專利名稱：制備白細(xì)胞三烯拮抗劑的方法及其中間體的制作方法
制備白細(xì)胞三烯拮抗劑的方法及其中間體
本發(fā)明涉及制備孟魯司特的方法，以及用于這種制備方法的一些 新的中間體。
背景技術(shù)：
孟魯司特為(l- [ [ [ (1R) + [3- [ (IE) -2- (7-氯-2-喹啉基)乙烯基] 苯基]-3-[2-(l-羥基-l-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]環(huán)丙烷乙酸 的國際非專利名，其CAS登記號為158966-92-8。孟魯司特單鈉鹽(CAS 登記號151767-02-1)目前用于治療哮喘、炎癥、心絞痛、大腦性痙攣、 腎小球性腎炎、肝炎、內(nèi)毒素血癥、眼色素層炎和同種異體移植排斥。
孟魯司特單鈉鹽的結(jié)構(gòu)為式(I): <formula>formula see original document page 9</formula>
(I)
已知有不同的合成策略用于制備孟魯司特及其鹽。EP 480. 717公 開了包括孟魯司特鈉鹽的某些取代的喹諾酮化合物、它們的制備方法、 和使用這些化合物的藥物組合物。在這個(gè)文獻(xiàn)中報(bào)告了孟魯司特鈉的 幾種制備方法。實(shí)施例161涉及孟魯司特鈉鹽的制備。根據(jù)該實(shí)施例，孟魯司特鈉鹽的制備通過其相應(yīng)的甲基酯進(jìn)行，所述曱基酯的制備包 括在氫化鈉或碳酸銫輔助下的1-(巰基甲基)-環(huán)丙烷乙酸甲酯與被保
護(hù)的甲磺酸酯(2- (2- (2- (3 (S) 一 (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯 基)-3-(甲烷磺?；趸?丙基)苯基)-2-丙氧基)四氫吡喃的偶聯(lián)，原 地生成。如此得到的甲基酯水解為孟魯司特游離酸，其隨后直接轉(zhuǎn)化 為鈉鹽。這個(gè)方法不太適合于大規(guī)模生產(chǎn)，因?yàn)槠湫枰唛L的甲基酯 中間體和/或最終產(chǎn)品的色鐠純化，并且中間體和最終產(chǎn)品的收率低。 制備孟魯司特鈉鹽的另一個(gè)方法包括使下式的硫代乙酸酯
與肼或醇鹽反應(yīng)，隨后與適當(dāng)?shù)?-取代的環(huán)丙基乙酸酯反應(yīng)，隨 后叔醇脫保護(hù)得到孟魯司特。
EP 737. 186涉及制備孟魯司特或其鹽的方法，其包括使l-(巰基 甲基)環(huán)丙烷乙酸的二鋰雙陰離子與相應(yīng)的甲磺酸酯醇 ((2- (2- (2- (3 (S) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3- (甲烷 磺?；趸?丙基)苯基)-2-丙醇)反應(yīng)，得到孟魯司特，其通過二環(huán)己 基胺鹽進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鈉鹽。
CN 1.420. 113 A涉及制備孟魯司特或其鈉鹽的方法，其包括使疏 代乙酸酯與下式
<formula>formula see original document page 10</formula>和碘化甲基鎂反應(yīng)，以得到下式的硫醇<formula>formula see original document page 11</formula>通過上述硫醇中間體與適當(dāng)?shù)?-卣代取代乙酸環(huán)丙酯之間的反 應(yīng)，隨后酯基水解合成孟魯司特。
US 2005107612描述了制備孟魯司特或其鹽的方法，其包括使late 中間體化合物2-[l-[l-R-3-[2-(7-氯-喹啉-2-基)乙烯基[苯 基]-3-[2-甲氧基羰基苯基]丙基磺?；谆鵠環(huán)丙基]乙酸或其鹽與氯 化甲基鎂或溴化甲基鎂反應(yīng)。
最后，US 2005/0234241描述了制備孟魯司特的方法，其基于 2- (2- (3 (S)-3- (2- (7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-磺酰基氧基丙 基)苯基)-2-丙醇與l-(巰基甲基)環(huán)丙烷乙腈或l-(巰基甲基)環(huán)丙烷 乙酰胺的鹽反應(yīng)，隨后進(jìn)行使用堿的水解反應(yīng)。
盡管已知制備孟魯司特的某些方法，但是還繼續(xù)需要制備孟魯司 特及其鹽的新的方法。
發(fā)明概述
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了從新的中間體化合物制備孟魯司特的新的有效率 的制備方法，其以高收率進(jìn)軒并且不需要色i普純化。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了制備孟魯司特(I)，或其可 藥用鹽或溶劑化物(包括水合物)的方法，<formula>formula see original document page 12</formula>
(I)
所述方法包括以下步驟
(a)使式(IV)的化合物與堿金屬氛化物反應(yīng)，得到式(HI)的化合
物，并將所述化合物(ni)作為游離堿或其鹽被分離，其中K為選自
以下的基團(tuán)(C「C4)-烷基、苯基和被(d-C4)-烷基單-或二-取代的苯
基；
<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
(川)
(b)任選地，在產(chǎn)生式(II)的化合物的反應(yīng)條件下水解在步驟(a) 中得到的式(III)的化合物并且從反應(yīng)介質(zhì)分離所述化合物(II);
CONH,
(c) 使步驟(a)或步驟(b)中得到的化合物在產(chǎn)生孟魯司特(I)的 反應(yīng)條件下進(jìn)行水解反應(yīng)；和
(d) 任選地用可藥用的堿處理孟魯司特(I)，以形成相應(yīng)的鹽。
之前，在該制備方法的另一個(gè)步驟中，式(V)的醇與式Cl-SOHli 的磺酰氯反應(yīng)，得到式(IV)的化合物，其中Id具有上迷相同的含義。<formula>formula see original document page 14</formula>
(V)
在另一個(gè)另外的步驟中，式(VI)的化合物與選自甲基鋰和鹵化甲
基鎂的格氏試劑任選地在氯化鈰的存在下反應(yīng)，得到式(v)的化合物，
其可以作為游離堿或作為其鹽被分離。<formula>formula see original document page 14</formula>
(VI)
在另 一個(gè)另外的步驟中，式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物在
選自碳酸銫、氫氧化鈉、和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的堿的存在下
反應(yīng)，得到式(vi)的化合物，其可以作為游離堿或作為其鹽分離，其 中R2為選自(C廣CJ-烷基、苯基、和被(C廣C,)-烷基單-或二-取代的苯基。<formula>formula see original document page 15</formula>
(VIII)
上述定義的式(IV)的化合物、式(V)的化合物或其鹽和式(VI)的化
合物或其鹽是新的，也是本發(fā)明的一部分。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方 面提供用于制備孟魯司特的新的中間體化合物，特別是式(iv)、 (V)
和(VI)的那些?；衔?V)的鹽，特別是檸檬酸鹽；化合物(VI)的鹽， 特別是草酸鹽；和式(III)的化合物與草酸、L(-)-蘋果酸、L-(+)-酒 石酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、苯甲酸、4-羥基扁桃酸、檸檬酸、 苯磺酸和扁桃酸形成的鹽也形成本發(fā)明的一部分。
因?yàn)榫哂谐杀拘б娌⑶疫m合于規(guī)模擴(kuò)大，本發(fā)明的方法在其實(shí)際 的工業(yè)實(shí)現(xiàn)方面特別有利。與制備孟魯司特的其它已知方法不同，這
個(gè)方法避免了中間體化合物的分子內(nèi)環(huán)化。因此，所有的中間體都是 純凈地形成，因此不需要色鐠分離。此外，最終產(chǎn)品以高的化學(xué)和光 學(xué)純度和高收率得到。
發(fā)明詳迷
如上所述，式(III)的氰基化合物的游離堿或其鹽得自式(IV)的磺
酸酯。優(yōu)選地，式(in)的化合物作為游離堿得自式(iv)的化合物。通
過使化合物(IV)與堿金屬氰化物例如氛化鈉或氰化鉀在適當(dāng)?shù)娜軇├?如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯或乙腈中并且在O"C到回流
溫度的溫度下反應(yīng)進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。優(yōu)選地，反應(yīng)在約60x:進(jìn)行。反應(yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行。適合的相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例是氯化 三-CH。-烷基甲銨、溴化四丁銨、氯化十六烷基三甲銨、氯化甲基三辛 銨、氯化四丁銨或酸式硫酸四丁銨。在優(yōu)選實(shí)施方案中，酸式疏酸四 丁銨用作相轉(zhuǎn)移催化劑。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的式(IV)的磺酸酯化合物為其中磺酸酯(IV)是 甲磺酸酯0d -曱基)、苯磺酸酯(R!=苯基)或甲苯磺酸酯011 = 4-甲基 苯基)的那些。最優(yōu)選的磺酸酯(IV)是甲磺酸酯。
式(III)的化合物可以轉(zhuǎn)化為其鹽，并且其鹽可以通過本領(lǐng)域中已 知的方法轉(zhuǎn)化為游離化合物。
式(n)的酰胺化合物可以從作為游離堿或作為鹽的式an)的氛 基化合物通過水解制備。優(yōu)選地，式(II)的化合物得自作為游離堿的 式(III)的化合物。例如，可以使用溫和的條件和/或通過縮短反應(yīng)時(shí) 間實(shí)現(xiàn)水解。進(jìn)行水解的條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)試驗(yàn)測定。
例如，如實(shí)施例9中舉例說明的，可以使用與將氛基化合物水解為孟
魯司特相同的反應(yīng)條件進(jìn)行水解，但是縮短反應(yīng)時(shí)間，隨后分離酰胺 化合物(II)。
該方法的最后一個(gè)步驟是水解反應(yīng)?？梢詫⑹?II)的化合物水解， 得到孟魯司特。還可以從作為游離堿或其鹽的氰基化合物(III)直接進(jìn) 行水解反應(yīng)，得到孟魯司特。優(yōu)選地，式(n)的化合物或作為游離堿 或作為鹽的式(ni)的化合物的水解通過使用堿進(jìn)行。優(yōu)選地，堿為堿 金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物。更優(yōu)選地，堿為氫氧化鈉、氫氧 化鉀或氫氧化鋰。最優(yōu)選的是氫氧化鈉。反應(yīng)可以在不同的溶劑體系
中進(jìn)行。相應(yīng)地，溶劑體系為包括d-C4醇和水的溶劑混合物。優(yōu)選地，
c廣C4醇為乙醇或異丙醇。最優(yōu)選的是乙醇。典型地，氰基化合物(ni)
水解為孟魯司特(I)在回流溫度進(jìn)行，并且其基本上在24小時(shí)內(nèi)完成。
其它適合的溶劑體系可為包括水和適合的不與水混溶或與水少量 混溶的有機(jī)溶劑的雙相溶劑混合物，任選地在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下。
優(yōu)選地，有機(jī)溶劑為(c廣cj-芳香烴。最優(yōu)選的是甲苯。適合的相轉(zhuǎn)移
催化劑包括例如季銨鹽，例如溴化四丁銨、氯化三-CH。-烷基甲銨、氯化甲基三辛銨或氟化十六烷基三甲銨。水解可以在室溫到回流溫度之間的溫度進(jìn)行。典型地，在這些反應(yīng)條件中，氛基化合物(in)水解為 孟魯司特(i)在12ox:進(jìn)行，并且其基本上在約七天內(nèi)完成。粗品孟魯司特的分離可以如下進(jìn)行通過用甲苯稀釋粗品和用含水乙酸洗滌該溶液，隨后在室溫下用水洗滌，隨后蒸發(fā)溶劑。得到的 孟魯司特可以通過幾種方法純化，例如，通過含水的酸-堿萃取或通過重結(jié)晶。通過本發(fā)明的方法得到的孟魯司特游離酸可以轉(zhuǎn)化為可藥用鹽， 并且鹽可以通過本領(lǐng)域描述的已知方法轉(zhuǎn)化為游離酸化合物。還有可 能從水解反應(yīng)分離孟魯司特的鹽，即不分離孟魯司特游離酸。通過與相應(yīng)的磺酰氯反應(yīng)從式(V)的醇制備式(IV)的磺酸酯化合 物。這個(gè)反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲泻驮谑灏返拇嬖谙?、?20匸到室溫的溫度進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)在低溫進(jìn)行。用于反應(yīng)的普通溶劑包括含氯溶劑，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烯；芳香族烴例如甲苯或二甲苯；和 二甲基曱酰胺。適合的叔胺的實(shí)例為二異丙基乙基胺和三乙胺。從式(VI)的化合物制備作為游離堿或作為鹽的式(V)的醇是通過 任選地在氯化鈰的存在下與卣化甲基鎂例如氯化甲基鎂或溴化甲基鎂 的反應(yīng)進(jìn)行的，或者通過在適合的溶劑的存在下與甲基鋰反應(yīng)進(jìn)行。 適合的溶劑的實(shí)例包括醚類如四氫呋喃，或芳香烴例如甲苯或二甲苯或它們的混合物。優(yōu)選地，這個(gè)反應(yīng)在-78t;到2ox:的溫度進(jìn)行，更 優(yōu)選在-2or;進(jìn)行。式(V)的醇可以轉(zhuǎn)化為其鹽，并且其鹽可以通過本領(lǐng)域中已知的方法轉(zhuǎn)化為游離化合物。例如，通過在適合的溶劑的存在下使游離堿的式(V)的化合物與檸檬酸反應(yīng)制備檸檬酸鹽。作為游離堿或作為鹽的式(VI)的化合物可以從已知的式(VII)的化合物制備，其在適合的溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯 甲烷、甲苯或四氫呋喃中，在堿例如碳酸銫、氫氧化鈉和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的存在下與式(VIII)的化合物反應(yīng)。優(yōu)選地，這個(gè)反應(yīng) 在-10TC到60r的溫度進(jìn)行，更優(yōu)選在0-5tl進(jìn)行。式(VI)的化合物可以轉(zhuǎn)化為其鹽，并且其鹽可以通過本領(lǐng)域中已知的方法轉(zhuǎn)化為游離化合物。例如，通過在適合的溶劑的存在下使游離堿的式(VI)的化合物與草酸反應(yīng)制備草酸鹽。式(VII)的化合物可以根據(jù)US 2005107612中描述的已知方法制 備。在該文獻(xiàn)中描述的方法包括使式(IX)的2-((S)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯甲酸甲酯與甲磺酰氯或甲 苯磺酰氯反應(yīng)，以形成2-((S)-3-(3-(E)-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基) 苯基)-3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基)苯甲酸甲酯或相應(yīng)的曱苯磺酸酯。 類似地，可以從相應(yīng)苯磺酰氯得到式(VII)的苯磺酸酯。<formula>formula see original document page 18</formula>(IX)式(VIII)的化合物可以根據(jù)圖解1中總結(jié)的方法從5，7-二氧雜 -6-疏雜螺[2. 5]辛烷6-氧化物制備。圖解1<formula>formula see original document page 18</formula>式(vni)的化合物的制備方法涉及式(xi)的化合物與硫代乙酸鉀(potassium ethanethioate )反應(yīng)，得到式(X)的化合物。典型地，這種反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲惺褂眠^量的硫代乙酸鉀進(jìn)行。適合的溶劑的 實(shí)例包括二甲基亞砜、二甲基曱酰胺、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。優(yōu)選地，反應(yīng)在室溫到70TC之間的溫度進(jìn)行。在分離式(X)的化合物 之后，使用酸或堿催化劑將其水解，得到式(VIII)的化合物。適合的 酸的實(shí)例是鹽酸、硫酸、乙酸和甲酸。適合的堿的實(shí)例是堿金屬和堿 土金屬的氬氧化物、碳酸鹽和烴氧化物。適合的溶劑的實(shí)例是 (C「C6)-醇、(C6-C8)-芳香族烴、二甲基曱酰胺、二甲基亞砜或它們的 混合物。用于實(shí)施本發(fā)明的方法的最佳條件根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮的參 數(shù)而不同，例如起始原料、摩爾比、溫度和類似參數(shù)。這種反應(yīng)條件 可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)試驗(yàn)和在本文件中包括的實(shí)施例的教導(dǎo) 下測定。在說明書和權(quán)利要求中，詞語"包括"及其變體意在不排除其它 技術(shù)特征、添加劑、組分或步驟。本申請的摘要被并入本文作為參考。 本發(fā)明另外的目的、優(yōu)點(diǎn)和特征對于本領(lǐng)域技術(shù)人員在研究本說明書 之后變得顯而易見，或者可以通過實(shí)踐本發(fā)明進(jìn)行學(xué)習(xí)。提供以下實(shí) 施例用于說明，它們不意在限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1: S-(1-(羥基甲基)環(huán)丙基)曱基硫代乙酸酯(X)的制備 將200 g的5,7-二氧雜-6-硫雜螺[2. 5]辛烷6-氧化物溶解于 1.2升的二甲基亞砜中，并將308 g的硫代乙酸鉀傾倒在溶液中。然 后將懸浮液在40C加熱5。 一旦反應(yīng)完成，加入3. 6升乙酸乙酯和3. 6 升水的組合。將有機(jī)相分離，用水洗滌并且真空濃縮至干。回收200 g 的S-(l-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基硫代乙酸酯。通過GC校正的收率 78%。力腿(400 MHz， CDC13): 3.45 (2H， d， J: 6. 4 Hz); 3,01 (2H， s); 2.53 (0H，寬三重峰，J: 6. 4 Hz); 2.39 (3H， s); 0.54 (4H， m)。實(shí)施例2: (l-(巰基曱基)環(huán)丙基)甲醇(VIII)的制備將200 g的S-(l-(羥基曱基)環(huán)丙基)甲基硫代乙酸酯溶解于2 升的甲醇中。然后在氮?dú)夥障录尤雔ll ml的濃HC1并將溶液在室溫 攪拌10。將溶劑蒸餾掉并將殘余物再溶解于1. 5升的二曱基曱酰胺， 用于制備2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯唾啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3- (((1 -(鞋基曱基)環(huán)丙基)甲基)硫基)丙基)苯甲酸甲酯。收率 100%。 ^ NMR (400 MHz， CDC13): 3.57 (2H， s); 2.63 (2H， d， J: 8.0 Hz); 2.45 (0H，寬的單峰)；1.43 (SH， t， J: 8. 0 Hz); 0.52 (4H， m)。實(shí)施例3: 2-((S)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-[(甲基磺?；?氣基]丙基)苯曱酸甲酯(VII ，其中112為CH3) 的制備將12.1 ml的二異丙基乙基胺傾倒入攪拌的24.5 g的 2- ((S) -3- (3- ((E) -2- (7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基) 苯甲酸甲酯在120ml 二氯甲烷中的溶液中。將混合物冷卻到-201C并 且緩慢加入5 ml的甲磺酰氯。 一旦反應(yīng)完成，將粗品溶液連續(xù)地用 120 ml的10% NaHC03水溶液和120 ml水洗滌。最后，蒸餾掉溶劑， 得到29 g標(biāo)題化合物。將產(chǎn)物再溶解于290 ml的二甲基甲酰胺中， 作為溶液用于下一步。收率100%.實(shí)施例4: 2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3- (((1-(羥基曱基)環(huán)丙基)甲基)硫基)丙基)苯甲酸曱酯(VI)的 制備將19g (l-(巰基甲基)環(huán)丙基)甲醇在190 ml 二甲基甲酰胺中的 溶液冷卻到0t:。然后， 一次性加入52 g的Cs2C03。在10分鐘之后， 加入前述實(shí)施例得到的溶液并使懸浮液在相同的溫度保持18小時(shí)。最 后，將380 ml乙酸乙酯和380 ml水的混合物傾倒粗品溶液中。有機(jī) 相用380 ml水洗滌并且真空濃縮至干?；厥盏玫?0g的棕色油狀物。HPLC分析校正之后的收率86。/。JHNMR (400 MHz， DMSO-d6): 8.38 (1H， d， J: 8.4 Hz); 8. 00—7， 26 (14H, m); 4.50 (OH, t, J: 5.4 Hz); 3.92 (1 H， t， 7.2 Hz); 3.76 (3H， s); 3.33 (IH， dd， J: 11. 0 Hz,5.4 Hz); 3.25 (IH， dd， J: 11. 0 Hz, 5.4 Hz); 2.98-2.88 (1H， m); 2.83-2. 74 (1H， m); 2.52 (1H， d， J: 12.7 Hz); 2.39 (IH， d， J: 12.7 Hz); 2.10 (2H, m); 0.46-0.18 (4H， m)。實(shí)施例5: 2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3- (((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基)硫基)丙基)苯基)丙烷-2-醇(V) 的制備將前述實(shí)施例得到的產(chǎn)物溶解于300 ml的四氫呋喃。將混合物冷 卻到O"C并且在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1. 4M的溴化甲基鎂溶液。反應(yīng)在OiC 維持18小時(shí)。然后，緩慢加入400 ml的2M乙酸水溶液，隨后加入 400 ml乙酸乙酯。有機(jī)相連續(xù)地用400 ml的10% NaHC03水溶液和400 ml水洗滌。最后，蒸餾掉溶劑，得到30 g粗品。HPLC分析校正的收 率81%。力籠(400 MHz， DMSO-d6): 8.39 (1H， d， J: 8.6 Hz); 8.00-7.06 (14H， m); 4.91 (OH， s); 4.51 (OH， t， J: 5.5 Hz); 3.99 (1 H， t， 7.3 Hz); 3.34 (1H， dd， J: 11. 0 Hz， 5.5 Hz); 3.26 (1H， dd， J: ll.OHz， 5.5 Hz); 3.05 (1H， m); 2.74 (1H， m); 2.54 (1H， d， J: 12.7 Hz); 2.41 (1H， d, J: 12.7 Hz); 2.15 (2H， m); 1.44 (6H， s); 0. 45-0. 36 (2H， m); 0. 33-0.22 (2H， m)。實(shí)施例6: 2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基)硫基)丙基)苯基)丙烷-2-醇 (V)的制備將1. 3 g的無水氯化鈰在10 ml干燥四氫呋喃中室溫?cái)嚢?8小時(shí)。 然后，將懸浮液冷卻到-2()lC并且在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1. 5 ml的3M溴化 甲基鎂溶液。經(jīng)過一段時(shí)間以后，加入O. 5 g實(shí)施例4得到的產(chǎn)物的2.5 ml四氫呋喃溶液。將混合物在相同的溫度攪拌18小時(shí)并且緩慢加入10 ml的2M乙酸水溶液，隨后加入10ml乙酸乙酯。有機(jī)相連續(xù) 地用10 ml的10% NaHC03水溶液和10 ml水洗滌。最后，將溶劑蒸餾 掉，得到O. 5 g粗品。HPLC分析校正的收率80%。實(shí)施例7: (R,E)-(l-((l-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3- (2- (2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基)曱基曱 烷磺酸酯((IV)，其中R產(chǎn)CH》的制備將6. 5 ml的二異丙基乙基胺傾倒在攪拌的16 g 2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯會(huì)啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(((l-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基)硫)丙基)苯基)丙烷-2-醇在 160 ml 二氯甲烷中的溶液中。將混合物冷卻到-20t:并且緩慢加入 2. 7 ml的甲磺酰氯。將混合物在相同的溫度攪拌一小時(shí)，然后將其用 300 ml水洗滌兩次。蒸餾掉溶劑，得到18g粗品。收率100%。 ^醒R (400 MHz， DMS0-d6): 8.41 (1H， d， J: 9.6 Hz); 8.02-7.03 (14H, m); 4.91 (OH， s); 4.12 (2 H， m); 4.02 (1H， t， J: 7.1Hz); 3.12 (3H， s); 3.09-3.02 (1H， m); 2.78-2.71 (1H， m); 2.54 (1H, d， J: 13.2 Hz); 2.46 (1H， d， J: 13.2 Hz); 2.15 (2H， m); 1.43 (3H， s); 1.42 (3H, s); 0.68-0.45 (4H， m)。實(shí)施例8: (R，E)-2-(l-((l-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基)乙腈 (III)的制備將前迷實(shí)施例得到的粗品溶解于180ml二甲基甲酰胺并且向溶液 中一次性加入2. 1 g氛化鈉。在60C攪拌18小時(shí)之后，將"0ml乙 酸乙酯傾倒在事先溫?zé)嶂潦覝氐幕旌衔镏小Ｈ缓?，進(jìn)行使用270 ml 水的兩次洗滌，并且蒸餾掉溶劑，得到14 g粗品。HPLC分析校正的 收率75%。 ^腿(400 MHz, DMSO-d6): 8.39 (1H， d， J: 8.6 Hz); 8.00—7.05 (14H, m); 4.90 (OH， s); 4.04 (1H， t， J: 7.2 Hz); 3.06 (1H， m); 2.76 (IH， m); 2.67 (1H， m); 2.33 (1H， m); 2.30(2H， s); 2.13 (2H， m); 1.43 (6H， s); 0.59-0.43 (4H， m)。
實(shí)施例9: (R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3- (2- (2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基)乙酰胺 (II)的制備
將實(shí)施例8中得到的1.8 g粗品溶解于3. 6ml甲苯。然后，加入 3. 6 ml水，隨后加入14. 7 g氫氧化鈉和0. 44 g溴化四丁銨。將混合 物在120匸攪拌30小時(shí)。在這一段時(shí)間之后，向反應(yīng)溶液加入10ml 甲苯和10 ml水，然后冷卻到室溫。分離有機(jī)相并用10 ml水洗滌。 最后，蒸餾掉溶劑并將粗品通過標(biāo)準(zhǔn)方法純化，得到77 mg的標(biāo)題化 合物。收率6%。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.41 (1H, d， J: 8.6 Hz); 8. 03-7.07 (15H， m); 6.74 (1H， s); 4.91 (OH， s); 4.02 (1H, t， J: 7.3 Hz); 3.04 (1H， m); 2.75 (IH， ni); 2.57 (1H， d， J: 13.3 Hz); 2.45 (IH， d， J: 13.3 Hz); 2.16 (4H， m); 1.43 (6H， s); 0.50-0.27 (4H， m)。
實(shí)施例10: 2-(l-((((R)-l-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基) 苯基)-3- (2- (2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基)乙酸 (孟魯司特游離酸)的制備
將實(shí)施例8中得到的5. 2 g粗品溶解于10 ml甲苯。然后，加入 10 ml水，隨后加入14. 7 g氬氧化鈉和0. 44 g溴化四丁銨。將混合 物在120t:攪拌7天。在這一段時(shí)間之后，向反應(yīng)溶液加入10 ml甲 苯和10 ml水，然后冷卻到室溫。將有機(jī)相分離并且依次用10 ml乙 酸和10ml水洗滌。最后，蒸餾掉溶劑，得到4. 6g產(chǎn)物，如有必要， 其可通過標(biāo)準(zhǔn)方法純化。收率83°/。。力麗R (400 MHz， DMSO-d6): 12. 02 (1H, s); 8.39 (1H， d， J: 8.6 Hz); 8.01-7.04 (14H， m); 4,90 (OH， s); 4.00 (1H, t， J: 7.3 Hz); 3.05 (1H， m); 2.76 (1H， m); 2.56 (IH， d， J: 12.9 Hz); 2.47 (1H， d， J: 12.9 Hz); 2,32 (2H， s); 2.16 (2H，m); 1. 44 (6H， s); 0. 52-0. 33 (4H， m) 。 IR (KBr) = 3573. 1，3436.9， 2919.2， 1716.9， 1608.9， 1499.9， 1408.8， 1315.7， 1223.9， 1201.6， 1173.0， 1148.0， 1134.9， 1074.8， 965.9， 950.8， 933.2， 863. 6， 842. 7, 766. 0 cnf1。
實(shí)施例11: 2-(1-((((R)-l-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基) 苯基)-3- (2- (2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)曱基)環(huán)丙基)乙酸 (孟魯司特游離酸)的制備
將1.05 g氫氧化鈉傾倒在1 g的(R，E)-2-(l-((l-(3-(2-(7-氯 *啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基) 甲基)環(huán)丙基)乙腈在乙醇水(96:4， v/v)的5 ml混合物中的溶液中。 將得到的懸浮液在回流溫度攪拌15小時(shí)。在這一段時(shí)間之后，將反應(yīng) 混合物冷卻至室溫并且用10 ml甲苯稀釋。然后，緩慢加入20 ml的 2M乙酸水溶液并將有機(jī)層分離和用10 ml水洗滌兩次。最后，蒸餾掉 溶劑，回收O. 9 g產(chǎn)物，如有必要，其可通過標(biāo)準(zhǔn)方法純化。收率 91%。
實(shí)施例12: 2-(l-((((R)-1-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基) 苯基)-3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基)乙酸 鈉(孟魯司特鈉)的制備
將2. 6 g的孟魯司特游離酸溶解于26 ml甲苯并且在室溫下緩慢 加入8. 9ml的0. 5MNaOH的甲醇溶液。將混合物攪拌1小時(shí)并且真空 除去溶劑，得到殘余物。然后，在室溫下在30分鐘內(nèi)向充分?jǐn)嚢璧臍?余物在4 ml乙酸乙酯中的溶液加入庚烷(24 ml)。在加入之后的二小 時(shí)，在氮?dú)夥障聦⒒野咨腆w過濾并且用5ml庚烷洗滌。濕的產(chǎn)物在 70-80X:真空干燥2天，得到2. 7 g孟魯司特鈉的無定形固體。收率 100。/。？HNMR (400 MHz， DMSO-(U : 8.38 (1H， d， J: 8. 6 Hz); 8.02-7.04 (14H， m); 5.19 (0H， s); 4.01 (1H， t， J: 7.2 Hz); 3.08 (1H， m); 2.72 (1H， m); 2.69 (1H， d， J: 12.4 Hz); 2.54 (1H， d， J: 12.4 Hz); 2.22 (1H， m); 2.10 (1H， d， J: 14.2 Hz); 2.10 (1H， m);1.96 (1H， d， J: 14.2 Hz); 1.45 (3H， s); 1.44 (3H， s); 0.46-0.32 (2H， m); 0.28-0.15 (2H， m)。
實(shí)施例13: 2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(((l-(羥基甲基)環(huán)丙基)曱基)硫基)丙基)苯甲酸曱酯的草酸 鹽(化合物(VI)的草酸鹽)的制備
在室溫下向338 g (0.61 mol)的2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉 -2-基)乙烯基)苯基)-3- (((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基)疏基)丙基)苯 曱酸曱酯在2. 0升甲苯的溶液中緩慢加入75 g (0. 60 mol)草酸二水 合物在1. 0升乙腈中的溶液。在十小時(shí)過程中，將得到的懸浮液在室 溫下攪拌。將固體過濾并且用甲苯/乙腈2/1 (v/v)混合物洗滌幾次。 濕的固體在25C真空干燥。得到304 g黃色固體。收率78%。DSC: 121. 6 °C (峰)。卞NMR (400 MHz， DMS0-d6): 8.42 (1H， d， J: 8.6 Hz); 8.00—7.28 (14H, m); 3.92 (1 H， t， 7.3 Hz); 3.76 (3H， s); 3.31 (1H， d， J: 11.0 Hz); 3.25 (1H， d， J: 11.0 Hz); 2.98-2.90 (1H， m); 2.82-2.75 (1H， m); 2.52 (IH， d, J: 12.7 Hz); 2.39 (1H， d， J: 12. 7 Hz) ;2. 14-2. 08 (2H， m); 0.43-0.19 (4H， m)。使用DSCMettler Toledo DSC822在穿孔盤中以5X:/分鐘的掃描速率從25. OX:到150.0 "C進(jìn)行DSC測量。
實(shí)施例14: 2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(((l-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基)硫基)丙基)苯甲酸甲酯(VI) 的制備
將實(shí)施例13制備的283 g草酸鹽懸浮于1. 7升甲苯和1. 7升水中。 向前述混合物緩慢加入35°/。的鹽酸水溶液，直到pH 6.5。分離有機(jī)相 并且用水洗滌。最后，真空蒸餾掉溶劑。得到243 g油狀物。收率100%。
實(shí)施例15: 2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(((l-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基)硫基)丙基)苯基)丙烷-2-醇檸檬酸鹽(化合物(v)的檸檬酸鹽)的制備
將92. 5 g的2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基) 苯基)-3- (((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基)硫基)丙基)苯基)丙烷-2-醇 (HPLC: 78面積°/。)在910ml甲苯中的溶液加熱到55匸。然后， 一次性 加入34. 8g的檸檬酸一水化物。在相同的溫度攪拌1小時(shí)之后，在2 小時(shí)內(nèi)將混合物逐漸冷卻到20t:并且在這個(gè)溫度下攪拌另外的2小 時(shí)。最后，將懸浮液真空過濾并將濾餅用100 ml甲苯洗滌兩次。產(chǎn)物 作為濕的固體用于下一步。(HPLC: 97面積％)。卞NMR (400 MHz， DMS0-d6): 12,38 (2H， s); 8.39 (% d， J: 8. 6 Hz); 8.02-7.11 (14H， m); 4.90 (0H， s); 4.51 (0H， s); 3.99 (1 H， t， J: 7. 3 Hz); 3.34 (1H， d， J: 11.0 Hz); 3.27 (1H， d， J: 11.0 Hz); 3.06 (1H， td， J: 12.3 Hz; J: 4.9 Hz); 2.77 (2H， d， J: 15.4 Hz); 2.73 (1H， m); 2.66 (2H, d， J: 15.4 Hz); 2.54 (IH， d， J: 12.7 Hz); 2.41 (IH， d， J: 12.7 Hz); 2.17 (2H， m); 1.44 (6H， s); 0. 44-0.36 (2H， m); 0.32-0.22 (2H， m) 。 IR (KBr) -3411， 3052， 2970， 2922， 2593， 1727， 1632， 1599， 1488， 1437， 1409， 1376， 1318， 1223， 1208， 1153， 1080 1026， 961， 927， 861， 840， 760， 729， 694， 598， 471 cm—、
實(shí)施例16: 2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3- (( (1-(羥基曱基)環(huán)丙基)甲基)硫基)丙基)苯基)丙烷-2-醇 (V)的制備
將實(shí)施例15中得到的濕的固體用800 ml甲苯和800 ml的5% NaHC03水溶液分配。分離有機(jī)層，用800 ml水洗滌并且通過在 在真空下的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)真空濃縮至干?；厥?9. 7 g灰黃色固體。2步總 收率:39% (HPLC : 96面積％)。
實(shí)施例17: (R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)曱基)環(huán)丙基)乙腈(III)的制備
將5 ml水加入到96 g的包含10 g (R，E)-(l-((l-(3-(2-(7-氯 會(huì)啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基硫基) 甲基)環(huán)丙基)曱基甲烷磺酸酯的甲苯溶液中，隨后加入O. 5 g的酸式 硫酸四丁銨和O. 85 g氰化鈉。將混合物在60X:攪拌20小時(shí)。然后， 將其冷卻到室溫并將有機(jī)層用100 ml水洗滌三次。最后，通過在30
r在真空下的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將得到的甲苯溶液濃縮至千。得到9. 5 g。
一般實(shí)施例(R， E) -2- (1- ((1- (3- (2- (7-氯喹啉-2-基)乙烯基) 苯基)-3- (2- (2-幾基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基)乙腈 的鹽(化合物(III)的鹽)的制備
在室溫下向O. 5 g (8.82咖ol) (R，E)-2-(l-((l-(3-(2-(7-氯喹 啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲 基)環(huán)丙基)乙腈在3. 5 ml甲苯中的溶液緩慢加入8. 82咖ol酸在乙 腈或四氫呋喃中的溶液。蒸餾掉溶劑，得到理論量的鹽，為黃色固體。
使用以下實(shí)施例中指出的相應(yīng)的酸重復(fù) 一 般實(shí)施例
實(shí)施例18:使用草酸制備化合物(III)的草酸鹽；收率:100%; IR (Or) (cm1): 3420， 2970， 2925， 1719， 1626， 1600， 1486， 1408， 1205， 1157， 1.080， 762， 695; ^ RMN (400 MHz， DMS0-d6): 8.41 (1H， d， J: 8. 7 Hz); 8.0-7.1 (14H， m); 4.04 (1 H， t， 7. 3 Hz); 3.1 (1H， m); 2.8 (1H， m); 2.63 (2H， s); 2.51 (2H，在半氖化的DMSO下)； 2.2 (2H， in); 1.44 (3H， s); 1.43 (3H， s); 0.60-0. 40 (4H，邁)。
實(shí)施例19:使用L-(-)-蘋果酸制備化合物(III)的蘋果酸鹽；收 率100%; IR (KBr)(cm-l): 3436， 2976， 2930， 1721, 1628， 1607， 1498, 1409， 1161， 1078， 761， 696; RMN (400 MHz, DMS0-d6): 12.41 (1 H，寬峰)；8.40 (1H， d， J 8.69 Hz); 8.0-7.1 (14H， m); 4.91(1H， s); 4. 26 (1H， dd， J 7. 83 Hz， J 4. 78 Hz); 4. 04 (1 H， t， 7. 35 Hz); 3. 11-3. 01 (1H， m); 2. 80-2. 70 (1H， m); 2. 61 (1H， dd， J 15， 66 Hz， J 4.80 Hz); 2.51 (2H，在半氖化的DMSO下)，2.44 (1H， dd， J 15. 66Hz， J7.84Hz); 2.26-2.10 (2H， m); 1.44 (3H， s); 1.43 (3H， s); 0.60-0.40 (4H， m)。
實(shí)施例20:使用L-(+)-酒石酸制備化合物(III)的酒石酸鹽；收 率麵；IR (KBr)(cm-l): 3401， 2970， 2927, 1726， 1626， 1605， 1487， 1408， 1205， 1130， 1080， 762， 696 ; RMN(400 MHz， DMS0-d6): 12. 68 (1 H，寬峰)；8.41 (1H， d， J: 8. 64 Hz); 8.04-7.04 (14H, m); 4.91 (1H， s); 4.31 (2H， s); 4.04 (1H， t， J 7. 34 Hz); 3.12-3.00 (1 H， m); 2.81-2.70 (1H， m); 2.64 (2H， s); 2.51 (2H， 在半氘化的DMSO下)；2. 26-2.07 (2H， m);1.44 (3H， s); 1.43 (3H， s);0.60-0.40 (4H, m)。
使用 一般實(shí)施例的方法從相應(yīng)的酸還制備了化合物(I 111)的以下 鹽馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、4-羥基扁桃酸鹽、 檸檬酸鹽和扁桃酸鹽。
實(shí)施例21: 2-(l-((l-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯
基)—3- (2- (2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基)乙腈的 草酸鹽(化合物(III)的草酸鹽)的制備
在室溫下向3.14 g (5.53血mol) (R, E)-2-(l-((l-(3-(2-(7-氯者 啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲 基)-環(huán)丙基)乙腈在21. 5 ml甲苯中的溶液加入0.68 g(5. 42 mmol)草 酸二水合物在10 ml乙腈中的溶液。在真空下將溶液濃縮為初始體積 的一半并且在室溫下攪拌過夜。將得到的固體過濾并且真空干燥。得 到2.71 g(71%收率)的黃色固體。力腿(400 MHz, DMS0-d6): 8.41 (1H， d， J: 8.7 Hz); 8.0-7.1 (14H， m); 4.04 (1 H， t， 7.3 Hz);3.1 (1H， m); 2.8 (1H， m); 2.63 (2H， s); 2.51 (2H，在半氘化的 DMS0下);2. 2 (2H， m); 1. 44 (3H， s); 1. 43 (3H， s); 0. 60-0. 40 (4H， m)。 IR (KBr) = 3420， 2970， 2925， 1719， 1626， 1600， 1486， 1408， 1205， 1157， 1. 080， 762， 695 cnf1。
實(shí)施例22: (R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3- (2- (2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)曱基)環(huán)丙基)乙腈的 苯磺酸鹽(化合物(III)的苯磺酸鹽)的制備
在室溫下向1.0 g (1.76 mmol) (R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹 啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)曱 基)-環(huán)丙基)乙腈在6 ml甲苯中的溶液加入0. 303 g (1.73 mmol)苯 磺酸90°/。在0.6 ml乙腈中的溶液。在室溫下將溶液攪拌過夜。將得 到的固體過濾并且真空干燥。得到0.96 g (75。/。收率)的黃色固體。^ 腿(400 MHz， DMS0-d6): 8.74 (1H， d， J: 8. 7 Hz); 8. 27-7,04 (19H, m); 4.07 (1 H， t， 7. 3 Hz); 3.1 (1H， m); 2.8 (1H， m); 2.63 (2H， s); 2.51 (2H，在半氖化的DMSO下)；2.2 (2H， m); 1.44 (3H， s); 1.43 (3H， s); 0.61-0,41 (4H， m) 。 IR (KBr) = 3430， 3050， 2910， 1625， 1600， 1480， 1230， 1150， 1125， 1020， 990， 690, 610 cm一1。
權(quán)利要求
1.孟魯司特(I)，或其可藥用鹽或溶劑化物(包括水合物)的制備方法，其包括以下步驟(a)使式(IV)的化合物與堿金屬氰化物反應(yīng)，得到式(III)的化合物，并將所述化合物(III)作為游離堿或其鹽分離，其中R1為選自以下的基團(tuán)(C1-C4)-烷基、苯基和被(C1-C4)-烷基單-或二-取代的苯基；(b)任選地，在產(chǎn)生式(II)的化合物的反應(yīng)條件下水解在步驟(a)中得到的式(III)的化合物并且從反應(yīng)介質(zhì)分離所述化合物(II)；(c)使步驟(a)或步驟(b)中得到的化合物在產(chǎn)生孟魯司特(I)的反應(yīng)條件下進(jìn)行水解反應(yīng)；和(d)任選地用可藥用的堿處理孟魯司特(I)以形成相應(yīng)的鹽。
2. 權(quán)利要求l的制備方法，其中式(III)的化合物作為游離堿被 分離。
3. 權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的制備方法，其中Ri選自甲基、苯基 和4-甲基苯基。
4. 權(quán)利要求3的制備方法，其中Ri為甲基。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的制備方法，其中所述堿金屬氰化物選 自氰化鈉和氛化鉀。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的制備方法，其中步驟(a)在相轉(zhuǎn)移催 化劑的存在下進(jìn)行。
7. 權(quán)利要求6的制備方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自氯化三 -Cw。-烷基甲銨、溴化四丁銨、氯化十六烷基三甲銨、氯化甲基三辛銨、 氯化四丁銨和酸式硫酸四丁銨。
8. 權(quán)利要求7的制備方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為酸式硫酸四 丁銨。
9. 權(quán)利要求l-8中任一項(xiàng)的制備方法，其中步驟(b)和(c)的水解 反應(yīng)使用堿進(jìn)行。
10. 權(quán)利要求9的制備方法，其中所述堿是氫氧化鈉。
11. 權(quán)利要求9-10中任一項(xiàng)的制備方法，其中水解在包括水和有 機(jī)溶劑的混合物中任選地在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行。
12. 權(quán)利要求11的制備方法，其中所述有機(jī)溶劑選自醇和 甲苯。
13. 權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的制備方法，其中在進(jìn)一步的步驟 中，使式(V)的化合物與式Cl-SOHd的磺酰氯反應(yīng)，得到式(IV)的化 合物，其中Ri具有與權(quán)利要求l中相同的含義。
14.權(quán)利要求13的制備方法，其中在進(jìn)一步的步驟中，使式(VI) 的化合物與選自曱基鋰和卣化甲基鎂的格氏試劑任選地在氯化鈰的存 在下反應(yīng)，得到式(V)的化合物，并且所述化合物(V)作為游離堿或作 為其鹽被分離，(VI)
15. 權(quán)利要求14的制備方法，其中式(V)的化合物作為游離堿被分離。
16. 權(quán)利要求14-15中任一項(xiàng)的制備方法，其中所述卣化甲基鎂 為氯化甲基鎂。
17. 權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)的制備方法，其中在進(jìn)一步的步驟 中，在堿的存在下使式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物反應(yīng)，得到式(VI)的化合物，并且所述化合物(VI)作為游離堿或作為其鹽被分離， 其中R2為選自以下的基團(tuán)(d-a)-烷基、苯基和被(d-C4)-烷基單-或二-取代的苯基，
18. 權(quán)利要求17的制備方法，其中所述式(VI)的化合物作為游離 堿被分離。
19. 權(quán)利要求17的制備方法，其中所述式(VI)的化合物作為草酸 鹽被分離。
20. 權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)的制備方法，其中R2選自甲基、苯 基和4-甲基苯基。
21. 權(quán)利要求20的制備方法，其中R2為甲基。
22. 權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)的制備方法，其中所述堿選自碳酸 銫、氫氧化鈉和雙(三曱基甲硅烷基)氨基鋰。
23. 權(quán)利要求22的制備方法，其中堿是碳酸銫。
24.式(IV)的化合物，其中Id為選自以下的基團(tuán)(C「C4)-烷基'苯基和被(CrCJ -烷基單-或二-取代的苯基，
25. 權(quán)利要求24的化合物，其中K選自甲基、苯基和4-甲基苯基。
26. 權(quán)利要求25的化合物，其中Ri為甲基。
27. 式(V)的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>
28. 式(V)的化合物的鹽。
29. 權(quán)利要求28的化合物，其中所述鹽是檸檬酸鹽。<formula>formula see original document page 8</formula>
30.式(VI)的化合物，
31.式(n)的化合物的鹽。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中所述鹽是草酸鹽,
33.式(III)的化合物的鹽，其選自草酸鹽、L-(-) L-(-)-酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、 基扁桃酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽和扁桃酸鹽，、4一羥
全文摘要
本發(fā)明包括從中間體化合物(VI)制備孟魯司特的方法，所述中間體是事先通過相應(yīng)的磺酸酯與1-(巰基甲基)環(huán)丙基甲醇的反應(yīng)制備的。化合物(VI)與Grignard試劑反應(yīng)，將酯基轉(zhuǎn)化為叔醇，隨后將伯醇轉(zhuǎn)化為磺酸酯，用氰基置換磺酸酯基團(tuán)，并且最后通過水解反應(yīng)將氰基化合物轉(zhuǎn)化為羧酸化合物，得到孟魯司特。孟魯司特還可以通過相應(yīng)酰胺的水解反應(yīng)制備。本發(fā)明還包含用于這種制備方法的中間體化合物。
文檔編號C07D215/18GK101321732SQ200680045302
公開日2008年12月10日 申請日期2006年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月4日
發(fā)明者L·考彼, M·巴特拉桑瑪特提, M·蒙薩爾瓦特吉拉古斯特拉, P·塔拉維拉埃斯卡薩尼, Y·加桑斯古倫 申請人:埃斯特維化學(xué)股份有限公司