專利名稱：白細胞素拮抗藥的制作方法
慢反應過敏性物質(zhì)(SRS-A)已被表明是一種高度有效的支氣管縮小物質(zhì)，它最初從肥大細胞中釋放出來，并對抗原免疫試驗呈嗜堿性。SRS-A被人們指出是一種人類氣喘病的主要介體。SRS-A，除了它已被宣告對肺組織有影響之外，它還在皮膚內(nèi)產(chǎn)生滲透性變化，并可能與急性皮膚過敏性反應有關(guān)。SRS-A還被進一步揭示，由于它的影響能使心室收縮功能降低，它還影響組胺的心血管作用潛力。
天然存在的白細胞素(leukotriene)的發(fā)現(xiàn)，和它們與SRS-A的關(guān)系，增加了人們對SRS-A和其它花生四烯酸鹽代謝物的興趣。從小鼠、大鼠、豚鼠和人體衍生的SRS-A都具有白細胞素-C4(LTC4)、白細胞素-D4(LTD4)和白細胞素-E4(LTE4)的混合物之特征。其細構(gòu)式表示如下γ-谷氨酸LTC4R″＝半胱氨酸-甘氨酸LTD4R″＝半胱氨酸-甘氨酸LTE4R″＝半光氨酸白細胞素是由花生四烯酸，通過酯氧酶代謝途徑而形成的一族花生酸。這些脂肪衍生物起源于LTA4，有兩種類型(1)含硫一肽側(cè)鏈型(LTC4、LTD4、和LTE4);(2)非肽型(LTB4)。白細胞素包含一族天然存在的物質(zhì)，它們對各種炎性疾病和局部缺血疾病有足夠的致病潛力。白細胞素的病理作用已是最近集中研究的焦點。正如Left A.M.的總結(jié)的那樣，〔見Biochemical Pharmacology，35，2，123-127(1986)〕肽型和非肽型的白細胞素都發(fā)揮微循環(huán)作用，在大多數(shù)類型的血管中，促進流體橫跨毛細內(nèi)皮膜的滲漏。LTB4具有強烈的催藥性作用，對流動的凈化細胞向內(nèi)皮膜的補充和附著有貢獻。LTC4、LTD4和LTE4刺激各種類型的肌肉。LTC4和LTD4是強烈的支氣管收縮藥和血管平滑肌的有效刺激劑。這種血管收縮劑的作用已表明出現(xiàn)在肺，冠狀、大腦、腎、腸系膜動脈等之中。
白細胞素牽涉到大量的肺部疾病。白細胞素已為從所周知的人類支氣管的強烈收縮藥。LTC4和LTD4已被表明是強烈的，選擇性的，外圍呼吸道主縮肌拮抗劑，它比組胺具有更大活性〔見Drazen，J.M.et al.，Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA，77，7，4354-4358(1980)〕。LTC4和LTD4已被顯示，它們能從人類呼吸道中(體外)增加和釋放粘液〔見Marom，Z.et al.，Am.Rev.Respir.Dis.，126，449-451(1982)〕。本發(fā)明的白細胞素拮抗劑，在治療變應性或非變應性支氣管哮喘病或肺過敏性氣喘病中能夠有效。
白細胞素在病人痰中的存在已被Zakrzewski等人揭示(這些病人患有膀胱纖維化、慢性支氣管炎和支氣管擴張病，其病灶已達到病理作用程度)〔見Zakrzewski，J.T.etal.，Prostaglandins，28，5，641，(1984)〕這類疾病的治療，構(gòu)成了白細胞素拮抗劑的另一些利用可能性。
人們已在變應性病人的鼻分泌液中鑒定出白細胞素(這些病人曾經(jīng)過體內(nèi)的帶有特殊抗原的免疫)。白細胞素的釋放與典型的變應性信號和癥狀有關(guān)〔見Creticos，P.S.etal.，NewEnglandJ.ofMed.，310，25，1626-1629(1984)〕。這一事實即提出了變應性鼻炎是白細素拮抗劑的另一應用領(lǐng)域。
在成年呼吸窘迫綜合癥的動物模型上，白細胞素的作用及一種特殊的白細胞素拮抗劑的特性和選擇性，已由Snapper等人作過調(diào)查研究〔見Snapper，J.R.etal.，AbstractsofInt′lConf.onProstaglandinsandRelatedComp.，F(xiàn)lorence，Italy，P.495(June1986)〕。LTD的高度濃縮物已在患有成年呼吸窘迫綜合癥病人的肺水腫流體中發(fā)現(xiàn)〔見Matthay，M.etal.，J.Clin.Immunol.，4，479-483(1981)〕。在患有肺水腫病人心肺旁路之后的水腫液中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)白細胞素水平明顯升高〔見Swerdlow，B.N.etal.，Anesth.Analg.，65，306-308，(1986)〕。LTC和LTD亦顯示出具有直接的全身動脈血壓降低作用，并產(chǎn)生血管收縮，增加滲透性〔見Drazenetal.，ibid.〕。這一事實即提出白細胞素拮抗劑也可能在成人呼吸窘迫綜合癥、肺水腫和高血壓等方面有用。
白細胞素也直接或間接地牽涉到許多非肺部疾病，如視覺、皮膚、心血管、腎、外傷、炎癥、癌癥及其它方面。
在對變應性皮膚病和眼結(jié)膜粘膜病患者作變應免疫之后，(作刺激患者眼結(jié)膜實驗)從患者眼淚中，從患者皮膚水泡流體中，均鑒定出白細胞素。這就提供了白細胞素作為變應性反應介體的進一步證明〔見Bisgaard，H.，etal.，Allergy，40，417-423(1985)〕。白細胞素的免疫反應性也被表明存在于患有或未患眼色素層炎的人類病人的水性體液中，白細胞素的濃度足夠高，以致于期望這些介體以有實際意義的方式對組織應答產(chǎn)生貢獻〔見Parker，J.A.etal.，ArchOphthalmol，104，722-724(1986)〕。業(yè)已表明，長有皮癬的皮膚，有較高水平的白細胞素〔見Ford-Hutchinson，J.AllergyClinImmunol.，74，437-440(1984)〕。含成的白細胞素在人類皮膚上作皮內(nèi)注射的局部作用，已由Soter等人證明〔見Soteretal.，J.ClinInvestDermatol，80，115-119(1983)〕。伴有水腫形成的皮膚血管擴張和嗜中性白血球浸潤癥被誘發(fā)。白細胞素合成抑制劑或白細胞素拮抗劑也能在治療眼病和皮膚病方面有作用，如象變應性眼結(jié)膜炎，眼色素層炎，變應性皮炎或牛皮癬等。
白細胞素拮抗劑的另一應用領(lǐng)域是治療心血管疾病。由于肽白細胞素是強烈的冠狀血管收縮劑，所以它們被涉及到許多類心臟病之中，其中包括心律不齊，傳導阻塞和心機能降低等。業(yè)已表明，合成的白細胞素是一種強烈的心肌機能抑制劑，它的作用包括降低收縮力，減小冠狀流動。LTC4和LTD4對心臟的作用，已通過一種特殊的白細胞素拮抗劑對其起反作用而顯示出來。這樣，有人建議白細胞素拮抗劑能在心肌機能降低和心臟過敏性方面有用〔見Burke，J.A.，et al.，J.Pharmacology and Experimental Therapeutics，221，1，235-241(1982)〕。
在處于內(nèi)毒休克狀態(tài)下的鼠體液中，已測得LTC4和LTD4，但它們迅速地被從血液中清除而進入膽汁。這就是說，白細胞素會在局部缺血和休克條件下生成。特殊的白細胞素的生物合成的抑制劑減少了白細胞素的水平，因而減少了損傷性休克，內(nèi)毒休克和急性心肌局部缺血等現(xiàn)象。白細胞素接受體拮抗劑也被表明能減少內(nèi)毒性休克現(xiàn)象和減少梗塞尺寸的擴展。服用肽型白細胞素已被表明會產(chǎn)生明顯的局部缺血和休克〔見Lefer，A.M.Biochemical Pharmacology，35，2，123-127(1986)〕，這樣一來，白細胞素拮抗劑的進一步應用領(lǐng)域可能是治療心肌局部缺血、急性心肌梗塞、局部缺血心肌的搶救、心紋痛、心律不齊、休克和動脈粥樣硬化等疾病。
白細胞素拮抗劑也可能在腎局部缺血或腎障礙方面有用。Badr等已表明，LTC4產(chǎn)生足夠量的平均動脈壓升高，減少心臟輸出，減少腎血液流量，而這些作用都能被一種特殊的白細胞素拮抗劑所消除〔見Badr，K.R.，et al.，Circulation Research，54，5，492-499(1984)〕。白細胞素也已被表明在內(nèi)毒素引起的腎障礙中起作用，而它的作用已可在這種腎損傷模型中被選擇性地抵銷〔見Badr，K.F.，et al.，Kidney International，30，474-480(1986)〕。LTD4已被表明能產(chǎn)生局部血管小球收縮作用，這種作用可以被一種白細胞素拮抗劑來抑制〔見Badr，K.F.，et al.，Kidney International.29，1，328(1986)〕。LTC4已被表明會縮小培養(yǎng)老鼠的血管小球的腎小球膜細胞，因而影響內(nèi)部血管小球的作用，減少過濾表面積〔見Dunn，M.J.，etal.，KidneyInternational，27，1，256(1985)〕。白細胞素拮抗劑的另一應用方面就可能是治療血管球性腎炎。
已有人指出白細胞素在移植排斥方面也發(fā)生作用。在存在一種白細胞素受體拮抗劑的情況下，心和腎的移植幸存者的增加已被Foegh等人證明〔見Foegh，M.L.，et al.，Advances in Prostaglandin，Thromboxane and Leukotriene Research，13，209-217(1985)〕。業(yè)已表明，老鼠腎移植的排斥，會發(fā)生LTC4量的增加〔見Coffman，T.M.et al.，Kidney International，29，1，332(1986)〕。
白細胞素拮抗劑的進一步應用領(lǐng)域，可以在治療組織損傷，燒傷或骨折等方面。業(yè)已表明，在機械損傷或熱損傷后，足以導致組織浮腫和循環(huán)上及呼吸上的機能障礙時，半胱氨基白細胞素的產(chǎn)生就明顯增加〔見Denzlinger，C.，etal.，Science，230，330-332(1985)〕。
白細胞素亦已被表明在急性炎癥反應中起作用。LTC4和LTD4對血管直徑和滲透性有強烈影響。LTB4會增加白血球?qū)?nèi)皮的粘連。小動脈阻塞，血漿滲漏和白血球粘連與急性炎癥反應的早期狀況非常相似〔見Dahlen，S.E.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78，6，3887-3891(1981)〕。局部體內(nèi)平衡的調(diào)解和由白細胞素及其它肥大細胞有關(guān)的化合物引起的炎癥也已由Lewis等人作了調(diào)查研究〔見Lewis，R.A.et al.，Nature，293，103-108(1981)〕。白細胞素拮抗劑因此也能在治療炎癥疾病，包括風濕性關(guān)節(jié)炎和痛風方面有用。
半胱氨基白細胞素也已被表明可經(jīng)歷腸肝循環(huán)，因而有人指出它在炎癥肝病方面發(fā)生作用〔見Denzlinger，C.etal.，ProstaglandinsLeukotrienesandMedicine，21，321-322(1986)〕。白細胞素也可能是發(fā)炎腸道病中的重要發(fā)炎介體〔見Peskar，B.M.etal.，AgentsandActions，18，381-383(1986)〕。因而白細胞素拮抗劑也可能在治療肝和腸道炎癥疾病中有用。
業(yè)已表明，白細胞素可通過人體的單核白血球來調(diào)節(jié)IL-1的產(chǎn)生〔見Rola-Pleszczyhski，M.etal.，J.ofImmun.，135，6，3958-3961(1985)〕這即提出了白細胞素拮抗劑可在炎癥和免疫反應中的單核白血球的IL-1調(diào)節(jié)功能中發(fā)揮作用。
TLA4已被表明是一種導致癌瘤的因素，并認為它在急性免疫抵抗反應與致癌之間有聯(lián)系。因此，白細胞素拮抗劑有可能應用在治療某些類型的癌腫瘤中〔見Wischnensky，G.G.et al.，Anticancer Res.5，6，639(1985)〕。
白細胞素已涉及到胃細胞破壞和胃潰瘍，由強烈血管收縮和血流停滯而引起的胃腸粘液的損壞，與LTC4水平的增加有關(guān)。白細胞素的功能被拮抗的效果，可以體現(xiàn)在治療粘液損傷的選擇病例之中〔見Dreyling，K.W.et al.，British J.Pharmacology，88，236P(1986)，和Peskar，B.M.et al.，Prostaglandins，31，2，283-293(1986)〕。白細胞素拮抗劑已被表明，它能對老鼠起保護作用而抵抗由緊張而引起的胃潰瘍〔見Ogle，C.W.et al.，IRCS Med.Sci.，14，114-115(1986)〕。
因白細胞素被指明為(疾病)介體，從而白細胞素拮抗劑得以應用的其它方面包括防止早產(chǎn)〔見Clayton，J.K.etal.，ProceedingsoftheBPS，573P，17-19Dec.(1984)〕;治療遷移性頭痛〔見Gazzaniga，P.P.etal.，AbstractsInt′lConf.onProstaglandinsandRelatedComp.)121，F(xiàn)lorence，Italy(June1986)〕;治療膽結(jié)石等〔見Doty，J.E.etal.，Amer.JeofSurgery，145，54-61(1983)和Marom，Z.etal.，Amer.Rev.Respir.Dis.，126，449-451(1982)〕。
通過抵消LTC4、LTD4和LTE4或其它在感覺神經(jīng)上的藥物活性介體的影響(例如呼吸道平滑肌)，本發(fā)明的化合物和它的藥物組合物，在治療一些患者的疾病方面具有價值，其中包括治療人或動物的疾病，在這些疾病中，白細胞素是一個關(guān)鍵的因素。
本發(fā)明涉及由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所表示的一些化合物或其藥物可接受的鹽。
其中q為0、1或2;
R1為(L)a-(CH2)b-(T)c-Ma為0或1;
b為3到14;
c為0或1;
L和T分別為硫、氧或CH2(當q為1或2時，L和T不為硫);
M為C1-4烷基、乙炔基、三氟甲基、異丙烯基、呋喃基、噻吩基、任意地由Br、Cl、CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷基、甲硫基單取代的環(huán)己基或苯基或三氟甲硫基;
R2和A各選自H·CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、NO2或NH2;
或R1和A為H，而R2為(L)a-(CH2)b-(T)c-M，其中a、b、c、L、T、和M定義同前;
Y為COR3或
，其中，R3為OH、NH2，芳氧基或C1-6烷氧基;
n為0或1;
P為0、1，或2;
X為H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或F;
Z為COR3、或四唑基;
R為
當d不為0時，R5和R6各自為氫或C1-4烷基;
d為0到6;
W為一選自苯基、吡啶基、或嘧啶基的六元芳環(huán)或雜芳環(huán)，上述環(huán)可以被B、C或D取代或未取代;
或W為下列基團中的一種
B為
其中R5和R6分別為氫或C1-4烷基;P為0到6;V為H、C1-4烷基、COR3、SO3H、SO2H、SO2NH2、COCH2OH、CHOHCH2OH或四唑基，R3定義同前;
C和D各選自H、OH、F、Cl、Br、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基、NO2、NH2、NHC1-4烷基、或C1-4烷駛 本發(fā)明還涉及藥物組合物，它由有效劑量的一種分子式(Ⅰ)的無毒化合物、或它的藥物上可接受的鹽，和藥物上可接受的載體或稀釋劑所組成。
本發(fā)明也涉及到抑制抗原誘發(fā)的呼吸過敏性的藥物組合物，它由一種有效劑量的分子式(Ⅰ)的無毒化合物、或它的藥物上可接受的鹽、一種組胺H1接受體拮劑藥、和一種藥物上可接受的載體或稀釋劑所組成。
本發(fā)明還涉及治療疾病的方法，其中白細胞素對需要治療的患者，是一種致病因子，治療方法包括對這種病人施用上述一種無毒藥物組合物的有效劑量。
本發(fā)的還涉及已知手性的分子式(Ⅰ)的化合物的制備方法，它包括a)用強堿與一種合適的二酯反應生成一種中間體硫醇，b)將此硫醇與烷基化劑或邁克爾(Michael)接受劑反應(即同α，β未飽和的羰基化合物反應)而生成一種分子式(Ⅰ)的化合物。
本發(fā)明涉及用下面結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所表示的一些化合物或其藥物上可接受的鹽。
其中q為0、1或2;
R1為(L)a-(CH2)b-(T)c-Ma為0或1;
b為3到14;
c為0或1;
L和T分別為硫、氧或CH2(當q為1或2時，L和T不為硫);
M為C1-4烷基、乙炔基、三氟甲基、異丙烯基、呋喃基、噻吩基、任意地由Br、Cl、CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷基、甲硫基或三氟甲硫基單取代的環(huán)己基或苯基;
R2和A分別選自H、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、NO2或NH2;
或R1和A為H，而R2為(L)a-(CH2)b-(T)c-M，其中a、b、c、L、T、和M定義同前;
Y為COR3或
，其中R3為OH、NH2，芳氧基、或C1-6烷氧基;
n為0或1;
P為0、1，或2;
X為H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或F;
Z為COR3、或四唑基;
R為
R5和R6分別為氫或C1-4烷基(當d不為0時);
d為0到6;
W為一選自苯基、吡啶基、或嘧啶基的六元芳環(huán)或雜芳環(huán)，上述環(huán)可以是由一個或一個以上的B、C或D取代或未取代，或W是下列基團中的一種
其中R5和R6分別為氫或C1-4烷基;
P為0到6;
V為H、C1-4烷基、COR3、SO3H、SO2H、SO2NH、COCH2OH、CHOHCH2OH或四唑基，R3定義同前;
C和D分別選自H、OH、F、Cl、Br、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基、NO2、NH2、NHC1-4烷基、或C1-4烷基羰基;
本發(fā)明的一類特殊化合物是由如下分子式(Ⅱ)所表示的那些化合物。
其中R1、R2、A、B、C、D、R5、R6、q、d、和Y定義同前。
此類化合物的亞屬類化合物為如下分子式(Ⅲ)所表示的那些化合物
其中X、Z、R1、R2、A、B、C、D、q、p和d定義同前。
分子式(Ⅲ)所表示的亞屬類化合物中的一組特殊化合物由如下結(jié)構(gòu)式(ⅢA)表示
其中X為OH、H、或OCH3;
d為0或1;和R1、R2、A和C定義同前。
分子式(Ⅲ)和(ⅢA)的化合物，可由下列化合物舉例說明(1)2-羥基-3-(2-羥苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(2)2(S)-羥基-3(R)-(2-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(3)2(S)-羥基-3(R)-(3-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(4)2-羥基-3-(3-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(5)2-羥基-3-(4-羧苯硫基)-3-(〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(6)2-羥基-3-(4-羧基-2-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(7)2-羥基-3-(4-羧苯甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(8)2-羥基-3-(2-氟-4-羧苯甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(9)2-甲氧基-3-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(10)2-羥基-3-(4-羥苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(11)2-甲氧基-3-〔4-羧基-2-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
分子式(Ⅱ)所示化合物的第二種亞屬類化合物為結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)所示的一些化合物。
其中R1、R2、A、B、C、D、q和d定義同前，P為1或2。
分子式(Ⅳ)的化合物可由下列化合物舉例說明。
(1)3-(2-羥苯硫基)-3〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(2)3-(2-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(3)3-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
分子式(Ⅱ)所示化合物的第三種亞屬類化合物為結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)所表示的一些化合物。
其中R1、R2、A、B、C、D、q、和d定義同前。
分子式(Ⅴ)的化合物可由下述化合物舉例說明。
(1)2-(2-羧苯硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸;
(2)2-(2-羧苯基甲硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸;
(3)2-(3-羧苯基甲硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸;
本發(fā)明化合物的又一特殊類化合物為結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)所表示的一些化合物。
其中R1、R2、A、B、Y、R5、R6、q和d定義同前面分子式(Ⅰ)。
分子式(Ⅵ)的化合物可由下面化合物舉例說明。
(1)2-羥基-3-(2-羧基-4-吡啶基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(2)3-(2-羧基-4-吡啶基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(3)2-(3-羧基-4-吡啶基甲硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸。
本發(fā)明化合物的又一特殊類化合物為結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)所表示的一些化合物。
其中，R1、R2、A、B、R5、R6、Y、q和d定義同前。
分子式(Ⅶ)所示的化合物可由下述化合物舉例說明。
(1)2-羧基-3-(2-羧基-4-嘧啶基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(2)3-(2-羧基-4-嘧啶基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(3)2-(2-羧基-4-嘧啶基甲硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸;
本發(fā)明的化合物含有一個或二個羧酸基團，能按本領(lǐng)域熟知的步驟與藥物上可接受的堿反應生成鹽。這種可接受的堿包括有機和無機堿，如氨、精氨酸、有機胺、堿土金屬堿和堿金屬堿。特別可用的有鉀、鈉、銨、鎂和鈣鹽。
分子式(Ⅰ)的某些化合物含有一個或二個不對稱中心，這就導致每個這種化合物有兩個或四個立體同分異構(gòu)體的可能性，本發(fā)明包括所有這些立體同分異構(gòu)體，外消旋體或其混合物。
分子式(Ⅰ)的化合物(其中Y為CO2H)可很方便地用如下結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)的醛前體來制備。
其中R1和R2如前述。分子式(Ⅷ)的化合物在低溫，有碘化鋅存在下，在一種惰性溶劑中，用三甲基硅氰化物處理，而生成三甲基硅一保護的氰醇，用氯化氫氣體在甲醇中處理這一化合物，就峁┝甩 羥基乙酸甲酯衍生物，該衍生物可轉(zhuǎn)化為帶有亞硫酰氯的2-氯乙酸鹽，這一有價值的中間體然后與選擇取代的硫醇反應，3-除去酯保護基之后，制得分子式(Ⅰ)的產(chǎn)物。
分子式(Ⅰ)的化合物，其中Y為CH2CO2H或CH(X)CO2H(其中X為H，C1-4烷基或C1-4烷氧基)，可按如下方法制備，將分子式(Ⅷ)的合適的醛和酯化的溴代乙酸酯，(合適的溴代乙酸叔丁酯)與二乙基氯化鋁，鋅粉，和一定量的溴化亞銅催化劑，于低溫下在惰性溶劑中反應制得酯化的3-羥基丙酸酯衍生物，這種衍生物在三氟乙酸中直接與取代的硫醇反應。還可選擇的有硼酸三甲酯與鋅在四氫呋喃中的混合物亦可用于制備3-羥基丙酸酯衍生物;亦可選擇另一方法是將分子式(Ⅷ)的醛在低溫下與酯化乙酸的鋰鹽，(如乙酸叔丁酯)在惰性溶劑中反應制得酯化的3-羥基丙酯衍生物。采用酯化的2-溴代丙酸酯在上述反應中與醛(Ⅷ)反應，亦可獲得分子式(Ⅰ)的化合物(其中Y為CH(CH3)CO2H)。
要制備分子式(Ⅰ)的化合物(其中q為1或2)，可以將合適的含硫產(chǎn)物用高碘酸鈉或間氯過苯甲酸適當?shù)匮趸?，而獲得亞砜或砜產(chǎn)物。
可選擇的方法還有，從下列結(jié)構(gòu)式(Ⅸ)的丙烯酸酯前體來制備分子式(Ⅰ)的化合物，其中Y為CH(X)CO2H，X為H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或氟。
其中R1和R2如前述，R10為一種標準的酯保護基，如叔丁基，R11為H，C1-4烷基，C1-4烷氧基或氟。將分子式(Ⅸ)的化合物與堿金屬醇鹽(如甲醇鈉，取代的硫醇)的混合物反應，在除去酯保護基后，制得分子式(Ⅰ)的產(chǎn)物。
分子式(Ⅸ)的丙烯酸酯前體可從分子式(Ⅷ)的相應的醛采用普通的步驟來制備，如與到乙酸烷基(三苯基正膦亞基)酯或?qū)⑷┺D(zhuǎn)化為3-羥基丙酸酯衍生物，如上所述，接著通過消除反應生成雙鍵。此外丙烯酸酯前體可從3-甲磺酰氧丙酸酯衍生物，通過用三乙胺處理來獲得。
分子式(Ⅰ)的化合物，其中Y為CH(CH2)CO2H可從下列結(jié)構(gòu)式(Ⅹ)的環(huán)氧化物前體來制備。
其中，R1、R2、A和P如前所述，R11為低級烷基，如甲基或乙基。將分子式(Ⅹ)的化合物在非質(zhì)子傳遞的溶劑中與三乙胺和選擇取代的硫醇反應，在除去酯保護基后，制得分子式(Ⅰ)的產(chǎn)物。
分子式(Ⅹ)的環(huán)氧化物前體，其中P為2，制備方法如下由分子式為(Ⅺ)的溴代苯化合物的格利雅衍生物與丙烯醛反應，制得相應的烯醇衍生物，此衍生物用鄰位乙酸三烷酯處理，接著用間氯代過苯甲酸環(huán)氧化。
分子式(Ⅹ)的環(huán)氧化物前體，其中P為0，制備方法是，用分子式(Ⅷ)的醛與氯代乙酸低級烷酯和堿金屬醇鹽(如甲醇鈉)反應。
分子式(Ⅰ)的化合物，其中Y為
，亦可用下列分子式(Ⅻ)的酯來制備。
其中R7和R8可相同或不同，它們?yōu)镃1-6從基，g為2。分子式(Ⅻ)的化合物在惰性溶劑中與氫化鈉反應，接著與取代的苯基溴化物反應，而產(chǎn)生分子式(Ⅰ)的產(chǎn)物。
分子式(Ⅰ)的化合物，其中Y為(CH2)3CO2H，可用下列結(jié)構(gòu)式(ⅩⅢ)的四氫-4H-吡喃-2-酮前體來制備。
其中，R1和R2如前述。分子式(ⅩⅢ)的化合物與碘化鋅和取代的硫醇的混合物在惰性溶劑中反應，或與取代的硫醇在三氟乙酸中反應，除去酯保護基后制得分子式(Ⅰ)的產(chǎn)物。
分子式(ⅩⅢ)的四氫-4H-吡喃-2-酮前體，可用分子式(Ⅺ)的溴代苯化合物的格利雅衍生物與氮代鈦三異丙醇鹽反應，接著與5-氧代戊酸鹽烷基酯反應，制得。
分子式(ⅤⅢ)的醛為已知或用下述的一般步驟來制備。
分子式(Ⅰ)的化合物的醛前體，其中R1例如為含8到13個碳原子的烷基，可從合適的2-甲氧苯基-4，4-二甲基惡唑啉來制備〔見Meyersetal.J.org.Chem，43，1372(1978)〕。
分子式(Ⅰ)的化合物的醛前體，(其中R1例如為含7到12個碳原子的烷氧基)則可從合適的帶有相應烷基化劑的2-羥基苯基醛的0-烷基化反應制得。
分子式(Ⅰ)的化合物的醛前體(其中R1為含有10到12個碳原子的1-炔基)可通過2-囟-苯基醛與合適的1-炔，在碘化亞銅和(Ph3)2PdCl2存在下偶合而制備?！惨奌agihara，et a;，Synthesis，627(1980)〕，在標準狀態(tài)下，這些含前體的炔基的催化加氫反應提供了分子式(Ⅰ)的化合物的醛前體，其中R1為烷基或苯基烷基。
含有分子式(Ⅰ)的化合物的醛前體的烷硫基由合適取代的0-囟烷硫基苯與鎂和二甲基甲酰胺反應而制備。
含分子式(Ⅰ)化合物的醛前體的苯硫基烷基，由合適取代的囟烷基苯醛與苯硫酚和三乙胺反應來制備。
制備分子式(Ⅰ)化合物的必須的雜芳硫醇為熟知的化合物，亦可方便地采用標準的化學反應來制備。這些前體的硫醇衍生物可按照已知方法制備。這些硫醇可按上述方法再進行反應制得分子式(Ⅰ)的化合物。
對上述已公開的一般方法作適當修改，連同本發(fā)明稍后提供的例子的進一步描述，均可制得由分子式(Ⅰ)所定義的各種化合物。
本發(fā)明進一步涉及已知手性的分子式(Ⅰ)的化合物的制備方法，它包括將一種二酯與強堿反應而生成一種硫醇，然后將硫醇與烷基化劑或邁克接受體反應而生成所期望的化合物。
一種合適的二酯可由分子式(ⅩⅣ)表示。
其中d為2;
X為OH;
鄰近酯基的R5或R6中之一個為H，另一個為H或C1-4烷基;
R1、R2、A和P如分子式(Ⅰ)中所定義，R12、R13分別選擇C1-4烷基。適合的強堿包括甲醇鈉，氫化鈉，酰胺鈉，二異丙基酰胺鋰或其它。反應于常溫常壓下在非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃，二甲基亞砜，或N，N-二甲基甲酰胺中進行。生成的已知手性的硫醇中間體由分子式(ⅩⅤ)表示。
其中，R1、R2、R13、A、X和P如分子式(ⅩⅣ)所定義。
將分子式為(ⅩⅤ)的硫醇與烷基化劑或邁克爾接受體反應而制得分子式(Ⅰ)的化合物。合適的烷基化劑包括鹵代烷如溴代烷或碘代烷，而囟代苯是特別適合于制備分子式為(Ⅰ)的化合物。反應于常溫常乖諞恢址侵首喲萑薌林薪小鮮實穆蹩碩郵芴灝芙星綴思映煞從Φ幕銜錚涫道ê駛?，碳o檠躉蠐胨蛉己系那杌幕銜鎩 由下列結(jié)構(gòu)式表示的或羰基化合物炔特別合適。
或HC≡C·CO2R17其中，R13，R14，和R16分別選自氫或C1-6烷基，R15和R17分別選自H，芳基，或C1-6烷基，反應于常溫常壓下在非質(zhì)子傳遞溶劑中進行。
本發(fā)明的化合物的白細胞素拮抗藥的活性是通過化合物抑制白細胞素誘發(fā)豚鼠氣管組織體外收縮的能力來測量的，采用下述的一套方法。
體外將豚鼠(成年雄性，患白化病哈特利勞損)的氣管螺旋條。(大約直徑為2到3mm橫斷面寬，3.5cm長)，浴入改進的克雷伯氐緩沖器中，緩沖器裝入有10ml組織浴，并連續(xù)通過95%O2，5%CO2的氣體，組織通過絲調(diào)結(jié)構(gòu)與強制置換傳感器相連，從而記錄等軸張力，組織平衡1小時，用甲氯滅酸(抗炎酸)(1μm)預處理15分鐘，以除去內(nèi)在的前列腺素應答，然后用測試化合物或媒介物對照，再預處理30分鐘，LTD4對重復三次的組織的積累濃度應答曲線可通過在浴中的LTD4濃度的成功增加而作出。為了將內(nèi)組織的變化性減到最小，由LTD4引起的收縮被標準化定量為對照一種參照拮抗劑碳酰膽堿(10μm)所獲得的最大應答的百分數(shù)。
計算將存在和不存在測試化合物條件下，三次重復的LTD4濃度應答曲線的平均值描繪于對數(shù)作圖紙上。
測量出引起相當于由碳酰膽堿引起的收縮量的30%所需的LTD4的濃度，并定義為EC30。被測試化合物的-logKB值由下列方程式確定。
1. (EC30(存在測試化合物))/(EC30(存在媒介物對照)) ＝劑量比＝X2.KB＝測試化合物的濃度/(X-1)本發(fā)明的化合物對白細胞素，主要對白細胞素D4，具有生物意義的拮抗劑活性。
本發(fā)明的代表性的化合物的拮抗活性列于表Ⅰ，其-log KB值由上面擬定方式計算。此處，測試化合物多于一次，此處給出的-log KB值表示了它們的平均值數(shù)據(jù)。
表Ⅰ白細胞素拮抗劑活性分子式(Ⅲ)的化合物，其中R2，A，C和D為氫，q為O，P為O，Z為CO2H，R1為8-苯甲辛基。
體外d B X -log KB(1) 0 2-CO2H OH 5.5(2) 1 2-CO2H OH 6.2(3) 1 3-CO2H OH 6.6(4) 0 3-CO2H OH 7.0(5) 0 4-CO2H OH 7.6(6) 1 2-OCH3OH 7.94-CO2H(7) 1 4-CO2H OH 7.1(8)12-FOH7.84-CO2H(9) 0 4-CO2H OCH37.6(10)04-OHOH5.9(11) 1 4-CO2H OCH37.42-OCH3(12) 1 4-CO2H H 7.52-OCH3(13) 1 2-OCH3OH 6.55-CO2H本發(fā)明的藥物組合物包括藥物載體或稀釋劑和一定量的分子式(Ⅰ)的化合物或它的藥物上可接受的鹽，例如其堿金屬鹽，足以抵抗白細胞素效應產(chǎn)生抑制作用，這些白細胞素效應如哮喘癥和其它過敏性疾病病癥。
當藥物組合物采用溶液或懸浮液形式時，合適的藥物載體或稀釋劑的例子包括水體系有水，非水體系有乙醇，甘油，丙二醇，玉米油，柿籽油，花生油，芝麻油，液體石臘及其與水的混合物;固體體系有乳糖，高嶺土和甘露糖醇;氣霧劑體系有二氯二氟甲烷，一氯三氟乙烷和壓縮的二氧化碳。除藥物的載體或稀釋劑之外，配制好的藥物組合物，可以包括其它成分如穩(wěn)定劑，防氧化劑、保存劑、潤滑劑、懸浮劑、粘度改性劑，諸如此類。業(yè)已證明，這些附加的成分對配制的組合物有效成分的治療作用沒有不利影響。
組合物有效成分，藥物載體和稀釋劑的性質(zhì)，當然依賴于配方所打算的給藥途徑，例如，經(jīng)腸道，經(jīng)局部或經(jīng)吸入途徑。
通常，特別是對哮喘的預防處理，其組合物會是一種適合吸入給藥。這樣，其組合物會由一種懸浮液或溶液組成，這種懸浮液或溶液的水中含有有效成分，通過方便的噴霧方法給藥。換言之，該種方法，藥物組合物成分會由懸浮液或溶液組成，這些懸浮液或溶液含有有效成分，并使它們處于方便的液化推進劑或壓縮氣體狀態(tài)，以便可以從加壓的噴霧容器中給藥。
其組合物也可以由固體活性組分，加固體稀釋劑稀釋組成，通過粉狀吸入方法給藥。在上述藥物組成中，載體或稀釋劑的量可有變化，但更可取的是有效組分的懸浮液或溶液占更大比例。當稀釋劑是固體時，其稀釋劑的量可以稍小于，等于，或約大于固體有效組分的量。
對于腸道給藥，其藥物組合物可以是一種無菌的可注射的溶液或是一種水或非水液體懸浮液的形式。
對局部給藥，其藥物組合物可以是一種霜或軟膏的形式。
通常分子式Ⅰ的化合物，對動物患者的給藥是如下組合物，即組合物中含有一定的(無毒化合物Ⅰ)劑量，足以抑制過敏性應答所產(chǎn)生的病狀。當采用這種方式時，每次組合物的有效成份的劑量，在350mg到700mg范圍內(nèi)選擇。為了方便，可將每天的劑量在一日內(nèi)分1到4次等量服用。即每天的攝入劑量可以從約350mg到約2800mg中選擇。
按照藥物化學家認為合適的方便技術(shù)可完成上述藥物的制備，而獲得所期望的最終產(chǎn)物。
包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的還有抑制過敏性應答的疾病癥廣的方法，過敏性應答病狀是一種介體釋放引起的，這種方法包括對動物患者施給治療上有效劑量的分子式Ⅰ化合物，以產(chǎn)生所說的抑制作用。分子式(Ⅰ)化合物最好以藥物組合物的形式給藥。按需要給藥可以采用合適間隔的劑量單位，或一次劑量。通常，當特別需要減輕過敏性癥狀時，就用這種方法。當然，這種方法通常也用在連續(xù)或預防性治療上。用常規(guī)的試驗方法，測定前面所述劑量范圍內(nèi)的給藥劑量也包括在本發(fā)明的技術(shù)范圍內(nèi)。諸如被治療的過敏性條件的嚴重程度等等因素也在上述考慮之中。
本發(fā)明的化合物，單獨或和組胺H1-接受體拮抗劑相結(jié)合，都能抑制抗原誘發(fā)的分離出的消毒過的豚鼠氣管的收縮。(豚鼠為呼吸過敏性疾病的模型)。組胺H1-接受體拮抗劑的典型為順丁烯二酸美吡胺，氯苯吡胺和2-〔4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)丁基氨基〕-5-〔6-甲基-吡啶-3-基)甲基〕-4-嘧啶酮，和其它已知的H1-接受體拮抗劑。
本發(fā)明的藥物組合物，如本文前面所述，也包括藥物載體或稀釋劑，還包括分子式(Ⅰ)的化合物及其藥物可接受的鹽與一種組胺H1-接受體拮抗劑的結(jié)合，該拮抗劑的劑量足以抑制抗原誘發(fā)的呼吸過敏。采用上面定義的分子式(Ⅰ)的化合物的合適劑量，也是以此為目的，即相當于已知的組胺H1-接受體拮抗劑的有效劑量。上述的作為單一作用的藥物組成的給藥方法，也可以在與組胺H1-接受體拮抗劑相結(jié)合的藥物中類似采用。
下面的例子將說明本發(fā)明化合物及其混合成藥物組合物的制備，而這些并不被認為會限制本文所附的權(quán)利要求中所陳述的發(fā)明。
例1
2-羥基-3-(2-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制備。
(a)2-(8-苯基辛基)苯甲醛將8-苯基辛酸(19.8mmol)的四氫呋喃溶液(5ml)(四氫呋喃在細篩中干燥過)，用二甲硼烷在四氫呋喃(30ml，29.1mmol)中，0℃下還原四小時，得到8-苯基辛醇。向冰冷的此辛醇(約19.8mmol)和四溴化碳(21.98mmol)的二氯甲烷溶液中，加入三苯基磷(22.30mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，所得的溶液攪拌2.5小時。蒸去易揮發(fā)物，將殘余物置于100ml醚中，在冰中冷卻，過濾，將濾液蒸發(fā)和蒸餾而得到油狀的8-苯基辛基的溴化物。
向8-苯基辛基鎂溴化物(此物從24.25mmol8-苯基辛基溴化物和21.27mmol)鎂在已蒸餾的四氫呋喃(40ml)的溶液中獲得)中加入2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲基噁唑啉(17.10mmol)〔A.I.Meyersetal.，J.Org.Chem.，43，1372(1978)〕的四氫呋喃(20ml)溶液。攪拌24小時后，處理反應的混合物而獲得油狀的2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-4，4-二甲基噁唑啉，將此噁唑啉(11.58mmol)在碘甲烷(20ml)中的溶液，在氬氣保護下回流18小時，除去易揮發(fā)物而得到一種相應的白色固體的3，4，4-三甲基-噁唑啉碘化物(mp76.5-78℃)。
向此碘化物(9.46mmol)在甲醇(35ml)中的冰冷溶液中，分批地加入氫硼化鈉(9.20mmol)，使反應混合物攪拌30分鐘，然后用5%的氫氧化鈉(50ml)使其驟冷。反應混合物用乙醚(2×50ml)萃取，萃取物用鹽水(50ml)洗滌，并在無水硫酸鎂之上干燥后，過濾。蒸發(fā)濾液后得到一種油，將此油溶于丙酮(50ml)中，再加入3N鹽酸(10ml)?；旌衔镉脷鍤鉀_洗，在室溫下攪拌16小時。在真空下除去易揮發(fā)物，殘余物在乙醚(50ml)和水(50ml)中分配。將水相用另外的乙醚(50ml)萃取，合并有機相，并將它用鹽水(50ml)洗滌，在無水硫酸鎂之上干燥，蒸發(fā)有機相而得到一種油，將此油用硅膠閃色譜提純，用含2%的乙酸乙酯的己烷溶液為洗提劑，得到所期望的無色油狀的產(chǎn)物。
C21H26O的分析計算值C，85.67;H，8.90，實測值C，85.12;85.22;H，8.94，8.96。
(b)2-(8-苯基辛基)-苯甲醛的另一制備法。
將5-己炔基乙醇(102mmol)在吡啶(150ml)中的溶液在氬氣保護下，冷卻到0℃，然后加入對甲苯磺酰氯(204mmol)，反應混合物在約4℃下保持18小時，注入冰水然后置入乙醚中，將醚提取物用10%的冷鹽酸溶液，水和鹽水洗滌，將有機層干燥，在真空中濃縮，得5-己炔基對甲苯磺酸酯。將苯乙炔(97mmol)在四氫呋喃(200ml)中的溶液，(此溶液含有痕量的三苯甲烷)冷卻至0℃，然后滴加正一丁基鋰(2.6mol在己烷中的溶液37.3ml)。所得溶液在0℃下攪拌10分鐘，并滴加六甲基磷酰胺(21ml)。攪拌10分鐘后，加入5-己炔對一甲苯磺酸酯(97.1mmol)在四氫呋喃(200ml)中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌18小時，用醚稀釋，有機層用水和鹽水洗滌。將已干燥的有機溶液濃縮。產(chǎn)品用閃色譜提純，得1-苯基辛基-1，7-二炔。這一化合物(43mmol)與2-溴苯甲醛(35.8mmol)，碘化亞銅(0.5ml)和二(三苯基磷)氯化鈀(Ⅱ)(0.7mmol)的混合物，在三乙胺(100ml)中置于油浴(95℃)加熱一小時。將反應混合物冷卻到0℃，過濾，并將濾液濃縮。而將殘余物溶于醚中，用10%鹽酸，水和鹽水洗滌，將有機層干燥、濃縮，再得出的產(chǎn)物用閃色譜提純即得2-(8-苯基-1，7-辛二炔基)苯甲醛，這一化合物(24.1mmol)在乙酸乙酯(100ml)的溶液和載于(活性)碳(1克)上的10%的鈀一起，(在氫壓為40psi下)于室溫中加氫處理15分鐘，濾去催化劑，將過濾液濃縮即得2-(8-苯基辛基)苯甲醛。
(c)反式-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯。
將例1(a)或(b)的化合物(2.94g，10mmol)溶于乙醚(25ml)中，溶液在氬氣保護中，于0℃下，攪拌，加入氨乙酸甲酯(1.32ml，15mmol)，接著加入甲醇鈉(810mg，15mmol)，混合物在冰浴溫度下攪拌2.5小時，加入少量的水，分離醚相，在無水硫酸鈉上面干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物在80克硅膠柱上閃色譜提純，用5-30%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫而制得產(chǎn)物。
(d)α-羥基-3-(2-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將例1(c)的化合物(0.51gm，1.39mmol)，2-硫醇苯甲酸(0.24gm，1.53mmol)和三乙胺(0.31gm，3.06mmol)的甲醇(10ml)的溶液，在氬氣保護下混合攪拌過夜。將混合物倒入水中，用1N鹽酸酸化，再用乙醚萃取，將萃取物干燥，蒸去溶劑，殘余物在硅膠柱上作色譜層析，除去起始物質(zhì)，其產(chǎn)物用乙酸乙酯，己烷、甲醇(60∶40∶2.5)的混合液洗提。蒸去溶劑，將殘余物在甲醇中重結(jié)晶，而獲得產(chǎn)物230mg(32%)。
(e)2-羥基-3-(2-羥苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
將例1(d)化合物(0.23mg，0.44mmol)，5ml甲醇，2ml水和2ml2.5N氫氧化鈉的懸浮液在95℃下加熱10分鐘，在22℃下攪拌2小時，其混合物用20ml水稀釋，過濾。將濾液酸化，再用乙酸乙酯萃取，萃取物再用水洗滌，之后干燥，蒸去溶劑，殘余物在乙腈溶液中重結(jié)晶，制得所期望產(chǎn)物，182mg(82%)。
NMR(CDCl3/Me2CO)9.70ppm(寬S，3H)，7.05-8.06(m，13H)，5.28(d，1H)，4.76(d，1H)，2.40-3.05(m，4H)，1.13-1.72(m，12H)。
類似地，下述化合物可按照例1的一般方法，從2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲基噁唑啉和合適的囟代烷來制備2-羥基-3-(2-羧苯硫基)-3-〔2-(3-苯基丙基)苯基〕丙酸;2-羥基-3-(2-羧苯硫基)-3-〔2-(14-苯基-十四烷基)苯基〕丙酸;2-羥基-3-(2-羧苯硫基)-3-(2-丁基苯基)丙酸;2-羥基-3-(2-羧苯硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸;2-羥基-3-(2-羧苯硫基)-3-(2-十八烷基)丙酸。
例22(S)-羥基-3(R)-(2-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制備。
(a)3-(2-甲氧甲酰乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2-羥基丙酸甲酯。
將例1(c)的化合物(1.2g，3.28mmol)溶于含2%三乙胺的甲醇(20ml)中，室溫下在氬氣保護中攪拌，將3-巰基丙酸甲酯(0.623ml，5.45mmol)和三乙胺(1.45ml，9.84mmol)溶于甲醇(15ml)中，然后滴加進上述溶液，混合物繼續(xù)攪拌18小時，抽提去溶劑，殘余物用20%的乙酸乙酯/己烷溶液洗提，得所期望的產(chǎn)物的混合物及其位置同分異構(gòu)體，即2-(2-甲氧甲酰乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-3-羥基-丙酸甲酯。將混合物在100g中性氧化鋁上再作色譜層析而分離出所期望的產(chǎn)物。
(b)赤-3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2-羥基丙酸。
將例2(a)所期望的產(chǎn)物(320mg，0.66mmol)溶于甲醇(10ml)中，于冰浴溫度，在氫氣保護下攪拌，滴加入1N的氫氧化鈉溶液(2.5ml，2.5mmol)，除去冰浴，混合物在室溫下攪拌2.5小時，然后冷卻18小時。在室溫下再攪拌1小時之后，汽提甲醇，殘余物用水稀釋，并用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH到3.5。用乙酸乙酯萃取，接著在無水硫酸鈉上干燥，過濾，蒸發(fā)，得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物在硅膠柱(20g)上用30∶70∶0.5的乙酸乙酯∶己烷∶甲酸溶液作洗提色譜層析，從而得游離的酸產(chǎn)物。
(c)3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2-羥丙酸的拆開。
將例2(b)的外消旋二酸(63.5g，0.138mol)在700ml異丙醇中，用(R)-4-溴-α-苯乙胺(57.1g，0.286mol)的200ml異丙醇溶液，在25℃下處理，所得溶液攪拌3小時，得2S，3R二胺鹽的結(jié)晶，將懸浮物冷卻到5℃，過濾，將該鹽在乙醇中重結(jié)晶二次，即獲得37.7g(72%)2S，3R二胺鹽，m.p.146-147℃，〔α〕24℃＝-15.8℃(C＝1，CH3OH)。
將二胺鹽(37.7g，0.0497mol)分批地加入400ml冷0.5N的鹽酸水溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液又用0.5N的鹽酸洗滌三次。再將乙酸乙酯萃取溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌。之后干燥，濃縮，得19.5g，97%所期望的2(S)-羥基-3(R)-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸，〔α〕24℃＝-40.8°(C＝1，CHCl3)。
(d)2(S)-羥基-3(R)-(2-甲氧甲酰乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將2(S)-羥基-3(R)-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸(1.0g，2.18mmol)在100ml乙醚中的溶液，用重氮甲烷的醚溶液在室溫下處理30分鐘，蒸發(fā)去乙醚得2(S)-羥基-3(R)-(2-甲氧甲酰乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯，106g(100%)(e)2(S)-羥基-3(R)-(甲氧甲酰苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將例2(d)化合物(675mg，1.39mmol)在12ml四氫呋喃和4mlN，N-二甲基甲酰胺混合液中的溶液在0℃下，用氫化鈉(2.92mmol)處理，30分鐘后，加入2-甲氧甲酰苯基溴化物(350mg，1.53mmol)，混合物在22℃下攪拌2小時，再在60℃下攪拌2小時，冷卻之后，混合物用水稀釋，酸化，并用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥，蒸去溶劑，殘余物首先在硅膠柱上色譜層析用乙酸乙酯/己烷(3∶7)溶液洗提，然后在氧化鋁柱上，用乙酸乙酯/己烷/甲醇(75∶25∶1)洗提，分離出油狀產(chǎn)品230mg。
(f)2(S)-羥基-3(R)-(3-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
將例2(e)化合物(130mg，0.24mmol)在2ml甲醇中的溶液，用2ml 2.5N的氫氧化鈉處理，于80℃下加熱10分鐘，然后溶液用10ml水稀釋，過濾，將濾液酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，干燥并除去溶劑得油狀產(chǎn)物97mg(78%)，NMR(CDCl3/Me2CO)8.05ppm(d，1H)，7.67(m，1H，6.96-7.47(m，11H)，4.78(d，1H)，4.58(d，1H)，4.39(d，1H)，4.18(d，1H)，2.20-2.72(m，4H)，1.06-1.72(m，12H)。
例32(S)-羥基-3(R)-(3-羰苯基甲硫基)-3-〔2-8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制備(a)2(S)-羥基-3(R)-(3-乙氧甲酰基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將例2(d)化合物(370mg，0.76mmol)在10ml四氫呋喃中的溶液，首先用氫化鈉(1.53mmol)處理，接著用3-乙氧甲酰苯基溴化物(203mg，0.84mmol)處理，混合物在22℃下攪拌1小時，然后倒入100ml0.1N的冷鹽酸中，用乙醚萃取，萃取液用水洗滌，干燥，用干燥劑過濾，濾液用重氮甲烷的醚溶液在22℃下處理30分鐘，然后蒸發(fā)。殘余物最初在氧化鋁柱上用乙酸乙酯/己烷/甲醇(80∶20∶5)洗提液作提洗色譜層析，然后在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷(3∶7)為提洗劑作提洗色譜層析，分離出油狀產(chǎn)物，170mg(41%)。
(b)2(S)-羥基-3(R)-(3-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
將例3(a)化合物(170mg，0.3mmol)在5ml乙醇中的溶液，用4ml 5%的氫氧化鈉處理，在氬氣保護下，將混合物在65℃下加熱1小時。溶液用10ml水稀釋，再用活性碳處理，過濾，濾液先酸化，然后用氯仿萃取，將萃取液用水洗滌，干燥，蒸去溶劑后，得油狀產(chǎn)物137mg(87%)NMR，(CDCl3)7.0-9.0(m，交錯寬S，16H)，4.69(d，1H)，4.48(d，1H)，3.80(d，1H)，3.64(d，1H)，2.18-2.70(m，4H)，1.0-1.70(m，12H)。
例42-羥基-3-(3-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制備(a)2-羥基-3-(3-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)辛基〕丙酸甲酯。
將例1(c)的化合物(525mg，1.43mmol)和間-硫醇苯甲酸(331mg，2.15mmol)(依照Wiley，P.F.J.Org，Chem，16，812(1951)制備)在4ml甲醇和0.5ml三乙胺的混合液中的溶液在23℃下攪拌16小時，將反應物倒入0.5NHCl溶液中，然后用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥，蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上作色譜層析，其產(chǎn)物連同位置同分異構(gòu)體的化合物一起用乙酸乙酯洗提，蒸去溶劑，將殘余物溶于10ml甲醇中，用1ml25%的NaOMe的甲醇溶液處理，并在23℃下攪拌4小時，混合物用0.5NHCl溶液稀釋，再用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥，蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上作色譜層析，產(chǎn)物用乙酸乙酯，己烷，甲醇和乙酸(75∶25∶5∶1)溶液洗提，蒸域溶劑之后得產(chǎn)物185mg(25%)。
(b)2-羥基-3-(3-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸將例4(a)的化合物(144mg，0.28mmol)在5ml乙醇中的溶液，用2ml 0.5N NaOH處理，在23℃下攪拌2小時，將反應物用10ml水稀釋，過濾，將濾液酸化，用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥，蒸發(fā)得標題的產(chǎn)物105mg(75%)NMR(CDCl3/Me2CO)8.22(S，1H)，6.70-8.10(m，15H)，5.02(d，J＝4.3Hz，1H)，4.64(d，J＝4.3Hz，1H)，2.42-2.86(m，4H)，1.16-1.74(m，12H)。
例52-羥基-3-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制備(a)2-羥基-3-(4-甲氧甲酰苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將例1(c)的化合物(644mg，1.76mmol)和對一硫醇苯甲酸(325mg，2.11mmol)(按與例4(a)中，間位化合物相似的方法制備)在10ml甲醇和0.6ml三乙胺的混合液中的混合物在23℃下攪拌16小時。然后溶液用1ml25%的NaOMe甲醇溶液處理，攪拌3小時，然后倒入0.5N鹽酸溶液中，用乙酸乙酯萃取，將萃取物干燥，蒸去溶劑，殘余物用甲醇和氯化氫氣體酯化，然后在硅膠柱上作色譜層析，產(chǎn)物用乙酸乙酯與己烷(30∶70)的混合物洗提得350mg(37%)產(chǎn)物，NMR∶CDCl3∶4.9(d，1H)，4.50(t，1H)。
(b)2-羥基-3-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸將例5(a)的化合物，按照制備例4(b)化合物所述的相同方式水解，再從苯和己烷的混合溶液中重結(jié)晶后，得到48%產(chǎn)率的化合物NMR∶(CDCl3/Me2CO)∶8.00(d，2H)，7.00-7.88(m，14H)，5.12(d，J＝4.3H，1H)，4.67(d，J＝4.3Hz，1H)，2.40-2.90(m，4H)，1.10-1.76(m，12H)。
例62-羥基-3-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-(2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制備。
(a)3-甲氧基-4-硫醇甲基苯甲酸甲酯將7.15g(0.027mol)4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯在50mlMe2CO中的溶液，用2.1g(0.028mol)硫脲溶于50mlMe2CO中的溶液處理，將反應物攪拌24小時，將此固體的異硫脲氫溴化物過濾，用乙醚洗滌，干燥。將此鹽溶于50ml水中，用50ml 3N NaOH處理，混合物在氬氣保護下回流3小時，將澄清的溶液冷卻，酸化，再用乙醚萃取，將萃取溶液干燥，用重氮甲烷的乙醚溶液處理30分鐘，蒸去溶劑，得3-甲氧基-4-巰基甲基苯甲酸甲酯4.2g(73%)。
(b)2-羥基-3-(4-甲氧基酰-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-(2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將例1(c)的化合物(980mg，2.68mmol)和4-巰基甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(625mg，2.95mmol)溶于10ml甲醇和2ml三乙胺混合液的溶液在23℃下攪 6小時，然后蒸發(fā)，將殘余物溶解于乙醚中，用0.5N HCl洗滌，將乙醚層干燥，除去溶劑，其殘余物再溶解于15ml甲醇中，用1ml 25%的NaOMe甲醇溶液處理，在23℃下攪拌2小時，然后倒入0.5N HCl溶液中?；旌衔镌儆靡颐演腿?，萃取液用水洗滌，干燥，并蒸發(fā)，其殘余物再在硅膠柱上作色譜層析，產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷(25∶75)的混合物洗提，得580mg(38%)NMR(CDCl3)∶4.70(t，J＝5.1Hz，1H)，4.50(d，J＝5.1Hz1H)。
(c)2-羥基-3-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸將例6(b)的化合物，按照制備例4(b)化合物所述的相同方法水解，用苯和己烷的混合物研制之后，得到28%的產(chǎn)物，NMR(CDCl3/D2O)6.90-7.72(m，12H)，4.70(d，J＝4.2Hz1H)，4.52(d，J＝4.2Hz1H)，3.34-3.95(m，2H)，3.80(s，3H)，2.20-2.68(m，4H)，0.98-1.68(m，12H)。
用同樣的方法可制備下列化合物2-羥基-3-(5-羧基-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸，NMR(CDCl3)8.10(d，1H)，7.90(d，2H)，7.50(m，1H)，6.88-7.22(m，6H)，6.80(d，2H)，4.76(d，1H)，4.48(d，1H)，3.81(s，3H)，3.70(d，2H)，2.00-2.60(m，4H)，0.67-1.62(m，12H)。
例72-羥基-3-(4-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制備(a)甲基-2-羥基-3-(4-甲氧基甲酰苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯將例1(c)的化合物(880mg，2，40mmol)和對一巰基甲基苯甲酸甲酯(525mg，2.88mmol)(用與例6(a)的起始物類似的方法制備)，溶于10ml甲醇和0.4ml三乙胺在23℃下攪拌2天，加入1ml 25%NaOMe的甲醇溶液，繼續(xù)攪拌45分鐘，將反應物倒入0.5N HCl溶液中，用二氯甲烷萃取，將萃取液干燥，蒸去溶劑，殘余物在脫去活性的氧化鋁柱(25ml H2O/500gm Al2O3)上作色譜層析，用乙酸乙酯和己烷(1∶4)混合物除去雜質(zhì)，產(chǎn)物再用甲醇和乙酸乙酯(1∶19)的混合物洗提，得620mg(47%)產(chǎn)品，NMR(CDCl3)4.53(t，J＝4.5Hz，1H)，4.40(d，J＝4.5Hz，1H)。
(b)2-羥基-3-(4-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
將例7(a)的化合物按照制備例4(b)的化合物所述的相同方法水解，在從甲苯中重結(jié)晶之后，獲得46%的產(chǎn)物，NMR(CDCl3/Me2CO)8.1-9.9(寬，3H)，8.02(d，J＝7.2Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，6.90-7.28(m，8H)，4.72(d，J＝4.2Hz，1H)，4.50(d，J＝4.2Hz，1H)，3.92(d，J＝13Hz，1H)，3.70(d，J＝13Hz，1H)，2.26-2.70(m，4H)，1.02-1.76(m，12H)。
例82-羥基-3-(2-氟-4-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制備(a)2-羥基-3-(2-氟-4-甲氧甲酰苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將例1(c)的化合物與2-氟-4-巰基甲基苯甲酸甲酯(其制備方法與例6(a)的起始物的制法類似)反應，其反應方式與例6(b)中所述的化合物的制備方法類似，得出22%得率的產(chǎn)物，NMR(CDCl3)4.63(t，J＝4.9Hz，1H)，4.50(d，J＝4.9Hz，1H)。
(b)2-羥基-3-(2-氟-4-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸將例8(a)的化合物按照例4(b)中所述的化合物的制備方法水解，即得標題(b)化合物，，NMR(CDCl3)6.98-7.90(m，15H)，4.68(d，J＝4.6Hz，1H)，4.55(d，J＝4.6Hz，1H)，3.80(t，2H)，2.25-2.70(m，4H)，1.00-1.73(m，12H)。
例92-甲氧基-3-(4-缺攪蚧 3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制備(a)2-甲氧基-3-(4-甲氧甲酰苯硫基)-3-〔2-8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將例5(a)化合物(220mg，0.4mmol)溶于5ml四氫呋喃和1ml二甲基甲酰胺混合液的溶液用60%的分散于礦物油中的氫化鈉(16mg，0.4mmol)處理，30分鐘后，溶液再用碘甲烷(58mg，0.4mmol)處理，在23℃下攪拌1.5小時，將反應物倒入0.5N HCl溶液中，用乙醚萃取，將萃取液干燥并蒸發(fā)，殘余物最初在氧化鋁柱上作色譜層析，再用乙酸乙酯和己烷(35∶65)混合液洗提，蒸去溶劑后的殘余物再在硅膠柱上作色譜層析，其產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷(1∶3)的混合物洗提，得97mg(44%)產(chǎn)物，NMR(CDCl3)4.90(d，J＝7.5Hz，1H)，4.12(d，J＝7.5Hz，1H)，3.82(S，3H)，3.58(S，3H)，3.24(S，3H)。
(b)2-甲氧基-3-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
將例9(a)的化合物按照制備例4(b)化合物所述的同樣方法水解，在用環(huán)己烷和己烷混合溶液研制之后，以64%的收率得到產(chǎn)物，NMR(CDCl3)11.28(寬S，2H)，7.82(d，2H)，7.02-7.58(m，11H)，5.10(d，J＝9.6Hz，1H)，4.26(d，J＝9.6Hz，1H)，3.20(S，3H)，2.45-2.98(m，4H)，1.18-1.90(m，12H)。
用同樣的方法還可制備下列化合物2-甲氧基-3-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
2-甲氧基-3-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(3-苯基丙基)苯基〕丙酸;
2-甲氧基-3-(4-羧基-2-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(14-苯基十四烷基)苯基〕丙酸。
例102-羥基-3-(4-羥苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制備(a)2-羥基-3-(4-羥苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯將例1(c)的化合物(722mg，2mmol)溶于含2%三乙胺的甲醇(10ml)溶液中，在氬氣保護中，于室溫下攪拌此溶液，將三乙胺(1.68ml，12mmol)和4-羥基苯硫酚(428mg，3.4mmol)溶于甲醇(15ml)中，將此溶液加入到前面的反應物中，混合，在室溫下攪拌過夜，然后蒸去溶液，殘余物在80克硅膠柱上用30%乙酸乙酯/己烷溶液作洗提色譜層析，得所期望產(chǎn)物和它的位置同分異構(gòu)體的混合物。它的位置同分異構(gòu)體為3-羥基-2-(4-羥苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。將位置同分異構(gòu)體的混合物溶于甲醇(20ml)中，在室溫下于氬氣保護中攪拌，滴加25%(重量)的甲醇鈉甲醇(0.92ml，4mmol)溶液，將混合物攪拌2.5小時。然后將混合物在冰浴中冷卻，滴加入乙酸(0.3ml，5.2mmol)，蒸發(fā)去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和水中分配，將有機相在無水硫酸鈉上干燥，過夜，蒸發(fā)，得粗產(chǎn)物。然后將粗產(chǎn)物在80克硅膠柱上用25%乙酸乙酯/己烷溶液作色譜層析，得所期望的產(chǎn)物。
(b)2-羥基-3-(4-羥苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸將例10(a)的化合物(410mg，0.83mmol)溶于甲醇(10ml)中，在冰浴溫度下，于氬氣保護中攪拌，加入1N的氫氧化鈉溶液(4ml，4mmol)，然后混合物在室溫下，攪拌過夜，蒸去溶劑，殘余物用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，接著在無水硫酸鈉上干燥有機相，過濾，蒸發(fā)，制得粗產(chǎn)品，進而在乙酸乙酯/己烷溶液中重結(jié)晶，得白色固體狀晶體的所期望產(chǎn)物，m.p.155-157℃。C29H34O4S分析計算值C，72.77;H，7.16;S，6.70。
例112-甲氧基-3-(4-羧基-2-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制備(a)2-甲氧基-3-(4-甲氧甲酰-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯萘辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將例6(b)的化合物按照例9(a)的同樣的方法制備，得53%收率的產(chǎn)物，NMR(CDCl3)4.48(d，J＝7.2Hz，1H) .15(d，J＝7.2Hz，1H)，3.90(S，3H)，3.85(S，3H)，3.72(S，3H)，3.33(S，3H)。
(b)2-甲氧基-3-(4-羧基-2-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
將例11(a)的化合物按照例4(b)所述化合物的制備方法水解，即得所期望的產(chǎn)物，NMR(CDCl3)4.52(d，J＝6.3Hz，1H)，4.18(d，J＝6.3Hz，1H)，3.86(S，3H)，3.42(S，3H)。
例123-(4-羧基-2-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制備將0.54g(1.32mmol)3-羥基-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸叔丁酯和0.52gm(2.64mmol)3-甲氧基-4-硫醇甲基苯甲酸溶于10ml二氯甲烷的溶液在0℃下滴加20ml三氟乙酸，在0℃下繼續(xù)攪拌4小時，再在22℃下攪拌1小時，蒸去全部溶劑，將殘余物首先在H2O/MeCN(1∶4)溶液中結(jié)晶，然后在Me2CO/己烷溶液中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物0.26gm NMR(CDCl3/Me2CO/DMSO)7.05-7.72(m，12H)，4.52(d，的d，1H)，4.83(d，1H)，4.82(S，3H)，4.68(d，1H)，2.88-3.24(m，2H)，2.36-2.74(m，4H)，1.10-1.75(m，12H)。
例132-羥基-3-巰基-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯的制備。
(a)2-羥基-3-(4-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將4.54gm(12.4mmol)例1(c)的環(huán)氧酯和1.91gm(12.4mmol)對一甲氧苯基硫醇溶于1.7ml三乙胺和20ml甲醇混合液中的溶液，攪拌42小時，蒸去溶劑，殘余物溶于乙醚中，并用0.1N HCl洗滌，將有機層干燥，蒸去溶劑，殘余物在氧化鋁柱上作色譜層析，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(60∶40∶1)的溶液洗提雜質(zhì)和不期望的位置同分異構(gòu)體，所期望的產(chǎn)物再用己烷/乙酸乙酯/甲醇(40∶60∶2)洗提得2.6gm，(40%)產(chǎn)物。NMR(CDCl3)7.68(m，1H)，7.20(m，10H)，6.82(d，2H)，4.58(t，1H)，4.45(d，1H)，3.82(S，3H)，3.72(S，2H)，2.66(S，3H)，3.14(d，1H)，2.24-2.72(m，4H)，1.10-1.72(m，12H)。
(b)2-羥基-3-巰基-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯將例13(a)的化合物1.1gm(2.12mmol)在25ml甲醇中的溶液用2.02gm(6.35mmol)乙酸汞在100ml甲醇中的溶液處理，攪拌16小時之后，濾出白色沉淀，用乙醚洗滌，將此汞鹽溶于25ml熱二甲基甲酰胺中，加入50ml甲醇，用H2S鼓泡通過此溶液30分鐘。濾出黑色沉淀，將濾液濃縮，用水稀釋，再用乙醚萃取，將乙醚層用水充分洗滌，干燥，蒸去溶劑，將殘余物在硅膠柱上作色譜層析，用乙酸乙酯/己烷(40∶60)的混合物洗提，得產(chǎn)物370mg(44%)。NMR(CDCl3/D2O)7.02-7.78(m，9H)，4.62(S，2H)，3.70(S，3H)，2.50-2.88(m，4H)，1.20-1.82(m，12H)。
例142-羥基-3-(2-十一烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸的制備(a)2-十一烷氧基苯甲醛向氫化鈉(10.0mmol)(用石油醚預洗滌過)在用濾網(wǎng)干燥過的二甲基甲酰胺(10ml)中的攪拌懸浮液中滴加水揚醛(10.1mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，然后向反應混合物加十一烷基溴化物(10.0mmol)，在氮氣保護下，于室溫中攪拌混合物16小時，將反應混合物置于己烷(50ml)中，用10%的氫氧化鈉(2×50ml)和飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，有機相然后在無水硫酸鎂和活性碳上干燥，蒸去易揮發(fā)物得無色液體，將此液體在硅膠柱上作色譜層析，用2%的乙酸乙酯己烷溶液作洗提劑，洗提得油狀的所期望的產(chǎn)物。
C18H28O2分析計算值C，78.21;H，10.21;實測值C，77.92;H，9.95。
(b)2-羥基-3-(2-十一烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸采用例1(c)-1(e)的一般方法，可將例14(a)的化合物轉(zhuǎn)化成所期望的產(chǎn)物。
下列化合物亦可按照例1(c)-1(e)的一般方法，從合適的烷氧基苯甲醛出發(fā)制備，而烷氧基苯甲醛可通過例14(a)的基本步驟從水楊醛或2-巰基苯甲醛和合適的囟代烷中制備2-羥基-3-(2-庚氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基基)丙酸2-羥基-3-(2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羥基-3-(5-甲氧基-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羥基-3-(5-甲基-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羥基-3-(5-氟-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羥基-3-(5-氯-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸。
2-羥基-3-(5-碘-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羥基-3-(5-溴-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羥基-3-(5-羥基-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羥基-3-(5-硝基-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羥基-3-(5-氨基-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸
2-羥基-3-(5-三氟甲基-2-十二烷基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羥基-3-(2-十二烷基苯硫基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸可從2-(十二烷硫基)苯甲醛制備2-羥基-3-(2-庚基苯硫基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸從2-(庚硫基)苯甲醛制備例152-羥基-3-〔(2-6-苯基己氧基)苯基〕-3-(3-羧甲苯硫基)丙酸的制備(a)2-(6-苯基己氧基)苯甲醛將6-苯基己酸(19.8mmol)在篩網(wǎng)干燥過的四氫呋喃(5ml)溶液用二硼酸酯在四氫呋喃(30ml，29.1mmol)中的溶液在0℃下還原4小時，得6-苯己醇。向冰冷的此己醇(約19.8mmol)和四溴化碳(21.98mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三苯基膦(22.30mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，將所得溶液攪拌2.5小時，蒸去易揮發(fā)物，將殘余物放入乙醚(100ml)中，在冰中冷卻，過濾。蒸發(fā)和蒸餾濾液得油狀的6-苯基己基溴化物。將此溴化物(8.00mmol)、水揚醛(8.19mmol)和碳酸鉀(9.33mmol)在二甲基酰胺(10ml)中的混合物加熱到100℃并在此溫度下保持1小時。將冷卻后的反應混合物置于己烷(50ml)中，并用5%的氫氧化鈉溶液(50ml)和飽和的氯化鈉溶液(50ml)洗滌，有機相置于無水硫酸鎂和活性碳上干燥，蒸發(fā)后得無色油，將此油在硅膠柱上以5%的乙酸乙酯己烷溶液作洗提色譜層析，得到所期望的油狀產(chǎn)物。
C19H22O2分析計算值C，80.82;H，7.85;實測值C，80.62;H，7.72。
(b)2-羥基-3-〔2-(6-苯基己氧基)苯基〕-3-(3-羧苯硫基)丙酸采用例1(c)到例1(e)的一般方法，可將例15(a)的化合物轉(zhuǎn)化成所期望的產(chǎn)物。
下列化合物亦可按照上述的一般方法，從合適取代的苯基烷氧基苯甲醛出發(fā)制備2-羥基-3-〔2-(3-苯基丙氧基)苯基〕-3-(3-羧苯硫基)丙酸;和2-羥基-3-〔2-(9-苯基壬氧基)苯基〕-3-(3-羧苯硫基)丙酸例163-〔2-(6-苯硫基己硫基)苯基〕-3-(2-羧苯硫基)-2-羥基丙酸的制備(a)2-(6-硫苯氧基己硫基)苯甲酸的制備將硫代水揚酸(1.2g，0.008mol)和6-硫代苯氧基己基溴化物(2.5g，0.009mol)溶于二甲基甲酰胺(50ml)中，溶液在氬氣保護下攪拌。小心加入碳酸鉀(1.5g，0.011mol)于上述反應物中，加畢，其混合物緩慢加熱至100℃，蒸去溶劑，將殘余物溶于水中，用稀鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃27，置于無水硫酸鈉上干燥后，過濾，蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上作洗提色譜層析，得所期望的產(chǎn)物。
(b)2-(6-苯硫基己硫基)苯甲醇的制備向氫化鋁鋰(0.292g，0.007mmol)在四氫呋喃(30ml)中的懸浮液中加入2-(6-硫苯氧基己硫基)苯甲酸(2.42g，0.007ml的四氫呋喃(30ml)溶液，反應物在氬氣保護中，在室溫下攪拌過夜。反應完成時，加幾滴冰水，接著加10%的氫氧化鈉冷溶液(約1.0ml)，接著再加10%的氫氧化鈉冷溶液(約1.0ml)，接著加更多一點的冰水，此步產(chǎn)生一種粒狀的沉淀，將此沉淀過濾，洗滌，然后將濾液在硫酸鎂上干燥，通過濾，蒸發(fā)。將此粗醇在硅膠柱上作洗提色譜層析得所期望的化合物。
(c)2-(6-苯硫基己硫基)苯甲醛的制備向二氧化錳(11.78g，0.135mol)在乙酸乙酯(30ml)中的懸浮液中加入2-(6-硫苯氧基己硫基)苯甲醇(1.23g，0.0037mol)溶于乙酸乙酯(20ml)的溶液，反應物在氬氣保護中，于室溫下攪拌1.5小時，然后將懸浮液過濾，濾液在硫酸鎂上干燥，再過濾，蒸發(fā)，得所期望的產(chǎn)物。
(d)反式-3-〔2-(6-苯硫基己硫基)苯基〕-2，3-環(huán)氧基丙酸甲酯將例16(c)的化合物(10mmol)溶于乙醚(25ml)中，溶液在氬氣保護中于0℃下攪拌。加入氯乙酸甲酯(15mmol)，接著加甲醇鈉(15mmol)。此混合物在冰浴溫度下攪拌2.5小時，加入少量水，將醚相分離，在無水硫酸鈉上干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物在80克硅膠柱上用5-30%的乙酸乙酯/己烷溶液作洗提色譜層析，得產(chǎn)物。
(e)3-〔2-(6-苯硫基己硫基)苯基〕-3-(2-羧苯硫基)-2-羥基丙酸甲酯。
將16(d)的化合物(1.39mmol)，2-巰基苯甲酸(1.53mmol)和三乙胺(3.06mmol)在10ml甲醇中的溶液在22℃下，于氬氣保護中攪拌過夜，用1N鹽酸酸化，再用乙醚萃取，將萃取物干燥，蒸去溶劑，殘余物在硅膠柱上作色譜層析，除去起始物，產(chǎn)物用乙酸乙酯己烷和甲醇(60∶40∶25)溶液洗提，蒸去溶劑，將殘余物在甲醇中重結(jié)晶，即得產(chǎn)物。
(f)3-〔2-(6-苯硫基己硫基)苯基〕-3-(2-羧苯硫基)-2-羥基丙酸將例16(e)的化合物(0.44mmol)，5ml甲醇，2ml水和2.5N氫氧化鈉的懸浮液加熱到95℃10分鐘，在22℃下攪拌2小時，混合物用20ml水稀釋，過濾，將濾液酸化，再用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，干燥，蒸去溶劑，殘余物在乙腈中重結(jié)晶得所期望的產(chǎn)物。
例172-羥基-3-(2-羧基-4-氧-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-7-基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸(a)7-((二甲氨基)硫氧甲氧)-4-氧代-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯將7-羥基-4-氧代-8-正丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1g)在無水二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液，冷卻至0℃在氮氣保護下用氫化鈉50%分散于礦物油180mg中)處理，攪拌30分鐘，加入二甲氨基硫氨基甲?；然?465mg)，此混合物在0℃下，攪拌15分鐘，加熱到80℃，在80℃下保持18小時。將此混合物冷卻，用二氯甲烷(50ml)稀釋，再用水(3×100ml)洗滌，在硫酸鈉上干燥，再在真空中還原至干燥，殘余物在乙酸乙酯和己烷溶液中重結(jié)晶，即得到標題化合物。
(b)7-(((二甲氨基)羰基)硫代)-4-氧代-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
將例17(a)制得的酯在氮氣氣氛中均勻加熱，在200℃下保護2小時，冷卻后，殘余物在乙酸乙酯和己烷的混合溶液中重結(jié)晶，得到標題化合物。
(c)7-巰基-4-氧代-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸將鈉(690mg)溶于無水甲醇(50ml)中，再向此溶液加入例17(b)的化合物。混合物在氮氣氣氛中于室溫下攪拌3小時。加入水(50ml)，將混合物用6NHCl酸化，用過濾法收集所產(chǎn)生的結(jié)晶，并在乙酸乙酯中重結(jié)晶，即得標題化合物。
(d)2-羥基-3-(2-羥基-4-氧代-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-7-基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
將例1(c)的化合物，反式-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2，3-環(huán)氧基丙酸甲酯與例17(c)的7-巰基-4-氧代-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸反應，用制備例1(d)化合物的類似的方法便得到所期望的產(chǎn)物。
(e)2-羥基-3-(2-羧基-4-氧代-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-7-基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸將例17(d)的化合物與例1(e)化合物類似的方法與NaOH水溶液一起水解，即得到所期望的產(chǎn)物。
例18作為本發(fā)明組合物的一種特殊的實施例，將1到10mg/ml活性組分，例如例1的化合物，溶于等滲鹽溶液中，從噴霧器內(nèi)呈霧狀噴出，噴霧器在空氣流中操作，該氣流經(jīng)校正到能帶出所期望的霧狀的藥物量。
例19作為本發(fā)明組合物的另一實施例是將100mg活性成分，例如例4，13或14的化合物與4mg帶有合適載體或藥物賦形劑的氯苯吡胺馬來酸鹽結(jié)合在一起。
權(quán)利要求
1.一種制備下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的化合物或其藥物上可接受的鹽的方法
其中q為0，1，或2；R1為(L)a-(CH2)b-(T)c-Ma為0或1；b為3到14；c為0或1；L和T分別為硫、氧、或CH2(當q為1或2時，L和T不為硫)；M為C1-4烷基、乙炔基、三氟甲基、異丙烯基、呋喃基、噻吩基、任意被Br、Cl、CF3、C1-4烷氧基，C1-4烷基、甲硫基單取代的環(huán)已基或苯基、或三氟甲硫基；R2和A各選自H、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、NO2或NH2；或R1和A為H而R2為(L)a-(CH2)b-(T)c-M，其中a、b、c、L、T和M定義同上；Y為COR3或
其中R3為OH、NH2、芳氧基或C1-6烷氧基；n為0或1；p為0、1或2；X為H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或F，而Z為COR3或四唑基；R
R5和R6各自為氫或C1-4烷基(d不為0)；d為0到6；W為一種選自被B、C或D取代或未取代的苯基、吡啶基、或嘧啶基的6元芳環(huán)或雜芳環(huán)；或W為下列兩種基團中的一種；
B為
，其中R5和R6分別為氫或C1-4烷基；p為0到6；q為0或1；v為H、C1-4烷基、COR3、SO3H、SO2H、SO2NH2、COCH2OH、CHOHCH2OH或四唑基，R3定義同前；C和D各選自H、OH、F、Cl、Br、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基、NO2、NH2、NHC1-4烷基或C1-4烷基CO-，該方法包括用合適保護的取代的硫醇類、RSH，(其中R定義同前)與下列物質(zhì)反應制得產(chǎn)物(a)與分子式如下的化合物反應，
其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義，L為選自氯、溴、或羥基的離去基團，Y為CO2R10或CH(R12)CO2R10，其中R10為酯保護基團而R12為氫、甲基或氟、生成CO2H或CH(R12)CO2H的化合物；(b)與分子式如下的化合物反應，
其中R1、R2和m定義同前，R11為低級烷基，生成其中Y為CH(OH)(CH2)MCO2H的化合物；(C)與下列通式的化合物反應，
其中R1和R2定義同前，生成其中Y為(CH2)3CO2H的化合物；(d)與下列分子式的化合物反應，
其中R1和R2定義同前，R10為酯保護基，生成其中Y為CH2CO2H的化合物；上述反應進行后，接著除去所有保護基，可任意地解析這些化合物中的任何非對映體混合物，和任意地生成藥物上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1(b)的方法，其中反式-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2、3-環(huán)氧丙酸甲酯與4-巰基甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯反應，制得2-羥基-3-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
3.權(quán)利要求1(b)的方法，其中反式-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯與對一巰基苯甲酸反應而制得2-羥基-3-(4-甲氧甲酰苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯，然后此酯與氫化鈉和碘甲烷反應，生成2-甲氧基-3-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
4.權(quán)利要求1(b)的方法，其中反式-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯與2-氟-4-巰基甲基苯甲酸甲酯反應而制得2-羥基-3-(2-氟-4-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
5.權(quán)利要求3的方法，其中非對映體的赤混合物被解析而制得2(S)-甲氧基-3(R)-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
6.權(quán)利要求2、3或4的方法，其中產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化成它的二鈉鹽。
7.制備藥物組合物的方法，該方法包括將藥物載體或稀釋劑與權(quán)利要求1中所定義的分子式(Ⅰ)的化合物混和。
8.制備藥物組合物的方法，該方法包括將藥物載體或稀釋劑與權(quán)利要求1中所定義的分子式(Ⅰ)的化合物和組胺H1-接受體拮抗劑相混合。
9.制備由下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的表示的化合物或其藥物上可接受的鹽的方法
此處q為0、1、或2;R1為(L)a-(CH2)b-(T)c-Ma為0或1;b為3到14;c為0或1;L和T各自為硫、氧或CH2(當q為1或2時，L和T不為硫);M為C1-4烷基、乙炔基、三氟甲基、異丙烯基、呋喃基、噻吩基、任意被Br、Cl、CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷基、甲硫基或三氟甲硫基單取代的環(huán)己基或苯基;R2和A各選自H、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、NO2、或NH2;或R1和A為H，而R2為(L)a-(CH2)b-(T)c-M，其中a、b、c、L、T和M定義同前;Y為COR3或
，其中R3為OH、NH2、芳氧基、或C1-6烷氧基;n為0或1;P為0、1或2;X為H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或F;Z為COR3、或四唑基;R為
R5和R6各自為氫或C1-4烷基(當d不為0時);d為0到6;W為一選自苯基、吡啶基、或嘧啶基的被B、C或D取代或未取的六元芳環(huán)或雜芳環(huán);或W為下列兩基團中的一種
B為
，其中R5和R6各自為氫或C1-4烷基;P為0到6;q為0或1;V為H、C1-4烷基、COR3、SO3H、SO2H、SO2NH2、COCH2OH、CHOHCH2OH、或四唑基，R3定義同前;C和D各選自H、OH、F、Cl、Br、CF3、C1-4烷基、C烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基、NO2、NH2、NHC1-4烷基、或C1-4烷基CO-;該方法包括(a)將強堿與具有下列結(jié)構(gòu)式(ⅩⅣ)的化合物反應
其中d為z;X為OH;鄰近酯基的R5或R6中之一為H，而另一個為H或C1-4烷基;R1、R2、A和P定義同前，R12和R13各選自C1-4烷基，生成由下列結(jié)構(gòu)式(ⅩⅤ)所表示的硫醇。
其中R1、R2、R3、A、X和P定義同分子式(ⅪⅤ);b)將分子式(ⅩⅤ)的硫醇與烷基化劑或邁克爾接受體反應而生成分子式(Ⅰ)的化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中烷基化劑為烷基囟。
11.權(quán)利要求9的方法，其中強堿為氫化鈉。
12.權(quán)利要求9的方法，其中邁克爾接受體為α，β-未飽和的羰基化合物、或含有結(jié)合羰基的炔。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有苯基和雜芳硫基取代基的鏈烷酸化合物，這些化合物能有效地作為白細胞素拮抗藥，還涉及這些化合物的制備方法及含有這種化合物的藥物組合物。
本發(fā)明也涉及治療疾病的方法，在治療疾病中，白細胞素是一致病因子，可通過給予有效劑量的上述化合物或其藥物組合物，使致病因子受到控制。
文檔編號A61P17/00GK1030074SQ8810372
公開日1989年1月4日 申請日期1988年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1987年6月24日
發(fā)明者詹姆斯·辛普森·弗拉齊, 約翰·杰拉德·格利森, 拉爾夫·弗洛伊德·霍爾 申請人:史密絲克萊恩貝克曼公司