專利名稱：：新插烯酸衍生物的制作方法新插烯酸衍生物本發(fā)明涉及新的式(I)的插烯酸衍生物，射A是-CH2-,-O-或-NR'-，其中R'是氫或C"烷基，或R'和R4形成C2.s亞垸基；W是氫，鹵素，硝基，氰基，氨基，6烷基，雜垸基，C3.7環(huán)垸基，C2.6鏈烯基,C2.6炔基，羥基,C,.6烷氧基，-NR，R",-(Q)-6亞烷基)-NR，R",其中R'和R"獨立地選自下列組成的組氫,CL6烷基，雜垸基，甲?；?CL6烷基羰基，任選取代的Cw環(huán)烷基羰基，任選取代的芳基羰基，任選取代的雜芳基羰基，任選取代的雜環(huán)基羰基，C,-6垸基磺?；?，任選取代的C3—7環(huán)烷基磺酰基，任選取代的芳基磺?；?，任選取代的雜芳基磺?；腿芜x取代的雜環(huán)基磺?；?(0).6亞垸基戶011，，其中R，是氫，d—6烷基，雜烷基，甲酰基或CL6烷基羰基；R2,R2'和R"獨立地為氫，鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二-CL6垸基取代的氨基,CL6烷基，C2.6鏈烯基,C2.6炔基，雜垸基，羥基或C^垸氧基;W是氫，鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二-C,-6垸基取代的氨基，d.6烷基，c2.6鏈烯基，c2_6炔基，雜垸基，羥基，c,.6烷氧基，任選取代的c3.7環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的C3-7環(huán)垸基-d-6烷基，任選取代的芳基-CL6烷基，任選取代的雜芳基-Cw垸基或任選取代的雜環(huán)基-Cw垸基；W是氫，鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二-d.6垸基取代的氨基，d.6烷基，C2_6鏈烯基，C2—6炔基，雜烷基，羥基，C,.6垸氧基，任選取代的C3-7環(huán)垸基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的Cw環(huán)烷基-d—6垸基，任選取代的芳基-C,-6烷基，任選取代的雜芳基-C,.6垸基或任選取代的雜環(huán)基-C,.6烷基；R5是氫或Cw垸基；或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成任選取代的C3.7環(huán)垸基環(huán)或任選取代的雜環(huán)基環(huán)；R6是氫或CV6烷基；及其前藥和藥用鹽。另外，本發(fā)明涉及用于制備上述化合物的方法和中間體，含有這些化合物的藥物制劑，這些化合物用于生產藥物制劑的應用以及用于制備所述中間體的方法。式(I)的化合物抑制糜蛋白酶。糜蛋白酶是絲氨酸蛋白酶，其表達圖式嚴格局限于肥大細胞的亞群(McT肥大細胞)。只有在肥大細胞活化和脫粒時糜蛋白酶才被活化，這將該酶的活性限制于McT陽性組織。糜蛋白酶特異地切割許多病理學上相關的底物(Raymond,W.W.,S.W.Ruggles，等；JBC2003278(36):34517-34524)，由此它可以活化血管緊張素II,內皮縮血管肽，TGFb，Ill，SCF,膠原酶和降解蛋白質如凝血酶，FN,APOA1,2。該模式使得糜蛋白酶成為關于變應性、炎性和纖維變性疾病的有吸引力的靶標。實際上，使用糜蛋白酶抑制劑的許多成功的動物研究已經證明在特應性動物、血管損傷和動脈粥樣硬化中顯示功效(DoggrellSA,WanstallJC力口拿大生理藥學雜志(CanJPhysiolPharmacol.)2005年2月;83(2):123-30;LindstedtKA,KovanenPT.當代脂醇評論(CmrOpinLipidol.)2004年10月；15(5):567-73;ReedCE，KitaH.J變態(tài)臨床免疫學(AllergyClinImmunol.)2004年11月；114(5):997-1008;TakaiS，等，歐洲藥學雜志(EurJPharmacol.)2004年10月6;501(l-3):l-8;TakaiS,等，藥物科學趨勢(TrendsPharmacolSci.)2004年10月;25(10):518-22;TakaiS,MiyazakiM.當代血管藥學(CurrVasePharmacol.)2003年6月；l(2):217-24)。因此，糜蛋白酶的抑制在以下疾病中顯示出有效的治療方式變態(tài)反應，哮喘，外周動脈阻塞性疾病，嚴重肢體缺血，易損動脈粥樣硬化斑塊患者，不穩(wěn)定心絞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注損傷，心肌病，再狹窄，類風濕性關節(jié)炎，糖尿病腎病，腸易激疾病，局限性回腸炎，傷口愈合(在糖尿病/CLI中的燒傷/潰瘍)。本發(fā)明提供新的式(I)化合物，其為糜蛋白酶抑制劑。除非另外指出，闡明下列定義以舉例說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術語的含義和范圍。術語"卣素(halogen)"或"卣素(halo)"是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，氯和氟。術語"Cw垸基"，單獨或與其它基團組合，是指具有1至6個碳原子支鏈或直鏈單價垸基。該術語進一步例舉為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基團。更優(yōu)選CM烷基。術語"雜烷基"是指被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代的d.6垸基硝基，羥基，鹵素，氰基，Cw烷氧基，甲酰基，C,-6烷基羰基，羧基C,-6垸硫基,C,—6烷基亞磺?；?dV烷基磺?；?，氨基和單-或二-d—6烷基取代的氨基。該術語進一步例舉為諸如2-羥基乙基，全氟甲基的基團。優(yōu)選被一個羥基或1至3個相同或不同鹵素原子取代的Cw烷基。術語"Cw環(huán)烷基"，單獨或與其它基團組合，是指3至7個環(huán)碳的飽和單價環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基。術語"(^6烷氧基"，單獨或與其它基團組合，是指基團R'-O-，其中R'是C"6焼基。術語"C^鏈烯基"，單獨或與其它基團組合，是指具有2至6個碳原子的包含烯鍵的直鏈或支鏈烴基，如例如乙烯基，2-丙烯基。術語"C2-6-炔基"，單獨或與其它基團組合，是指具有2至6個碳原子的包含三鍵的直鏈或支鏈烴基，如例如乙炔基，2-丙炔基。術語"C?！?亞烷基"是指一個鍵或1至6個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。C。亞垸基是指一個鍵。術語"芳基"，單獨或與其它基團組合，是指苯基或萘基，優(yōu)選苯基。術語"雜環(huán)基"，單獨或與其它基團組合，是指3至8個環(huán)原子的非芳族單-或二-環(huán)基團，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N,O,或S(O)n(其中n是0至2的整數)的雜原子，其余環(huán)原子是C。術語"雜芳基"是指具有至少一個芳環(huán)的5至12個環(huán)原子的單-或二-環(huán)基團，其含有一個、兩個、或三個選自N，O和S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C。優(yōu)選地，雜芳基的連接點將在芳環(huán)上。術語"任選取代的芳基"，"任選取代的雜芳基"，"任選取代的雜環(huán)基"和"任選取代的c3.7環(huán)烷基"分別是指任選地被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基和C3.7環(huán)烷基鹵素，硝基，氰基,氨基，CL6烷基，C2—6鏈烯基，C2-6炔基，羥基，C,—6烷氧基，單-或二-C,—6垸基取代的氨基和雜烷基。以上給出定義的這些化學基團的優(yōu)選基團是在實施例中具體例舉的那扭。式(I)化合物可以形成藥用酸加成鹽。該藥用鹽的實例有式(I)化合物與生理上相容的無機酸或與有機酸的鹽，所述無機酸如鹽酸，硫酸，亞硫酸或磷酸，所述有機酸如甲磺酸，對甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸，酒石酸，琥珀酸或水楊酸。術語"藥用鹽"是指這些鹽。其中存在COOH基團的式(I)化合物可以進一步與堿形成鹽。這些鹽的實例有堿金屬鹽，堿土金屬鹽和銨鹽，如例如Na-,K-,Ca-和三甲銨鹽。術語"藥用鹽"還指這些鹽。優(yōu)選上述酸加成鹽。"任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情況可能但不必須發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的情形和其中不發(fā)生的情形。例如，"任選被垸基取代的芳基"是指垸基可以但不必須存在，并且該描述包括其中芳基被烷基取代的情形和其中芳基沒有被烷基取代的情況。"藥用賦形劑"是指用于制備藥物組合物的、通常安全的、非毒性的和在生物學和其它方面都不是不合需要的賦形劑，并且包括對于獸醫(yī)應用合人類藥用可接受的賦形劑。說明書和權利要求書中使用的"藥用賦形劑"包括一種和超過一種該賦形劑。具有相同分子式但是在它們原子的鍵合性質和順序上或在它們原子的空間排列上不同的化合物被稱為"異構體"。差異在于它們的原子的空間排列不同的異構體被稱為"立體異構體，，。彼此非鏡像的立體異構體被稱為"非對映異構體"，而非可重疊的鏡像立體異構體被稱為"對映體"。當化合物具有不對稱中心時，例如，如果碳原子與四個不同基團鍵合，一對對映體是可能的。對映體可以通過它的不對稱中心的絕對構型來表征并且通過CahnIngold和Prelog的R-和S-排序法則描述，或者通過其中分子使偏振光平面旋轉的方式描述并且命名為右旋或左旋(即，分別為(+)或(-)-異構體)。手性化合物可以作為單獨的對映體或作為其混合物存在。含有相等比例的對映體的混合物被稱為"外消旋混合物"。式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱中心。除非另外指出，說明書和權利要求書中的具體化合物的描述或命名意欲包括其兩種單獨的對映體和混合物，外消旋的或其它，以及單獨的差向異構體及其混合物。用于確定立體化學和分離立體異構體的方法在本領域公知(參見"高等有機化學(AdvancedOrganicChemistry)"的第4章中的討論，第4版J.March,JohnWiley&Sons,紐約，1992)。盡管以上描述了本發(fā)明的最廣泛定義，優(yōu)選某些式(I)的化合物。i)一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中R3是Cl6綜基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳基dV烷基或任選取代的雜芳基Cw烷基。ii)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中R3是QV烷基；苯基Cl6院基；任選地被1至3個氟原子取代的苯基；或任選地被1至3個氟原子取代的雜芳基，其中雜芳基是5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳族基團，含有一個或兩個環(huán)氮原子或一個環(huán)硫原子。iii)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中W是苯基。iv)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中W是Cw垸基，-(0).6亞烷基)"NR，R，，，其中R，和R"獨立地選自下列組成的組氫,cl6垸基羰基，任選取代的芳基羰基，任選取代的雜芳基羰基，任選取代的芳基磺?；腿芜x取代的雜芳基磺酰基，或-(0).6亞烷基)"OR，，其中R'是氫或cl6烷基羰基。v)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中R1是C,.6烷基,-(C2-6亞垸基;HNR，R",其中R，和R"獨立地選自下列組成的組氫，乙?；蓟驶?，其中芳基被一個或兩個全氟甲基任選取代，和芳基磺酰基，或-(C2—6亞烷基)-OR，，其中R'是氫或乙?；?。Vi)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中R1是2-氨基乙基,2-乙?；被一?2-乙?；被?2,2-二甲基乙基,甲基，異丙基或2-羥基乙基。vii)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中RR"和R"獨立地為氫，鹵素,C.l6烷基或C,.6烷氧基。viii)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中R2,R2'和R2"中的兩個是氫，并且另一個是氫，鹵素，C,-6烷基或C卜6烷氧基。bc)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中R2,R2'和R"中的兩個是氫，并且另一個是氫，氯，氟，甲基，乙基或甲氧基。x)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中R2,R2'和R"中的兩個是氫，并且另一個是在吲哚環(huán)的5或6位上并且選自下組氫，氯，氟，甲基和乙基。xi)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中W是氫。xii)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中R4是氫，Cl6焼基，任選取代的C3.7環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的C3.7環(huán)烷基C,.6烷基或任選取代的芳基d.6垸基，并且R5是氫或C^垸基；或114和115與它們連接的碳原子一起形成任選取代的C3.7環(huán)烷基環(huán)。xiii)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中A是-CHr。xiv)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中A是-CH2-，R、是苯基并且RS是氫。xv)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中A是-NR'-,其中R'是氫或Cw烷基。xvi)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中A是-NR'-,其中R'是氫或甲基,R4是異丙基并且RS是氫。xvii)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中A是-O-。XViii)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中A是-0-,W是氫，苯基，C,—6垸基，任選取代的C3.7環(huán)垸基CL6烷基或任選取代的芳基d.6烷基并且RS是氫或Ct.6垸基；或W和RS與它們連接的碳原子一起形成任選取代的C3-7環(huán)烷基環(huán)。xix)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物,其中A是-0-,W是苯基,芐基，異丁基,2-環(huán)己基乙基或苯乙基并且RS是氫或甲基。xx)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中W是C,-6垸基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳基d.6烷基或任選取代的雜芳基d.6垸基，優(yōu)選地^是(:,.6烷基，任選地被1至3個氟原子取代的苯基，任選地被1至3個氟原子取代的雜芳基，其中雜芳基是5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳族基團，含有一個或兩個環(huán)氮原子，或苯基Cw烷基，特別是苯基；R1是C,.6烷基,-(Co.6亞烷基》NR，R"，其中R，和R"獨立地選自下列組成的組氫,CL6烷基羰基，任選取代的芳基羰基，任選取代的雜芳基羰基，任選取代的芳基磺?；腿芜x取代的雜芳基磺酰基或"(Q).6亞烷基—OR，，其中R，是氫或Cw烷基羰基，優(yōu)選地R'是6烷基,-(<:2.6亞垸基>^11，11",其中R，和R"獨立地選自下列組成的組氫,乙?；?，芳基羰基，其中芳基被一個或兩個全氟甲基任選取代，和芳基磺?；?(C2—6亞烷基—OR，，其中R，是氫或乙?；貏e是2-氨基乙基，2-乙酰基氨基乙基，2-乙?；被?2，2-二甲基乙基，甲基,異丙基或2-羥基乙基；R2,f和R"獨立地為氫，鹵素，C,-6垸基或C,.6垸氧基，優(yōu)選地R2，R2'和R"中的兩個是氫，并且另一個是氫，鹵氣C,-6烷基或d.6烷氧基更優(yōu)選地R2,R2'和R"中的兩個是氫，并且另一個是氫，氯,氟，甲基，乙基或甲氧基，特別是R2,R2'和R2"中的兩個是氫，并且另一個在吲哚環(huán)的5或6位上并且選自下組氫，氯，氟，甲基和乙基；R6是氫；R4是氫，d-6烷基，任選取代的C3.7環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的C3-7環(huán)垸基d-6烷基或任選取代的芳基d.6烷基；R5是氫或Cw垸基；或W和RS與它們連接的碳原子一起形成任選取代的C3_7環(huán)烷基環(huán)。xxi)—種優(yōu)選的組xx)的化合物是式(I)的化合物，其中A是-CHp當A是-CH2-時，優(yōu)選地W是苯基并且RS是氫。xxii)另一種優(yōu)選的組xx)的化合物是式(I)的化合物，其中A是-NR'-，其中R'是氫或CL6烷基，優(yōu)選地氫或甲基。當A是-NR'-時，其中R'是氫或甲基，優(yōu)選地R"是異丙基并且RS是氫。xxiii)另一種優(yōu)選的組xx)的化合物是式(I)的化合物，其中A是-O-。當A是-O-時，優(yōu)選地W是氫，苯基，C,—6烷基，任選取代的C3.7環(huán)烷基C卜6烷基或任選取代的芳基C^垸基并且尺5是氫或Cw烷基；或W和R5，與它們連接的碳原子一起形成任選取代的C3.7環(huán)垸基環(huán)。當A是-O-時，更優(yōu)選地W是苯基，芐基，異丁基,2-環(huán)己基乙基或苯乙基并且RS是氫或甲基。xxiv)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中A是-CH2-，-O-或-NR'-，其中R'是氫或C,—6烷基。xxv)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其中A是-NR'-,其中R，和R4形成C2.5亞烷基。xxvi)另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)化合物，其為3-[(5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羥基-5-異丙基-l,5-二氫-吡咯-2-酮，3-[(5-氟-3-甲基-lH』引哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羥基-5-異丙基-l-甲基-1,5-二氫-口比咯-2-酮，4-羥基-5-異丙基-3-[(3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-l,5-二氫-吡咯-2-酮，3-[(5-氟-3-異丙基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]l羥基-5-異丙基-l,5陽二氫-P比咯-2-酮，N-(2-(2-[(5-芐基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-6-氟-1H-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺，5-芐基-3-([6-氟-3-(2-羥基-乙基)-lH-吲哚-2-基]-苯基-甲基}-4-羥基-5H-呋喃-2-酮，3-([3-(2-氨基-乙基)-6-氟-lH-吲哚-2-基]-苯基-甲基卜5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；與乙酸的鹽，5-芐基-3-[(5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羥基-5H-呋喃-2-酮，(2-{6-氟-2-[(4-羥基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2,5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]』引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，(2-{2-[(4-羥基-5-異丁基-2-氧代-2,5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，N-[2-(2-([5-(2-環(huán)己基-乙基)-4-羥基-2-氧代-2,5-二氫-呋喃-3-基]-苯基-甲基}-6-氟-1&吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺，N-(2-(6-氟-2-[(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2,5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基)-乙基)-乙酰胺，N-(2-(2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，N-(2-(6-氟-2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，N-(2-{5-乙基-2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-苯基-甲基]-1H-口引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，>^(2-{2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-苯基-甲基]-5-甲基-1&n引哚-3-基)-乙基)-乙酰胺，2-([3-(2-氨基-乙基)-6-乙基-lH-吲哚-2-基]-苯基-甲基)-3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮或N-(2,-氯-2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基)-苯基-甲基]-lH』引哚-3-基}-1,1-二甲基-乙基)-乙酰胺。例如，通過下述一般合成方法可以制備本發(fā)明的化合物。一般合成方法縮略語DMSO:二甲亞砜LDA:二異丙基氨基化鋰THF:四氫呋喃I)按照下列反應路線1可以制備式(I)化合物:反應路線l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>A,R',R2,R2'，R2",R3,R4,R5和R6如上定義。在溶劑如CH3CN或酸中、在20-100。C范圍內的溫度下、優(yōu)選地在70。C下1-20小時可以將插烯酸III，醛IV和吲哚V偶聯(lián)為插烯酸I，所述酸如含碳酸，例如甲酸或優(yōu)選地乙酸。II)-i)按照下列反應路線2可以制備式III的原材料(八=0):反應路線2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R4和R5如上定義。醛或酮VI可以與3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酉旨(Miyata,Okiko;Schmidt,RichardR.;AngewandteChemie(1982),94(8),651-2)在溶劑中在堿的存在下，在-IOO°C至-50°C、優(yōu)選地在-80°C下反應，以獲得特窗酸甲酯II(A=0)，其中所述溶劑如二乙醚或THF，所述堿如二異丙基氨基化鋰。用強無機酸在水和乙酸中，在20。C至100。C范圍內的溫度下、優(yōu)選地在40°C下可以完成II(A=O)中甲氧基的裂解，獲得特窗酸III(A=0)，所述強無機酸如HI，HBr或HCl，優(yōu)選地HBr。II)-ii)如Hofheinz,Werner等，HelveticaChimicaActa(1977),60(2),660-9或Hilpert，Hans等，US.專利申請公開(2005),US2005119329所述，按照下列反應路線3可以制備式III的原材料(A^NH或A二N-Q—6垸基)反應路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>氨基酸甲酯VII可以與氯羰基-乙酸乙酯在溶劑中在堿的存在下、在o°C至60°C范圍內的溫度下，優(yōu)選地在22°C下反應，獲得丙二酰胺VIII(A二NH或A二N-C,.6烷基)，所述溶劑如二乙醚，THF或優(yōu)選地二氯甲垸，所述堿如烷基胺，優(yōu)選地三乙胺。丙二酰胺VIII的環(huán)化可以用強堿在溶劑中、在0°C-60°C范圍內的溫度下，優(yōu)選地在22°C下進行，獲得tetmmic酸衍生物IX(A=NH或A=N-d—6烷基)，所述強堿例如叔戊醇鈉(sodiumt-amylate)，叔丁醇鉀或優(yōu)選地六甲基二硅基胺基鉀(potassiumhexamethyldisilazide)，所述溶劑如二乙醚，THF，苯或優(yōu)選地甲苯。Tetmmic酸衍生物IX的脫羧化可以在弱和強酸的存在下，在22°C至100。C下、優(yōu)選地在80。C下完成，獲得tetramic酸衍生物m(A-NH或A-N-C,.6烷基)，其中所述弱和強酸如乙酸和三氟乙酸。II)-iii)式III(A=CH2)的原材料可以按照Nguyen,HanhNho等，美國化學協(xié)會雜志(JournaloftheAmericanChemicalSociety)(2003)，125(39),11818-11819或Hamer,NeilK.等，四面體通信(TetrahedronLetters)(1986),27(19),2167-8制備。II)-iv)式III的原材料也可以按照下列參考文獻制備11)Hofheinz，Werner等，HelveticaChimicaActa(1977),60(2)，660-9,;12)Galeotti,Nathalie等，有機化學雜志(JournalofOrganicChemistry)(1993),58(20),5370-6.;13)Hilpert,Hans等，U.S.專利申請公開(2005)，US2005119329.;14)Krepski，LarryR.等，四面體通信(TetrahedronLetters)(1985)，26(8)，981-4.;15)Compain,Philippe等，Synlett(1994)，(11),943-5.;16)Nguyen,HanhNho等，美國化學協(xié)會雜志(JournaloftheAmericanChemicalSociety)(2003),125(39),11818-11819.;17)Hamer,NeilK.等，四面體通信(TetrahedronLetters)(1986),27(19),2167-8.18)Matsuo，Keizo等，化學&藥物學報(Chemical&PharmaceuticalBulletin)(1984),32(9),3724-9.19)Mizuno，Hatsuhiko等，化學&藥物學報(Chemical&PharmaceuticalBulletin)(1975)，23(3),527-37,III)式IV的原材料全都是可商購的。IV)式V的式V可商購或者它們可以按照下列參考文獻制備1)Ho，BengT.等，藥物化學雜志(JournalofMedicinalChemistry)(1971)，4(6)。；2)Hasegawa,Masakazu等，雜環(huán)(Heterocycles)(1999),51(12),2815-2821.;3)Contour-Gal固,Marie-Odile,等，生物有機&藥物化學學報(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters)(2005)，5(15),3555-3559.;4)Khalil,EhabM.等，生物化學雜志(JournalofBiologicalChemistry)(1998),273(46),30321-30327.;5)Nenajdenko,ValentineG.等，四面體(Tetrahedron)(2004),60(51),11719-11724;6)Cheve,Gwenael等，藥物化學研究(MedicinalChemistryResearch)(2002),11(7)，361-379.;7)Mor,Marco等，藥物化學研究(MedicinalChemistryResearch)(1998),41(20),3831-3844，；8)Heath-Brown,B.等，化學協(xié)會雜志(JoumaloftheChemicalSociety),摘要(1965)，(Dec.),7165-78.;9)Bastian,JolieAnne等，W.O.專利申請公開(2003),WO2003016307.;10)D.Nagarathnam等，合成通ifl(SyntheticCommunications)(1993)23(14),2011—2017,20)Hengartner,Urs等，有機化學雜志(JoumalofOrganicChemistry)(1979),44(22),3741-7.21)Yang，Shyh-Chyun等，印度化學雜志(IndianJournalofChemistry),部分B:包括醫(yī)藥化學的有機化學(OrganicChemistryIncludingMedicinalChemistry)(1999),38B(8),897-904.22)Tsuchiya,Michihiro等，國際專利申請，WO8200032(1982)。23)Pfister,JurgR.等，US專利申請US5436264(1995)。如上所述，式(I)化合物是活性化合物并且抑制糜蛋白酶。這些化合物因此抑制血管緊張素II，內皮縮血管肽,TGFb，111,SCF,膠原酶的活化和蛋白質如凝血酶,FN,APOA1,2的降解。它們因此可以用于治療和/或預防變應性、炎性和/或纖維變性疾病，如變態(tài)反應，哮喘，外周動脈阻塞性疾病，嚴重肢體缺血(criticallimbischemia),易損動脈粥樣硬化斑塊患者，不穩(wěn)定心絞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注損傷，中風，心肌病，再狹窄，類風濕性關節(jié)炎，糖尿病腎病，腸易激疾病，局限性回腸炎，動脈粥樣化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的燒傷/潰瘍。預防和/或治療變應性、炎性或纖維變性疾病，特別是動脈粥樣化血栓形成或哮喘，是優(yōu)選的適應癥。本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用賦形劑。本發(fā)明同樣包括如上定義的化合物，其用作治療活性物質，特別是作為用于治療和/或預防變應性、炎性和/或纖維變性疾病的治療活性物質，具體地作為用于治療和/或預防以下疾病的治療活性物質變態(tài)反應，哮喘，外周動脈阻塞性疾病，嚴重肢體缺血，易損動脈粥樣硬化斑塊患者，不穩(wěn)定心絞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注損傷，中風，心肌病，再狹窄，類風濕性關節(jié)炎，糖尿病腎病，腸易激疾病，局限性回腸炎，動脈粥樣化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的燒傷/潰瘍。本發(fā)明還涉及如上定義的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療性和/或預防性治療變應性、炎性和/或纖維變性疾病，特別是用于治療性和/或預防性治療變態(tài)反應，哮喘，外周動脈阻塞性疾病，嚴重肢體缺血，易損動脈粥樣硬化斑塊患者，不穩(wěn)定心絞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注損傷，中風，心肌病，再狹窄，類風濕性關節(jié)炎，糖尿病腎病，腸易激疾病，局限性回腸炎，動脈粥樣化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的燒傷/潰瘍。該藥物包含如上所述的化合物。本發(fā)明還涉及用于制備式(I)化合物的方法和中間體以及用于制備該中間體的方法。本發(fā)明化合物對糜蛋白酶的抑制可以通過下文所述的肽底物測定來證明。對于糜蛋白酶的底物，選擇含有4氨基酸肽AAPF作為胰凝乳蛋白酶樣化合物的標準底物(琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-氨基-4-甲基香豆素];LockhartBE,等，"重組人肥大細胞糜蛋白酶一種在畢赤酵母(Pichiapastoris)中表達和純化高活性酶的改進方法."生物技術應用生物化學(歷otec/mo/々;/說bc/zew)。作為中間出版物，2004年5月26日作為原稿BA20040074出版))。由Bachem，Bubendorf，瑞士以95°/。的純度合成該肽)。從Calbiochem(Merck生物科學，圣地亞哥，加利福尼亞，USA)獲得從人皮膚肥大細胞純化的糜蛋白酶。該測定緩沖液是0.15MNaCl，0.05M，TrisHC1,0.05%CHAPS(3-[(3-膽(Chol)酰氨基丙基)-二甲基胺基]-l-丙垸磺酸鹽)，O.lmg/ml肝素(肝素鈉，Sigma,豬腸粘膜)，0.02mMAAPF-底物，lnM糜蛋白酶，pH7.4。該測定在96-孔板(PackardOptiplate)中進行，室溫下使用0.05ml體積。通過來自從底物釋放的游離7-氨基-4-甲基香豆素的在340/440nm(激發(fā)/發(fā)射)下熒光增加的初始速率來指示糜蛋白酶活性。在與糜蛋白酶在室溫下在沒有AAPF-底物的測定緩沖液中預溫育30分鐘后讀取抑制性化合物的抑制活性。然后通過加入指示濃度的AAPF-底物來開始本發(fā)明活性化合物的IC50值優(yōu)選地總計約(1000)至(1)nM,特別是約(30)至(l)nM。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>細列675實施例7215實施例792式(I)化合物和/或它們的藥用鹽^T以用作藥物，例如以用于腸內、腸胃外或局部給藥的藥物制劑的形式。它們可以例如如下施用例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經口施用，例如以栓劑的形式直腸施用，例如以注射液或混懸劑或輸注液形式腸胃外施用，或例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑的形式局部給藥。優(yōu)選口服給藥。藥物制劑的生產可以以本領域技術人員熟悉的方式進行，將所述的式I化合物和/或它們的藥用鹽、任選地與其它治療上有價值的物質組合，與適當的非毒性的、惰性的治療上相容的固體或液體載體物質和常用藥物輔劑(如果需要)一起制成蓋侖制劑給藥形式。適當的載體物質不僅有無機載體物質，也有有機載體物質。因此，例如，可以將乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體物質。軟明膠膠囊的適當的載體物質有例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(然而，取決于活性成分的性質，在軟明膠膠囊的情形中可能不需要載體)。用于制備溶液和糖漿的適當的載體物質例如有水，多元醇，蔗糖，轉化糖。用于注射液的適當的載體物質有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。用于栓劑的適當載體物質有例如天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。用于局部制劑的適當的載體物質有甘油酯，半合成和合成甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟，液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物?？紤]常規(guī)的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、風味改善劑、用于調節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑、著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。取決于待控制的疾病，患者的年齡和個體狀況和給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬范圍內改變，并且當然可以在每個具體病例中適合于個體要求。對于成人患者，考慮約1至1000mg、特別是約1至300mg的日劑量。取決于疾病的嚴重性和精確的藥代動力學曲線，可以以一個或數個日劑量單位，例如以.l至3個日劑量單位施用所述化合物。藥物制劑便利地含有約1-500mg,優(yōu)選地1-100mg的式(I)化合物。下列實施例用于更詳細地舉例說明本發(fā)明。然而，它們不意欲以任何方式限制其范圍。一般方法A:制備特窗酸甲酯II(A二O)向20ml的LDA(2M，在THF中)和130ml的THF的溶液在-95。C至-IOO。C下在1分鐘內加入5.47g的3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯在4.5ml的THF中的溶液，在相同溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘，接著在2分鐘內加入預冷卻的(-78。C)乙醛(33mmol)在4.5ml的THF中的溶液，在-100。C持續(xù)攪拌30分鐘和在-78。C攪拌1小時。將該冷溶液倒在130ml的冰水上，用6.5ml的HC1水溶液(37。/。)將pH調節(jié)至4，分離各層。將水層用二氯甲烷萃取兩次，用鹽水洗滌有機層，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(正庚烷/AcOEt,不同比率)上色譜分離，獲得特窗酸甲酯II(A-O)。一般方法B:制備特窗酸III(A二O)將特窗酸甲酯II(A=0,10mmol)和15ml的HC1水溶液(37%)的混合物在40°C攪拌直至反應完成。將懸浮液過濾和用冰冷的水洗滌殘余物并干燥。將油性反應混合物用二氯甲烷萃取，有機層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物用AcOEt/己垸研制或用二氯甲烷/MeOH(不同比率)色譜分離，獲得特窗酸111(八=0)。一般方法C:制備tetramic酸III(A=NH或A=N-C^烷基)向氨基酸甲酯VII(A=NH2或A=N(H)(CL6垸基)，18mmol)在二氯甲烷(60ml)中的混合物在0。C順序加入三乙胺(56mmol)和氯羰基-乙酸乙酯(21.5mmol)，持續(xù)攪拌過夜。過濾懸浮液，蒸發(fā)濾液，將殘余物在稀鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機層干燥，蒸發(fā)，將殘余物在硅膠上色譜分離，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(2:l)，獲得丙二酰胺VIII(A二NH或A=N-C,—6垸基)。將丙二酰胺VIII(A=NH或A=N-d-6垸基，7mmol)在甲苯(12ml)中的混合物在22°C用六甲基二硅基胺基鉀在THF中的溶液(0.9M,7mmol)處理，持續(xù)攪拌1-16小時。將懸浮液過濾和將殘余物干燥，獲得tetramic酸衍生物IX(A=NH或A=N-C6烷基)。將tetramic酸衍生物IX(A=NH或A=N-C^烷基，7mmol)在乙酸(40ml)和三氟乙酸(4ml)中的混合物加熱至回流1-5小時。將混合物蒸發(fā)和在硅膠上將殘余物色譜分離，使用二乙醚獲得tetramic酸III(A=NH或A二N-C,—6烷基)。實施例A制備4-羥基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮Al.使用一般方法A,苯乙酮與3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯反應，獲得外消旋-4-甲氧基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮，為無色固體。MS:204.1([M]+)。A2.在ChiralpackAD上使用正庚烷/乙醇9:l分離外消旋-4-甲氧基-5-甲基-5-苯基-51€-呋喃-2-酮(0.50g)，獲得(S)-4-甲氧基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(0.24g，為較快洗脫峰)和作為較慢洗脫峰的(11)-4-甲氧基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(0.24g)。A3.使用一般方法B,將(S)-4-甲氧基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮水解，獲得(S)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮，為無色固體。MS:190.2([M]+)。[a]365nm:-420.4°(1%,CHC13)。A4.使用一般方法B,將(R)-4-甲氧基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮水解，獲得(R)-4—羥基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮，為無色固體。MS:190.2([M]+)。[a]365nm:+441.5。(1%，CHC13)。實施例B制備外消旋-5-(2-環(huán)己基-乙基)-4-羥基-5H-呋喃-2-酮Bl.使用一般方法A，將環(huán)己烷丙醛(Stratakis,Manolis等，有機化學雜志(JournalofOrganicChemistry)(2002)，67(25),8758-8763)與3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯反應，獲得外消旋-5-(2-環(huán)己基-乙基)-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮，為無色固體。MS:225.2([M+H]+)。B2.使用一般方法B,將外消旋-5-(2-環(huán)己基-乙基)-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮水解，獲得外消旋-5-(2-環(huán)己基-乙基)-4-羥基-5H-呋喃-2-酮，為棕色固體。MS:211.1([M+H]+)。實施例C制備外消旋-1-羥基-^-甲基-5，6，7，7^四氫-pyrrolizin-3-酮使用一般方法C,將外消旋-2-甲基-吡咯垸-2-羧酸甲酯轉化為標題化合物，為黃色固體。MS:154.3([M+H]+)。實施例D制備(R)-5-節(jié)基-4-羥基-5-甲基l，5-二氫-吡咯-2-酮使用一般方法C,將(R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯轉化為標題化合物，其作為白色固體獲得。MS:204.1([M+H]+)。實施例E制備(R)-4-羥基-5-異丙基-5-甲基-l，5-二氫-吡咯-2-酮使用一般方法C,將(R)-2-氨基-2,3-二甲基-丁酸甲酯轉化為標題化合物，其作為白色固體獲得。MS:156.3([M+H]+)。實施例F制備(R)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-l，5-二氫-吡咯-2-酮使用一般方法C,將(R)-2-氨基-2-苯基-丙酸甲酯轉化為標題化合物[Lit.19]，其作為無色油獲得。MS:190.3([M+H]+)。[a]365nm:+360.9。(c=1%,CHC13)。一般方法D:插烯酸III，醛IV和吲哚V的偶聯(lián)將所述插烯酸(1mmol)，所述醛(1.3mmol)和所述吲哚(lmmol)在乙酸(2ml)中的溶液在70。C攪拌16小時。將懸浮液過濾和用MeOH/Et20(1:10)洗滌殘余物。如果沒有沉淀出現，將溶液在制備HPLC(RP-18,CH3CN/H20，梯度)上純化。實施例1^(2-{2畫[(4-羥基-5-異丙基-2畫氧代畫2，5-二氫-111-吡咯-3-基)-苯基-甲基]-111-吲哚-3-基}-乙萄-乙酰胺使用一般方法C,4-羥基-5-異丙基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(文獻(以下稱為Lit.)ll)與苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為淡黃色固體。MS:432.5([M+H]+)。實施例2N-(2-口-[(3-氟-苯基)-(4-羥基-5-異丙基-2-氧代-2，5-二氫-lH-吡咯-3-基)-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,4-羥基-5-異丙基-l,5-二氫-妣咯-2-酮(Lit.11)與3-氟-苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:450.1([M+H]+)。實施例3N-(2-(2-[(4-氟-苯基)-(4-羥基-5-異丙基-2-氧代-2，5-二氫-lH-吡咯-3-基)-甲基j-lH』引哚-3-基卜乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>使用一般方法C,4-羥基-5-異丙基-l，5-二氫-吡咯-2-酮(Lit.11)與4-氟-苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:450.3([M+H]+)。實施例4N-(2-口-[(3，5-二氟-苯基H4-羥基-5-異丙基-2-氧代-2，5-二氫-lH-吡咯-3-基)-甲基-m-ti引哚-3-基r乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>使用一般方法C,4-羥基-5-異丙基-l，5-二氫-P比咯-2-酮(Lit.11)與3,5-二氟-苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙蜀-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:468.0([M+H]+)。實施例5乙酸2-{2-(4-羥基-5-異丙基-2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-苯基-甲基-m-吲哚-3-基)-乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>使用一般方法C,4-羥基-5-異丙基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(Lit.ll)與苯甲醛和2-(m-吲哚-3-基)-乙醇反應，獲得標題化合物，為橙色泡沫。MS:433.3([M+H]+)。實施例64-羥基-3-{13-(2-羥基-乙基)-111-吲哚-2-基-苯基-甲基}-5-異丙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將乙酸2-{2-[(4-羥基-5-異丙基-2-氧代-2,5-二氫-1^吡咯-3-基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基卜乙酯(40mg)和LiOH(8.5mg)在MeOH(0.5ml)中的溶液在22。C攪拌30分鐘并蒸發(fā)。將殘余物在0.1NHC1水溶液和AcOEt之間分配，將有機層干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上使用CH2Cl2/MeOH(10:3)色譜分離，獲得標題化合物，為橙色泡沫。MS:39U([M+H]+)。實施例7]\-(2-{2-[(4-羥基-5-異丙基-2-氧代-2，5-二氫-111-吡咯-3-基)-苯基-甲基-111-吲哚-3-基}-乙基)-苯甲酰胺使用一般方法C,將4-羥基-5-異丙基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(Lit.ll)苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-苯甲酰胺反應，獲得標題化合物，為灰色固體dMS:494.3([M+H]+)。實施例8^(2-{2-[(4-羥基-5-異丙基-2-氧代-2，5-二氫-111-吡咯-3-基)-苯基-甲基-111-吲哚-3-基}-乙基)-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺8.1.制備N-[2-(lH-吲哚-3-基》乙基]-3,5-二-三氟甲基-苯甲酰胺向2-(lH-吲哚-3-基)-乙胺(1.0g)在CH2C12中的溶液在22°C加入NEt3(1.74ml)和3，5-二-三氟甲基-苯甲酰氯(1.24ml)，并在22。C持續(xù)攪拌16小時。將混合物用NaHC03水溶液和鹽水洗滌，將有機層干燥并蒸發(fā)，獲得標題化合物，為棕色固體。MS:401.3([M+H]+)。8.2.使用一般方法C，將4-羥基-5-異丙基-l,5-二氫-卩比咯-2-酮(Lit.11)與苯甲醛和N-[2-(lH-卩引哚-3-基)-乙基]-3,5-二-三氟甲基-苯甲酰胺反應，獲得N-(2-(2-[(4-羥基-5-異丙基-2-氧代-2,5-二氫-lH-吡咯-3-基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基)-乙基)-3,5-二-三氟甲基-苯甲酰胺，為紅色固體。MS:630.2([M+H]十)。實施例9萘-2-磺酸(2-(2-[(4-羥基陽5-異丙基-2-氧代-2，5-二氫-lH-吡咯-3-基)-苯基國甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基)-酰胺使用一般方法C,將4-羥基-5-異丙基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(Lit.ll)與苯甲醛和萘-2-磺斷2-(lH-卩引哚-3-基)-乙基]-酰胺(Lit.l)反應，獲得標題化合物，為橙色固體。MS:580.3([M+H]+)。實施例103-[(5-氟-3-甲基-111-卩引哚-2-基)-苯基甲基]-4-羥基-5-異丙基1，5-二氫-吡咯-2畫酮使用一般方法C，將4-羥基-5-異丙基-l，5-二氫-吡咯-2-酮(Lit.ll)與苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH』引哚反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:377.1。實施例113-[(5-氟-3-甲基lH』引哚-2-基)-苯基-甲基-4-羥基-5-異丙基小甲基-l，5-二氫-吡咯-2-酮使用一般方法C，將4-羥基-5-異丙基-l-甲基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(Lit.12)與苯甲醛和5-氟-3-甲基-m』引哚反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:391.3([M-H]-)。實施例124-羥基-5-異丙基-3-[(3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基卜l，5-二氫-吡咯-2-酮使用一般方法C,將4-羥基-5-異丙基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(Lit.ll)與苯甲醛和3-甲基-lH-吲哚反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:361.0([M+H]+)。實施例133-[(5-氣-3-異丙基-lH』引哚-2-基)-苯基-甲基-4-羥基-5-異丙基-l，5二氫-吡咯-2-酮13丄類似于Lit.10制備5-氟-3-異丙基-lH-吲哚，為帶棕色的油，MS:177.0(網+)。13.2.使用一般方法C,將4-羥基-5-異丙基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(Litll)與苯甲醛和5-氟-3-異丙基-lH-吲哚反應而獲得3-[(5-氟-3-異丙基-舊-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羥基-5-異丙基-l,5-二氫-吡咯-2-酮，為橙色固體。MS:405.2([M-町)。實施例14N-(2-口-[(4-羥基-l-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基HH-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺使用一般方法C,4-羥基-5H-呋喃-2-酮與苯甲醛和^[2-(舊-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為橙色泡沫。MS:391.1(1;M+H]+)。實施例15N畫(2-(2-[(5-芐基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基j-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為白色固體。MS:481.0([M+H]+)。實施例16N-(2-(2-[(5-芐基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基l-6-氟-lH-口引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺16丄N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺向2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙胺(0.88g)和NEt3(2.27ml)在CH2C12(8ml)中的溶液加入乙酸酐(0.43ml)，在22。C持續(xù)攪拌1小時。將混合物用1NHC1水溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)有機層。將殘余物在硅膠上使用CH2Cl2/MeOH(25:l)色譜分離，獲得標題化合物，為淡黃色油。MS:219.1([M-H]—)。使用一般方法C，將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應而獲得N-(2-(2-[(5-芐基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-6-氟-lH-卩引哚-3-基!-乙基)-乙酰胺，為白色固體。MS:497.4([M-HD。實施例17豚(2-{2-[(5-芐基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基-5-氯-111-口引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與苯甲醛和N-[2-(S-氯-lH-卩引哚-3-基)-乙萄-乙酰胺(Lit.2)反應，獲得標題化合物，為白色固體。MS:513.1([M-H]-)。實施例18和195-芐基-3-([6-氟-3-(2-羥基-乙基)4H-吲哚-2-基-苯基-甲基)-4-羥基-5H-呋喃-2-酮和乙酸2-{2-[(5-芐基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基卜6-氟-lH-卩引哚-3-基)-乙酯使用一般方法C,將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與苯甲醛和2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙醇(Lit.3)反應。通過HPLC分離混合物，獲得第一種標題化合物，為淡棕色固體。MS:456.3([M-H]-)。第二級分含有第二種標題化合物，為橙色。MS:498.1([M-H]-)。實施例20N-(2-口-[l-(5-節(jié)基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-甲基-丙基I-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與2-甲基-丙醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺)反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:445.1([M-HD。N-(2-(2-[l-(5-節(jié)基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-3-甲基-丁基l-lH陽口引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與3-甲基-丁醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺)反應獲得標題化合物，為黃色固體。MS:459.1([M-H]—)。實施例22^(2-{2-1-(5-芐基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-戊基1-111-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺使用一般方法C，將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與戊醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺)反應，獲得標題化合物，為白色固體。MS:459,3([M-H]-)。實施例23N-(2-(2-[l-(5-芐基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-苯基-乙基HH-口引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>使用一般方法C,將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與苯基-乙醛和N-[2-(lH-卩引哚-3-基)-乙基]-乙酰胺)反應，獲得標題化合物，為白色固體。MS:493.0([M-H]-)。實施例24N-(2-口-[l-(5-節(jié)基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-3-苯基-丙基-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>使用一般方法C,將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與3-苯基-丙醛和N-[2-(lH-卩引哚-3-基)-乙基]-乙酰胺)反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:507.2([M-H]-)。實施例25^(2-{2-(5-節(jié)基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-(2-氟-苯基)-甲基-111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>使用一般方法C,將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與2-氟-苯甲醛和N-[2-(lH-卩引哚-3-基)-乙基]-乙酰胺)反應，獲得標題化合物，為白色固體。MS:497.3([M-H]-)。實施例263-([3-(2-氨基-乙基)-6-氟-lH-吲哚-2-基卜苯基-甲基V5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；與乙酸的鹽使用一般方法C,將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.l"與苯甲醛和2-(6-氟-lH』引哚-3-基)-乙胺反應，獲得標題化合物，為淡紅色泡沬。MS:457.1([M+H]+)。實施例27N-(2-(2-[(5-節(jié)基-4-羥基-2-氧代-2,5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-乙基)-]^甲基-乙酰胺P使用一般方法C,將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與苯甲醛和N-[2-(lH』引哚-3-基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺(Lit.4)反應，獲得標題化合物，為淡黃色固體。MS:493.3([M-H]—)。實施例28^(2-{2-[(5-芐基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基-5-氟-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與苯甲醛和N-[2-(5-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(Lit.5)反應，獲得標題化合物，為淡黃色固體。MS:497.4([M-H]—)。實施例29^(2-{2-[(5-芐基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-l-甲基-111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺29丄如實施例16.1所述，通過?；?-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙胺制備N-[2-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺，獲得淡綠色油，MS:217.4([M+H]+)。29.2.使用一般方法C,將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與苯甲醛和N-[2-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應而獲得N-(2-{2-[(5-芐基-4-羥基-2-氧代-2,5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-1-甲基-1&吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺，為紅色固體。MS:493.3([M-H]-)。實施例30S-芐基-3-(5-氟-3-甲基-m-吲哚一2-基)-苯基-甲基卜4-羥基^H-呋喃A酮使用一般方法C，將5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH-吲哚反應獲得標題化合物，為無色固體。MS:426.1([M-町)。實施例31^(2-{6-氟-2-[(4-羥基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基1-111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,將4-羥基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(Lit.14)與苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(實施例18丄)反應，獲得標題化合物，為淡棕色固體。MS:485.0([M+H]+)。實施例323-{[3-(2-氨基-乙基)-6-乙基-111-吲哚-2-基-苯基-甲基}-4-羥基-5-苯基-511-呋喃-2-酮使用一般方法C,將4-羥基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(Lit.14)與苯甲醛和2-(6-乙基-lH-吲哚-3-基)-乙胺(Lit.8)反應，獲得標題化合物，為白色固體。MS:453.3([M+H]+)。實施例33N-(2-(6-氟-2-[(4-羥基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基HH-吲哚-3-基l乙基)-乙酰胺使用一般方法C,將4-羥基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(實施例A2)與苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(實施例18丄)反應，獲得標題化合物，為淡棕色固體。MS:499.5([M+H]+)。實施例34]\-(2-{2-1(4-羥基-5-異丁基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C，將4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮(Lit.14)與苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為白色固體。MS:441.1([M+H]+)。實施例35乙酸2-(2-[(4-羥基-5-異丁基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基HH』引哚-3-基}-乙酯使用一般方法C,將4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮(Lit.14)與苯甲醛和2-(lH-吲哚-3-基)-乙醇反應，獲得標題化合物，為橙色固體。MS:448.1([M+H]+)。實施例36N-(2-(2-[(4-羥基-2-氧代-l-氧雜-螺4.5I癸-3-烯-3-基)-苯基-甲基-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C，將4-羥基-l-氧雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(Lit.15)與苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為白色固體。MS:459.1([M+H]+)。實施例37N-(2-(2-[(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-6-氟-lH-卩引哚-3-基卜乙基)-乙酰胺使用一般方法C，將5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與苯甲醛和N-[2-(6-氟-m-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(實施例18丄)反應，獲得標題化合物，為淡紅色固體。MS:503.0([M-H]-)。實施例38N-[2-(2-([5-(2-環(huán)己基-乙基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基-苯基-甲基)-6-氟-lH』引哚-3-基)-乙基-乙酰胺使用一般方法C，將5-(2-環(huán)己基-乙基)-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(實施例B2)與苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(實施例18丄)反應，獲得標題化合物，為淡綠色固體。MS:517.2([M-H]-)。實施例39N-(2-{6-氟-2-[(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2,5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基-lH-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺使用一般方法C,將4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(實施例18丄)反應，獲得標題化合物，為淡紅色圓體。MS:511.1([M-H]-)。實施例40N國[2-(6-氟-2-U4-羥基-2-氧代-5-(3-苯基-丙基)-2，5-二氫-呋喃-3-基-苯基-甲基卜lH-吲哚-3-基)-乙基卜乙酰胺p使用一般方法C,將4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(實施例18丄)反應，獲得標題化合物，為淡紅色固體。MS:525.2([M-HD。實施例41N-(2-(2-(2-羥基-5-氧代-環(huán)戊-l-烯基)-苯基-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基)-乙酰胺使用一般方法C，將3-羥基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.16)與苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應獲得標題化合物，為粉紅色固體。MS:387.4([M-H]}實施例42N-(2-(2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基)-苯基-甲基-lH-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺使用一般方法C，將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為粉紅色固體。MS:465.0([M+H]+)。實施例43^(2-{6-氟-2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-苯基-甲基卜111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(實施例18丄)反應，獲得標題化合物，為粉紅色固體。MS:483.5([M+H]+)。實施例44^(2-{2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-吡啶-2-基-甲基1-111-卩引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與吡啶-2-甲酸和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為白色固體。MS:466.3([M+H]+)。實施例45^(2-{2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-吡啶-3-基-甲基]-111-卩引哚-3-基)-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與吡啶-3-甲醛和N-[l(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為淡棕色固體。MS:466.3([M+H]+)。實施例46N-(:H2-[p-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基HlH-咪唑斗基)-甲基-lH』引哚-3-基}-乙基)-乙醜胺使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與3H-咪唑-4-甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為淡棕色固體。MS:455.0([M+H]+)。實施例47N-(2-口-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基HlH-咪唑-2-基)-甲基卜m-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與1H-咪唑-2-甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為淡棕色固體。MS:455.0([M+H〗+)。實施例48N-(2-(5-乙基-2-(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基)-苯基-甲基-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和N-[2-(5-乙基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(Lit.6)反應，獲得標題化合物，為橙色固體。MS:493.4([M+H]+)。實施例492-([3-(2-氨基-乙基)-5-甲基lH-H引哚-2-萄-苯基-甲基卜3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和2-(5-乙基-lH-吲哚-3-基)-乙胺反應，獲得標題化合物，為橙色固體。MS:437.1([M+H]+)。實施例50''N-(2-(2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基)-苯基-甲基l-5-甲基-lH-吲哚-3-基}-乙萄-乙酰胺使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和N-[2-(5-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(Lit.7)反應，獲得標題化合物，為橙色固體。MS:479.0([M+H]+)。實施例512-{3-(2-氨基-乙基)-6-乙基-111-吲哚-2-基-苯基-甲基}-3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮使用一般方法C，將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和2-(6-乙基-m-吲哚-3-基)-乙胺(Lit.8)反應，獲得標題化合物，為淡棕色固體。MS:451.0([M+H]+)。實施例52N-(2-(6-乙基-2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺52.1如實施例16.1所述，由2-(6-乙基-lH-吲哚-3-基)-乙胺(Lit.8)制備N-[2-(6-乙基-lH』引哚-3-基)-乙基]-乙酰胺。52.2.使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和N-[2-(6-乙基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應而獲得N-(2-(6-乙基-2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-苯基-甲基]-111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，為淡棕色固體。MS:493.1([M+H]+)。實施例532-{[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-6-氯-111』引哚-2-基-苯基-甲基}-3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮使用一般方法C，將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l，l-二甲基-乙胺(類似于Lit.9制備)反應，獲得標題化合物，為淡黃色固體。MS:485.4([M+H]+)。實施例54^(2-{6-氯-2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-苯基-甲基卜111-吲哚-3-基H，l-二甲基-乙萄-乙酰胺54丄通過如實施例16.1所述的?；?，由2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l,1-二甲基-乙胺(類似于Lit.9制備)制備N-[2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l,l-二甲基-乙基]-乙酰胺。54.2.使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和N-[2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l,l-二甲基-乙基]-乙酰胺反應而獲得^(2-{6-氯-2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-苯基-甲基]-111』引哚-3-基)-U-二甲基-乙基)-乙酰胺，為淡紅色固體。MS:527.3([M+H]+)。實施例55H-(2-(6-氯-2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基)-苯基-甲基-5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和N-[2-(6-氯-5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為淡紅色固體。MS:529.3([M+H]+)。實施例56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>1^(2-{2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲氧基-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和N-[2-(6-甲氧基-lH-卩引哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(Lit.7)反應，獲得標題化合物，為淡紅色固體。MS:495.5([M+H]+)。實施例57N-(2-口-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基)-苯基-甲基-5-甲氧基-lH』引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>使用一般方法C,將3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和N-[2-(5-甲氧基-lH』引哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為淡紅色固體。MS:495.4([M+H]+)。實施例583-{[6-氟-3-(2-羥基-乙基)-111-吲哚-2-基卜苯基-甲基}-4-羥基-5-異丙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮使用一般方法D,將外消旋-4-羥基-5-異丙基-l,5-二氫-卩比咯-2-酮(Lit.11)與苯甲醛和2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙醇反應，獲得標題化合物，為淡黃色固體。MS:409.1([M+H]+)。實施例592-[(5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基H-羥基-7a-甲基-5，6，7，7a-四氫-pyrrolizin-3-酮使用一般方法D,將外消旋-l-羥基-7a-甲基-5，6，7，7a-四氫-pyrrolizin-3-酮(實施例C)與苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH-吲哚反應，獲得標題化合物，為紅色固體。MS:391.1([M+H]+)。實施例603-[(5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基H-羥基-5，5-二甲基-l，5-二氫-吡咯-2-酮使用一般方法D,將外消旋-4-羥基-5，5-二甲基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(Lit.18)與苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH』引哚反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:365.1([M+H]+)。實施例61(議)-5-節(jié)基-3-[(5-氟-3-甲基-111-吲哚-2-基)-苯基-甲基1-4-羥基-5-甲基-1，5-二氫-吡咯-2-酮使用一般方法D,將(R)-5-芐基-4-羥基-5-甲基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(實施例D)與苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH-吲哚反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:441.1([M+H]+)。實施例62(R)-3-[(5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基l-4-羥基-5-異丙基-5-甲基-1，5-二氫-吡咯-2-酮使用一般方法D,將(R)-4-羥基-5-異丙基-5-甲基-l,5-二氫-P比咯-2-酮(實施例E)與苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH』引哚反應，獲得標題化合物，為淡黃色固體。MS:393.1([M+H]+)。實施例63N-(2-[((R)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氫-lH-吡咯-3-基)-苯基-甲基H-甲基-lH』引哚-3-基甲基卜乙酰胺63.1.6-甲基-lH-吲哚-3-甲醛月虧向6-甲基-lH-吲哚-3-甲醛(0.96g,Lit.20)在乙醇(30ml)中的溶液在22°C下加入羥胺鹽酸鹽(0.46g)和乙酸鈉(0.54g)，將混合物攪拌3小時。蒸發(fā)混合物，將反應用水和二氯甲烷/正庚烷(l:l)研制并干燥，獲得標題化合物(0.96g)，為粉紅色固體。MS:175.3([M+H]+)。63.2.C-(6-甲基-lH-吲哚-3-基)-甲胺向6-甲基-lH-吲哚-3-甲醛肟(0.66g)和NiCl26H20(0.97g)在甲醇(60ml)中的混合物在22°C分份加入硼氫化鈉(3.04g)。將懸浮液過濾并蒸發(fā)濾液。將殘余物在NH3水(l。/。)和乙酸乙酯之間分配，干燥有機層，并蒸發(fā)，獲得粗制標題化合物，為黃色半固體(0.68g)。63.3.N-(6-甲基-1H-。引哚-3-基甲基)-乙酰胺向C-(6-甲基-lH-吲哚-3-基)-甲胺(0.24g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液加入乙酐(0.14ml)和吡啶(0.13ml)，在22。C持續(xù)攪拌20分鐘。將混合物用HC1水溶液(1N)洗滌，干燥和蒸發(fā)有機層。將殘余物在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇(70:l)色譜分離，獲得標題化合物，為無色泡沫(0.15g)。MS:203.1([M+H]+)。63.4.使用一般方法D,將(11)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-1,5-二氫-吡咯-2-酮(實施例F)與苯甲醛和N-(6-甲基-lH-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為白色固體。MS:478.4([M-H]-)。實施例64(議)-4-羥基-5-甲基-3-[(3-甲基-111-吲哚-2-基)-苯基-甲萄-5-苯基-1，5-二氫-吡咯-2-酮使用一般方法D,將(R)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-l,5二氫-吡咯-2-酮(按照Lit.11準備，還參見Lit.19)與苯甲醛和3-甲基-lH』引哚反應，獲得標題化合物，為黃色泡沫。MS:409.2([M+H]+)。實施例65<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(R)-3-[(3，5-二甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基-4-羥基-5-甲基-5-苯基-l，5國二氫-吡咯-2-酮使用一般方法D,將(R)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-l，5二氫-吡咯-2-酮(按照Lit.11制備，還參見Lit.19)與苯甲醛和3,5-二甲基-lH-卩引哚(Lit.21)反應，獲得標題化合物，為黃色泡沫。MS:423.3([M+H]+)。實施例66(議)-3-(3，6-二甲基-111-吲哚-2-基)-苯基-甲萄-4-羥基-5-甲基-5-苯基-1氫-吡咯-2-酮使用一般方法D，將(11)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-1,5-二氫-口比咯-2-酮(按照Lit.11制備，還參見Lit.19)與苯甲醛和3,6-二甲基-1H』引哚(Lit.22)反應，獲得標題化合物，為黃色泡沫。MS:423.3([M+H]+)。實施例67(議)-3-[(5-氟-3-甲基-111-吲哚-2-基)-苯基-甲基-4-羥基-5-甲基-5-苯基-1，5-二氫-吡咯-2-酮使用一般方法D，將(R)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-l，5二氫-吡咯-2-酮(按照Lit.11制備，還參見Lit.19)與苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH-吲哚反應，獲得標題化合物，為淡紅色泡沫。MS:425.4([M-H]-)。實施例685-節(jié)基-3-[(5-氟-3-甲基-111-吲哚-2-基)-噻吩-2-基-甲基1-4-羥基-511-呋喃-2-酮使用一般方法D,將外消旋-5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與噻吩-2-甲醛和5-氟-3-甲基-lH-吲哚反應，獲得標題化合物，為紅色固體。MS:434.3([M+H]+)。實施例695_節(jié)基_3_[(5_氟_3_甲基_111-吲哚-2-基)-噻吩-3-基-甲基1-4-羥基-511-呋喃畫2-酮使用一般方法D,將外消旋-5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)與噻吩-3-甲醛和5-氟-3-甲基-lH』引哚反應，獲得標題化合物，為無色固體。MS:434.3([M+H]+)。實施例70N-(2-(6-氯-2-[(4-羥基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-lH』引哚-3-基)-l，l-二甲基-乙基)-乙酰胺70丄N-[2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l，l-二甲基-乙基]-乙酰胺如實施例63.3所述，將2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l,l-二甲基-乙胺(類似于Lit9制備)?；?，獲得標題化合物，為棕色半固體。70.2.使用一般方法D，將外消旋-4-羥基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(按照實施例A3制備)與苯甲醛和N-[2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l，l-二甲基-乙基]-乙酰胺制備，獲得標題化合物，為淡棕色固體。MS:543.3([M+H]+)。實施例71N-(2-(5-氯-2-[(4-羥基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-m-吲哚-3-基)-l，l-二甲基-乙基)-乙酰胺7U.N-[2-(5-氯-lH-吲哚-3-基)-l,l-二甲基-乙基]-乙酰胺如實施例63.3所述，將2-(5-氯-lH-吲哚-3-基)-U-二甲基-乙胺(Lit.23)?；?，獲得標題化合物，為無色固體。MS:263.1([M-H]-)。71.2.使用一般方法D，將外消旋-4-羥基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(按照實施例A3制備)與苯甲醛和N-[2-(5-氯-lH-吲哚-3-基H，l-二甲基-乙基]-乙酰胺反應，獲得標題化合物，為淡棕色固體。MS:543.3([M+H]+)。實施例72N-{2-[((R)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2,5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基1_6_甲基-lH』引哚-3-基甲基}-乙酰胺使用一般方法D,將(R)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-l,5-二氫-卩比咯-2-酮(實施例A4)與苯甲醛和N-(6-甲基-lH-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺(來自實施例63.3)反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:479.4([M-H〗-)。實施例73]\-{2-((8)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基-6-甲基-lH-吲哚-3-基甲基卜乙酰胺使用一般方法D，將(S)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(實施例A3)與苯甲醛和N-(6-甲基-lH-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺(來自實施例63.3)反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:479.4([M-H]—)。實施例74(R)-4-羥基-5-甲基-3-(3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基卜5-苯基-5H-呋喃-2-酮使用一般方法D,將(R)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(實施例A4)與苯甲醛和3-甲基-lH』引哚反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:408.4([M-HD。實施例75(R)-3-(3，S二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基卜4-羥基-5-甲基-5-苯基-5H畫呋喃-2-酮使用一般方法D,將(R)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(實施例A4)與苯甲醛和3,5-二甲基-lH-吲哚(Lit.21)反應，獲得標題化合物，為淡棕色固體。MS:422.5([M-H]-)。實施例76(R)-3-[(3，6-二甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羥基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮使用一般方法D,將(R)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-l,5-二氫-吡咯-2-酮(實施例A4)與苯甲醛和3,6-二甲基-lH-吲哚(Lit.22)反應，獲得標題化合物，為淡棕色固體。MS:422.4([M-H]-)。實施例77(議)-3-[(5-氟-3-甲基-111-吲哚-2-基)-苯基-甲基-4-羥基-5-甲基-5-苯基-511-呋喃-2-酮使用一般方法D,將(R)-4-羥基-5-甲基-5-苯基-l,5-二氫-P比咯-2-酮(實施例A4)與苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH-吲哚反應，獲得標題化合物，為黃色固體。MS:426.1([M-HD。實施例783-羥基-2-(3-甲基-lH-B引哚-2-萄-苯基甲基l-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮使用一般方法D,將外消旋-3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和3-甲基-lH-吲哚反應，獲得標題化合物，為紅色固體。MS:394.1([M+H]+)。實施例792-(5-氟-3-甲基-m-卩引哚-2-基)-苯基-甲基-3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮使用一般方法D,將外消旋-3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮(Lit.17)與苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH』引哚反應，獲得標題化合物，為紅色固體。MS:412.0([M+H]+)。實施例A含有下列組分的薄膜包衣片劑可以以常規(guī)方式制備組分每片核式oo的化合物10.0mg200.0mg微晶纖維素".5mg43.5mg無水乳糖60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg淀粉羥乙酸鈉12.5mg17.0mg硬脂酸鎂.1.5mg4.5mg(核重)120.0mg350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg7.0mg聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化鐵(Ironoxyde)(黃)0.8mg1.6mg二氧化鈦0.8mg1.6mg將活性成分篩分和與微晶纖維素混合，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液造粒。將該顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合，并壓制，獲得分別為120或350mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/混懸液包衣。實施例B可以以常規(guī)方式制備含有下列組分的膠囊組分每膠囊式(I)的化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg61將各組分篩分和混合，并裝填到2號膠囊中。實施例c注射液可以具有下列組成:式①的化合物聚乙二醇400乙酸注射液用水3.0mg150.0mg適量調節(jié)至pH5.0添加至1.0ml將活性組分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調節(jié)至5.0。通過加入殘余量的水將體積調節(jié)至l.Oml。將溶液過濾，使用適當的過量裝入小瓶中并滅菌。實施例D可以以常規(guī)方式制備含有下列組分的軟明膠膠囊膠囊內容物式(I)的化合物黃蠟氫化大豆油部分氫化植物油大豆油膠囊內容物的重]5.0mg8.0mg8.0mg34.0mg110.0mg165.0mg明膠膠囊明膠甘油85%Karion83二氧化鈦氧化鐵黃75.0mg32.0mg8.0mg(干物質)0.4mg1.1mg將活性組分溶解在其它組分的溫熱熔融體中，將混合物過濾到適當大小的軟明膠膠囊中。將過濾的軟明膠膠囊按照通常步驟處理。實施例E可以以常規(guī)方式制備含有下列組分的小藥囊式(I)的化合物50.0mg乳糖，細粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯垸酮K3010.0mg硬脂酸鎂10.0mg調味添加劑1.0mg將活性組分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并與聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。將該顆粒與硬脂酸鎂和調味添加劑混合，并過濾到小藥囊中。權利要求1.式(I)的化合物其中A是-CH2-，-O-或-NR’-，其中R’是氫或C1-6烷基，或R’和R4形成C2-5亞烷基；R1是氫，鹵素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，雜烷基，C3-7環(huán)烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，羥基，C1-6烷氧基，-NR’R”，-(C0-6亞烷基)-NR’R”，其中R’和R”獨立地選自下列組成的組氫，C1-6烷基，雜烷基，甲?；?，C1-6烷基羰基，任選取代的C3-7環(huán)烷基羰基，任選取代的芳基羰基，任選取代的雜芳基羰基，任選取代的雜環(huán)基羰基，C1-6烷基磺?；?，任選取代的C3-7環(huán)烷基磺?；芜x取代的芳基磺?；?，任選取代的雜芳基磺?；腿芜x取代的雜環(huán)基磺?；?，或-(C0-6亞烷基)-OR’，其中R’是氫，C1-6烷基，雜烷基，甲?；駽1-6烷基羰基；R2，R2’和R2”獨立地為氫，鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，雜烷基，羥基或C1-6烷氧基；R3是氫，鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，雜烷基，羥基，C1-6烷氧基，任選取代的C3-7環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基，任選取代的芳基-C1-6烷基，任選取代的雜芳基-C1-6烷基或任選取代的雜環(huán)基-C1-6烷基；R4是氫，鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，雜烷基，羥基，C1-6烷氧基，任選取代的C3-7環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基，任選取代的芳基-C1-6烷基，任選取代的雜芳基-C1-6烷基或任選取代的雜環(huán)基-C1-6烷基；R5是氫或C1-6烷基；或R4和R5，與它們連接的碳原子一起形成任選取代的C3-7環(huán)烷基環(huán)或任選取代的雜環(huán)基環(huán)；R6是氫或C1-6烷基；及其前藥和藥用鹽；其中術語“雜烷基”是指被一個或多個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基獨立地選自下組硝基，羥基，鹵素，氰基，C1-6烷氧基，甲?；?，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；被蛦?或二-C1-6烷基取代的氨基；術語“芳基”是指苯基或萘基；術語“雜芳基”是指5至12個環(huán)原子的具有至少一個芳環(huán)的單環(huán)或二環(huán)，所述芳環(huán)含有一個、兩個或三個選自N、O、和S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，條件是所述雜芳基基團的連接點將在芳環(huán)上；術語“雜環(huán)基”是指3至8個環(huán)原子的非芳族單-或二-環(huán)基團，其中一或兩個環(huán)原子是選自N、O、或S(O)n(其中n是0至2的整數)的雜原子，其余的環(huán)原子是C；術語“任選取代的芳基”、“任選取代的雜芳基”、“任選取代的雜環(huán)基”和“任選取代的C3-7環(huán)烷基”分別是指任選被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基和C3-7環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自以下組成的組鹵素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，羥基，C1-6烷氧基，單-或二-C1-6烷基取代的氨基和雜烷基。2.根據權利要求1的化合物，其中W是C,-6烷基，任選取代的芳基,任選取代的雜芳基，任選取代的芳基C,-6烷基或任選取代的雜芳基C,—6烷基。3.根據權利要求1和2任一項的化合物，其中R是C,-6烷基；苯基Cl6焼基；任選地被1至3個氟原子取代的苯基；或任選地被1至3個氟原子取代的雜芳基，其中雜芳基是5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳族基團，含有一個或兩個環(huán)氮原子或一個環(huán)硫原子。4.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R3是苯基。5.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其中R1是C,.6烷基,-(Q).6亞垸基)-NR，R",其中R'和R"獨立地選自下列組成的組氫，C^垸基羰基，任選取代的芳基羰基，任選取代的雜芳基羰基，任選取代的芳基磺?；腿芜x取代的雜芳基磺?；?(0)_6亞烷基)~011，，其中R，是氫或d-6烷基羰基。6.根據權利要求1至5中任一項的化合物，其中R1是d-6垸基，-(C2-6亞烷基》NR，R"，其中R'和R，，獨立地選自由氫，乙酰基，芳基羰基，其中芳基任選被一個或兩個全氟甲基取代，和芳基磺酰基組成的組，或-(Cw亞烷基)-OR',其中R，是氫或乙酰基。7.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中R1是2-氨基乙基,2-乙酰基氨基乙基,2-乙?；被?2,2-二甲基乙基，甲基，異丙基或2-羥基乙基。8.根據權利要求1至7中任一項的化合物，其中R2,R"和R"獨立地為氫，鹵素，CL6烷基或C,-6垸氧基。9.根據權利要求1至8中任一項的化合物，其中R2,R2'和R"'中的兩個是氫，并且另一個是氫，鹵素，C,-6垸基或C"6垸氧基。10.根據權利要求1至9中任一項的化合物，其中R2，R2'和R"中的兩個是氫，并且另一個是氫，氯，氟，甲基，乙基或甲氧基。11.根據權利要求1至10中任一項的化合物，其中R2，R2'和R"中的兩個是氫，并且另一個是在吲哚環(huán)的5或6位上和選自下組氫，氯，氟，甲基和乙基。12.根據權利要求1至11中任一項的化合物，其中R6是氫。13.根據權利要求1至12中任一項的化合物，其中R"是氫，Cw垸基，任選取代的C3.7環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的Cw環(huán)烷基d-6垸基或任選取代的芳基CL6烷基，和RS是氫或Cw烷基；或114和RS與它們連接的碳原子一起形成任選取代的C3.7環(huán)烷基環(huán)。14.根據權利要求1至13中任一項的化合物，其中A是-CHr。15.根據權利要求1至14中任一項的化合物，其中A是-CH2-,I^是苯基并且R/是氫。16.根據權利要求1至13中任一項的化合物，其中A是-NR，-,其中R'是氫或C"烷基。17.根據權利要求l至13和16中任一項的化合物，其中A是-NR，-,其中R'是氫或甲基,R4是異丙基并且RS是氫。18.根據權利要求1至13中任一項的化合物，其中A是-O-。19.根據權利要求1至13和18中任一項的化合物，其中A是-O-，R4是氫，笨基,Cl6院基，任選取代的C3—7環(huán)烷基Cw烷基或任選取代的芳基cl6烷基并且rs是氫或cl6垸基；或R4和RS與它們連接的碳原子一起形成任選取代的Cw環(huán)烷基環(huán)。20.根據權利要求1至13、18和19中任一項的化合物，其中A是-O-，R4是苯基，芐基，異丁基,2-環(huán)己基乙基或苯乙基并且RS是氫或甲基。21.根據權利要求1的化合物，其為3-[(5-氟-3-甲基-舊-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羥基-5-異丙基-1,5-二氫-吡咯-2-酮，3-[(5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羥基-5-異丙基-l-甲基-1,5-二氫-口比咯-2-酮，4-羥基-5-異丙基-3-[(3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-l，5-二氫-P比咯-2-酮，3-[(5-氟-3-異丙基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羥基-5-異丙基-l,5-二氫-吡咯-2-酮，N-(2-(2-[(5-芐基-4-羥基-2-氧代-2,5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-6-氟-111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，5-芐基-3-U6-氟-3-(2-羥基-乙基)-lH-吲哚-2-基]-苯基-甲基卜4-羥基-5&呋喃-2-酮，3-([3-(2-氨基-乙基)-6-氟-lH-吲哚-2-基]-苯基-甲基)-5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；與乙酸的鹽，5-芐基-3-[(5-氟-3-甲基-1&吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羥基-5&呋喃-2-5\酮，(2-{6-氟-2-[(4-羥基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2,5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]』引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，(2-{2-[(4-羥基-5-異丁基-2-氧代-2,5-二氫』夫喃-3-基)-苯基-甲基]』引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，N-[2-(2-([5-(2-環(huán)己基-乙基)-4-羥基-2-氧代-2,5-二氫-呋喃-3-基]-苯基-甲基卜6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺，N-(2-(6-氟-2-[(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基)-乙基)-乙酰胺，N-(2-(2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-苯基-甲基]-111-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺，N-(2,-氟-2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，1(2-{5-乙基-2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-苯基-甲基]-111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，1(2-{2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-1-烯基)-苯基-甲基]-5-甲基-1&吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，2-{[3-(2-氨基-乙基)-6-乙基-111-吲哚-2-基]-苯基-甲基}-3-羥基-4-苯基-環(huán)戊-2-烯酮或N-(2-(6-氯-2-[(2-羥基-5-氧代-3-苯基-環(huán)戊-l-烯基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-1,1-二甲基-乙基)-乙酰胺。22.—種制備式(I)化合物的方法，該方法包括以下步驟式(III)的化合物式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>和式(v)的化合物偶聯(lián)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A,R',r2,r2',r2",R3,r4,R5和r6如權利要求l中所定義。23.藥物組合物，其包含根據權利要求1至21中任一項的化合物和藥用賦形劑。24.根據權利要求1至21中任一項的化合物，其用作治療活性物質。25.根據權利要求1至21中任一項的化合物,其用作治療和/或預防變應性、炎性或纖維變性疾病的治療活性物質。26.根據權利要求1至21中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預防性治療變應性、炎性或纖維變性疾病。27.根據權利要求26的用途，其中所述疾病是變態(tài)反應，哮喘，外周動脈阻塞性疾病，嚴重肢體缺血，易損動脈粥樣硬化斑塊患者，不穩(wěn)定心絞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注損傷，中風，心肌病，再狹窄，類風濕性關節(jié)炎，糖尿病腎病，腸易激疾病，局限性回腸炎，動脈粥樣化血栓形成或在糖尿病/CLI中的燒傷/潰瘍。28.特別是關于新化合物、中間體、藥物、用途和方法如上定義的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及新的式(I)的插烯酸衍生物及其生理上可接受的鹽，其中A和R¹至R⁶如說明書和權利要求中所定義。這些化合物抑制糜蛋白酶和可以用作藥物。文檔編號C07D403/06GK101321749SQ200680044998公開日2008年12月10日申請日期2006年11月22日優(yōu)先權日2005年12月1日發(fā)明者哈拉爾德·莫塞,戴維·班納,漢斯·希爾珀特,貝恩德·庫恩申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司