專利名稱：用作erbB酪氨酸激酶抑制劑的喹唑啉衍生物的制作方法
專利說明用作erbB酪氨酸激酶抑制劑的喹唑啉衍生物 本發(fā)明涉及某些新型的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，其具有抗腫瘤活性，并因此可用在人體或動物體的治療方法中。本發(fā)明還涉及制備所述喹唑啉衍生物的方法，涉及含有所述喹唑啉衍生物的藥物組合物及其在治療方法中的用途，例如在制備用于在溫血動物如人中預(yù)防或治療實體瘤疾病的藥物中的用途。
目前關(guān)于起因于細(xì)胞增殖的異常調(diào)節(jié)的疾病如牛皮癬和癌的許多治療方案采用抑制DNA合成和細(xì)胞增殖的化合物。迄今為止，在這些治療中使用的化合物通常具有細(xì)胞毒性，然而，它們對迅速分裂細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞的增強(qiáng)的作用可以是有益的。目前正在開發(fā)替代這些具有細(xì)胞毒性的抗腫瘤藥的方法，例如，作為細(xì)胞信號傳導(dǎo)路徑的選擇性抑制劑。這類抑制劑可能具有針對腫瘤細(xì)胞的作用的選擇性增強(qiáng)的潛力，并因此大概可降低具有不需要的副作用的治療的概率。
真核細(xì)胞不斷地響應(yīng)許多不同的胞外信號，所述胞外信號使得能夠進(jìn)行生物體內(nèi)細(xì)胞之間的通訊。這些信號調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的多種生理應(yīng)答，包括增殖、分化、凋亡和能動性。這些胞外信號采取不同類型的可溶性因子(包括生長因子)形式和其它自泌因子、旁泌因子和內(nèi)分泌因子。通過與特異性跨膜受體結(jié)合，這些配體將胞外信號集成到胞內(nèi)信號傳導(dǎo)路徑，因此傳導(dǎo)信號跨過質(zhì)膜并允許各個細(xì)胞響應(yīng)其胞外信號。這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中有許多利用了可逆的蛋白質(zhì)磷酸化過程，該過程參與促進(jìn)這些不同的細(xì)胞應(yīng)答。目標(biāo)蛋白質(zhì)的磷酸化狀態(tài)通過特異性激酶和磷酸酶調(diào)節(jié)，所述酶負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)由哺乳動物基因組編碼的所有蛋白質(zhì)中的約三分之一。因為磷酸化作用在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中是如此重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，因此在這些胞內(nèi)路徑中的異常引起細(xì)胞生長和分化異常從而促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化變得不奇怪(綜述參見Cohen等，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465)。
已經(jīng)廣泛地表明許多的這些酪氨酸激酶突變形成組成型活性形式和/或當(dāng)過度表達(dá)時引起人各種細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。這些突變形式和過度表達(dá)形式的激酶存在于大部分人腫瘤中(綜述參見，Kolibaba等，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F(xiàn)217-F248)。因為酪氨酸激酶在多種組織的增殖和分化中扮演基本角色，在新型抗癌治療的開發(fā)中許多焦點集中在這些酶上。該酶家族被分成兩組受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶，例如，分別是EGF受體家族和SRC家族。包括人基因組課題(HumanGenome Project)的許多研究的結(jié)果表明在人基因組中已經(jīng)鑒別了約90種酪氨酸激酶，其中58種是受體型的，32種是非受體型的。這些可被分成20種受體酪氨酸激酶亞家族和10種非受體酪氨酸激酶亞家族(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
受體酪氨酸激酶在啟動細(xì)胞復(fù)制的促有絲分裂信號的傳遞中特別重要。這些跨越細(xì)胞質(zhì)膜的大的糖蛋白具有用于其特異性配體的細(xì)胞外結(jié)合結(jié)構(gòu)域(如用于EGF受體的表皮生長因子(EGF))。配體的結(jié)合導(dǎo)致位于受體胞內(nèi)部分內(nèi)的受體激酶的酶活性的活化。這種活化使目標(biāo)蛋白質(zhì)中的關(guān)鍵酪氨酸氨基酸磷酸化，導(dǎo)致增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過細(xì)胞質(zhì)膜。
已知受體酪氨酸激酶的erbB家族(其包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)經(jīng)常參與驅(qū)動腫瘤細(xì)胞的增殖和存活(綜述參見，Olayioye等，EMBO J.，2000，19，3159)。其中這可通過處在蛋白水平的受體的過度表達(dá)實現(xiàn)的一個機(jī)理通常是基因擴(kuò)增的結(jié)果。這已在許多常見的人癌中觀察到(綜述參見，Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25)，如乳癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，Breast CancerRes.Treat.，1994，29，73，綜述參見，Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183)，非小細(xì)胞肺癌(NSCLCs)，包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.CancerRes.，2001，7，1850)以及肺部的其它癌癥(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，MolCarcinog.，3，254)，食管癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)，胃腸癌，如結(jié)腸癌，直腸癌或胃癌 (Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺的癌(Visakorpi等，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等，Cancer GenetCytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)，頭頸癌(Shiga等，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001，48，188)。由于檢驗了更多的人腫瘤組織的受體酪氨酸激酶的erbB家族的表達(dá)，預(yù)期它們的廣布普及性和重要性在將來會進(jìn)一步得以提升。
由于一種或多種這些受體(特別是erbB2)的錯誤調(diào)節(jié)，廣泛地認(rèn)為許多瘤在臨床上更具侵略性，并因此與患者的更差預(yù)后有關(guān)(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，Cancer Investigation，2001，19，554，Yu等，Bioessays，2000，22.7，673)。
除了這些臨床發(fā)現(xiàn)之外，大量的臨床前信息暗示了受體酪氨酸激酶的erbB家族參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化。這包括觀察到許多腫瘤細(xì)胞系過度表達(dá)一種或多種erbB受體，并且當(dāng)轉(zhuǎn)染進(jìn)入非腫瘤細(xì)胞中時EGFR或erbB2能夠使這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化。這種致瘤可能性已經(jīng)由于自發(fā)地過度表達(dá)erbB2的轉(zhuǎn)基因小鼠在乳腺中發(fā)展為瘤得以進(jìn)一步驗證。除了這之外，許多臨床前研究已證明了抗增殖作用可通過由小分子抑制劑、顯性失活(negative)或抑制性抗體剔除一種或多種erbB活性被誘導(dǎo)(綜述參見，Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550)。因此已經(jīng)公認(rèn)了這些受體酪氨酸激酶的抑制劑作為哺乳動物癌細(xì)胞增殖的選擇性抑制劑應(yīng)當(dāng)具有價值(Yaish等，Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F(xiàn)217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
除了這種臨床前數(shù)據(jù)之外，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑易瑞沙(Iressa)(亦稱吉非替尼和ZD 1839)和特羅凱(Tarceva)(亦稱埃羅替尼和CP-358,774)已被批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌。另外，針對EGFR和erbB2的抑制性抗體(分別為愛必妥(erbitux)(c-225/西妥昔單抗)和赫賽汀(herceptin)(曲妥珠單抗))在臨床治療所選的實體瘤中被證明是有益的(綜述參見，Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
最近已經(jīng)在某些非小細(xì)胞肺癌(NSCLCs)的亞類中發(fā)現(xiàn)在EGF受體的胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(binding pocket)的突變。所述受體內(nèi)突變的存在看起來與對EGFR酪氨酸激酶抑制劑例如吉非替尼的應(yīng)答有關(guān)(Lynch等，N Engl J Med 2004；3502129-2139；Paez等，Science2004；3041497-1500)，盡管明顯的是化合物如吉非替尼和埃羅替尼的臨床益處不可能單獨由EGFR突變介導(dǎo)。已經(jīng)證明了配體刺激在突變受體中引起的磷酸化模式與在野生型受體中發(fā)現(xiàn)的不同，人們認(rèn)為突變EGF受體選擇性傳導(dǎo)NSCLC變得依賴的存活信號。由化合物如吉非替尼對那些信號的抑制可有助于該藥物的功效(Sordella等，Science 2004；3051163-1167)。同樣地，最近已經(jīng)在某些原發(fā)瘤如NSCLC、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及胃和卵巢腫瘤中發(fā)現(xiàn)了erbB2激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的突變(Stephens等，Nature 2004；431；525-526)。因此，對野生型受體和突變受體中的EGF和/或erbB2受體酪氨酸激酶的抑制是重要的目標(biāo)，其被期待提供抗癌作用。
已經(jīng)檢測了erbB型受體酪氨酸激酶成員的擴(kuò)增和/或活化并且已經(jīng)暗示了在許多非惡性增殖病如牛皮癬(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811)，良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)，動脈粥樣硬化和再狹窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)中起作用。因此，期待erbB型受體酪氨酸激酶抑制劑可用于治療這些和其它的非惡性的過度細(xì)胞增殖疾病。
國際專利申請WO 96/09294、WO 96/15118、WO 96/16960、WO96/30347、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO96/33980、WO 96/33981、WO 97/03069、WO 97/13771、WO97/30034、WO 97/30035、WO 97/38983、WO 98/02437、WO98/02434、WO 98/02438、WO 98/13354、WO 99/35132、WO99/35146、WO 01/21596、WO 01/55141和WO 02/18372公開了在4-位帶有苯胺基取代基的某些喹唑啉衍生物具有受體酪氨酸激酶抑制活性。
國際專利申請WO 01/94341公開了帶有5-位取代基的某些喹唑啉衍生物是非受體酪氨酸激酶的Src家族如c-Src、c-Yes和c-Fyn的抑制劑。
WO 03/040108和WO 03/040109公開了帶有5-位取代基的某些喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族的抑制劑，特別是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶的抑制劑。WO 03/040108和WO 03/040109各自公開了某些4-苯胺基喹唑啉衍生物。公開的喹唑啉衍生物沒有一種在喹唑啉環(huán)的5-位上含有甲氧基連接的酰胺基。
WO 2004/093880公開了某些帶有5-位取代基的4-苯胺基喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族的抑制劑，特別是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶的抑制劑。公開的化合物在苯胺基的苯基環(huán)上不帶有環(huán)酰胺取代基，并且它們在喹唑啉環(huán)上的5-位不被甲氧基連接的酰胺基取代。
WO 2005/051923還公開了帶有5-位取代基的某些喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族的抑制劑，特別是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶的抑制劑。該P(yáng)CT專利申請公開了在喹唑啉環(huán)的5-位帶有酰氨基乙氧基取代基的某些4-苯胺基喹唑啉衍生物。公開的化合物在苯胺基的苯基環(huán)上不帶有環(huán)酰胺取代基，并且它們在喹唑啉環(huán)上的5-位不被甲氧基連接的酰胺基取代。
WO 2005/118572(即待決的PCT專利申請PCT/GB2005/002215)還公開了帶有5-位取代基的某些喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族的抑制劑，特別是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶的抑制劑。該P(yáng)CT專利申請公開了在喹唑啉環(huán)的5-位帶有甲氧基連接的酰胺取代基的某些4-苯胺基喹唑啉衍生物。在該申請中沒有公開在苯胺基的苯基環(huán)上被環(huán)酰胺取代的4-苯胺基喹唑啉衍生物。
現(xiàn)有技術(shù)沒有公開這樣的喹唑啉衍生物，它們在喹唑啉環(huán)的4-位被苯胺基取代(所述苯胺基在苯基環(huán)的4-位帶有環(huán)酰胺取代基)并且在喹唑啉環(huán)的5-位被甲氧基連接的酰胺基取代。
仍然需要發(fā)現(xiàn)另外的與已知的erbB酪氨酸激酶抑制劑相比具有良好體內(nèi)活性以及改善的藥理學(xué)特征的化合物，特別是作為選擇性erbB2酪氨酸激酶抑制劑的化合物。例如，需要下述的新型的化合物，其具有有利的和/或改善的特征，包括但不限于，例如，(i)物理性質(zhì)；(ii)有利的DMPK性質(zhì)，如高的生物利用率和/或有利的半衰期和/或有利的分布體積和/或高的吸收；(iii)降低臨床藥物-藥物相互作用的傾向的因素(例如細(xì)胞色素P450酶抑制或誘導(dǎo))；和(iv)具有在患者中QT間隔延長的傾向降低的化合物，例如，在hERG試驗中無活性或活性弱的化合物。
本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，選擇的一組4-苯胺基喹唑啉衍生物，其在苯胺基的苯基環(huán)的4-位帶有環(huán)酰胺取代基并且在喹唑啉環(huán)的5-位被含有某些甲氧基連接的酰胺基的取代基取代，具有有力的抗腫瘤活性。不希望暗示本發(fā)明公開的喹唑啉衍生物僅通過影響單一的生物過程發(fā)揮藥理學(xué)活性，據(jù)信喹唑啉衍生物通過抑制受體酪氨酸激酶erbB家族中一種或多種而提供抗腫瘤作用，所述受體酪氨酸激酶erbB家族參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。特別是，據(jù)信本發(fā)明的喹唑啉衍生物通過抑制EGF和/或erbB2受體酪氨酸激酶提供抗腫瘤作用。更特別地，據(jù)信本發(fā)明的喹唑啉衍生物通過對erbB2受體酪氨酸激酶的抑制比對EGF受體酪氨酸激酶的抑制更具選擇性而提供抗腫瘤作用。此外，據(jù)信本發(fā)明的喹唑啉衍生物表現(xiàn)有利性質(zhì)如以上所述的那些性質(zhì)的組合。
本文提及的erbB受體，特別是erbB2，意在包括野生型受體和突變受體，除非另外具體說明。術(shù)語“突變”包括但不局限于基因擴(kuò)增，在編碼受體如erbB2的一個或多個外顯子中的核苷酸符合讀框的缺失或置換。
一般地，本發(fā)明的喹唑啉衍生物具有針對erbB受體酪氨酸激酶家族的有力的抑制活性，例如，通過抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受體酪氨酸激酶具有有力的抑制活性，同時針對其它激酶具有較低的抑制活性。另外，一般地，本發(fā)明的喹唑啉衍生物針對erbB2受體酪氨酸激酶的功效比針對EGFR酪氨酸激酶的功效實質(zhì)上更好，因此可能提供對erbB2驅(qū)動的腫瘤的有效治療。因此，有可能在足夠抑制erbB2酪氨酸激酶同時對EGFR或其它酪氨酸激酶沒有顯著作用的劑量下給用本發(fā)明的喹唑啉衍生物。由本發(fā)明的喹唑啉衍生物提供的選擇性抑制可對由erbB2酪氨酸激酶介導(dǎo)的病況提供治療，同時減少可能與抑制其它酪氨酸激酶有關(guān)的不希望的副作用。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物
其中 R1選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基； R2和R3，其可相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基； R4和R5，其可相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、(3-4C)烯基和(3-4C)炔基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子并且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子， 并且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環(huán)任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基； G1和G2，其可相同或不同，選自氫和鹵基； G3和G4，其可相同或不同，選自氫、鹵基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基； 環(huán)-NQ1是氮連接的飽和或部分不飽和的4、5、6、7或8元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子并且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基； 并且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環(huán)和/或任何雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中 R1選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基； R2和R3，其可相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基； R4和R5，其可相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、(3-4C)烯基和(3-4C)炔基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基； G1和G2，其可相同或不同，選自氫和鹵基； G3和G4，其可相同或不同，選自氫、鹵基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基； 環(huán)-NQ1是氮連接的飽和或部分不飽和的4、5、6、7或8元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子并且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基； 并且其中任何雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；或其可藥用鹽。
可以理解，因為上述定義的式I的某些喹唑啉衍生物借助于一個或多個不對稱碳原子可存在光學(xué)活性或消旋形式，本發(fā)明在其定義內(nèi)包含具有上述活性的任何的這種光學(xué)活性形式或消旋形式。特別地，式I的喹唑啉衍生物可在與基團(tuán)R2和R3(如果基團(tuán)R2和R3不同)連接的碳原子上具有手性中心。本發(fā)明包括本文定義的所有這些具有活性的立體異構(gòu)體，例如(2R)和(2S)異構(gòu)體(特別是(2R)異構(gòu)體)。進(jìn)一步理解的是，在手性化合物的名稱中，(R，S)表示任何scalemic混合物或消旋混合物，而(R)和(S)表示對映體。在名稱中沒有(R，S)、(R)或(S)，可理解為是指任何的scalemic混合物或消旋混合物，其中scalemic混合物含有任何相對比的R和S對映體，消旋混合物含有50∶50比的R和S對映體。光學(xué)活性形式的合成可通過本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)進(jìn)行，例如從光學(xué)活性起始原料合成或通過消旋形式的拆分。同樣地，上述活性可使用下文提及的標(biāo)準(zhǔn)實驗室技術(shù)進(jìn)行評價。
在本說明書中，通用術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基基團(tuán)兩者，如丙基、異丙基和叔丁基。然而，對個別烷基如“丙基”僅特指直鏈形式，對個別支鏈烷基如“異丙基”僅特指支鏈形式。類似約定適用于其它通用術(shù)語，例如(1-4C)烷氧基包括甲氧基和乙氧基，(1-4C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基和異丙基氨基，二-[(1-4C)烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基和N-異丙基-N-甲基氨基。
關(guān)于上述通用基團(tuán)的適當(dāng)?shù)暮x包括以下所述的那些。
當(dāng)本文中提及R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成飽和(即具有最大飽和度的環(huán)狀系統(tǒng))的4、5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有一個氮雜原子并且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子時，如此形成的環(huán)適當(dāng)?shù)匕粋€或兩個另外的雜原子，更適當(dāng)?shù)匕粋€另外的雜原子。例如，如此形成的環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、硫代嗎啉-4-基、1，3-噁唑烷-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、二氮雜環(huán)庚烷-1-基和1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-1-基，特別是氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、硫代嗎啉-4-基和氮雜環(huán)庚烷-1-基。
環(huán)-NQ1是氮連接的飽和(即具有最大飽和度的環(huán)狀系統(tǒng))或部分不飽和(即保留一些但不是全部的不飽和度的環(huán)狀系統(tǒng))的4、5、6、7或8元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子(即，在式I中將環(huán)-NQ1與羰基連接的氮雜原子)和任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，適當(dāng)?shù)囊饬x是總共最多3個雜原子的單環(huán)。更適當(dāng)?shù)碾s環(huán)-NQ1可包括例如飽和的5、6或7元單環(huán)雜環(huán)，其含有一個雜原子和任選地含有一個或兩個獨立地選自氮、氧和硫(特別是選自氮和氧)的另外的雜原子。這種環(huán)的例子包括氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉基、吡唑烷基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基和氧氮雜環(huán)庚烷基，特別是吡咯烷基、哌啶基和氮雜環(huán)庚烷基。
更適當(dāng)?shù)碾s環(huán)-NQ1可包括例如飽和的僅含有一個氮雜原子(即在式I中將環(huán)-NQ1與羰基連接的氮雜原子)的5、6或7元單環(huán)雜環(huán)。這種環(huán)的例子包括吡咯烷基、哌啶基和氮雜環(huán)庚烷基。
任何的由R4和R5與它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)和/或任何的雜環(huán)-NQ1任選地帶有如本文定義的一個或多個可相同或不同的取代基。
另外，任何的由R4和R5與它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)和/或任何的雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。帶有一個或兩個氧代或硫代取代基的雜環(huán)的例子包括例如3-氧代嗎啉基、2-氧代-噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基、2，6-二氧代哌啶基、2，4-二氧代咪唑烷基和2-氧代哌嗪基。
另外，雜環(huán)內(nèi)的任何氮或硫原子可被氧化得到相應(yīng)的N或S氧化物，例如1，1-二氧代-硫代嗎啉。
可以理解的是式I中的喹唑啉基在喹唑啉環(huán)的每個2-、6-和8-位處是未取代的。
關(guān)于任何‘R’基團(tuán)(R1到R5)、任何‘G’基團(tuán)(G1到G4)或環(huán)-NQ1內(nèi)的各種基團(tuán)的適當(dāng)涵義包括 對于鹵基氟代、氯代、溴代和碘代； 對于(1-4C)烷基甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基； 對于(1-4C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基； 對于(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、甲氧基異丙氧基和甲氧基丁氧基； 對于(1-4C)烷基氨基甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基和丁基氨基； 對于二-[(1-4C)烷基]氨基二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二異丙基氨基； 對于(2-4C)烯基乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基； 對于(2-4C)炔基乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；和 對于羥基-(1-4C)烷基羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基和3-羥基丙基。
當(dāng)在本說明書中提及(1-4C)烷基時，可理解的是該基團(tuán)是指含最多4個碳原子的烷基。同樣地，提及(1-2C)烷基，是指含最多2個碳原子的烷基如甲基和乙基。類似的約定適用于上述列舉的其它基團(tuán)。
可理解的是式I的某些喹唑啉衍生物可以溶劑合物以及非溶劑合物的形式存在，如以水合物形式存在?？衫斫獾氖潜景l(fā)明包括表現(xiàn)出對erbB受體酪氨酸激酶的抑制作用如抗增殖活性的所有這些溶劑合物形式。
還可理解的是，式I的某些喹唑啉衍生物可表現(xiàn)多晶型形式，并且本發(fā)明包括表現(xiàn)出對erbB受體酪氨酸激酶的抑制作用如抗增殖活性的所有這些形式。
還可理解的是，本發(fā)明涉及表現(xiàn)出對erbB受體酪氨酸激酶的抑制作用如抗增殖活性的式I的喹唑啉衍生物的所有互變異構(gòu)形式。
式I的喹唑啉衍生物的適當(dāng)?shù)目伤幱名}是例如式I的喹唑啉衍生物的酸加成鹽，例如與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸或硫酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸包括例如三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。式I的喹唑啉衍生物的另外的適當(dāng)?shù)目伤幱名}是例如具有足夠酸性的式I的喹唑啉衍生物的鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或與有機(jī)堿如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉、或三(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
本發(fā)明的特定的新型喹唑啉衍生物包括例如式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中，除非另有說明，否則R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1中的每個具有上述或在以下段落(a)到(ff)中的定義的任何含義- (a)R1選自氫、羥基、甲氧基、乙氧基和甲氧基乙氧基； (b)R1選自氫和甲氧基； (c)R1為氫； (d)G1和G2都是氫； (e)G3和G4，其相同或不同，選自氫、氯代和氟代(特別是氫和氯代)； (f)G3或G4之一為鹵基(例如氯代)并且G3和G4的另一個為氫； (g)G3為鹵基(例如氯代)并且G1、G2和G4都是氫； (h)G4為鹵基(例如氯代)并且G1、G2和G3都是氫； (i)R2和R3，其相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基(如甲基)； (j)R2和R3，其相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基，其中R2和R3的至少一個為(1-2C)烷基(如甲基)； (k)R2為氫并且R3為(1-2C)烷基(如甲基)； (l)R4和R5，其可相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環(huán)，其任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子， 并且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環(huán)任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基， 并且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環(huán)任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基； (m)R4和R5，其可相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或者 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基和哌嗪-1-基，其中由R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成的任何雜環(huán)任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基， 并且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環(huán)任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基； (n)R4和R5，其可相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基、所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)吡咯烷-1-基和嗎啉-4-基，其中由R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成的任何雜環(huán)任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基， 并且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環(huán)任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基； (o)R4為氫并且R5為(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基； (p)R4和R5獨立地選自氫、甲基、乙基和2-羥基乙基； (q)R4和R5都是(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基； (r)R4為甲基并且R5為(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基； (s)R4為甲基并且R5選自甲基、乙基和2-羥基乙基(特別是甲基和2-羥基乙基)； (t)R4和R5都是甲基； (u)R4為甲基并且R5為2-羥基乙基； (v)R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)吡咯烷-1-基和嗎啉-4-基，該雜環(huán)任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且該雜環(huán)任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基； (w)R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)吡咯烷-1-基和嗎啉-4-基； (x)環(huán)-NQ1是氮連接的飽和或部分不飽和的5、6或7元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子并且任選地含有一個或兩個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基； (y)環(huán)-NQ1是氮連接的飽和或部分不飽和的5、6或7元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基； (z)環(huán)-NQ1選自氮雜環(huán)庚烷-1-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基； (aa)環(huán)-NQ1為氮雜環(huán)庚烷-1-基； (bb)環(huán)-NQ1為哌啶-1-基； (cc)環(huán)-NQ1為吡咯烷-1-基； (dd)環(huán)-NQ1選自氮雜環(huán)庚烷-1-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基； (ee)R4和R5，其可相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、(3-4C)烯基和(3-4C)炔基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基；和 (ff)R4和R5，其可相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、(3-4C)烯基和(3-4C)炔基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基。
特定組的式I的喹唑啉衍生物具有式IA所示結(jié)構(gòu)
其中 R2和R3，其可相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基； R4和R5，其可相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基； G1和G2，其可相同或不同，選自氫和鹵基； G3和G4，其可相同或不同，選自氫、鹵基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基； 環(huán)-NQ1是氮連接的飽和或部分不飽和的4、5、6、7或8元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子并且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；或其可藥用鹽。
在式IA的喹唑啉衍生物的具體方面，R2為氫并且R3為(1-2C)烷基(特別是甲基)。
在式IA的喹唑啉衍生物的具體方面，R4和R5，其可相同或不同，選自(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基。例如，R4可為甲基并且R5可選自甲基和2-羥基乙基。
在式IA的喹唑啉衍生物的具體方面，G1和G2都是氫。
在式IA的喹唑啉衍生物的具體方面，G3和G4，其可相同或不同，選自氫和鹵基。例如，G3可為氫并且G4可為鹵基(如氯代)。
在式IA的喹唑啉衍生物的具體方面，環(huán)-NQ1是氮連接的飽和的5、6或7元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子并且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。具體地，環(huán)-NQ1可是氮連接的飽和的5、6或7元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。更具體地，環(huán)-NQ1可選自氮雜環(huán)庚烷-1-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基。
可理解的是，在式IA的喹唑啉衍生物中，在喹唑啉環(huán)7-位的基團(tuán)為氫(即，式I化合物中的R1為氫)。
另一特定組的式I的喹唑啉衍生物具有式IB所示結(jié)構(gòu)
其中 R2和R3，其可相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基； R4和R5，其可相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基； G4選自鹵基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基； 環(huán)-NQ1是氮連接的飽和或部分不飽和的4、5、6、7或8元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子并且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；或其可藥用鹽。
在式IB的喹唑啉衍生物的具體方面，R2為氫并且R3為(1-2C)烷基(特別是甲基)。
在式IB的喹唑啉衍生物的具體方面，R4和R5，其可相同或不同，選自(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基。例如，R4可為甲基并且R5可選自甲基和2-羥基乙基。
在式IB的喹唑啉衍生物的具體方面，G4為鹵基(特別是氯代)。
在式IB的喹唑啉衍生物的具體方面，環(huán)-NQ1是氮連接的飽和的5、6或7元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子并且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。具體地，環(huán)-NQ1可是氮連接的飽和的5、6或7元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。更具體地，環(huán)-NQ1可選自氮雜環(huán)庚烷-1-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基。
可理解的是，在式IB的喹唑啉衍生物中，在喹唑啉環(huán)的7-位的基團(tuán)和在苯胺基的苯基環(huán)的2-、5-、6-位的基團(tuán)為氫(即，式I化合物中的R1、G1、G2和G3為氫)。
另一特定組的式I的喹唑啉衍生物具有式IC所示結(jié)構(gòu)
其中 R2為氫； R3為(1-2C)烷基(特別是甲基)； R4為(1-2C)烷基(特別是甲基)； R5為(1-2C)烷基，該(1-2C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基； G4為鹵基(特別是氯代)； 環(huán)-NQ1是氮連接的飽和的5、6或7元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、羥基和(1-4C)烷基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基； 或其可藥用鹽。
在式IC的喹唑啉衍生物的具體方面，R5選自甲基和2-羥基乙基。
在式IC的喹唑啉衍生物的具體方面，環(huán)-NQ1選自氮雜環(huán)庚烷-1-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基。
可理解的是，在式IC的喹唑啉衍生物中，在喹唑啉環(huán)的7-位的基團(tuán)和在苯胺基的苯基環(huán)的2-、5-、6-位的基團(tuán)為氫(即，式I化合物中的R1、G1、G2和G3為氫)。
本發(fā)明的具體的喹唑啉衍生物是例如選自以下的一個或多個的式I的喹唑啉衍生物 (2R)-2-[(4-{[4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基)-3-氯苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基丙酰胺； (2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(哌啶-1-基羰基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基丙酰胺； (2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基丙酰胺； (2R)-2-[(4-{[4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基)-3-氯苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，-二甲基丙酰胺； (2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(哌啶-1-基羰基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺；和 (2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺； 或其可藥用鹽。
式I的喹唑啉衍生物及其可藥用鹽可通過適用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何方法制備。適當(dāng)?shù)姆椒òɡ缭赪O 96/15118、WO01/94341、WO 03/040108和WO 03/040109中描述的那些方法。這些方法，當(dāng)用于制備式I的喹唑啉衍生物時，作為本發(fā)明另外的特征被提供，并且通過以下代表性的方法變體進(jìn)行說明，在所述方法變體中，除非另有說明，R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有上述定義的任何含義。必要的起始原料可通過標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)方法獲得。這種起始原料的制備結(jié)合以下的代表性方法變體并在實施例中被描述?；蛘?，必要的起始原料可通過與那些所述方法類似的并處在有機(jī)化學(xué)家普通技能范圍內(nèi)的方法獲得。
方法(a)式II的喹唑啉
其中R1、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外， 與式III的酰胺反應(yīng)
其中R2、R3、R4和R5具有上述定義的任何含義(除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外)并且L1是適當(dāng)?shù)目芍脫Q基團(tuán)，如鹵基(例如氯代或溴代)、磺?；趸?例如甲基磺?；趸蚣妆?4-磺酰基氧基)或羥基； 或者 方法(b)方便地在適當(dāng)?shù)膲A存在的條件下，式IV的喹唑啉(或其適當(dāng)?shù)柠}，例如其堿土金屬鹽或堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽)
其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有上述定義的任何含義(除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外)并且L2為適當(dāng)?shù)目芍脫Q基團(tuán)，例如(1-3C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)或者L2為羥基，該羥基方便地與適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑結(jié)合生成可替換的基團(tuán)，與式V的胺偶聯(lián)
其中R4和R5具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外； 或者 方法(c)對于其中R2為2-羥基乙基的式I的喹唑啉衍生物，式VI的喹唑啉
其中R1、R3、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，與如上定義的式V的胺反應(yīng)； 或者 方法(d)式VII的喹唑啉
其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，與如上定義的式V的胺反應(yīng)； 或者 方法(e) 式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮
其中R1、R2、R3、R4和R5具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，與適當(dāng)?shù)幕罨鶊F(tuán)和式IX的胺反應(yīng)
其中G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外； 或者 方法(f) 式X的喹唑啉
其中R1、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有上述定義的任何含義(除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外)并且L3為適當(dāng)?shù)目芍脫Q基團(tuán)如鹵基(例如氟代)，與式XI的化合物反應(yīng)
其中R2、R3、R4和R5具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外； 或者 方法(g)式XII的喹唑啉
其中R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3和G4具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，與式XIII的環(huán)胺化合物偶聯(lián)
其中環(huán)-NQ1具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外； 并且，之后，如有必要 (i)將式I的喹唑啉衍生物轉(zhuǎn)化為另外的式I的喹唑啉衍生物； (ii)除去存在的任何保護(hù)基(通過常規(guī)方法)； (iii)形成可藥用鹽。
用于上述反應(yīng)的具體條件如下 方法(a) 當(dāng)L1為例如鹵基或磺?；趸鶗r，方法(a)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)膲A存在的條件下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A為例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫或碳酸鈣。反應(yīng)任選地在碘化物源如碘化鈉或碘化鉀存在下或適當(dāng)?shù)膲A金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀存在下進(jìn)行。
反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┐嬖谙逻M(jìn)行，所述惰性溶劑或稀釋劑為例如酯類如乙酸乙酯，鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚類如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷，芳香族溶劑如甲苯，醇類如甲醇或乙醇，或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。反應(yīng)方便地在例如0到120℃的溫度下進(jìn)行，方便地在或約室溫和/或在約50℃的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)L1為羥基時，方法(a)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)腗itsunobu條件下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)腗itsunobu條件包括例如在適當(dāng)?shù)氖屐⒑团嫉人岫榛ゴ嬖谙?，在有機(jī)溶劑如THF、或適當(dāng)?shù)卦诙燃淄橹?，?℃到60℃的溫度下，但是方便地在環(huán)境溫度下的反應(yīng)。適當(dāng)?shù)氖屐ɡ缛』⒒蜻m當(dāng)?shù)貫槿交?。適當(dāng)?shù)呐嫉人岫榛グɡ缗嫉人岫阴?DEAD)或適當(dāng)?shù)貫榕嫉人岫宥』?DTAD)。有關(guān)Mitsunobu反應(yīng)的細(xì)節(jié)參見Tet.Letts.，31，699，(1990)；The MitsunobuReaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656，和Progress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparations andProcedures International，1996，Vol.28，127-164。
方法(b) 當(dāng)L2為羥基時，方法(b)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑存在的條件下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑為例如適當(dāng)?shù)碾呐悸?lián)劑，如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)。方法(b)的反應(yīng)任選地在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缍谆被拎ぁ?-吡咯烷基吡啶、2-羥基吡啶N-氧化物(HOPO)或1-羥基苯并三唑(HOBT)的存在下進(jìn)行。
當(dāng)L2為羥基時，方法(b)的反應(yīng)可方便地在適當(dāng)?shù)膲A存在的條件下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A為例如有機(jī)胺堿，如吡啶，2，6-二甲基吡啶，三甲基吡啶，4-甲基氨基吡啶，三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫或碳酸鈣。
方法(b)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┐嬖谙逻M(jìn)行，所述惰性溶劑或稀釋劑為例如酯類如乙酸乙酯，鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚類如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷，芳香族溶劑如甲苯，醇類如甲醇或乙醇，或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。反應(yīng)方便地在例如0到120℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)L2為羥基時，反應(yīng)可方便地在或約環(huán)境溫度下進(jìn)行。當(dāng)L2為(C1-C3)烷氧基時，反應(yīng)可方便地在或約60℃的溫度下進(jìn)行。
方便地，該反應(yīng)還可通過使用適當(dāng)?shù)募訜嵫b置如微波加熱器加熱在密閉容器中的反應(yīng)物進(jìn)行。
方法(c) 方法(c)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┐嬖谙逻M(jìn)行，所述惰性溶劑或稀釋劑為例如酯類如乙酸乙酯，鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚類如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷，芳香族溶劑如甲苯，醇類如乙醇，或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。反應(yīng)方便地在例如0到120℃的溫度下進(jìn)行，方便地在或約環(huán)境溫度下進(jìn)行。
方法(d) 方法(d)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┐嬖谙逻M(jìn)行，所述惰性溶劑或稀釋劑為例如酯類如乙酸乙酯，鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚類如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷，芳香族溶劑如甲苯，醇類如甲醇或乙醇，或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。反應(yīng)方便地在例如0到120℃的溫度下進(jìn)行，方便地在或約環(huán)境溫度下進(jìn)行。
方法(e) 在方法(e)中，式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮方便地與適當(dāng)?shù)幕罨瘎┓磻?yīng)，從而用適當(dāng)?shù)目商鎿Q基團(tuán)例如鹵基(如氯代)置換在喹唑啉-4(3H)-酮環(huán)的4-位上的氧代基團(tuán)，形成用于與式IX的胺反應(yīng)的喹唑啉(以下稱作“活化的喹唑啉”)。如此形成的活化喹唑啉可方便地原地使用而無需另外純化。
式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮與適當(dāng)?shù)幕罨瘎┑姆磻?yīng)使用常規(guī)方法方便地進(jìn)行。例如，式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮可與適當(dāng)?shù)柠u化劑如亞硫酰氯、磷酰氯、或四氯化碳和三苯基膦的混合物反應(yīng)。
活化的喹唑啉與式IX的胺的反應(yīng)方便地在酸例如在催化量的酸的存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ缏然瘹錃怏w(方便地溶于適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤缍一鸦蚨蹼s環(huán)己烷中)或鹽酸。
或者，活化的喹唑啉與式IX的胺的反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A為例如N，N-二異丙基二乙基胺。
或者，當(dāng)活化的喹唑啉在喹唑啉環(huán)的4-位包含鹵基(例如氯代)時，與式IX的胺的反應(yīng)可在無酸或堿存在的條件下進(jìn)行。在該反應(yīng)中，鹵基離去基團(tuán)的置換導(dǎo)致原地形成酸(H-鹵)和反應(yīng)的自動催化。
上述反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┐嬖谙逻M(jìn)行，所述惰性溶劑或稀釋劑為例如醇類或酯類如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯，鹵化溶劑如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚類如四氫呋喃、二乙基醚或1，4-二氧雜環(huán)己烷，芳香族溶劑如甲苯，或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。
當(dāng)在酸存在或不存在下進(jìn)行時，上述反應(yīng)方便地在例如0到250℃的溫度下進(jìn)行，方便地在40到80℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選地，當(dāng)使用溶劑時在或約回流溫度下進(jìn)行。當(dāng)在堿存在下進(jìn)行時，上述反應(yīng)方便地在例如-78到30℃的溫度下進(jìn)行。
方法(f) 方法(f)可方便地在適當(dāng)?shù)膲A存在的條件下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A為例如堿金屬氫化物，如氫化鈉。
反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┑拇嬖谙逻M(jìn)行，適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗槔缑杨惾缢臍溥秽?，4-二氧雜環(huán)己烷，芳香族溶劑如甲苯，或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。反應(yīng)方便地在例如0到120℃的溫度下進(jìn)行。
方法(g) 式XII的喹唑啉與式XIII的化合物的反應(yīng)可方便地使用上面討論的當(dāng)L2是羥基時的方法(b)中使用的類似條件進(jìn)行。
起始原料 用于方法(a)的起始原料 式II的喹唑啉可通過常規(guī)方法，例如反應(yīng)路線1中所述的方法獲得
反應(yīng)路線1 其中L4和L5是適當(dāng)?shù)目商鎿Q基團(tuán)，條件是L5比L4更不穩(wěn)定，并且R1、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外。
適當(dāng)?shù)目商鎿Q基團(tuán)L4為例如鹵基或磺?；趸?，如氟代、氯代、甲基磺?；趸蚣妆?4-磺?；趸貏e是氟代。適當(dāng)?shù)目商鎿Q基團(tuán)L5為例如鹵基或烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；?、烷基磺酰基氧基或芳基磺?；趸?，例如氯代、溴代、甲氧基、苯氧基、全氟苯氧基、甲硫基、甲磺酰基、甲磺?；趸蚣妆?4-磺酰基氧基。優(yōu)選地，L4和L5都是鹵基，例如L4是氟代并且L5是氯代。
反應(yīng)路線1的注釋 步驟(i) 如本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的，式IIa的喹唑啉酮向式IIb的喹唑啉的轉(zhuǎn)化可使用常規(guī)方法進(jìn)行，例如使式IIa的化合物與適當(dāng)?shù)幕罨瘎┓磻?yīng)。例如，當(dāng)L4是氟代且L5是鹵基(例如氯代)時，5-氟-喹唑啉-4(3H)-酮可與適當(dāng)?shù)柠u化劑如亞硫酰氯、磷酰氯、或四氯化碳和三苯基膦的混合物反應(yīng)。
步驟(ii)和(iia) 式IIb的喹唑啉與式IX或IXa的胺的反應(yīng)可方便地使用上面討論的方法(e)中使用的那些類似條件進(jìn)行。式IIb的化合物可原地使用而無需純化。
步驟(iii) 步驟(iii)的反應(yīng)可方便地使用上面討論的方法(g)中使用的那些類似條件進(jìn)行。
步驟(iv) 式IId的喹唑啉向式II的喹唑啉的轉(zhuǎn)化可通過與適當(dāng)保護(hù)的氧親核試劑反應(yīng)，然后通過常規(guī)方法除去保護(hù)基而進(jìn)行。例如，該轉(zhuǎn)化可方便地通過與N-乙?；掖及吩谶m當(dāng)?shù)膲A存在下反應(yīng)進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A為例如強(qiáng)的非親核堿如堿金屬氫化物(例如氫化鈉)或堿金屬氨化物(例如二異丙基氨基鋰(LDA))。反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┑拇嬖谙逻M(jìn)行，適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗槔缑杨惾缢臍溥秽?，4-二氧雜環(huán)己烷，芳香族溶劑如甲苯，或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。反應(yīng)方便地在例如10到250℃，優(yōu)選在100到150℃的溫度下進(jìn)行。
該轉(zhuǎn)化可替代地通過與適當(dāng)?shù)膲A金屬醇鹽(例如甲醇鈉)反應(yīng)，然后進(jìn)行常規(guī)的脫甲基反應(yīng)而進(jìn)行?？墒褂萌魏芜m當(dāng)?shù)拿摷谆磻?yīng)條件。例如，脫甲基步驟可通過與鹽酸吡啶在50到180℃溫度下反應(yīng)進(jìn)行，通過與三溴化硼在-78到30℃的溫度下反應(yīng)進(jìn)行，或通過與適當(dāng)?shù)牧虼见}如硫代苯酚鈉在50到200℃的溫度下反應(yīng)進(jìn)行。
用于反應(yīng)路線1的起始原料 式IIa的化合物為市售的或者可使用常規(guī)方法制備。例如，5-氟-喹唑啉-4(3H)-酮起始原料為市售的或者可使用常規(guī)方法制備，例如在J.Org.Chem.1952，17，164-176中所述的方法。
式IX和IXa的化合物為市售的化合物，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者它們可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，式IX和IXa的化合物可根據(jù)反應(yīng)路線2制備
反應(yīng)路線2 其中G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外。
反應(yīng)路線2的注釋 步驟(i) 步驟(i)的反應(yīng)可方便地使用上面討論的方法(g)中使用的那些類似條件進(jìn)行。
步驟(ii) 如本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的，反應(yīng)路線2的步驟(ii)中的還原可使用常規(guī)方法進(jìn)行。例如，步驟(ii)中的硝基還原可在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如，通過使用鉑/碳、鈀/碳、氧化鉑(IV)或鎳催化劑進(jìn)行催化氫化，使用金屬如鐵、氯化鈦(III)、氯化錫(II)或銦處理，或使用另外的適當(dāng)?shù)倪€原劑例如連二亞硫酸鈉處理。
式III的酰胺為市售的，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者可使用本領(lǐng)域公知的方法制備。
用于方法(b)的起始原料 式IV的喹唑啉可通過常規(guī)方法獲得。例如，其中L2是(1-3C)烷氧基(如甲氧基)的式IV的喹唑啉化合物可通過使如上定義的式II的化合物或如上定義的式IId的化合物與式IVa的化合物反應(yīng)制備
其中R6是(1-3C)烷基，并且R2和R3具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外。
式II的化合物與式IVa的化合物的反應(yīng)可方便地在如上所述的適當(dāng)?shù)腗itsunobu條件下進(jìn)行。
式IId的化合物與式IVa的化合物的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)膲A的存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A為例如堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或乙醇鈉。
其中L2是羥基(或其適當(dāng)?shù)柠})的式IV的喹唑啉化合物可通過使其中L2是(1-3C)烷氧基的式IV的化合物與適當(dāng)?shù)膲A金屬氫氧化物如氫氧化鈉在室溫下反應(yīng)制備。該反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┐嬖谙逻M(jìn)行，適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗槔缑杨惾缢臍溥秽?，4-二氧雜環(huán)己烷或醇類如甲醇。
其中L2為羥基(或其適當(dāng)?shù)柠})的式IV的喹唑啉化合物可替代地通過使式II的化合物與適當(dāng)?shù)柠u代(例如氯代)醇在適當(dāng)?shù)腸hlontone反應(yīng)條件下反應(yīng)制備，所述反應(yīng)條件如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，并且例如在WO 03/077847的參考實施例27中所描述的。
式IVa和V的化合物為市售的，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者可使用本領(lǐng)域公知的方法制備。
用于方法(c)的起始原料 式VI的化合物可以使用本領(lǐng)域公知的方法制備。例如，式VI的化合物可以通過使如上定義的式II的化合物與式VIa的化合物在例如上面討論的適當(dāng)?shù)腗itsunobu條件下反應(yīng)制備
其中R3具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外。
式V和VIa的化合物為市售的，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者可使用本領(lǐng)域公知的方法制備。
用于方法(d)的起始原料 式V的化合物在上面討論。
式VII的化合物可從其中L2是羥基的式IV的化合物通過使用如上所述的適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑和適當(dāng)?shù)膲A(例如HATU和二異丙基乙基胺)在上面討論的用于方法(b)的反應(yīng)條件下進(jìn)行內(nèi)部偶聯(lián)制備。
用于方法(e)的起始原料 式VIII的化合物可使用本領(lǐng)域公知的方法制備。式VIII的化合物例如可以通過使適當(dāng)?shù)氖絍IIIa的喹唑啉-4(3H)-酮化合物
其中L2為如上所述的適當(dāng)?shù)目芍脫Q基團(tuán)或者L2為羥基并且R1、R2和R3具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，與如上定義的式V的化合物反應(yīng)制備。該反應(yīng)可方便地使用上面討論的方法(b)中使用的那些類似條件進(jìn)行。
或者，式VIII的化合物例如可以通過使適當(dāng)?shù)氖絍IIIb的喹唑啉-4(3H)-酮化合物
其中Pg是適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(如新戊酰氧基甲基)且R1具有上述定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，與如上定義的式III的酰胺(其中在式III的酰胺中的L1是羥基)反應(yīng)制備。該反應(yīng)通常在上面討論的適當(dāng)?shù)腗itsunobu條件下進(jìn)行。
式VIIIa和VIIIb的化合物為市售的，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者它們可使用本領(lǐng)域公知的方法制備。
式IX的化合物為市售的，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者可使用本領(lǐng)域公知的方法制備(例如在上面反應(yīng)路線2中描述的方法)。
用于方法(f)的起始原料 式X的喹唑啉可使用上面討論的方法，如反應(yīng)路線1中討論的方法制備。
式XI的化合物為市售的，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者可使用本領(lǐng)域公知的方法制備。
用于方法(g)的起始原料 式XII的喹唑啉可使用上面討論的方法，如在上面的方法(a)到(f)中討論的方法制備。
式XIII的化合物為市售的化合物，或它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者它們可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
式I的喹唑啉衍生物可從上述方法中以游離堿形式獲得，或者，可以以鹽，如酸加成鹽的形式獲得。當(dāng)希望從式I的喹唑啉衍生物的鹽獲得游離堿形式時，可將鹽用適當(dāng)?shù)膲A處理，所述堿為例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或可將鹽用氨處理，例如使用諸如7N氨在甲醇中的氨的甲醇溶液處理。
在上述方法中使用的保護(hù)基通常可選自在文獻(xiàn)中描述的或熟練的化學(xué)工作者已知的適合于保護(hù)感興趣的基團(tuán)的任何基團(tuán)，并且可通過常規(guī)方法引入?？赏ㄟ^文獻(xiàn)中描述的或熟練的化學(xué)工作者已知的適合于除去感興趣的保護(hù)基的任何便利方法除去保護(hù)基，選擇這些方法使得可實現(xiàn)保護(hù)基的除去而對分子其它地方的基團(tuán)具有最小干擾。
為了方便起見在下面給出保護(hù)基的具體例子，其中，例如在低級烷基中的“低級”表示采用“低級”描述的基團(tuán)優(yōu)選含1到4個碳原子?？衫斫獾氖牵@些實例不是詳盡的。而以下給出的用于除去保護(hù)基的方法的具體實施例同樣是非詳盡的。未具體提及的保護(hù)基和脫保護(hù)方法的使用也毫無疑問地處在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
羧基保護(hù)基可以是形成酯的脂肪族或芳基脂肪族醇的殘基或形成酯的硅烷醇的殘基(所述醇或硅烷醇優(yōu)選含1到20個碳原子)。羧基保護(hù)基的例子包括直鏈或支鏈的(1到12C)烷基(例如異丙基和叔丁基)；低級烷氧基-低級烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和異丁氧基甲基)；低級酰氧基-低級烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基-低級烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級烷基(例如芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基-低級烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(例如烯丙基)。特別適合于除去羧基保護(hù)基的方法包括例如酸催化，堿催化，金屬催化和酶催化的裂解。
羥基保護(hù)基的例子包括低級烷基(例如叔丁基)、低級烯基(例如烯丙基)；低級烷酰基(例如乙?；?；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(例如芐基氧基羰基、4-甲氧基芐基氧基羰基、2-硝基芐基氧基羰基和4-硝基芐基氧基羰基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低級烷基(例如芐基)基團(tuán)。
氨基保護(hù)基的例子包括甲?；?、芳基-低級烷基(例如芐基和取代的芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基、和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(例如芐基氧基羰基、4-甲氧基芐基氧基羰基、2-硝基芐基氧基羰基和4-硝基芐基氧基羰基)；低級烷酰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(例如亞甲基)和亞芐基和取代的亞芐基。
適合于除去羥基和氨基保護(hù)基的方法包括例如，對于基團(tuán)如2-硝基芐基氧基羰基使用酸催化、堿催化、金屬催化或酶催化的水解，對于基團(tuán)如芐基使用氫化，和對于基團(tuán)如2-硝基芐基氧基羰基使用光解(photolytically)。例如，可通過使用三氟乙酸的酸催化水解從氨基除去叔丁氧基羰基保護(hù)基。
讀者可參見Advanced Organic Chemistry，4th Edition，by J.March，由John Wiley&Sons 1992出版，了解關(guān)于反應(yīng)條件和試劑的一般教導(dǎo)，和參見Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，by T.Green等，也由John Wiley&Son出版，了解關(guān)于保護(hù)基的一般教導(dǎo)。
可理解的是，本發(fā)明的喹唑啉衍生物中的多種環(huán)取代基中的一些可通過標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)引入，或者通過在上述方法之前或之后立刻進(jìn)行常規(guī)的官能團(tuán)修飾而生成，并且同樣地被歸入本發(fā)明的方法方面。這些反應(yīng)和修飾包括，例如，通過芳族取代反應(yīng)引入取代基，取代基的還原，取代基的烷基化和取代基的氧化。用于這些方法的試劑和反應(yīng)條件為化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括使用濃硝酸引入硝基，使用例如?；u和路易斯酸(如三氯化鋁)在Friedel-Crafts條件下引入酰基；使用烷基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)在Friedel-Crafts條件下引入烷基；和引入鹵基。
當(dāng)要求式I的喹唑啉衍生物的可藥用鹽時，例如，酸加成鹽時，可通過例如使所述的喹唑啉衍生物與適當(dāng)?shù)乃岵捎贸Ｒ?guī)方法進(jìn)行反應(yīng)而獲得。
如上提及的，本發(fā)明的一些化合物可包含一個或多個手性中心，因此可作為立體異構(gòu)體存在。立體異構(gòu)體可使用常規(guī)方法如色譜法或分步結(jié)晶法進(jìn)行分離。對映體可通過例如分步結(jié)晶、拆分或HPLC分離外消旋物而被分離。非對映異構(gòu)體可通過借助于非對映異構(gòu)體的不同物理性質(zhì)，通過分步結(jié)晶法、HPLC或快速色譜法的分離而被分離?；蛘?，特定的立體異構(gòu)體可通過從手性起始原料開始在不會引起消旋化或差向立體異構(gòu)化的條件下進(jìn)行手性合成制得，或者通過使用手性試劑的衍生制得。當(dāng)特定的立體異構(gòu)體被分離時，其被適當(dāng)?shù)胤蛛x而實質(zhì)上不含其它的立體異構(gòu)體，例如，包含低于20wt％的，特別是低于10wt％的，更特別是低于5wt％的其它立體異構(gòu)體。
在上面關(guān)于式I的喹唑啉衍生物的制備一節(jié)中，術(shù)語“惰性溶劑”是指不與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物以不利地影響所需產(chǎn)物的收率的方式反應(yīng)的溶劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，為了以可供選擇的方式和有時以更方便的方式獲得本發(fā)明的喹唑啉衍生物，以上提及的各個方法步驟可以不同的順序進(jìn)行，和/或各個反應(yīng)可在整個反應(yīng)路線的不同階段進(jìn)行(例如，可使用特定反應(yīng)對與上述有關(guān)的中間體不同的中間體進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化)。
上述方法中使用的某些中間體是新型的，并且構(gòu)成了本發(fā)明的另外的特征。因此，提供了選自如上定義的式II、IV、VI、VII和XII的化合物的化合物，或其鹽。中間體可以是中間體的鹽的形式。這種鹽不必是可藥用鹽。例如，如果例如這種鹽可用于生產(chǎn)式I的喹唑啉衍生物的話，則制備非可藥用鹽形式的中間體是有用的。
生物試驗 在異種移植研究中評價化合物的體內(nèi)活性之前，在非細(xì)胞基蛋白質(zhì)酪氨酸激酶試驗以及細(xì)胞基增殖試驗中檢測所述化合物的抑制活性。
a)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶磷酸化試驗 該試驗檢測了受試化合物對包含多肽底物的酪氨酸由EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶引起的磷酸化的抑制能力。
克隆了EGFR、erbB2和erbB4的重組胞內(nèi)片段(登錄號分別是X00588、X03363和L07868)并且在桿狀病毒/Sf21系統(tǒng)中表達(dá)。通過用冰冷卻的裂解緩沖液(20mM N-2-羥基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5，150mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1.5mM MgCl2，1mM乙二醇-雙(β-氨基乙基醚)N’，N’，N’，N’-四乙酸(EGTA)加上蛋白酶抑制劑)從這些細(xì)胞制備裂解液，然后通過離心作用使澄清。
通過這些重組蛋白質(zhì)使合成肽(由6∶3∶1的谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸形成的無規(guī)共聚物構(gòu)成)磷酸化的能力測定它們的組成型激酶活性。具體而言，用合成肽(0.2μg的肽在100μl磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液中，并在4℃培養(yǎng)過夜)涂布MaxisorbTM 96-孔免疫板。將該板用50mM的HEPES(pH 7.4)在室溫下洗滌以除去任何過量的未結(jié)合的合成肽。通過在肽涂覆板中，在50mM室溫下的HEPES(pH 7.4)中，對于每種酶在Km濃度下的腺苷三磷酸(ATP)，10mM MnCl2，0.05mM Na3VO4，0.1mM DL二硫蘇糖醇(DTT)，0.05％Triton X-100與受試化合物在DMSO(最終濃度為2.5％)中在室溫培養(yǎng)20分鐘，評價EGFR或erbB2活性。通過除去試驗的液體組分終止反應(yīng)，然后用PBS-T(含0.05％吐溫20的磷酸鹽緩沖鹽水)洗滌該板。
通過免疫學(xué)方法檢測反應(yīng)的固定化磷酸肽產(chǎn)物。首先，將板與在小鼠中建立的抗磷酸酪氨酸初次抗體(得自Upstate Biotechnology的4G10)在室溫下培養(yǎng)90分鐘。然后徹底洗滌，將板用辣根過氧化物酶(HRP)結(jié)合型綿羊抗小鼠二次抗體(得自Amersham的NXA931)在室溫下處理60分鐘。進(jìn)一步洗滌后，使用2，2′-連氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二銨鹽晶體(ABTSTM，得自Roche)作為底物用比色法測量該板中各個孔內(nèi)的HRP活性。
通過在Molecular Devices ThermoMax微板讀出器上測量在405nm處的吸光度實現(xiàn)顯色和由此的酶活性的定量分析。給定化合物的激酶抑制用IC50值表示。這通過計算在該試驗中產(chǎn)生磷酸化作用的50％抑制所需的化合物的濃度確定。從陽性(媒介物+ATP)和陰性(媒介物-ATP)對照值計算磷酸化作用的范圍。
b)EGFR驅(qū)動的KB細(xì)胞增殖試驗 該試驗測量了受試化合物抑制人腫瘤細(xì)胞系KB(得自AmericanType Culture Collection (ATCC))增殖的能力。
KB細(xì)胞在Dulbecco氏改進(jìn)Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM)中在有氧培養(yǎng)箱中在37℃在7.5％CO2中進(jìn)行培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基含有10％的胎牛血清，2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸。使用胰蛋白酶/乙基胺二胺四乙酸(EDTA)從母瓶收獲細(xì)胞。使用血細(xì)胞計數(shù)器測量細(xì)胞密度，使用錐蟲藍(lán)溶液計算存活性，然后以96孔板中每孔1.25×103個細(xì)胞的密度在DMEM中在37℃在7.5％CO2中接種并保持4小時，所述DMEM包含2.5％的除碳血清，1mM的谷氨酰胺和非必需氨基酸。
在細(xì)胞粘附于板之后，將細(xì)胞用EGF或不用EGF(最終濃度為1ng/ml)和用化合物或不用化合物在二甲基亞砜(DMSO)中以一定濃度(0.1％最終濃度)處理，然后培養(yǎng)4天。在培養(yǎng)之后，通過添加50μl的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)(儲液5mg/ml)持續(xù)2小時測定細(xì)胞數(shù)。然后倒干凈MTT溶液，將板溫和地輕拍干，當(dāng)添加100μl的DMSO時細(xì)胞溶解。
使用Molecular Devices ThermoMax微板讀出器在540nm讀取溶解細(xì)胞的吸光度。用IC50值表示增殖抑制。通過計算產(chǎn)生50％的增殖抑制所需的化合物的濃度測定IC50值。從陽性(媒介物+EGF)和陰性(媒介物-EGF)對照值計算增殖的范圍。
c)克隆24磷酸-erbB2細(xì)胞試驗 該免疫熒光終點試驗測量了受試化合物抑制在MCF7(乳癌)衍生的細(xì)胞系中erbB2磷酸化的能力，該細(xì)胞系通過用全長erbB2基因使用標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)染MCF7細(xì)胞得到過度表達(dá)全長野生型erbB2蛋白質(zhì)的細(xì)胞系(以下稱作“克隆24”細(xì)胞)生成。
克隆24細(xì)胞在生長培養(yǎng)基(無酚紅的Dulbecco氏改進(jìn)Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM)，所述培養(yǎng)基包含10％的胎牛血清，2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418)中在7.5％CO2中在有氧培養(yǎng)箱中在37℃培養(yǎng)。通過在PBS(磷酸鹽緩沖鹽水，pH7.4，Gibco No.10010-015)中洗滌一次從T75母瓶收獲細(xì)胞，并使用2mls的胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙基胺二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.8mg/ml)收獲細(xì)胞。將細(xì)胞再懸浮在生長培養(yǎng)基中。使用血細(xì)胞計數(shù)器測量細(xì)胞密度，使用錐蟲藍(lán)溶液計算存活性，然后進(jìn)一步在生長培養(yǎng)基中稀釋，并以每孔1×104個細(xì)胞的密度(在100ul中)接種在透明底的96孔板(Packard，No.6005182)中。
3天后，從孔中除去生長培養(yǎng)基，并替換為100μl的含有或不含erbB抑制劑化合物的試驗培養(yǎng)基(無酚紅的DMEM，2mM的谷氨酰胺，1.2mg/ml G418)。將板送返到培養(yǎng)箱中持續(xù)4小時，然后向各孔添加20μl的在PBS中的20％甲醛溶液，并將板在室溫下放置30分鐘。使用多道移液管除去固定液，向各孔中添加100μl的PBS，然后用多道移液管除去，然后向各孔添加50μl的PBS。然后將板密封并在4℃儲存長達(dá)2周。
在室溫進(jìn)行免疫染色。細(xì)胞用200μl的PBS/吐溫20(通過將1小袋的PBS/吐溫干粉(Sigma，No.P3563)添加到1L的重餾H2O中制備)使用板洗滌器洗滌一次，然后向各孔中添加100μl的0.5％Triton X-100/PBS以使細(xì)胞可滲透化。10分鐘后，用200μl的PBS/吐溫20洗滌板，然后向各孔中添加100μl的封閉液(5％Marvel脫脂奶粉(Nestle)，在PBS中)，將板培養(yǎng)15分鐘。用板洗滌器除去封閉液后，向各孔中添加30μl的在封閉液中以1∶250稀釋的兔多克隆抗-磷酸erbB2IgG抗體(表位磷酸-Tyr1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)，并培養(yǎng)2小時。然后使用板洗滌器從孔中除去該初次抗體溶液，然后用板洗滌器用200μl的PBS/吐溫20洗滌兩次。向每孔添加100μl的封閉液，將板培養(yǎng)10分鐘。然后向各孔中添加30μl的在封閉液中以1∶750稀釋的Alexa-Fluor 488山羊抗-兔IgG二次抗體(Molecular Probes，No.A-11008)。從現(xiàn)在起，只要可能，將板避光保存，在該階段用黑色基帶(backing tape)將板密封。將板培養(yǎng)45分鐘，然后從孔中除去二次抗體溶液，然后用板洗滌器用200μl的PBS/吐溫20洗滌3次。然后向各板中添加100μl的PBS，培養(yǎng)10分鐘，然后使用板洗滌器除去。向各孔中添加50μl的PBS，將板用黑色基帶再密封，并在分析前在4℃保存。在完成免疫染色的六小時內(nèi)對板進(jìn)行分析。
使用Acumen Explorer Instrument(Acumen Bioscience Ltd.)-可用于迅速定量分析由激光掃描生成的圖像的特征的板讀出器，測量各孔中的熒光信號。所述儀器被設(shè)定用于測量預(yù)置閾值以上的熒光物(object)數(shù)，并且這提供了對erbB2蛋白質(zhì)磷酸化狀態(tài)的度量。將得自各化合物的熒光劑量應(yīng)答數(shù)據(jù)輸出到適當(dāng)?shù)能浖?如Origin)中以進(jìn)行曲線擬合分析。用IC50值表示erbB2磷酸化作用的抑制。通過計算產(chǎn)生erbB2磷酸化信號的50％抑制所需的化合物的濃度測定IC50。
d)體內(nèi)BT474C異種移植試驗 該試驗測量了受試化合物抑制作為異種移植物在雌性Swiss無胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)中生長的BT-474腫瘤細(xì)胞系的特異性變體的生長的能力(Baselga，J.等(1998)Cancer Research，58，2825-2831)。
BT-474腫瘤細(xì)胞系(人乳腺癌)得自Dr Baselga(位于LaboratorioRecerca Oncologica，Paseo Vall D′Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain)。亞克隆了該細(xì)胞系并獲得了某些群(以下稱作“BT474C”)。
雌性Swiss無胸腺(nu/nu基因型)小鼠在Alderley公園中在負(fù)壓隔離器(PFI Systems Ltd.)中被繁殖并圈養(yǎng)。小鼠圈養(yǎng)在屏障設(shè)備中，被提供12小時的光照/黑暗循環(huán)，并隨意攝取經(jīng)消毒的食物和水。所有過程在至少8周齡大的小鼠中進(jìn)行。通過對每只動物皮下注射在100μl的含50％Matrigel的無血清培養(yǎng)基中的1×107個新培養(yǎng)的細(xì)胞在供體小鼠的后肋建立BT474C腫瘤細(xì)胞異種移植物。對動物補(bǔ)充苯甲酸雌二醇酯(Mesalin，Intravet UK 0.2mg/ml)，每個動物在細(xì)胞移植前一天皮下注射100μg動物，然后每周加強(qiáng)劑量為50μg/動物；或者通過在細(xì)胞移植前一天植入0.5mg的21天釋放型雌激素小球(Innovative Research ofAmerica)。例如，選擇移植后的第14天，將小鼠隨機(jī)分組，10個/組，然后用化合物或媒介物對照進(jìn)行處理，它們每天一次給藥0.1ml/10g體重。通過雙邊游標(biāo)卡尺每周二次測量評價瘤體積，使用公式(長度×寬度)×√(長度×寬度)×(π/6)，其中長度是腫瘤的最長直徑，寬度是相應(yīng)的垂直直徑。通過比較對照組和治療組的腫瘤體積的平均改變計算從治療開始時的生長抑制，使用學(xué)生T檢驗法評價兩組之間的統(tǒng)計顯著性。
e)BT474C細(xì)胞增殖試驗 BT474C細(xì)胞是上面討論的體內(nèi)感受態(tài)細(xì)胞的亞克隆群。
BT474C試驗是MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓，內(nèi)鹽-Promega G1111)終點基細(xì)胞增殖試驗，其測量了受試化合物在四天周期內(nèi)抑制細(xì)胞增殖的能力。細(xì)胞在生長培養(yǎng)基(無酚紅的Dulbecco氏改進(jìn)Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM))中在7.5％CO2中在有氧培養(yǎng)箱中在37℃生長至對數(shù)生長期，所述培養(yǎng)基含有10％的胎牛血清，10％的M1補(bǔ)充液(AstraZeneca內(nèi)部供應(yīng))，1％草酰乙酸。通過在PBS (磷酸鹽緩沖鹽水，pH7.4，Gibco No.10010-015)中洗滌一次從母瓶收獲細(xì)胞，并使用2mls的胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙基胺二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.8mg/ml)取出細(xì)胞。將細(xì)胞再懸浮在試驗培養(yǎng)基(無酚紅的Dulbecco氏改進(jìn)Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM))中，該培養(yǎng)基包含10％的不含炭/右旋糖酐的胎牛血清，10％的M1補(bǔ)充液，1％草酰乙酸。使用血細(xì)胞計數(shù)器測量細(xì)胞密度，使用錐蟲藍(lán)溶液計算存活性，然后進(jìn)一步在試驗培養(yǎng)基中稀釋，并以每孔1×104個細(xì)胞的密度(在100ul中)接種在透明底的96孔板(Costar 3598)中。建立一個另外的板作為第0天對照板。4小時后，一式三份向整個板添加劑量應(yīng)答形式的試驗培養(yǎng)基，其包含在100％DMSO(Sigma D5879)中連續(xù)稀釋的受試化合物。第0天的板用MTS溶液(四唑鎓化合物-從MTS粉末在吩嗪硫酸乙酯(PES-SigmaP4544)/PBS中制備)處理，并培養(yǎng)2小時，然后通過添加10％的SDS終止反應(yīng)。在分光光度計上在490nm讀取該板。
試驗板在37℃放置4天，然后用MTS溶液(如上所述)處理，通過活性細(xì)胞將其變?yōu)榭扇苄约?

產(chǎn)物。將板培養(yǎng)2小時后，通過添加10％SDS(十二烷基硫酸鈉)終止反應(yīng)，在分光光度計上在490nm讀取該板，得到相對于轉(zhuǎn)化染料的濃度的吸光度值。
將得自各化合物的吸光度劑量應(yīng)答數(shù)據(jù)輸出到適當(dāng)?shù)能浖?如Origin)中以進(jìn)行曲線擬合分析。用IC50值表示BT474C細(xì)胞增殖的抑制(通過使用log/lin繪圖分析第0天吸光度值以上的數(shù)據(jù)計算GI50)。通過計算產(chǎn)生細(xì)胞增殖的50％抑制所需的化合物的濃度測定IC50值。
f)hERG-編碼的鉀通道抑制試驗 用于IonWorksTM HT的細(xì)胞培養(yǎng)基 由Persson等人描述的示hERG的中國倉鼠卵巢K1(CHO)細(xì)胞(Persson，F(xiàn).，Carlsson，L.，Duker，G.，和Jacobson，I.，Blockingcharacteristics of hERG，hNav1.5，and hKvLQT 1/hminK afteradministration of the novel anti-arrhythmic compound AZD7009.，JCardiovasc.Electrophysiol.，16，329-341.2005)在37℃在濕潤環(huán)境(5％CO2)下在F-12Ham培養(yǎng)基中生長到半?yún)R合，所述Ham培養(yǎng)基包含L-谷氨酰胺，10％胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml的潮霉素(所有購自Sigma)。使用之前，將單層用預(yù)溫?zé)?37℃)的3ml等份的Versene 1∶5,000(Invitrogen)洗滌，吸出該溶液后，將燒瓶在37℃在培養(yǎng)箱中與另外2ml的Versene1∶5,000培養(yǎng)6分鐘。然后通過輕敲使細(xì)胞與燒瓶底部分開，然后向燒瓶中添加10ml的Dulbecco氏-PBS(其含有鈣(0.9mM)和鎂(0.5mM))(PBS；Invitrogen)，并將其吸入到15ml的離心管中，然后離心(50g，4分鐘)。廢棄得到的上清液，將小球溫和地再懸浮在3ml的PBS中。取出0.5ml小份的細(xì)胞懸浮液用于基于錐蟲藍(lán)排除(trypan blue exclusion)(Cedex；Innovatis)測定活細(xì)胞數(shù)，用PBS調(diào)節(jié)細(xì)胞再懸浮液體積，以得到希望的最終細(xì)胞濃度。以同樣的方法保持和準(zhǔn)備用于調(diào)節(jié)IonWorksTM HT上的電壓偏差的CHO-Kv1.5細(xì)胞以應(yīng)用。
IonWorksTM HT電生理學(xué) 已由Schroeder等描述了該儀器的原理和操作(Schroeder，K，Neagle，B.，Trezise，D.J.，和Worley，J.，Ionworks HTa new high-throughputelectrophysiology measurement platform，J Biomol Screen，8，50-64，2003)。簡而言之，該技術(shù)基于384孔板(PatchPlateTM)，在該板中，通過采用抽吸將細(xì)胞放置和保持在分隔兩個單獨流體室的小穴(hole)上從而在各孔內(nèi)嘗試記錄。一旦發(fā)生密封，將PatchPlateTM下側(cè)的溶液改變?yōu)楹瑑尚悦顾谺的溶液。這使得覆蓋各孔的穴的細(xì)胞膜碎片滲透化并有效地允許進(jìn)行穿孔的全細(xì)胞膜片箝記錄。
IonWorksTM HT(得自Essen Instruments的beta-test機(jī))在室溫(～21℃)以下述方式操作。在“緩沖液”位置內(nèi)的儲槽中裝載4ml的PBS，在“細(xì)胞”位置內(nèi)的儲槽中裝載上述的CHO-hERG細(xì)胞懸浮液。將含有待測化合物(以其3倍最終實驗濃度)的96-孔板(V-bottom，Greiner Bio-one)置于“板1”位置中，將PatchPlateTM夾在PatchPlateTM試驗站中。將每個化合物板布置為12列，使得能夠構(gòu)建十條8點濃度-作用曲線；將板上剩下的二列用媒介物(最終濃度0.33％DMSO)承載以確定試驗基線，和用超最大封閉濃度的西沙必利(最終濃度10mM)以確定100％的抑制水平。然后IonWorksTM HT的射流頭(F-Head)添加3.5μl的PBS到PatchPlateTM的各孔中，PatchPlateTM的下側(cè)用具有以下組成(以mM表示)的“內(nèi)部”溶液灌注K-葡糖酸鹽100，KCl 40，MgCl23.2，EGTA 3和HEPES 5(pH7.25-7.30，使用10M KOH)(所有購自Sigma)。在引發(fā)和消泡后，然后使電子頭(E-head)圍繞PatchPlateTM移動以進(jìn)行孔穴實驗(即，施加電壓脈沖以確定各孔內(nèi)的小穴是否開放)。然后F-頭將3.5μl的上述細(xì)胞懸浮液分配到PatchPlateTM的各孔內(nèi)，然后為細(xì)胞提供200秒以使其達(dá)到并封閉各孔內(nèi)的小穴。這之后，使E-頭圍繞PatchPlateTM移動以測定在各孔內(nèi)得到的密封電阻。然后，將PatchPlateTM下側(cè)的溶液變成具有以下組成(以mM表示)的“access”溶液KCl 140，EGTA 1，MgCl21和HEPES 20(pH7.25-7.30，使用10M KOH)+100μg/ml的兩性霉素B(所有購自Sigma)。在用于發(fā)生碎片穿孔的9分鐘后，同時使E-頭圍繞PatchPlateTM 48個孔移動以獲得化合物前hERG電流測量值。然后用F-頭添加3.5μl的得自化合物板的各孔的溶液到PatchPlateTM的4個孔中(每孔的最終DMSO濃度為0.33％)。這通過從化合物板的最稀孔移動到最濃孔以使任何化合物遺留物的影響最小而實現(xiàn)。在約3.5分鐘的培養(yǎng)后，然后使E-頭圍繞PatchPlateTM的所有的384個孔移動以獲得化合物后hERG電流測量值。以這種方法，可制成非累積濃度-作用曲線，其中，如果以足夠的孔百分?jǐn)?shù)(參見下文)提供接受標(biāo)準(zhǔn)，那末受試化合物的各濃度的作用基于1到4個細(xì)胞的記錄。
通過單個電壓脈沖激發(fā)化合物前hERG電流和化合物后hERG電流，所述電壓脈沖的組成如下在-70mV保持20秒，160ms步進(jìn)到-60mV(以獲得泄漏推定量)，100ms步進(jìn)返回-70mV，1s步進(jìn)到+40mV，2s步進(jìn)到-30mV，最后是500ms步進(jìn)到-70mV。在化合物前電壓脈沖和化合物后電壓脈沖之間沒有膜電位的鉗位。在電壓脈沖過程開始時，基于在+10mV步進(jìn)期間激發(fā)的電流推定量減去電流泄漏為電流。以2.5kHz采樣電流信號。
通過IonWorksTM HT軟件從減去泄漏的描圖(trace)自動地測量掃描前hERG電流幅值和掃描后hERG電流幅值，這通過取在-70mV(基線電流)的最初保持時間內(nèi)的電流的40ms平均值并從尾電流應(yīng)答的峰中減去該平均值進(jìn)行。各孔內(nèi)激起的電流的接受標(biāo)準(zhǔn)為掃描前密封電阻＞60MΩ，掃描前hERG尾電流幅值＞150pA；掃描后密封電阻＞60MΩ。通過用各孔各自的掃描前hERG電流除掃描后hERG電流確定hERG電流的抑制程度。
盡管預(yù)期式I的喹唑啉衍生物的藥理學(xué)性質(zhì)隨著結(jié)構(gòu)改變而改變，但是，通常，式I的喹唑啉衍生物具有的活性可在上述試驗(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的一個或多個中在以下的濃度或劑量進(jìn)行闡述- 試驗(a)IC50在例如0.001-1μM的范圍內(nèi)； 試驗(b)IC50在例如0.001-5μM的范圍內(nèi)； 試驗(c)IC50在例如0.001-5μM的范圍內(nèi)； 試驗(d)活性在例如1-200mg/kg/day的范圍內(nèi)； 試驗(e)IC50在例如0.001-5μM； 在試驗(d)中在有效劑量的本發(fā)明的受試喹唑啉衍生物下沒有觀察到生理學(xué)不可接受的毒性。試驗(f)表示在目標(biāo)和hERG活性之間的安全范圍，暗示了不大可能發(fā)生由hERG通道的抑制引起的心律不齊。因此，當(dāng)如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽在以下規(guī)定的劑量范圍內(nèi)給藥時預(yù)期沒有不適當(dāng)?shù)亩疚飳W(xué)作用。
例如，表A說明了本發(fā)明的代表性化合物的活性。表A第2欄顯示得自試驗(a)的EGFR酪氨酸激酶蛋白質(zhì)磷酸化抑制的IC50數(shù)據(jù)；第3欄顯示得自試驗(a)的erbB2酪氨酸激酶蛋白質(zhì)磷酸化抑制的IC50數(shù)據(jù)；和第4欄顯示在上述試驗(e)中的BT474C細(xì)胞增殖抑制的IC50數(shù)據(jù) 表A 根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了藥物組合物，該藥物組合物包括如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽以及可藥用的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以是適合于經(jīng)口給用的形式(例如片劑、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或粒劑、糖漿劑或酏劑)，用于局部使用的形式(例如霜劑、膏劑、凝膠劑、或水性或油性溶液劑、或懸浮劑)，用于經(jīng)吸入給藥的形式(例如細(xì)粉劑或液體噴霧劑)，用于經(jīng)吹入給藥的形式(例如細(xì)粉劑)，或用于非腸道給藥的形式(例如無菌的水性或油性溶液，用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)劑量給藥，或作為栓劑用于直腸劑量給藥)。
本發(fā)明的組合物可通過常規(guī)方法使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)的藥物賦形劑獲得。因此，設(shè)計用于經(jīng)口給用的組合物可包含例如一種或多種著色劑，甜味劑，增香劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑結(jié)合以制備單一劑型的活性成分的量必需根據(jù)治療主體和具體給藥途徑而定。例如，設(shè)計用于對人經(jīng)口給藥的制劑通常將包含與適當(dāng)?shù)暮头奖懔康馁x形劑配合的例如0.5mg到0.5g的活性劑(更適當(dāng)?shù)貫?.5到100mg，例如1到30mg的活性劑)，賦形劑的量可占總組合物的約5到約98重量％。
式I的喹唑啉衍生物的用于治療或預(yù)防目的的劑量大小將自然地根據(jù)醫(yī)學(xué)公知原則，依病況的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑的不同而改變。
在使用式I的喹唑啉衍生物用于治療或預(yù)防目的時，通常給藥該衍生物以接受在例如0.1mg/kg體重到75mg/kg體重的范圍內(nèi)的日劑量，如果需要，以分開的劑量給藥。當(dāng)采用非腸道途徑時通常給予較低的劑量。因此，例如，對于靜脈內(nèi)給藥，通常使用在例如0.1mg/kg體重到30mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。同樣地，對于經(jīng)吸入給藥，使用在例如0.05mg/kg體重到25mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。然而優(yōu)選經(jīng)口給藥，特別是片劑形式。通常，單位劑型含有約0.5mg到0.5g的本發(fā)明的喹唑啉衍生物。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的喹唑啉衍生物具有抗增殖性質(zhì)如抗癌性質(zhì)，據(jù)信這是由于它們的erbB，特別是EGF，更特別是erbB2受體酪氨酸激酶抑制活性。另外，本發(fā)明的某些喹唑啉衍生物針對erbB2受體酪氨酸激酶的功效比針對其它酪氨酸激酶如EGFR酪氨酸激酶的功效實質(zhì)上更好。這種喹唑啉衍生物具有足夠的針對erbB2受體酪氨酸激酶的功效使得它們可以足夠抑制erbB2受體酪氨酸激酶的量使用而表現(xiàn)出很少的或顯著降低的針對其它酪氨酸激酶例如EGFR的活性。這種喹唑啉衍生物可用于選擇性抑制erbB2受體酪氨酸激酶并且可用于例如erbB2驅(qū)動的腫瘤的有效治療。
因此，本發(fā)明的喹唑啉衍生物預(yù)期可用于治療單獨地或部分地由erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病況，即，喹唑啉衍生物可用于在需要治療的溫血動物中產(chǎn)生erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶抑制作用。因此，本發(fā)明的喹唑啉衍生物提供了以erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶的抑制為特征的惡性細(xì)胞的治療方法。特別地，本發(fā)明的喹唑啉衍生物可用于產(chǎn)生單獨地或部分地通過erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶的抑制的抗增殖和/或致凋亡和/或抗侵襲作用。特別地，本發(fā)明的喹唑啉衍生物預(yù)期可用于預(yù)防或治療對erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶的抑制敏感的那些腫瘤，所述受體酪氨酸激酶參與驅(qū)動這些腫瘤細(xì)胞的增殖和存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。因此，本發(fā)明的喹唑啉衍生物預(yù)期可用于通過提供抗增殖作用而治療和/或預(yù)防許多過度增殖疾病。這些病癥包括例如牛皮癬、良性前列腺增生(BPH)、動脈粥樣硬化和再狹窄，并且特別地包括erbB，更特別是erbB2受體酪氨酸激酶驅(qū)動的腫瘤。這種良性或惡性腫瘤可損傷任何組織，并且包括非實體瘤如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤，以及實體瘤，如膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳房癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神經(jīng)元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰腫瘤。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供了可用作藥物的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
因此，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用于制備在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明這一方面的另外的特征，提供了在需要治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，該方法包括對所述動物給藥有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用于制備在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物的用途，所述抗增殖作用單獨地或部分地通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產(chǎn)生。
根據(jù)本發(fā)明這一方面的另外的特征，提供了在需要治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述抗增殖作用單獨地或部分地通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產(chǎn)生，該方法包括對所述動物給藥有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，所述抗增殖作用單獨地或部分地通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產(chǎn)生。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用于制備治療單獨地或部分地由erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病況(如本文提及的癌)的藥物的用途。
根據(jù)本發(fā)明這一方面的另外的特征，提供了在需要治療的溫血動物如人中治療單獨地或部分地由erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病況(如本文提及的癌)的方法，該方法包括對所述動物給藥有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了用于治療單獨地或部分地由erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病況(例如本文提及的癌)的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用于制備治療或預(yù)防對一種或多種erbB受體酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶的抑制敏感的那些腫瘤的藥物的用途，所述受體酪氨酸激酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面的另外的特征，提供了預(yù)防或治療需要治療的溫血動物如人中的對一種或多種erbB受體酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶的抑制敏感的那些腫瘤的方法，所述受體酪氨酸激酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和/或存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，所述方法包括對所述動物給藥有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了用于治療或預(yù)防對一種或多種erbB受體酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶的抑制敏感的那些腫瘤的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，所述受體酪氨酸激酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和/或存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用于制備提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用的藥物的用途。
根據(jù)本發(fā)明這一方面的另外的特征，提供了在需要治療的溫血動物如人中提供抗EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用的方法，所述方法包括對所述動物給藥有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用于制備提供選擇性erbB2激酶抑制作用的藥物的用途。
根據(jù)本發(fā)明這一方面的另外的特征，提供了在需要治療的溫血動物如人中提供選擇性erbB2激酶抑制作用的方法，該方法包括對所述動物給藥有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了用于提供選擇性erbB2激酶抑制作用的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
“選擇性erbB2激酶抑制作用”是指式I的喹唑啉衍生物針對erbB2受體酪氨酸激酶的功效比其針對其它激酶的功效強(qiáng)。特別地，本發(fā)明的一些化合物針對erbB2受體激酶的功效比該化合物針對其它酪氨酸激酶如其它erbB受體酪氨酸激酶特別是EGFR酪氨酸激酶的功效強(qiáng)。例如，本發(fā)明的選擇性erbB2激酶抑制劑針對erbB2受體酪氨酸激酶的功效是其針對EGFR酪氨酸激酶的功效的至少5倍，優(yōu)選至少10倍，根據(jù)在適當(dāng)?shù)脑囼炛械南鄬C50值確定(例如通過比較如上所述的給定的受試化合物的得自Clone 24磷酸-erbB2細(xì)胞試驗(測量細(xì)胞中的erbB2酪氨酸激酶抑制活性)的IC50值與得自KB細(xì)胞試驗(測量細(xì)胞中EGFR酪氨酸激酶抑制活性)的IC50值)。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用于制備治療癌癥的藥物的用途，所述癌癥為例如選自以下的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓癌、淋巴癌，膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神經(jīng)元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面的另外的特征，提供了在需要治療的溫血動物如人中治療癌癥的方法，所述癌癥為例如選自以下的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓癌、淋巴癌，膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神經(jīng)元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌，該方法包括對所述動物給藥有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了用于治療癌癥的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，所述癌癥為例如選自以下的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓癌、淋巴癌，膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神經(jīng)元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌。
如上所述，治療性或預(yù)防性治療特定疾病所需的劑量大小將必需根據(jù)特別是治療主體、給藥途徑和治療疾患的嚴(yán)重性的不同而改變。
本發(fā)明的喹唑啉衍生物可以前藥形式給藥，前藥是指在溫血動物如人中裂解釋放本發(fā)明的喹唑啉衍生物的化合物。前藥可用于改變本發(fā)明的喹唑啉衍生物的物理性質(zhì)和/或藥代動力學(xué)性質(zhì)。當(dāng)本發(fā)明的喹唑啉衍生物包含可以連接改性基團(tuán)的適當(dāng)基團(tuán)或取代基時可以形成前藥。前藥的例子包括在式I的喹唑啉衍生物中的羥基處可形成的體內(nèi)可裂解的酯衍生物，以及在式I的喹唑啉衍生物中的氨基處可形成的體內(nèi)可裂解的酰胺衍生物。
因此，本發(fā)明包括當(dāng)通過有機(jī)合成手段可獲得的以及通過其前藥的裂解在人或動物體內(nèi)可獲得的如上定義的式I的那些喹唑啉衍生物。因此，本發(fā)明包括通過有機(jī)合成手段合成的那些式I的喹唑啉衍生物以及通過前體化合物的新陳代謝在人或動物體內(nèi)生成的那樣的喹唑啉衍生物，也就是說，式I的喹唑啉衍生物可以是合成得到的喹唑啉衍生物或代謝生成的喹唑啉衍生物。
式I的喹唑啉衍生物的適當(dāng)?shù)目伤幱们八幨腔诤侠淼尼t(yī)學(xué)判斷適于對人體或動物體給藥而沒有不希望的藥理學(xué)活性并且沒有過分毒性的化合物。
已經(jīng)在例如以下文獻(xiàn)中描述了各種形式的前藥 a)Methods in Enzymology，Vol.42，p.309to 396，由K.Widder等編輯(Academic Press，1985)； b)Design of Pro-drugs，由H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)； c)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，Chapter 5“Design andApplication ofPro-drugs”，由H.Bundgaard編輯，113到191頁(1991)； d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1 to 38(1992)；和 e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)。
如上定義的抗增殖治療可作為單獨的治療應(yīng)用，或者除了包括本發(fā)明的喹唑啉衍生物之外，還可包括常規(guī)的手術(shù)或放射治療或化學(xué)治療。這種化學(xué)治療可包括以下類別的抗腫瘤藥 (i)用在醫(yī)療腫瘤學(xué)中的其它抗增殖藥/抗腫瘤藥及其組合，如烷基化藥物(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲)；抗代謝物類(例如吉西他濱，和抗葉酸劑如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶，和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素類(例如蒽環(huán)類如多柔比星、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、放線菌素D和普卡霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿類，如長春新堿、長春堿、長春地辛、和長春瑞濱，和紫杉類(taxoid)如紫杉醇和泰素帝，以及polo激酶抑制劑)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，拓?fù)涮婵岛拖矘鋲A)； (ii)細(xì)胞生長抑制劑如抗雌激素類(例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素類(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸賽普龍)，LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素類(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)，和5α-還原酶的抑制劑例如非那雄胺； (iii)抗侵襲藥物(例如c-Src激酶家族抑制劑如4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(達(dá)沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他，尿激酶型纖溶酶激活物受體功能的抑制劑，或乙酰肝素酶(Heparanase)的抗體)； (iv)生長因子功能抑制劑如這種抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(例如抗-erbB2抗體曲妥珠單抗[HerceptinTM]和抗-erbB1抗體西妥昔單抗[愛必妥，C225])；這種抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD 1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI-774)和6-酰基酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼，肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑，血小板衍生生長因子家族的抑制劑如伊馬替尼，絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如Ras/Raf信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY 43-9006))，通過MEK和/或AKT激酶的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑，肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑，c-kit抑制劑，abl激酶抑制劑，IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光(aurora)激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，如CDK2和/或CDK4抑制劑； (v)抗血管生成藥物如抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子作用的藥物，[例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗(AvastinTM)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的實施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的實施例240)、瓦他拉尼(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01/60814)，如在國際專利公開WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開的那些化合物，和通過其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺，整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管抑素)]； (vi)血管損傷藥物，如考布他汀A4和在國際專利公開WO99/02166，WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公開的化合物； (vii)反義治療，例如針對上面列舉的靶標(biāo)的那些，如ISIS 2503，和抗-ras反義治療； (viii)基因療法，包括例如替換異?；蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因引導(dǎo)的酶前藥治療)方法如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法，和增加患者對化學(xué)治療或放射治療的耐受性的方法如多藥抗性基因治療；和 (ix)免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的離體和體內(nèi)方法，如用細(xì)胞因子例如白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的轉(zhuǎn)染，降低T細(xì)胞無變應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹狀細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法，以及使用抗獨特型抗體的方法。
這種組合治療可通過同時、順序或單獨地給藥治療的獨立組分而實現(xiàn)。這種組合產(chǎn)品采用在以上所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的喹唑啉衍生物和其它的在其批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的可藥用活性劑。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供了藥物產(chǎn)品，其包括如上定義的式I的喹唑啉衍生物和用于癌癥的組合治療的如上定義的另外的抗腫瘤藥。
盡管式I的喹唑啉衍生物具有主要作為用于恒溫動物(包括人)中的治療劑的價值，它們在每當(dāng)需要抑制erbB受體酪氨酸蛋白質(zhì)激酶的作用時也是有用的。因此，它們可用作藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)樣品，用在新的生物試驗開發(fā)中和新的藥理學(xué)試劑的探索中。
現(xiàn)在將通過如下非限制性(除非另有說明)的實施例說明本發(fā)明 (i)溫度單位為℃；在室溫和環(huán)境溫度下進(jìn)行操作，即，在18到25℃的溫度下進(jìn)行操作； (ii)有機(jī)溶液用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥；使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓(600到4000帕斯卡；4.5到30mmHg)下在高達(dá)60℃的浴溫下蒸發(fā)溶劑； (iii)色譜法是指在硅膠上進(jìn)行的快速色譜法；薄層色譜法(TLC)在硅膠板上進(jìn)行； (iv)通常，反應(yīng)過程之后進(jìn)行TLC和/或分析性LC-MS，反應(yīng)時間僅用于說明目的； (v)最終產(chǎn)物具有滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)； (vi)給出的收率僅用于說明目的，并且未必是那些可通過孜孜不倦的工藝過程開發(fā)獲得的收率；如果需要更多物質(zhì)，需重復(fù)制備； (vii)當(dāng)給出NMR數(shù)據(jù)時，NMR數(shù)據(jù)為主要的特征性質(zhì)子的δ值形式，以相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)表示，在400MHz使用全氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)作為溶劑進(jìn)行測定，除非另有陳述；使用以下縮寫s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬峰； (viii)化學(xué)符號具有其通常的含義；使用了國際單位制單位與符號； (ix)溶劑比以體積∶體積(v/v)術(shù)語表示；和 (x)質(zhì)譜使用直接曝露探針以化學(xué)電離(CI)方式使用70電子伏特的電子能量進(jìn)行；其中陳述的離子化通過電子轟擊(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴射(ESP)實現(xiàn)；給出m/z值；通常，僅僅報導(dǎo)顯示母體物質(zhì)的離子；除非另有說明，引用的物質(zhì)離子是(MH)+，其是指質(zhì)子化的物質(zhì)離子；M+是指通過損失電子生成的物質(zhì)離子；M-H+是指通過損失質(zhì)子生成的物質(zhì)離子； (xi)除非另有說明，含有不對稱取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分； (xii)當(dāng)合成被說成是類似于先前實施例中所述的那些時，使用量是與在先前實施例中使用的那些量相當(dāng)?shù)暮聊柋龋? (xiii)所有的微波反應(yīng)在CEM DiscoverTM微波合成器中進(jìn)行； (xiv)制備性高效液相色譜法(HPLC)在Gilson儀器上進(jìn)行，使用以下條件 柱21mm×10cm Hichrom RPB 溶劑A水+0.1％三氟乙酸 溶劑B 乙腈+0.1％三氟乙酸 流速18ml/min 運(yùn)行時間15分鐘，10分鐘梯度為5-95％B 波長254nm，帶寬10nm 注射體積2.0-4.0ml； xv)分析性HPLC在LC/MS Waters 2790/ZMD Micromass系統(tǒng)上進(jìn)行，使用以下條件用于測量保留時間(tR) Waters對稱柱C18，3.5mM，4.6×50mm 檢測UV 254nM和MS 洗脫流速2.5ml/min，在3分鐘內(nèi)使用從含有5％甲酸的95％水和5％甲醇開始到含5％甲酸的40％水、55％乙腈和5％甲醇線性梯度洗脫，然后在1分鐘內(nèi)使用含5％甲酸的95％乙腈和5％甲醇線性梯度洗脫； (xvi)使用了以下縮寫 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽； DEAD偶氮二羧酸二乙基酯； DTAD偶氮二羧酸二叔丁基酯； EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽； THF 四氫呋喃； DMF N，N-二甲基甲酰胺； DMA N，N-二甲基乙酰胺； DCM 二氯甲烷； DMSO二甲基亞砜； IPA 異丙基醇； Ether二乙基醚；和 TFA 三氟乙酸。
實施例1 (2R)-2-[(4-{[4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基)-3-氯苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基丙酰胺 乙酸2-(甲基{(2R)-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙?；鶀氨基)乙基酯(250mg，0.75mmol)、三苯基膦(590mg，2.25mmol)和四氯化碳(2.17ml，22.5mmol)在1，2-二氯乙烷(5ml)中的混合物在45℃攪拌2小時。添加4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基)-3-氯苯胺(706mg，3.15mmol)。將混合物冷卻并真空蒸發(fā)溶劑。添加乙腈(15ml)。混合物在75℃攪拌1小時。冷卻后，添加7N氨的甲醇溶液。真空蒸發(fā)混合物，殘余物用硅膠色譜法純化(洗脫液1％到2.5％的甲醇，在DCM中)，得到乙酸2-[{(2R)-2-[(4-{[4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基)-3-氯苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙?；鶀(甲基)氨基]乙基酯，為白色固體(296mg)。將該化合物溶于吡咯烷(156ml)，將混合物在45℃加熱1小時。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物注射到制備性HPLC-MS系統(tǒng)的HPLC柱(C18，5微米，19mm直徑，100mm長度)上，用含2g/l的碳酸銨的水和乙腈的混合物洗脫(梯度)。蒸發(fā)溶劑后，將混合物溶于二氯甲烷，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫(185mg，47％)；NMR譜(CDCl3)(2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)1.9-1.5(m，11H)，3.04和3.23(s，3H)，3.33(m，2H)，4.0-3.5(m，6H)，5.71和5.37(m，1H)，6.87和6.75(m，1H)，7.6-7.2(m，3H)，7.95(m，1H)，8.35(m，1H)，8.65和8.56(m，1H)；質(zhì)譜MH+526。
用作起始原料的乙酸2-(甲基{(2R)-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}氨基)乙基酯的制備如下 在室溫下，將氫化鈉(10g，60％在油中的分散體，244mmol)分份添加到(R)-乳酰胺(8.14g，91.5mmol)和5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10g，61mmol)在DMA(100ml)中的溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌3小時。冷卻后，添加另外的氫化鈉(2g，60％在油中的分散體，61mmol)，混合物在80℃加熱3小時。冷卻后，慢慢添加乙酸(18.3ml)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物與乙醚一起研磨，得到固體。將一些固體(10g)懸浮在甲醇(200ml)中，添加濃硫酸(14ml)。混合物回流攪拌6小時。冷卻后，濾出礦物質(zhì)。濾液被蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化(洗脫液3％的甲醇在DCM中)，得到(2R)-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(6.8g)；NMR譜1.56(d，3H)，3.67(s，3H)，4.99(q，1H)，6.84(d，1H)，7.23(d，1H)，7.64(t，1H)，7.98(s，1H)；質(zhì)譜MH+249。
(2R)-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(6.8g，27.4mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(11ml，137mmol)在甲醇(20ml)中的溶液加熱回流6小時。冷卻后，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠色譜法純化(洗脫液5％甲醇，在DCM中)。在乙醚中研磨，在乙腈中結(jié)晶，得到(2R)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺，為白色固體(5g，63％)；質(zhì)譜MH+292。
(2R)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(4.9g，16.8mmol)、乙酸酐(15.8ml，168mmol)和吡啶(5ml)的懸浮液在100℃加熱45分鐘。冷卻后，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物承載在甲醇(4ml)和水(4ml)的混合物中?；旌衔镌谑覝財嚢?0分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠色譜法純化(洗脫液3％甲醇，在DCM中)，得到乙酸2-(甲基{(2R)-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}氨基)乙基酯，為白色固體(4.8g，86％)；NMR譜(2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)1.50(m，3H)，1.91(s，3H)，3.11和2.84(s，3H)，3.52和3.74-3.67(m，2H)，4.10(m，2H)，5.21(m，1H)，6.83和6.70(d，1H)，7.18(m，1H)，7.60(m，1H)，7.69(s，1H)；質(zhì)譜MH+334。
用作起始原料的4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基)-3-氯苯胺制備如下 將EDCI(2.45g，12.8mmol)添加到4-氨基-2-氯苯甲酸(2g，11.7mmol)和氮雜環(huán)庚烷(1.32ml，11.7mmol)在DCM(50ml)中的混合物中?；旌衔镌谑覝財嚢?小時?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c洗滌，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過硅膠色譜法純化(洗脫液2％甲醇，在DCM中)，得到4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基)-3-氯苯胺，為蒼白色固體(1.68g，57％)；NMR譜(CDCl3)1.58(m，6H)，1.82(m，2H)，3.28(t，2H)，3.9-3.6(m，4H)，6.55(dd，1H)，6.67(d，1H)，7.02(d，1H)；質(zhì)譜MH+253。
實施例2 (2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(哌啶-1-基羰基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基丙酰胺 使用與實施例1類似的過程，使乙酸2-(甲基{(2R)-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙?；鶀氨基)乙基酯(250mg，0.75mmol)與3-氯-4-(哌啶-1-基羰基)苯胺(189mg，0.79mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(237mg，62％)；NMR譜(CDCl3)(2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)1.9-1.4(m，9H)，3.04和3.23(s，3H)，3.27(m，2H)，3.9-3.5(m，6H)，5.71和5.33(m，1H)，6.86和6.73(m，1H)，7.6-7.2(m，3H)，8.05-7.85(m，1H)，8.40-8.25(m，1H)，8.64和8.54(m，1H)；質(zhì)譜MH+512。
從4-氨基-2-氯苯甲酸和哌啶，根據(jù)實施例1的過程制備3-氯-4-(哌啶-1-基羰基)苯胺，起始原料3-氯-4-(哌啶-1-基羰基)苯胺收率1.55g，56％(蒼白色固體)；NMR譜(CDCl3)1.44(m，2H)，1.65(m，4H)，3.22(m，2H)，4.1-3.5(m，4H)，6.55(dd，1H)，6.66(d，1H)，7.02(d，1H)；質(zhì)譜MH+239。
實施例3 (2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基丙酰胺 使用與實施例1類似的過程，使乙酸2-(甲基{(2R)-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙?；鶀氨基)乙基酯(250mg，0.75mmol)與3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯胺(177mg，0.79mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(212mg，57％)；NMR譜(CDCl3)(2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)1.66(m，3H)，1.88(m，2H)，1.96(m，2H)，3.04和3.23(s，3H)，3.28(m，2H)，3.65(t，2H)，3.95-3.7和3.50(m，4H)，5.71和5.33(m，1H)，6.86和6.73(m，1H)，7.6-7.2(m，3H)，7.97和7.91(m，1H)，8.37和8.32(m，1H)，8.63和8.52(m，1H)；質(zhì)譜MH+498。
根據(jù)實施例1的類似過程，從4-氨基-2-氯苯甲酸和吡咯烷制備3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯胺，起始原料3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯胺收率833mg，64％；NMR譜(CDCl3)1.87(m，2H)，1.95(m，2H)，3.24(m，2H)，3.62(m，2H)，3.85(m，2H)，6.56(dd，1H)，6.66(d，1H)，7.08(d，1H)；質(zhì)譜MH+225。
實施例4 (2R)-2-[(4-{[4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基)-3-氯苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺 (2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg，0.77mmol)、三苯基膦(603mg，2.3mmol)和四氯化碳(2.2ml，23mmol)在1，2-二氯乙烷(5ml)中的混合物在45℃攪拌2小時。將混合物冷卻，添加4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基)-3-氯苯胺(202mg，0.8mmol)，真空蒸發(fā)溶劑。添加乙腈(10ml)，混合物在75℃攪拌3小時。冷卻后，添加7N的氨的甲醇溶液，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠色譜法純化(洗脫液2％到4％甲醇，在DCM中)，在DCM和庚烷的混合物中研磨，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(241mg，65％)；NMR譜1.55(m，6H)，1.58(d，3H)，1.73(m，2H)，2.95(s，3H)，3.14(s，3H)，3.24(m，2H)，3.60(m，2H)，5.87(q，1H)，7.38(m，3H)，7.78(t，1H)，8.09(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.63(s，1H)，11.31(s，1H)；質(zhì)譜496。
用作起始原料的(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺制備如下 將氫化鈉(1.24g，60％在油中，31mmol)分份添加到5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(5g，28.4mmol，根據(jù)WO-96/09294第28和29頁所述制備)在無水DMF(50ml)中的溶液中，同時保持溫度在25℃?；旌衔镌谑覝財嚢?0分鐘。在室溫下添加新戊酸氯甲基酯(4.45ml，31mmol)，反應(yīng)混合物攪拌3小時。添加另外的氫化鈉(0.12g，3mmol)和新戊酸氯甲基酯(0.67ml，4.5mmol)，混合物攪拌另外1小時。高真空蒸發(fā)溶劑，混合物用水稀釋，用DCM提取。用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯-石油醚，6∶4到8∶2)，得到新戊酸(5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基酯，為白色固體(7.4g，90％)；HPLCtR2.69min；質(zhì)譜MH+291。
將溴化鎂(7g，38mmol)添加到新戊酸(5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基酯(7.4g，25.5mmol)在吡啶(25ml)中的溶液中?；旌衔镌?20℃攪拌1小時。冷卻后，高真空蒸發(fā)溶劑。添加稀乙酸(15ml，在100ml水中)。沉淀的固體經(jīng)過濾，用水洗滌，在P2O5存在下高真空干燥，得到新戊酸(5-羥基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基酯，為白色固體(6.33g，90％)；NMR譜(CDCl3)1.23(s，9H)，5.93(s，2H)，6.99(d，1H)，7.22(d，1H)，7.68(t，1H)，8.21(s，1H)；質(zhì)譜MH+277。
將DTAD(13.34g，58mmol)分份添加到用冰冷卻的新戊酸(5-羥基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基酯(8g，29mmol)、三苯基膦(15.2g，58mmol)和(S)-N，N-二甲基乳酰胺(5.1g，43.5mmol；根據(jù)Larcheveque M.，Synthesis 1986，1，60中所述制備)在DCM(300ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝財嚢?小時。真空蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用6N的氨的甲醇溶液(100ml)稀釋?；旌衔镌谑覝財嚢?8小時。蒸發(fā)溶劑后，殘余物在乙醚中研磨，得到的固體經(jīng)過濾，并通過硅膠色譜法純化(洗脫液3到5％甲醇，在DCM中)，得到(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺，為白色固體(5.4g，71％)；NMR譜(CDCl3)1.77(d，3H)，2.94(s，3H)，3.19(s，3H)，5.10(q，1H)，6.92(d，1H)，7.35(d，1H)，7.63(t，1H)，8.00(s，1H)；質(zhì)譜MH+262。
實施例5 (2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(哌啶-1-基羰基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺 使用與實施例4相同的過程，使(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg，0.77mmol)與3-氯-4-(哌啶-1-基羰基)苯胺(190mg，0.8mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(210mg，57％)NMR譜17-14(m，6H)158(d 3H)2.95(s，3H)，3.14(s，3H)，3.35(m，2H)，3.63(m，2H)，5.87(q，1H)，7.39(m，3H)，7.78(t，1H)，8.09(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.63(s，1H)，11.31(s，1H)；質(zhì)譜482。
實施例6 (2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺 使用與實施例4相同的過程，使(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg，0.77mmol)與3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯胺(179mg，0.8mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(202mg，56％)；NMR譜1.58(d，3H)，190-1.83(m，4H)，2.95(s，3H)，3.14(s，3H)，3.16(t，2H)，3.48(t，2H)，5.87(q，1H)，7.39(m，3H)，7.78(t，1H)，8.09(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.63(s，1H)，11.31(s，1H)；質(zhì)譜468。
權(quán)利要求
1.式I的喹唑啉衍生物
其中
R1選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；
R2和R3，其可相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基；
R4和R5，其可相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、(3-4C)烯基和(3-4C)炔基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個選自獨立以下的取代基鹵基、氰基、羥基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或
R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子并且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，
并且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環(huán)任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
G1和G2，其可相同或不同，選自氫和鹵基；
G3和G4，其可相同或不同，選自氫、鹵基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；
環(huán)-NQ1是氮連接的飽和或部分不飽和的4、5、6、7或8元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子并且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基；
并且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環(huán)和/或任何雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；
或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的喹唑啉衍生物，其中R1選自氫、羥基、甲氧基、乙氧基和甲氧基乙氧基。
3.權(quán)利要求1或2的喹唑啉衍生物，其中R1為氫。
4.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中G1和G2都是氫。
5.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中G3或G4之一為鹵基并且G3和G4的另一個為氫。
6.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中R2和R3，其相同或不同，選自氫和(1-2C)烷基。
7.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中R2為氫并且R3為(1-2C)烷基。
8.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中R4和R5，其可相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、(3-4C)烯基和(3-4C)炔基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基。
9.權(quán)利要求1-7中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中R4和R5，其可相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或者
R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環(huán)，其任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，
并且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環(huán)任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，
并且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環(huán)任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。
10.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中R4和R5都是(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基。
11.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中R4為甲基并且R5為(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基。
12.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中R4和R5都是甲基。
13.權(quán)利要求1-11中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中R4為甲基并且R5為2-羥基乙基。
14.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中環(huán)-NQ1是氮連接的飽和或部分不飽和的5、6或7元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子并且任選地含有一個或兩個獨立地選自氧、和硫的另外的雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。
15.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中環(huán)-NQ1是氮連接的飽和或部分不飽和的5、6或7元雜環(huán)，其含有一個氮雜原子，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和羥基-(1-4C)烷基，并且該雜環(huán)-NQ1任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。
16.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中環(huán)-NQ1選自氮雜環(huán)庚烷-1-基，哌啶-1-基和吡咯烷-1-基。
17.式I的喹唑啉衍生物，其選自以下一個或多個
(2R)-2-[(4-{[4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基)-3-氯苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基丙酰胺；
(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(哌啶-1-基羰基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基丙酰胺；
(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基丙酰胺；
(2R)-2-[(4-{[4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基)-3-氯苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺；
(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(哌啶-1-基羰基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺；和
(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺；
或其可藥用鹽。
18.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-17中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽以及可藥用的稀釋劑或載體。
19.一種藥物產(chǎn)品，其包括權(quán)利要求1-17中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽和另外的用于癌的組合治療的抗腫瘤藥。
20.用作藥物的權(quán)利要求1-17中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
21.權(quán)利要求1-17中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用于制備在溫血動物中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物的用途。
22.一種用于在需要治療的溫血動物中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，該方法包括對所述動物給藥有效量的權(quán)利要求1-17中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
23.權(quán)利要求1-17中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用于制備治療單獨地或部分地由erbB受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病況的藥物的用途。
24.一種治療需要治療的溫血動物中的單獨地或部分地由erbB受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病況的方法，該方法包括對所述動物給藥有效量的權(quán)利要求1-17中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
25.權(quán)利要求1-17中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用于制備預(yù)防或治療溫血動物中的對一種或多種erbB受體酪氨酸激酶的抑制敏感的那些腫瘤的藥物的用途，所述受體酪氨酸激酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖和/或存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。
26.一種預(yù)防或治療需要治療的溫血動物中的對一種或多種erbB受體酪氨酸激酶的抑制敏感的那些腫瘤的方法，所述受體酪氨酸激酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和/或存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，該方法包括對所述動物給藥有效量的權(quán)利要求1-17中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
27.權(quán)利要求1-17中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用于制備治療癌癥的藥物的用途。
28.一種用于治療需要治療的溫血動物中的癌癥方法，該方法包括對所述動物給藥有效量的權(quán)利要求1-17中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。
29.制備權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽的方法，該方法包括
(a)式II的喹唑啉
其中R1、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，與式III的酰胺反應(yīng)
其中R2、R3、R4和R5具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，并且L1為適當(dāng)?shù)目芍脫Q基團(tuán)；或者
(b)方便地在適當(dāng)?shù)膲A存在的條件下，式IV的喹唑啉(或其適當(dāng)?shù)柠})
其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，并且L2為適當(dāng)?shù)目芍脫Q基團(tuán)或L2為羥基，所述羥基方便地與適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑結(jié)合生成可替換的基團(tuán)，與式V的胺偶聯(lián)
其中R4和R5具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外；或者
(c)對于其中R2為2-羥基乙基的式I的喹唑啉衍生物，式VI的喹唑啉
其中R1、R3、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，與式V的胺反應(yīng)
其中R4和R5具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外；或者
(d)式VII的喹唑啉
其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，與式V的胺反應(yīng)
其中R4和R5具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外；或者
(e)式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮
其中R1、R2、R3、R4和R5具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，與適當(dāng)?shù)幕罨鶊F(tuán)和式IX的胺反應(yīng)
其中G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外；或者
(f)式X的喹唑啉
其中R1、G1、G2、G3、G4和環(huán)-NQ1具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，并且L3為適當(dāng)?shù)目芍脫Q基團(tuán)，與式XI的化合物反應(yīng)
其中R2、R3、R4和R5具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外；或者
(g)式XII的喹唑啉
其中R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3和G4具有權(quán)利要求1定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外，與式XIII的環(huán)胺化合物偶聯(lián)
其中環(huán)-NQ1具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團(tuán)如有必要被保護(hù)之外；
并且之后，如有必要
(i)將式I的喹唑啉衍生物轉(zhuǎn)化為另外的式I的喹唑啉衍生物；
(ii)除去任何存在的保護(hù)基；
(iii)形成可藥用鹽。
30.權(quán)利要求29中定義的式II、IV、VI、VII和/或XII的化合物，或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的喹唑啉衍生物，其中取代基的定義參見正文，其用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用，該抗增殖作用單獨地或部分地通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產(chǎn)生。
文檔編號C07D239/94GK101321739SQ200680045013
公開日2008年12月10日 申請日期2006年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月2日
發(fā)明者R·H·布拉德伯里, B·C·巴拉姆, R·杜克雷 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司