.4Hz);7.02(1H，d，J=8.1Hz);7.23(1H，t，J=74.1Hz);7'34(1H，d，J=8.4Hz);7.50(1H，d，J=9.0Hz);7.55(1H，d，J=8.1Hz);7'72(1H,d,J=8.1Hz);7.75(1H，s);8.32(1H，d,J=7.8Hz);8'65(1H，s);9,19(1H,s)。實(shí)施例57"±)1-(7-氯-3,4-二氫-螺『211-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-343-曱基異喹啉-5-基)脲NMR(DMSO-d6):51.69-1.96(3H，m);2.11-2.48(5H,m);2.66(3H，s);4.99(1H，m);6.85(1H，d，J=9.0Hz);7.08(1H,d，J=8.4Hz);7.21(1H，dd,J=2.7&8.7Hz);7.30(1H，d，J=2.4Hz);7.54(1H，t，J=7.80Hz);7，73(3H，m);8.28(1H，d，J=7.8Hz);8'68(1H，s);9'20(1H,s)。實(shí)施例58:(±)l-(8-氰基-3,4-二氫-螺〖2H-1-笨并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲NMR(DMSO-d6):51.76-2.08(3H，m);2.18-2'48(5H，m);5'05(1H，m);7.08(1H，t，J=7.5Hz);7.11(1H,d，J=8.4Hz);7.64(2H，m);7.78(1H，d，J=7.8Hz);7.94(1H，d，J=6.3Hz);8J4(1H,d，J=8.1Hz);8'56(1H，d，J=6.3Hz);8'81(1H，s);9.29(1H,s)。實(shí)施例59:(+)l-(6，8-二氟-3,4-二氫-螺〖2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲如實(shí)施例1步驟IV中所述由(-)4-氨基-3，4-二氫-6，8-二氟螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷制備該化合物。25=+61.18(c=l，曱醇)]HNMR(DMSO-d6):51.74-2.00(3H,m);2.16畫2.37(5H，m);5.02(1H，m);6.96(1H,d，J=8.7Hz);7.11(1H,d，J=7.8Hz);7.20(1H，t，J=9Hz);7'63(1H，t，J=7.2&8.1Hz);7.78(1H，d，J=8.1Hz);7.94(1H，d，J=5.7Hz);8'33(1H，d，J=7.5Hz);8'51(1H,d，J=6.3Hz);8.79(1H，s);9.29(1H，s);IR(KBr)(cm1》3313，2395，1633，1483，1226。實(shí)施例60:(-)l-(6，8-二氟-3,4-二氫-螺『2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲如實(shí)施例1步驟rV中所述由(+)4-氨基-3，4-二氫-6，8-二氟螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]制備該化合物。21=-71.37(c=l，甲醇)NMR(DMSO-d6):51.74畫2.03(3H，m);2.16-2.37(5H,m);5.01(1H,m);6'97(1H,d，J=8.7Hz);7'12(1H,d，J=7.8Hz);7.21(1H，t，J=9Hz);7.63(1H，t，J=7.2&8.1Hz);7.78(1H，d,J=8.1Hz);7'93(1H，d，J=5.7Hz);8.33(1H,d，J=7.5Hz);8.56(1H，d,J=6.3Hz);8Z79(1H，s);9.29(1H,s)。實(shí)施例61:(士)1-(3，4-二氫-8-羥基-螺『2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基、-3誦(異會(huì)啉隱5-基)脲步驟I:3，4-二氫-8-羥基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]力NMR(CDC13):51.60-2.40(8H，m);5，62(1H，m);6.91(1H,t，J=7.5Hz);7.13(1H，d，J-7.8Hz);7'39(1H，d，J=7.8Hz);MS(M+畫1):203.34。步驟II:3，4-二氫-4-羥基亞氨基-8-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷，HNMR(CDC13):51.60畫2.40(8H，m);3.09(2H，brs);6.83(1H，t，J=8.1Hz);6.93(1H，d，J=6.6Hz);7.22畫7.38(1H，m);MS(M+十1):220.26。步驟ni:(士)4-氨基-3，4-二氫-8-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷l鹽酸鹽NMR(DMSO-d6):51.60畫2.40(8H，m);4,32(2H，brs);6.64畫6.80(2H，m);7.06(1H，d,J=6.3Hz);9.04(1H,m);MS(M+十1):205.69。步驟IV:(士)l-(3，4-二氫-8-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲HNMR(DMSO-d6):51.70-1.94(3H，m);2.10-2.48(5H，m);4.95-5.05(lH，m);6.66畫6.80(3H，m);7.00(1H，d，J=8.1Hz);7.60國(guó)7.80(3H，m);7.94(1H，d，J=6.0Hz);8.39(1H,d，J=7.5Hz);8'56(1H，d，J=5.7Hz);8.72(1H，s);8'84(1H，s);9'29(1H，s)。IR(KBr)(cm"):3317，1627，1565，1470,1224;MS(M+國(guó)1):374.21;M.P.246-2470C。實(shí)施例62:(士)l-(3,4-二氫-8-二氟甲氧基-螺2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:3，4-二氫-8-二氟甲氧基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]通過在30-80°C下在有碳酸鉀存在下的DMF中使用氯二氯甲烷使3，4-二氫-8-羥基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I二氟甲氧基化制備該化合物。NMR(CDC13):51.66-2.04(2H，m);2.14-2.26(2H，m);2.32-2.44(2H,m);2.94(2H，s);6.22(1H，t，J=74.4Hz);6'97(1H,t，J=8.1Hz);7'38(1H，d，J=7.2Hz);7'75(1H，ddJ=1.5Hz&J=7.5Hz);MS(M+1):253.36。步驟II:3，4-二氫-4-羥基亞氨基-8-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷^NMR(CDC13):51.70-2.38(8H，m);3.07(2H，brs);6'60(1H，t，J=74.7Hz);6.89(1H，t，J=8.1Hz);7'16(1H，d，J=8.4Hz);7'69(1H，d，J=6.9Hz);MS(M+1):268.23。步驟m:(士)4-氨基-3，4-二氫-8-二氟甲氧基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷鹽酸鹽&NMR(DMSO-d6):51.60-2.64(8H，m);4,52-4.66(lH，m);6.85(1H,d，J=7.8Hz);6'98(1H，d，J=6.9Hz);7.25(1H，d，J=7.5Hz);7.64(1H，d，J=6.9Hz);8'85(2H，m)。MS(M++1):255.72。步驟IV:(土)l-(3，4-二氫-8-二氟曱氧基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲&NMR(DMSO-d6):51.70-2.08(3H,m);2.10—2.57(5H，m);5.03(1H,m);6.82(1H，d，J=7.8Hz);6.88-6.98(lH，m);7.02畫7.10(1H,m);7.18(lH，t，J=7.2Hz);7'31(1H，d，J=7.2Hz);7.64(1H，t，J=7.8Hz);7.77(1H，d，J=7.8Hz);7'94(1H，d，J=6.0Hz);8'39(1H，d，J=7.5Hz);8.56(1H，d，J=5.7Hz);8.73(1H，s);9.29(1H，s);IR(KBr)(cm'):3323，1630，1563，1235，754;MS(M++1):426.25。實(shí)施例63:(士)l-(6-氯-3,4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷卜4-基〗-3-(異喹啉_5-基)脲步驟I:6-氯-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷按照與實(shí)施例3步驟I相同的方式由5，-氯-2，-羥基乙酰苯制備該化合物。&NMR(CDC13):51.64—L80(1H，m);1.86—2.02(1H，m);2.10-2'22(2H，m);2.26-2眉(2H，m);2.90(2H，s);6.94(1H，d，J=9.0Hz);7.41(1H，dd，J=3.0&8.7Hz);7.81(1H，d，J=2.7Hz)。步驟II:6-氯-3，4-二氫-4-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷在約0°C下將硼氫化鈉(40mmol)加入到6-氯-3，4-二氬-4-氧代-螺[2H-l-笨并p比響畫2，l，-環(huán)丁坑(10mmoI)在甲醇(IOml)中的溶液中，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約2小時(shí)，并且用乙酸乙酯萃取該化合物。用水、鹽水洗滌有機(jī)層并且分離。然后用無水硫酸鈉干燥并且濃縮得到所需產(chǎn)物，為白色固體。步驟III:4-乙酰氨基-6-氯-3，4-二氬-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I在0--10。C下將6-氯-3，4-二氫-4-羥基-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷](IOmmol)在乙腈(30-50ml)中的溶液加入到濃硫酸(30mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌約2小時(shí)并且將其溫?zé)嶂潦覝?。然后將它加入到水上。分離出相應(yīng)的乙酰M^t生物，為白色固體，將其過濾，用水洗滌并且干燥。步驟IV:(士)4-氨基-6-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I使用回流的濃鹽酸(IOml)水解4-乙酰氨基-6-氯-3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷](1.0gm)。冷卻該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并且用40%氫氧化鈉堿化。分離有機(jī)層，用水洗滌，用無7jC硫酸鈉千燥并且濃縮得到產(chǎn)物，為油狀物，將其轉(zhuǎn)化成它的鹽酸鹽。力NMR(DMSO-d6):51.63-2.56(8H，m);4.58(1H，m);6.88(1H，d，J=8.7Hz);7.30(1H，dd,J=8.7Hz);7.71(1H，d，J=2.1Hz);8.69(3H,b)。在室溫下向(±)4-氨基-6-氯-3，4-二氫-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷(200mg)在異丙醇(10ml)中的溶液中加入R(-)扁桃酸(131mg)在異丙醇(5ml)中的溶液，并且將該澄清溶液攪拌12-24小時(shí)。過濾沉淀的鹽，干燥，并且用2N氫氧化鈉再中和而得到具有>98%66的(+)4-#^-6-氯-3，4-二氬-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷(60mg)。步驟V:(士)l-(6-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲通過如實(shí)施例1步驟IV中所述用N-(異會(huì)啉-5-基)氨基甲酸苯酯處理(土)4-氨基-6-氯-3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]制備該化合物。NMR(DMSO-d6):51.70-1.97(3H，m);2.15-2.54(5H，m);5.10(1H，m);6.86(1H,d，J=8.4Hz);7.10(1H，d，J=8.1Hz);7.23(1H，dd,J=2.4&8.7Hz);7,31(1H,d，J=2.4Hz);7.65(1H，t，J=8.1Hz);7.79(1H，d，J=8.1Hz);7.95(1H，d，J=6.3Hz);8.35(1H,d，J=7.2Hz);8'57(1H,d，J=5.7Hz);8.78(1H，s);9.30(1H，s);IR(KBr)(cm"):3315,1633，1567，1473，1265;MS(M+十1):394.2。實(shí)施例64:(-)l-(6-氯-3,4-二氫-螺『2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲通過如實(shí)施例1步驟IV中所述用N-(異會(huì)參5-基)氨基甲酸苯酯處理(-)4-氨基-6-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷制備該化合物。力NMR(DMSO-d6):51.70-1.97(3H，m);2.15-2.54(5H，m);5.01(1H，m);6'86(1H，d，J=8.7Hz);7.10(1H，d，J=8.7Hz);7.23(1H，dd，J=2.4&8.7Hz);7'30(1H，d，J=2.4Hz);7.65(1H，t，J=8.1Hz);7.79(1H，d，J=8.1Hz);7.95(1H，d,J=6.3Hz);8.35(1H，d,J=7.2Hz);8.57(1H,d，J=5.7Hz);8'78(1H，s);9.29(1H，s);IR(KBr)(cm"):3367，2934，1642,1551，1474，1263，1232;MS(M+十1):394.2按照如實(shí)施例63中所述的方法合成實(shí)施例65-75。實(shí)施例65:(土)l-(6-溴-3,4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲步驟I:6-溴-3，4-二氫-4-氧代-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷'H匪R(CDC1:j):51.67-1z79(1h,m);1.88-1.99(1H2'21(2H，m);2，27—2.38(2H，m);2.89(2H，s);6.89(1H，d7.55(1H，dd，J=2.4&8.7Hz);7.96(1H,d，J=2.4Hz)。步驟II:6-溴-3，4-二氫-4-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷步驟III:4-乙酰氨基-6-溴-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]NMR(DMSO-d6):51.65-1.83(3H，m);L93(3H，s);2.05~2.16(3H，m);2.25-2.52(2H，m);5.05(1H，m);6'75(1H,d，J=8.7Hz);7.18(1H，d，J=2.1Hz);7.30(1H,dd，J=8.4Hz);8.37(1H，d，J=8.4Hz)。步驟IV:(士)4-氨基-6-溴-3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷lNMR(DMSO-d6):51.65—2'80(8H，m);4'60(1H，m);6.85(1H，d，J=8.1Hz);7.40(1H，dd,J=8.1Hz);7.83(1H,brs);8Z73(3H，b)。步驟V:(土)l-(6-溴-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉，m);2.10—,J=8.4Hz);-5-基)脲&NMR(DMSO-d6):51.69-1.96(3H，m);2.08-2.46(5H，m);5.00(1H，m);6.80(1H，d，J=9.0Hz);7.09(1H,d，J=8.1Hz);7.33(1H，dd，J=2.1&8.4Hz);7'42(1H，s);7.64(1H，t，J=8.1Hz);7.79(1H，d，J=8.1Hz);7.94(1H，d，J=5.7Hz);8.34(1H，d,J=7.2Hz);8.56(1H，d，J=5.7Hz);8.77(1H，s);9.29(1H，s);IR(KBr)(cm"):3307，2935，1632，1562，1472,1234。實(shí)施例66:(±)l-(6，8-二氯-3,4-二氫-螺〖2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:6，8-二氯-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷步驟II:6，8-二氯-3，4-二氫-4-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I步驟III:4-乙酰氨基-6，8-二氯-3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷&NMR(DMSO-d6):51.77-2.36(11H，m);5.05(1H，m);7.06(1H，s);7'49(1H，s);8.39(1H，d，J=8.4Hz)。步驟IV:(土)4-氨基-6，8-二氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I'HNMR(DMSO-d6):51.62-2'66(8H，m);4.62(1H,m);7.58(1H，s);7.90(1H，s);9'16(3H，b)。步驟V:(士)l-(6，8-二氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)淋-5-基)脲NMR(DMSO-d6):51.72-2，46(8H，m);5'08(1H，m);7.18(1H，d，J=8.7Hz);7.35(1H，d，J=2.7Hz);7.57(1H,d，J=2.4Hz);7.71(1H，t，J=7.8Hz);7'86(1H，d，J=7.8Hz);8'00(1H,d,J=6.0Hz);8.38(1H，d，J=7.8Hz);8.63(1H，d，J=5.7Hz);8.89(1H，s);9'36(1H，s)。實(shí)施例67:(±)1-(6-溴-3,4-二氫-7-曱基螺211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異全啉-5-基)脲步驟I:6-溴-3，4-二氫-7-曱基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷'H匪R(CDCl3):51.64-1.79(1H，m);1.84-1.99(1H,m);2.10-2.22(2H，m);2.24-2.36(2H，m);2.37(3H，s);2.87(2H，s);6.88(1H，s);7,98(1H，s)。步驟II:6-溴-3，4-二氫-4-羥基-7-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷步驟III:4-乙酰氨基-6-溴-3，4-二氫-7-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷步驟IV:(士)4-氨基-6-溴-3，4-二氫-7-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]NMR(DMSO-d6):51.67-2.56(11H，m);4.55(1H，m);6.88(1H，s);7，83(1H，d);8.73(3H，b)。步驟V:(士)l-(6-溴-3，4-二氫-7-曱基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷卜4-基)_3-(異喹啉-5-基)脲^NMR(DMSO-d6):51.69-2.00(3H，m);2.10-2.50(8H，m);4.97(1H，m);6.85(1H，s);7.05(1H，d，J=8.1Hz);7.42(1H，s);7'63(1H，t，J=7.8Hz);7'78(1H，d，J=8.1Hz);7'93(1H，d，J=5.7Hz);8.33(1H，d，J=7.8Hz);8.56(1H,d，J=5Hz);8'76(1H，s);9.29(1H，s)。實(shí)施例68:(±)l-(6,7-二氯-3，4-二氫-螺〖2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:6，7-二氯-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷'H匪R(CDCl3):51.64-1.80(1H，m);1.88-2.03(1H,m);2.10-2'22(2H，m);2.26-2眉(2H，m);2.89(2H，s);7'14(1H，s);7.90(1H,s)。步驟II:6，7-二氯-3，4-二氫-4-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]步驟III:4-乙酰氨基-6，7-二氯-3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷步驟IV:(士)4-氨基-6，7-二氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷NMR(DMSO-d6):51.67-2.36(8H，m);4.60(1H，m);7.2(1H，s);7.9(1H，s);8.73(3H，b)。步驟V:(士)l-(6，7-二氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲NMR(DMSO-d6):51.69-2.00(3H，m);2.10-2.50(5H，m);4.98(1H，m);7.11(1H，d，J=8.4Hz);7.13(1H，s);7.48(1H，s);7.64(1H,t，J=7.8Hz);7.79(1H，d，J=8.1Hz);7.94(1H，d,J=6.0Hz);8.33(1H，d，J=7.2Hz);8.57(1H，d，J=6.3Hz);8'81(1H,s);9.30(1H，s)。實(shí)施例69:(士)1-(6-氯-3,4-二氫-7-甲基-螺『211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:6-氯-3，4-二氫-7-甲基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷'H匪R(CDC1;):51.66-L79(1H,m);1.84-1.99(1H，m);2.10-2'21(2H，m);2.24—2.40(2H,m);2-37(3H，s);2.87(2H，s);6.87(1H，s);7.80(1H，s)。步驟II:6-氯-3，4-二氫-4-羥基-7-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷步驟III:4-乙酰氨基-6-氯-3，4-二氫-7-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷步驟IV:(士)4-氨基-6-氯-3，4-二氫-7-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]'H醒R(DMSO畫d6):51.57-2.56(11H，m);4.48(1H，m);6.89(1H，s);7.63(1H，s);8.58(3H，b)。步驟V:(±)l-(6-氯-3,4-二氫-7-曱基螺[2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲NMR(DMSO-d6):51.72—1.93(3H，m);2.09-2.46(5H，m);2.25(3H，s);4.99(1H，m);6.84(1H，s);7.05(1H，d，J=8.1Hz);7'27(1H，s);7.64(1H，t，J=7.8Hz);7.78(1H，d，J=7.8Hz);7.94(1H，d，J=5.7Hz);8.35(1H，d，J=7.2Hz);8'56(1H，d，J=6.0Hz);8.76(1H，s);9.30(1H，s);IR(KBr)(cm'):;MS(M++1):實(shí)施例70:(±)1-(6-氯-3，4-二氫-螺『211-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(8-氯異會(huì)啉-5-基)脲]11NMR(DMSO-d6):51.70-1.99(3H，m);2.096-2'46(5H，m);4.98(1H，m);6'85(1H，d，J=8.4Hz);7'14(1H，d，J=8.1Hz);7.22(1H，d,J=8.4Hz);7.29(1H,s);7Z79(1H，d，J=8.4Hz);8.02(1H,d，J=5.7Hz);8'36(1H，d，J=8.4Hz);8'71(1H，d，J=6.0Hz);8,89(1H，s);9.53(1H，s);IR(KBr)(cm"):3304，3069，2983，2938，1634，1567，1475，1372，1312，1265，1233，830;MS(M+十1):428.3實(shí)施例71"±)1"6-氟-3,4-二氫-螺211-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(8-氯異會(huì)啉-5-基)脲&NMR(DMSO-d6):51.65-1.99(3H，m);2.10-2.46(5H,m);4'98(1H，m);6'84(1H,m);7.14(3H，m);7.89(1H，d);8.02(1H，d);8'33(1H，d);8'70(1H，d);8.87(1H，s);9.53(1H,s);IR(KBr)(cm"):3330，2990，2935，1643，1567，1486，1370，1311,1256，1211,827,814;MS(M十+1):412.1。實(shí)施例72:(±)1-(3,4-二氫-6-氟-螺211-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3"3-曱基異會(huì)啉-5-基)脲'HNMR(DMSO-d6):51.69-1.94(3H，m);2.10-2.48(5H,m);2.68(3H，s);5.03(1H，m);6，83(1H，dd，J-4.8&8,7Hz);6.99—7，12(3H，m);7.54(1H，t，J=8.1Hz);7.2—7.75(2H，m);8'27(1H，d，J=7.8Hz);8'68(1H，s);9.19(1H，s)。IR(KBr)(cm");MS(M十+1):392.2。實(shí)施例73:(士)l-(6-氯-3,4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(3-曱基異會(huì)啉-5-基)脲，HNMR(DMSO-d6):51.69-1.95(3H，m);2.13-2.46(5H，m);2.66(3H，s);4.99(1H，m);6.85(1H，d，J=8.7Hz);7.08(1H，d,J=8.4Hz);7.21(1H，dd，J=2，4&8.7Hz);7'30(1H，d，J=2.4Hz);7.54(1H，t，J=7.5Hz);7.73(2H，m);8'29(1H，d，J=7.5Hz);8.68(1H，s);9.19(1H,s);IR(KBr)(cm1》3305，1634，1563，1474,1234;MS(M++1):408.2實(shí)施例74:(土)l-(6-氯-3,4-二氫-螺〖2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-a-曱基異會(huì)啉-5-基)脲'HNMR(DMSO-d6):51.72-L95(3H,m);2,13-2.46(5H，m);2.89(3H，s);4'99(1H，m);6'85(1H,d，J=9.0Hz);7'09(1H,d，J=8.4Hz);7'21(1H，dd，J=2.4&9.0Hz);7'29(1H，d，J=2.4Hz);7'62(1H，t,J=8.1Hz);7'79(1H，d,J=6.0Hz);7'87(1H，d，J=8.7Hz);8.31(1H,d,J=7.8Hz);8.39(1H，d，J=6.6Hz);8.72(1H，s)。IR(KBr)(cm"):3427,3306,1633，1546，1473，1264，1236;MS(M++1):408.2。實(shí)施例75:(±)1-(3,4-二氫-6-氟-螺211-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(1-甲基異全啉-5-基)脲HNMR(DMSO-d6):51.72-1.94(3H，m);2,10-2.48(5H，m);2.88(3H,s);5.00(1H，m);6.83(1H，dd，J-4.8&7.8Hz);7.00-7'12(3H，m);7.61(1H，t，J=7.5Hz);7'81(1H，d，J=5.7Hz);7.86(1H，d，J=8.1Hz);8.32(1H，d，J=7.8Hz);8.38(1H，d，J=5.7Hz);8.73(1H，s);IR(KBr)(cm");MS(M++1):392.2。實(shí)施例76:(士)l-(7-氯-3,4-二氫-螺『2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲步驟I:7-氯-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷&NMR(CDC13):51.59-1.76(1H，m);1.86-1.99(1H，m);2.13—2.21(2H，m);2.23-2.40(2H，m);2.89(2H，s);6.95-7'01(2H,m);7.79(1H，d,J=8.4Hz)。步驟II:7-氯-3，4-二氫-4-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷按照與實(shí)施例8步驟II中所述相同的方式由7-氯-3，4-二氫-4-氧代-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷制備該化合物。步驟III:4-乙酰氨基-7-氯-3，4-二氫-螺[2H畫l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]按照與實(shí)施例6步驟III中所述相同的方式由7-氯-3，4-二氫-4-羥基-螺制備該化合物。分離為鹽酸鹽。^NMR(DMSO-d6):51.60-2.62(8H，m);4.51(1H，m);6.90(1H，d,J=2.1Hz);7.02(1H，dd，J=8.1Hz);7.77(1H,d,J=8.4Hz);9.05(3H，b)。步驟V:(士)l-(7-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉如實(shí)施例1步驟IV中所述通過用N-(異查^5-基)氨基甲酸苯酯處理(士)4-氨基-7-氯-3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]制備該化合物。NMR(DMSO-d6):51.73-1.99(3H，m);2.15-2.54(5H，m);4.99(1H，m);6.89(1H,d，J=2.1Hz);6.98(1H，dd,J=8.1&2.1Hz);7.05(1H，d，J=8.1Hz);7.31(1H，d，J=8.1Hz);7'63(1H,t，J=8.1Hz);7'77(1H,d，J=8.1Hz);7.93(1H，d，J=6.3Hz);8'35(1H，d，J=7.8Hz);8'56(1H，d，J=6.3Hz);8.77(1H，s);9，29(1H,s);IR(KBr)(cm"):3327，1622，1564，1236;MS(M++1):394.2。實(shí)施例77:(士)1-(3，4-二氫-6-硝基-螺『2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲步驟I:3，4-二氫-6-硝基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I在0°C下向3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷](實(shí)施例3)(10mmol)在水醋酸(2ml)中的溶液中加入濃H2SO4(10mmol)，并且將該混合物攪拌10分鐘。然后極緩慢地加入冷卻的硝化混合物[由HN03(9mmol)和濃H2SO4(10mmol)制備，并且將該反應(yīng)混合物溫至室溫且攪拌5小時(shí)。然后用水使反應(yīng)混合物猝滅，并且用二氯甲烷萃取化合物。分離有機(jī)層，用無水MgS04干燥并且在真空中濃縮。然后通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到所需化合物，為黃色固體。&NMR(CDC13):51.70-1.85(1H，m);1.92-2.06(1H，m);2.17-2.28(2H，m);2.33-2'48(2H，m);2.99(2H，s);7'12(1H,d，J=9.0Hz);8.34(1H，dd，J=3.0&9.0Hz);8.75(1H，d，J=2.7Hz)。步驟II:3，4-二氫-4-羥基-6-硝基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷按照與實(shí)施例6步驟II相同的方式由3，4-二氫-6-硝基-4-氧代-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]制備該化合物。步驟III:4-乙酰氨基-3，4-二氬-6-硝基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷按照與實(shí)施例6步驟III相同的方式由6-硝基-3，4-二氫-4-羥基-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷制備該化合物。步驟IV:(士)4-氨基-3，4-二氫-6-硝基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I按照與實(shí)施例6步驟III中相同的方式由6-硝基-3，4-二氫-4-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I制備該化合物。分離為鹽酸鹽。NMR(DMSO-d6):51.65隱1.74(1H,m)，1.80-2.34(5H,m);2.37—2.66(2H，m);4.71(1H，m);7.10(1H，d，J=9.0Hz);8.16(1H，dd，J=9.0Hz);8.63(1H，d，J=2.4Hz);8.85(3H，b)。步驟V:(士)l-(3，4-二氫-6-硝基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲按照與實(shí)施例1步驟IV中相同的方式，由(±)4-氨基-3，4-二氫-6-硝基-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]制備該化合物。NMR(DMSO，d6):51.76—2.08(3H，m);2.08—2.48(5H，m);5.08(1H，m);7.05(1H,d，J=8.7Hz);7'19(1H，d，J=8.4Hz);7.66(1H,t,J=7.5Hz);7'82(1H，d，J=7.5Hz);7.96(1H，d，J=6.0Hz);8.09(1H，dd，J=2.7&6.0Hz);8.21(1H，d，J=2.7Hz);8'30(1H，d,J=7.5Hz);8.57(1H，d，J=6.3Hz);8.89(1H，s);9.31(1H，s);IR(KBr)(cm"):3300，1638,1580，1514，1338，1321，1260，1242，1101，751;MS(M++1):實(shí)施例78:(±)l-(6-乙酰氨基-3,4-二氫-螺『2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲通過乙?；痩-(6-氨基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲(實(shí)施例39),使用乙酰氯在有THF中的三乙胺存在下合成該化合物。1HNMR(DMSO-d6):51.72-1'89(3H,m);1'96(1H，s);2.00—2'45(5H，m);5.01(1H，s);6.73(1H,d，J=8.4Hz);6'99(1H，d，J=8.4Hz);7.43(2H，m);7.65(1H,d，J=7.5Hz);7.78(1H，d，J=8.4Hz);7'97(1H，d,J=6.0Hz);8.42(1H，d，J=7.2Hz);8'57(1H，d，J=6.0Hz);8.76(1H,s);9.31(1H，s);9.80(1H，s);IR(KBr)(cm"):3293，1657，1548，1492，1221;MS(M++1):417.1。實(shí)施例79:(士)1-(6-氨基-3,4-二氫-螺2H-1-苯并吡喃-2,1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3畫(異會(huì)啉-5-基)脲通過還原(士)l-(3,4-二氫-6-硝基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，r-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異會(huì)#~5-基)脲(實(shí)施例22)，使用10%Pd/C在甲醇中和40psi的氫氣壓力下合成該化合物。1HNMR(DMSO-d6):51.68—1.87(3H，m);2.00—2'40(5H,m);4.67(2H，bs);4.91(1H，m);6.42(1H，m);6'52(2H，m);6.99(1H，d，J=8.1Hz);7.63(1H，m);7.75(1H，d，J=7.8Hz);7.94(1H，d，J=5.7Hz);8.42(1H，d，J=7.8Hz);8.55(1H，m);8.71(1H，s);9'28(1H，s);IR(KBr)(cm"):3348，3277，1645，1548，1218;MS(M++1):375.1。實(shí)施例80:N，-異會(huì)啉-5-基-N-3,3，,4,4，-四氬-2，H-螺〖色烯-2，l，-環(huán)丁烷l-4-基硫脲(N'-異會(huì)啉-5-基-N-3,4-二氫-2H-螺色烯-2,l'-環(huán)丁烷l-4-基硫脲)將5-氨基異會(huì)啉(1mmol)、1，1-硫代羰基二咪唑(1.25mmol)和三乙胺(1.0mmol)在THF中的溶液在室溫下攪拌45分鐘，并且加入4-#^-3，4-二氬螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷](1mmol)。在該反應(yīng)混合物中加入幾滴水。產(chǎn)物沉淀出來，將其過濾并且用水洗滌。然后通過柱色鐠法純化而得到所需硫脲，為白色固體，m.p.187-188°C。NMR(DMSO-d6):51.70-1.94(3H，m);2.02-2.46(5H,m);5.84(1H，m);6.75(1H，d，J=8.1Hz);6.88(1H，m);7.12(1H，m);7.23(1H,m);7.69(1H，t，J=7.8Hz);7.78(1H，d，J=5.4Hz);7.84(1H，d，J=6.9Hz);8.05(1H，d,J=8.1Hz);8.17(1H，d，J=8.4Hz);8'58(1H,d，J=5，4Hz);9.34(1H，s);9'81(1H，s);IR(KBr)(cm"):3212，1547，1231，757;MS(M++1):376.24。實(shí)施例81:(士)l-(3，4-二氫-螺f2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲步驟I:l-苯石克基環(huán)丁烷-l-乙酸將苯石危酚(70mmol)在THF(IOml)中的溶液在作為堿的K2C03(70mmol)存在下回流l小時(shí)。向上述反應(yīng)中加入環(huán)亞丁基乙酸(中間體1)(35mmol)在DMF(l.Oml)中的溶液中。通過TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。3天后，冷卻該反應(yīng)體系并且過濾。然后用鹽酸飽和的乙酸乙酯中和并且用乙酸乙酯萃取化合物。然后分離有機(jī)層，用無水Na2S04干燥并且在真空中濃縮。將殘余物進(jìn)行柱純化而得到所述化合物，為黃色固體。步驟II:3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，-環(huán)丁烷在室溫下用過量的PCls將l-苯石充基環(huán)丁烷-l-乙酸(lOmmol)在苯中的溶液處理15小時(shí)。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并且將殘余物再溶于苯。然后向該溶液中加入AlCl3并且在室溫下攪拌24小時(shí)。用過量的乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并且用水和鹽水洗滌。然后分離有機(jī)層，用無水Na2S04干燥并且在真空中濃縮。通過柱色鐠法純化殘余物而得到所需化合物，為油狀物。^NMR(CDCl3):52.00—2.30(6H，m);3.11(2H，s);7.16(1H,t，J-7.8Hz);7.24(1H，d，J=8.4Hz);7.41(1H,d，J=8.4Hz);8.06(1H，d，J=8.1Hz)。步驟ni:(士)4-氨基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，-環(huán)丁烷向3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，-環(huán)丁烷](4.8mmol，100mg)在甲醇(10ml)中的溶液中加入乙酸銨(4.8mmol,377mg)和氰基硼氫化鈉(3.4mmo1，215mg)，并且將該反應(yīng)回流10-12小時(shí)。冷卻該反應(yīng)體系并且用6NHC1酸化且攪拌3-6小時(shí)。用2N氫氧化鈉使反應(yīng)猝滅，用乙酸乙酯萃取。濃縮有機(jī)萃取物并且用鹽酸飽和的乙酸乙酯處理殘余物而得到胺鹽酸鹽(60mg)。步驟IV:(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲如實(shí)施例1步驟IV中所述由(士)4-tJ^3，4-二氫-螺[2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]制備該化合物。&匪R(謹(jǐn)SO畫d6):51.96-2.46(8H，m);4.94(1H，m);7.07曙(1H，dd,J=2.7&10.8Hz);6.76(1H，dt，J=2.7&8.7Hz);7,32(1H,d，J=7.2Hz);7'61(1H，m);7.94(1H，t，J=7.8Hz);8.10(1H，d,J=7.8Hz);8.73(3H，m);9.61(1H，m);9'81(1H，s)。通過實(shí)施例1步驟IV中所述的方法，使用適當(dāng)取代的(±)4-#^-3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷和適當(dāng)取代的5-氨基異喹啉的氨基甲酸苯酯合成實(shí)施例26-實(shí)施例35的化合物。實(shí)施例82:(士)l-(l,l-二氧代-3,4-二氫-螺-2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，環(huán)丁烷卜4_基)_3_(異喹啉_5_基)脲步驟I:3，4-二氫-l，l，4-三氧代-螺[2H-l-苯并硫代吡喃-2,l，-環(huán)丁烷使用m-CPBA(2.0eq)在乙腈中將3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，-環(huán)丁烷](來自實(shí)施例25的步驟II)氧化成亞砜。用過量7jC摔滅并且用乙酸乙酯萃取而得到產(chǎn)物，通過柱色i普法，使用7%在石油醚中的乙酸乙酯純化而得到亞砜，為白色固體。^醒R(CDCl3):52.02-2.25(4H，m);2.86(2H，m);3.55(2H，bs);7.72(1H，m);7.82(1H，m);8.01(2H，m);IR(KBr)(cm"):3348，3277,1645，1548，1218;MS(M+十1):375.1。步驟11:(±)4_#^-3，4-二氫-1，l-二氧代-螺pH-l-苯并硫代吡喃-:2，l，-環(huán)丁烷鹽酸鹽通過實(shí)施例25步驟III中所述的方法由上述3，4-二氫-1，1，4-三氧代-螺[2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，-環(huán)丁烷合成該化合物。分離為鹽酸鹽。&NMR(DMSO-d6):52.03—2.14(3H，m);2.35—2.42(2H，m);2.60—2.73(2H，m);2.94—3.00(1H，m);4.88(1H，m);7.67(1H，t，J=8.1Hz);7.70(1H，t,J=7.2Hz);7'95(1H，d，J=7.5Hz);9'06(3H，bs)。步驟3:(±)1-(1，1-二氧代-3，4-二氫-螺[-211-1-苯并硫代吡喃-2，1，環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲通過與實(shí)施例1步驟IV中所^目同的方式由上述(±)4-氛基-3，4-二氫-1，l-二氧代-螺[2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，-環(huán)丁烷和5-氨基異會(huì)啉的氨基甲酸苯酯制備該化合物。^NMR(DMSO-d6):52.08-2.42(4H，m);2.58—2.85(4H,m);5.25(1H，m);7.33(1H，d,J=8.1Hz);7.56畫7.69(4H，m);7.81(1H，d，J=7.5Hz);7.87-7.94(2H，m);8.33(1H，d，J=6,9Hz);8.56(1H，d，J=5.8Hz);8.76(1H，s);9'32(1H，s)。實(shí)施例83:N，-異會(huì)啉-8-基-N-3,3',4,4，-四氫-2'H-螺l色烯-2,l，-環(huán)丁烷l-4-基硫脲(N'-異會(huì)啉-8-基-N-3,4-二氫-2H-螺色烯-2,l'-環(huán)丁烷l-4-基硫脲)通過與實(shí)施例III中所述相同的方法，由8-M異會(huì)啉、l，l-硫羰基二咪唑和4-氨基-3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷制備該化合物，m.p.187-1880C。力NMR(DMSO-d6):51.70-l,94(3H,m);2.02-2'50(5H，m);5,85(1H，m);6'76(1H，d，J=7.8Hz);6.88(1H，m);7.10-7.18(1H，m);7.20-7.28(lH，m);7'67(1H，t，J=6.6Hz);7.78(1H，t，J=7.8Hz);7.82-7.95(2H，m);8.29(1H，d，J=8.1Hz);8.53(1H，d，J=5.1Hz);9.33(1H，s);9.95(1H，s);IR(KBr)(cm'):3437，3191，2931，1625，1547，1231。MS(M++1):376.29。實(shí)施例84:使用45釣攝取測(cè)定法對(duì)TRPV1拮抗劑的篩選TRPV1受體活化抑制遵循對(duì)辣椒辣素誘導(dǎo)的放射性鈣細(xì)胞攝取的抑制，所述的放射性鈣代表了僅通過質(zhì)膜相關(guān)TRPV1受體的釣流入。材料:在乙醇中制備辣椒辣素的儲(chǔ)備溶液并且制備測(cè)試化合物在100%DMSO中的儲(chǔ)備溶液。用測(cè)定緩沖液將儲(chǔ)備溶液稀釋至適當(dāng)?shù)慕K濃度，保持DMSO終濃度在0.1%-0.55%之間。以2.5^iCi/ml(45Ca,ICN)的終濃度使用45Ca。測(cè)定緩沖液由補(bǔ)充了1.8mMCaCl2(終濃度)和0.1。/。牛血清白蛋白(來自SIGMA的BSA)的F-12DMEM培養(yǎng)基組成。洗滌緩沖液為補(bǔ)充了0.1%BSA和1.8mM鉤的蒂羅德溶液。裂解緩沖液包含50mMTris-HCl、pH7.5、150mMNaCl、1%TritonX-IOO、0.5%脫氧膽酸鹽和0.1。/。十二烷基疏酸鈉(SDS，SIGMA)。方法在對(duì)如Toth等所述的方法(參見TothA等，LifeSciences73p487-498，2003)進(jìn)行一定修改的情況下進(jìn)行測(cè)定。使表iiATRPVl的CHO細(xì)胞生長(zhǎng)在補(bǔ)充了10%FBS(胎牛血清Hyclone)、1%青霉素-鏈霉素溶液、400jig/mlG-418的F-12DMEM(Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基-GIBCO)培養(yǎng)基中。在測(cè)定前48小時(shí)將細(xì)胞接種在96孔平板中，以便在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天得到50，0(M)個(gè)細(xì)胞/孔。在37。C和5。/。C02存在下孵育平板。然后用200pi測(cè)定緩沖液將細(xì)胞洗滌兩次并且重新懸浮于144pl相同的測(cè)定緩沖液中。在30°C下以200ji1總體積進(jìn)行測(cè)定。在添加辣椒辣素前15分鐘將測(cè)試化合物加入到細(xì)胞中。辣4敘辣素在測(cè)定中的終濃度為250nM。在激動(dòng)劑處理5分鐘后，洗滌掉藥物并且用300|i1冰冷洗滌緩沖液3X沖洗各孔。將細(xì)胞在50JLi1裂解緩沖液中裂解20分鐘。將40ji1細(xì)胞裂解物與150|U1MicroscintPS混合，保持過夜以l更平衡。<吏用PackardBiosciencesTopCount將樣品中的放射性測(cè)定為計(jì)勤分鐘(cpm)。在基礎(chǔ)4SCa值范圍內(nèi)歸一化藥物/載體/辣椒辣素處理的"Ca攝取值。將數(shù)據(jù)表示為測(cè)試化合物對(duì)單獨(dú)的辣椒辣素誘導(dǎo)的"Ca攝取最大值的抑制。/。。通過非線性回歸，使用GraphPadPRISM軟件根據(jù)劑量響應(yīng)曲線計(jì)算IC50值。本文所述的化合物在鈣攝取測(cè)定法中表現(xiàn)出從低nM到高nM的ICS0。本文所述的化合物表現(xiàn)出約797nM-約2,89nM或約304nM-約2.89nM乃至約103nM-約2.89nM的IC5o。本文所述的化合物表現(xiàn)出約585nM-約0.21nM，約123nM-約0.21nM，或乃至約29.93nM-約0.21nM的ICso。此外，本文所述的化合物表現(xiàn)出約1259nM-約5.2nM，約307nM-約5.2nM，或乃至約23nM-約5.2nM的IC50。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表中所示。實(shí)施例序號(hào)在1|iM下4sCa攝取的抑制％IC50nM<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>盡管已經(jīng)參照具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是應(yīng)理解這些實(shí)施方案4又為本發(fā)明原理和應(yīng)用的例證。因此，應(yīng)理解可以對(duì)這些例證性實(shí)施方案進(jìn)行許多變型并且可以在不脫離如上所述的本發(fā)明精神和范圍的情況下設(shè)計(jì)其它排列組合。將本申請(qǐng)中引述的所有公開文獻(xiàn)、專利和專利申請(qǐng)引入作為參考，就如同將每一公開文獻(xiàn)，專利或?qū)＠暾?qǐng)各自如所示的特別和分別引入本文作為參考的程度相同。權(quán)利要求1.下式的化合物其類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的水合物、其N-氧化物、其互變體、其區(qū)域異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其前體藥物或其多晶型物，其中X和Y獨(dú)立地為O、S(O)m或NRe；R1和R2共同連接成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、NR9或S(O)m的雜原子；R3和R4獨(dú)立地為氫、氰基、鹵素、-OR9、取代的或未被取代的烷基或-NR9R10，或R3和R4共同形成氧代基團(tuán)；(a)R5、R6和R7獨(dú)立地為氫、硝基、氰基、鹵素、-OR9、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NR9R10、-C(＝L)-R9、-C(O)O-R9、-C(O)NR9R10、-S(O)m-R9或-S(O)m-NR9R10；且R8為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NR9R10、-C(＝L)-R9、-C(O)O-R9、-C(O)NR9R10、-S(O)m-R9或-S(O)m-NR9R10；或(b)R5和R6如上述所定義；且R7和R8共同連接成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，其可以任選包括至多兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；R9和R10在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同并且獨(dú)立地為氫、-ORa、-SRa、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NRaRb、-C(＝L)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)m-Ra或-S(O)m-NRaRb，或R9和R10與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、-ORc、-SRc、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-C(＝L)-Rc、-C(O)O-Rc、-C(O)NRcRd、-S(O)m-Rc、-S(O)m-NRcRd、-NRcRd、或保護(hù)基、或Ra和Rb與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Rc和Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、或取代的或未被取代的雜芳基烷基或保護(hù)基，或Rc和Rd與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或取代的或未被取代的烷基；L在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為O、S或NRe；m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、1或2；且n為0-4的整數(shù)。2.權(quán)利要求1的化合物，其中如果議7和rs之一為氫，那么另一個(gè)不是取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的塞吩基或取代的或未被取代的2-、3-或4-吡咬基。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中式I的雙環(huán)不在6-位上被-S(0)2NRaRb或-s(o)2Nr9rw取代。4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中如果式I的雙環(huán)在6-位上被-8(0)21^1}或-8(0)^119111()取代，那么Ra為氫且Rb為曱基，且r9為氬且R"為甲基。5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)W為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基或酰基時(shí)，W和I^不是-OR9。6.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中W和R4不是-OR9。7.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中如果RS為-NI^R"且R9為C(=L)-Ra，那么Ra不是取代的或未被取代的苯基、萘基、吡梵基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲咪基、pyrrolidinolinyl、哌咬酮基、吖庚烯酮基或歧溱酮。8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1和W共同形成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、NR9或S(O)m的雜原子。9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物，其中RS基團(tuán)中無一為-S(0)2NRaRb或-S(0)2NR9R10。10.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的化合物，其中X為O或S(O)m。11.權(quán)利要求10的化合物，其中X為O。12.權(quán)利要求10的化合物，其中X為S。13.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y為O或S。14.權(quán)利要求13的化合物，其中Y為O。15.權(quán)利要求13的化合物，其中Y為S。16.權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與結(jié)合它們的碳原子一起連接成任選取代的3-7元飽和環(huán)，它可以任選包括選自O(shè)和NI^的雜原子。17.權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與結(jié)合它們的碳原子一起連接成環(huán)丁烷環(huán)。18.權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與結(jié)合它們的碳原子一起連接成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。19.權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)的化合物，其中113和114獨(dú)立地為氬、氰基、囟素、-OR9、取代的或未被取代的烷基或-NR91^。20.權(quán)利要求19的化合物，其中RS和R"為氫。21.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、氰基、取代的或未被取代的烷基、-OR9、-NR9R10或畫S(O)mR9。22.權(quán)利要求21的化合物，其中RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、卣素、未被取代的烷基和-OR9，其中W為未被取代的烷基或被卣素取代的烷基。23.權(quán)利要求21的化合物，其中RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或卣素。24.權(quán)利要求23的化合物，其中RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或氟。25.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物，其中n為0。26.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物，其中n為l且RS為27.權(quán)利要求1-26中任意一項(xiàng)的化合物，其中W為氫。28.權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的化合物，其中W為氫。29.權(quán)利要求1-28中任意一項(xiàng)的化合物，其中RS為取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基坑基、或取代的或未被取代的雜環(huán)基。30.權(quán)利要求29的化合物，其中118為吡咯烷基-3-基。31.權(quán)利要求29的化合物，其中R8為會(huì)啉-5-基。32.權(quán)利要求29的化合物，其中RS為異喹啉-8-基。33.權(quán)利要求29的化合物，其中RS為(吡啶4-基)甲基。34.權(quán)利要求29的化合物，其中RS為4-三氟甲基節(jié)基。35.權(quán)利要求29的化合物，其中RS被取代的或未被取代的雜芳基取36.37.代。權(quán)利要求35的化合物，其中R8為4-三氟甲基吡啶-2-基。權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的化合物，其中W和RS與結(jié)合它們的氮原子一起連接成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子。38.權(quán)利要求37的化合物，其中！^和RS共同連接成哌咬。39.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(IIb)其類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的水合物、其N-氧化物、其互變體、其區(qū)域異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其前體藥物或其多晶型物，其中X獨(dú)立地為O、-S(0)m或NRe;R1和R2共同連接成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、NF^或S(0)m的雜原子；RS和R"獨(dú)立地為氫、氰基、卣素、-OR9、取代的或未被取代的烷基或-NR91110，或113和114共同形成氧代基團(tuán)；RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、硝基、M、囟素、-OR9、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NR9R1()、—C(=L)-R9、-C(O)O-R9、-C(O)NR9R10、-S(0)m-R9或畫S(0)m-NR9R。；R，和R"獨(dú)立地為氬、硝基、M、卣素、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-OR9、-NR9R10、-C(=L)-R9、-C(O)O-R9、-C(O)NR9R10、-S(O)m-R9或誦S(0)m-NR9R,RS和R"在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同并且獨(dú)立地為氫、-ORa、-SRa、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未,皮取代的雜環(huán)基烷基、-NRaRb、-C(=L)-Ra、-C(O)O-R3、-C(0)NRaRb、-8(0)1-113或-8(0)1^113^,或119和R1Q與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、-ORe、-SRe、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-C(=L)-RC、-C(O)O畫RC、C(0)NRcRd、-S(0)m-Rc、-S(0)m-NReRd、-NReRd、或保護(hù)基、或W和Rb與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；在每次出現(xiàn)時(shí)Re和Rd獨(dú)立地為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、或取代的或未被取代的雜芳基烷基或保護(hù)基，或Re和Rd與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽^環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或取代的或未被取代的烷基；L在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為O、S或NRe;m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、l或2;n為0-4的整數(shù)；且p和q獨(dú)立地為0、1、2或3。40.權(quán)利要求39的方法，其中當(dāng)議9為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基或?；鶗r(shí)，R"和R"不是-OR9。41.權(quán)利要求39的化合物，其中RS和R"不是-OR9。42.權(quán)利要求39的化合物，其中如果RS為-NI^R"且I^為C(=L)-Ra，那么Ra不是取代的或未被取代的苯基、萘基、吡#、嘧咬基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、pyrrolidinolinyl、哌咬酮基、吖庚烯酮基或峻喚酮。43.權(quán)利要求39-42中任意項(xiàng)的化合物，其中X為O。44.權(quán)利要求39-42中任意項(xiàng)的化合物，其中X為S。45.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(III)其類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的水合物、其N-氧化物、其互變體、其區(qū)域異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其前體藥物或其多晶型物，其中X和Y獨(dú)立地為O、-S(0)m或NRe;R"和R"蟲立地為氫、氰基、卣素、-OR9、取代的或未被取代的烷基或-NR9111或113和114共同形成氧代基團(tuán)；(a)R5、R6和R7獨(dú)立地為氫、硝基、氰基、卣素、-OR9、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NR9R1G、—C(=L)-R9、-C(O)O-R9、-C(O)NR9R10、國(guó)S(0)m-R9或-S(OV曙NR9R1。5且RS為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NR9R1Q、-C(=L)-R9、-C(O)O-R9、-C(O)NR9R10、-8(0)1-119或-8(0)111-119111();或(b)RS和I^如上述所定義；且117和RS共同連接成4壬選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，其可以任選包括至多兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；R9和R1Q在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同，并且獨(dú)立地為氫、-ORa、-SRa、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NRaRb、-C(=L)-Ra、-C(O)O-R3、-C(0)NRaRb、-S(OV-Ra或-S(0)m-NRaRb，或R9和R"與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、-ORe、-SRe、取^f戈的或未祐^M、的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-C(=L)-RC、畫C(0)0-RC、-C(0)NRcRd、-S(0)m-Rc、-S(0)m-NReRd、-NReRd、或保護(hù)基，或Ra和Rb與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；在每次出現(xiàn)時(shí)Re和R"蟲立地為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未4皮取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、或取代的或未被取代的雜芳基烷基或保護(hù)基，或W和Rd與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或取代的或未被取代的烷基；L在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為O、S或NRe;m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、l或2;且n為0-4的整數(shù)。46.權(quán)利要求45的化合物，其中X為O。47.權(quán)利要求45的化合物，其中X為S。48.權(quán)利要求45-47中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y為O。49.權(quán)利要求45-48中任意一項(xiàng)的化合物，其中RS為取代的或未被取代的喹啉基或異喹啉基。50.權(quán)利要求49的化合物，其中眚啉基或異奮啉基連接在化合物的主結(jié)構(gòu)的僅環(huán)碳上的位置上。51.權(quán)利要求45-50中任意項(xiàng)的化合物，其中如果R"和W之一為氫，則另一個(gè)不是取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的噻吩基或取代的或未被取代的2-、3-或4-吡啶基。52.權(quán)利要求45-51中任意項(xiàng)的化合物，其中式I的雙環(huán)不在6-位上被-S(0)2NRaRb或-S(0)2NR9r10取代。53.權(quán)利要求45-51中任意項(xiàng)的化合物，其中如果式I的雙環(huán)在6-位上被-S(0)2NRaRb或-S(0)2NI^RW取代，那么Ra為氫且Rb為甲基，且W為氫且R"為曱基。54.權(quán)利要求45-53中任意項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)W為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基或酰基時(shí)，R"和I^不是-OR9。55.權(quán)利要求45-53中任意項(xiàng)的化合物，其中W和I^不是-OR9。56.權(quán)利要求45-53中任意項(xiàng)的化合物，其中如果RS為-NI^R"且R9為C(=L)-Ra，那么Ra不是取代的或未被取代的苯基、萘基、吡咬基、嘧咬基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、pyrrolidinolinyl、哌啶酮基、吖庚烯酮基或噠溱酮。57.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(IV)其類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、其藥學(xué)上可接受的水合物、其N-氧化物、其互變體、其區(qū)域異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其前體藥物或其多晶型物，其中RS和R"獨(dú)立地為氫、氰基、卣素、-OR9、取代的或未被取代的烷基或-NR91110，或113和114共同形成氧代基團(tuán)；在每次出現(xiàn)時(shí)R5獨(dú)立地為氫、硝基、氰基、卣素、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-OR9、-NR9R10、—C(=L)-R9、-C(O)O畫R9或-C(0)NR9R1^W獨(dú)立地為氫、硝基、M、卣素、-OR9、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-nr9r1()、—c(=l)-r9、-c(o)o-r9、-c(o)nr9r10、-s(o)m-r9或-S(0)m-NR9R10;W和R"在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同并且獨(dú)立地為氬、-ORa、-SRa、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NRaRb、-C(=L)-Ra、-C(0)0-Ra、-C(0)NRaRb、-8(0)111-1^或-8(0)1-1^1^，或119和R1G與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；R"-R"之一為N且剩余的R"-R"基團(tuán)為CH或CRa;R"和R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、硝基、M、卣素、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-OR9、-NR9R1G、-C(=L)-R9、-C(O)O-R9、-C(O)NR9R10、-S(O)m-R9或-S(0)m畫NR9R，Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、-ORe、-SRe、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-C(=L)-RC、-C(O)O-Re、-C(0)NRcRd、-S(0)mRc、-S(0)m-NReRd、-NReRd、或保護(hù)基，或W和Rb與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；在每次出現(xiàn)時(shí)Re和Rd獨(dú)立地為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、或取代的或未被取代的雜芳基烷基或保護(hù)基，或Re和Rd與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或取代的或未被取代的烷基；L在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為O、S或NR,m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、l或2;n為0-4的整數(shù)；且p和q《蟲立地為0、1、2或3。58.權(quán)利要求57的化合物，其中X為O。59.權(quán)利要求57的化合物，其中X為S。60.權(quán)利要求57-59中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y為O。61.權(quán)利要求57-60中任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)W為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基或?；鶗r(shí)，RS和R"不是-OR9。62.權(quán)利要求57-60中任意一項(xiàng)的化合物，其中RS和R"不是-OR9。63.權(quán)利要求57-60中任意一項(xiàng)的化合物，其中如果RS為-NI^R"且R9為C(^L)-R3，那么Ra不是取代的或未被取代的苯基、萘基、吡^基、嘧咬基、吡咯基、呋喃基、噻汾基、吲味基、pyrrolidinolinyl、哌啶酮基、吖庚烯酮基或峻溱酮。64.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自(±)1-{3，4-二氫-1，-(甲基)螺-[2H-l-苯并吡喃-2，4，-哌啶]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(土)l-(2，,3，3，，4，5，，6，-六氫螺-[2H-l-苯并吡喃-2，4，-吡喃-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-螺-[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，(+)l-(3，4-二氫-螺-[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(隱)l-(3，4-二氫-螺-[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(8-氯異喹啉-5-基)脲，(土)l-(3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I-4-基)-3-(3-甲基異奮啉-5-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(l-甲基異會(huì)啉-5-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(2-氧代異會(huì)啉-5-基)脲，(+)l-(3，4-二氫-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(2-氧代異奮啉-5-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(吡咬-3-基曱基)脲，(士)l-(3,4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(吡啶-2-基甲基)脲，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(6-氯-l，3-苯并噻唑-2-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(6-氟-l，3-苯并噻唑-2-基)脲，(土)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(l-甲基-lH-P引唑-5-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(6-甲氧基-l，3-苯并蓬唑-2-基)脲，(±)1-(3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(2-甲基-211-吲唑-5-基)脲，(土)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(5-叔丁基-l，3，4-瘞二唑-2-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-[5-(4-溴苯基)-l，3-噻唑-2-基)脲，(土)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(6-甲基-l，3-苯并嚷唑-2-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(l-乙?；?lH-叼l唑-5-基)脲，(±)1-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(噻吩并[2，3-c吡啶-3-基)脲，(士)l-(3,4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-([5-(4-溴苯基)-l，3，4-噻二唑-2-基-)脲，(±)1-(3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(4,6-二甲基嘧^-2-基)脲，(士)l-CM-二氫-螺PH-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(5-氯-l，3-苯并噁唑-2-基)脲，(±)1-(3，4-二氫-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(5-(4-硝基苯基)-l，3，4-噻二唑-2-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(2-呋喃基曱基)脲，(士)l-(3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(喹啉-5-基)脲，(士)l-(3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I-4-基)-3-(異喹啉-8-基)脲，l-((R)-:M-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-((S)-l-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲，l-((R)-:M-二氫螺PH-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-((R)-l-(4-三氟甲基p比咬-2-基)p比咯烷-3-基)脲，l-((S)-S，參二氫螺pH-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-((R)-l-(4-三氟曱基吡咬-2-基)吡咯烷-3-基)脲，l國(guó)((S)-3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-((S)-l-(4-三氟甲基p比咬-2-基)p比咯烷畫3畫基)脲，l-((S)-3，4-二氫螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(吡咬-4-基)甲基脲，l-((S)-S，^二氫螺pH-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(4-三氟甲基千基)脲，N-3，4-二氫螺[色烯-2，l'-環(huán)丁烷-4-基哌啶-l-甲酰胺，N-2，l，3-苯并噻二唑-4-基-N'-3，3'，4，4'-四氫-2，H-螺色烯-2，l'-環(huán)丁烷-4-基脲，N-:2，l，:3-苯并噻二唑-4-基-N'-3，3'，4，4'-四氫-2'H-螺[色烯-2，l，-環(huán)丁烷-4-基脲，N'-(l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)-N-3，3，，4，4'-四氫-2'H-螺[色烯-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基脲，(士)l-(3，4-二氫-6-甲基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲，(土)l-(3，4-二氫-7-曱基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，(±)1-(3，4-二氫-6-氟-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，(+)l-(3，4-二氫-6-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(-)l-(3，4-二氫-6-氟螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-6-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(土)l-(3，4-二氫-7-羥基-螺2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，(±)1-(3，4-二氫-7-甲氧基-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異全啉-5-基)脲，l-(6，8-二氟-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(±)1-(8-氯-3，4_二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-6-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(士)l-(3,4-二氫-6-甲氧基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，(士)l-(6-環(huán)戊氧基-3,4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，(±)1-(7-環(huán)戊氧基-3,4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，(士)l-(7-二氟甲氧基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲.鹽酸鹽，(±)1-(3，4-二氫-6-甲基氨基磺?；?螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷1-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(士)l-(7-二氟甲氧基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(3-甲基異喹啉-5-基)脲，(±)1-(7-氯_3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(3-甲基異奮啉-5-基)脲，(士)l-(8-氰基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，(+)l-(6，8-二氟-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，(-)1-(6，8-二氟-3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲，(土)l-(3，4-二氫-8-羥基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，(土)l-(3，4-二氫-8-二氟甲氧基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，(±)1-(6-氯_3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(-)1-(6-氯-3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)脲，(土)l-(6-溴-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(±)1-(6，8-二氯-3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲，(士)l-(6-溴-3，4-二氫-7-曱基螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(土)l-(6，7-二氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲，(士)l-(6-氯-3，4-二氫-7-曱基-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲，(土)l-(6-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(8-氯異嗇啉-5-基)脲，(±)1-(6-氟-3，4-二氫-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(8-氯異會(huì)啉-5-基)脲，(土)l-(3，4-二氫-6-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(3-甲基異喹啉-5-基)脲，(士)l-(6-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(3-甲基異喹啉-5-基)脲，(土)l-(6-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(l-甲基異喹啉-5-基)脲，(土)l-(3，4-二氫-6-氟-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷I-4-基)-3-(l-甲基異喹啉-5-基)脲，(士)l-(6-乙酰氨基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2,l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲，(士)l-(6-氨基-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲，(士)l-(7-氯-3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l，-環(huán)丁烷-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(±)1-(3，4-二氫-6-硝基-螺[211-1-苯并吡喃-2，1，-環(huán)丁烷卜4-基)-3-(異奮啉-5-基)脲，^-異喹啉-5-基-]\-3，3'，4，4'-四氫-2'11-螺[色烯-2，1'-環(huán)丁烷-4-基硫脲，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(士)l-(l，l-二氧代-3，4-二氫-螺[-2H-l-苯并硫代吡喃-2，l，環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異喹啉-5-基)脲，(士)l-(3，4-二氫-螺[2H-l-苯并吡喃-2，l'-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(異會(huì)啉-5-基)硫脲，N'-異喹啉-S-基-NJ3'Af-四氫-:2'H-螺[色烯-2，l,-環(huán)丁烷-4-基硫脲，及其藥學(xué)上可接受的鹽。65.權(quán)利要求1-64中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述的鹽為(a)選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽的無機(jī)酸加成鹽或(b)選自乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、曱磺酸鹽、琥珀酸鹽和肉桂酸鹽的有機(jī)酸加成鹽。66.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-65中任意一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。67.根據(jù)權(quán)利要求66的藥物組合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑為載體或稀釋劑。68.對(duì)需要的個(gè)體預(yù)防、改善或治療香草素受體介導(dǎo)的疾病、障礙或綜合征的方法，包括對(duì)該個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-65中任意一項(xiàng)的化合物。69.根據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中香草素受體介導(dǎo)的疾病、障礙或綜合征為香草素受體l(VRl)介導(dǎo)的疼痛或炎性疾病、障礙或綜合征。70.根據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中所述的疾病、障礙或綜合征選自疼痛、急性痛、慢性痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、術(shù)后痛、牙痛、癌性痛、因心肌缺血導(dǎo)致的心臟疼痛、因偏頭痛導(dǎo)致的疼痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛性神經(jīng)損傷、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)變性、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)性皮膚病、中風(fēng)、尿道膀胱超敏反應(yīng)、尿失禁、外陰痛、諸如腸易激綜合征的胃腸障礙、胃食管反流疾病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎癥性腸病、克羅恩病、腹腔疾病、諸如胰腺炎的炎性疾病、呼吸病，諸如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮膚、眼或粘膜刺激，皮炎、諸如尿毒性瘙癢的瘙癢癥、發(fā)熱、肌痙攣、嘔吐、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、抑郁癥、亨廷頓舞蹈病、記憶缺失、腦功能受限、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、癡呆、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、蕁麻滲、光化性角化病、角膜眥疣、脫發(fā)、梅尼埃病、耳鳴、聽覺過敏、焦慮癥和良性前列腺增生。71.對(duì)需要的個(gè)體治療疼痛的方法，包括對(duì)該個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-65中任意一項(xiàng)的化合物。72.權(quán)利要求71的方法，其中所述的疼痛為急性痛。73.權(quán)利要求71的方法，其中所述的疼痛為慢性痛。74.權(quán)利要求71的方法，其中所述的疼痛為術(shù)后痛。75.對(duì)需要的個(gè)體治療神經(jīng)性疼痛的方法，包括對(duì)該個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-65中任意一項(xiàng)的化合物。76.對(duì)需要的個(gè)體治療尿失禁的方法，包括對(duì)該個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-65中任意一項(xiàng)的化合物。77.對(duì)需要的個(gè)體治療潰瘍性結(jié)腸炎的方法，包括對(duì)該個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-65中任意一項(xiàng)的化合物。78.對(duì)需要的個(gè)體治療哮喘的方法，包括對(duì)該個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-65中任意一項(xiàng)的化合物。79.對(duì)需要的個(gè)體治療炎癥的方法，包括對(duì)該個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-65中任意一項(xiàng)的化合物。80.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中W為氫，該方法包括下列步驟(a)使式(1)的化合物與式(2)的酮反應(yīng)而生成式(3)的化合物(b)將式(3)的化合物轉(zhuǎn)化成式(4)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(c)用還原劑將式(4)的化合物還原成式(5)的化合物(5)，(d)使式(5)的化合物與式(6)的化合物反應(yīng)，其中X，為離去基且RP為氫、烷基或芳基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(6)從而生成式(7)的化合物(e)使式(7)的化合物與式(8)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(8)r而生成權(quán)利要求1的化合物。81.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中116為氫，該方法包括下列步驟(a)使式(8)的胺與式(6)的化合物反應(yīng)，其中X，為離去基且RP為氬、烷基或芳基，\d8x'cyorp(8)(6)從而生成式(9)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(9)，(b)使式(9)的化合物與式(5)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(5)而生成^又利要求1的化合物。82.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中W為氫，該方法包括下列步驟使式(9，)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(9')與式(5)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>反應(yīng)而生成權(quán)利要求1所述的化合物。83.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中W為氫，該方法包括下列步驟4吏式(10)的胺與式(8)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>而生成斥又利要求1的化合物。84.制備下式的化合物的方法:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中X和Y獨(dú)立地為O、-S(0)m或NRe;R1和W共同連接成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、Nl^或S(0)m的雜原子；RS和R"獨(dú)立地為氫、氰基、卣素、-OR9、取代的或未被取代的烷基或-NR9111或RS和R"共同形成氧代基團(tuán)；RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、硝基、M、卣素、-OR9、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NR9R1()、-C(=L)-R9、-C(O)O-R9、-C(O)NR9R10、-S(O)m畫R9或-S(0)m國(guó)NR9R";R，和R"獨(dú)立地為氫、硝基、氰基、卣素、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-OR9、-NR9R10、—C(=L)R9、-C(O)O-R9、-C(0)NR9R1<}、-S(0)m-R9或畫S(0)m-NR9R'。；W和R"在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同并且獨(dú)立地為氫、-ORa、-SRa、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未凈皮取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NRaRb、-C(=L)-Ra、-C(0)0-Ra、-C(0)NRaRb、-S(0)m-Ra或-S(O)m-NRaRb，或R9和R1G與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、-ORe、-SRe、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-C(=L)-RC、-C(O)O-RC、-C(0)NRcRd、-S(0)m-Rc、-S(0)m-NReRd、-NReRd、或保護(hù)基，或IT和Rb與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Re和Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、或取代的或未被取代的雜芳基烷基或保護(hù)基，或Re和Rd與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或取代的或未被取代的烷基；L在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為O、S或NRe;m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、l或2;n為0—4的整數(shù)；且p和q獨(dú)立地為0、1、2或3，該方法包括下列步驟(a)將式(4)的化合物(4)還原成式(5，)的胺(5')(b)使式(5，)的胺與式(11)的化合物反應(yīng)叉HNORP(R")q(11)，其中RP為氫、烷基或芳基，從而生成式II的化合物。85.制備下式的化合物的方法(R')p(II)其中X和Y獨(dú)立地為O、-S(0)m或NRe;R1和112共同連接成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、NW或S(OV的雜原子；113和114獨(dú)立地為氫、氰基、卣素、-OR9、取代的或未被取代的烷基或-NR91110，或113和114共同形成氧代基團(tuán)；RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、硝基、、卣素、-OR9、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NR9R1G、-C(=L)-R9、-C(O)O-R9、-C(O)NR9R10、-S(0)m-R9或-S(0)m-NR9R105R，和R"獨(dú)立地為氫、硝基、氰基、面素、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-OR9、-NR9R10、—C(=L)-R9、-C(O)O隱R9、-C(0)NR9R1()、-S(O)m畫R9或-S(0)m畫NR9R。；!^和R"在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同，并且獨(dú)立地為氬、-ORa、-SRa、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-NRaRb、-C(=L)-Ra、-C(O)O-R3、-C(0)NRaRb、-8(0)1-113或-8(0)111^1^1)，或議9和R1G與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、-ORc、-SRC、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜芳基烷基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、-C(=L)-RC、-C(O)O畫Re、-C(0)NRcRd、-S(0)m-Rc、-S(0)m-NReRd、-NReRd、或保護(hù)基、或Ra和Rb與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Rc和Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的鏈烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的環(huán)烷基、取代的或未被取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未被取代的環(huán)烯基、取代的或未被取代的環(huán)烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜環(huán)基、取代的或未被取代的雜環(huán)基烷基、或取代的或未被取代的雜芳基烷基或保護(hù)基，或Re和Rd與連接它們的氮原子一起構(gòu)成任選取代的3-7元飽和或不飽和環(huán)，它可以任選包括至少兩個(gè)選自O(shè)、NRe或S的雜原子；Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或取代的或未被取代的烷基；L在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為O、S或NRe;m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、l或2;n為0-4的整數(shù)；且p和q獨(dú)立地為0、1、2或3，該方法包括下列步驟(a)將式(3)的化合物還原成式(13)的化合物(R、(13)(b)使式(13)的化合物與式(6，)的化合物反應(yīng)，其中X，為離去基X'COCH，(6')從而生成式(14)的化合物NHCOCH3R3(14)(c)用堿將式(14)的化合物水解成式(15)的化合物(R、(15)(d)使式(15)的化合物與式(11)的化合物反應(yīng)HNORP(R')p—其中RP為氫、烷基或芳基，從而生成式II的化合物,全文摘要本發(fā)明涉及可以用作香草素受體配體的取代的苯并稠合的衍生物，使用它們治療由香草素受體介導(dǎo)的疾病、病癥和/或障礙的方法和制備它們的方法。文檔編號(hào)C07D491/00GK101321766SQ200680045340公開日2008年12月10日申請(qǐng)日期2006年10月9日優(yōu)先權(quán)日2005年10月7日發(fā)明者L·A·加拉特,N·K·喬希,U·M·喬希申請(qǐng)人:格蘭馬克藥品股份有限公司