專利名稱：凝血酶受體拮抗藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可作為凝血酶受體拮抗藥用于與血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、(心瓣)再狹窄、高血壓、心絞痛、必律失常、心力衰竭、腦缺血、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病和癌癥有關(guān)的疾病的治療的nor-secohimbacine衍生物。凝血酶受體拮抗藥也稱為蛋白酶活化受體(PAR)拮抗藥。本發(fā)明的化合物也能結(jié)合類大麻醇(CB2)受體，而且可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺部炎性疾病、胃腸道和呼吸道疾病例如可逆氣道障礙、慢性哮喘和支氣管炎。本發(fā)明也涉及含有所述化合物的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
人們已知凝血酶在不同細(xì)胞類型中具有各種各樣的活性，而且已知凝血酶受體存在于像人體血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞這樣的細(xì)胞類型中。因此，預(yù)料凝血酶受體拮抗藥將可用于治療血栓形成疾病、炎性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化疾病和纖維增生疾病，以及凝血酶及其受體在其中發(fā)揮病理學(xué)作用的其它疾病。
根據(jù)涉及氨基酸在凝血酶受體上的取代的結(jié)構(gòu)活性研究，已經(jīng)確認(rèn)了凝血酶受體拮抗肽。在Bernatowicz et al，J.Med.Chem.，39(1996)，p.4879-4887中，公開(kāi)了四肽和五肽是強(qiáng)力凝血酶受體拮抗藥，例如N-反式肉桂酰-對(duì)氟Phe-對(duì)胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式肉桂酰-對(duì)氟Phe-對(duì)胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。在1994年2月17日公布的WO 94/03479中也公開(kāi)了肽凝血酶受體拮抗藥。
類大麻醇受體屬于G-蛋白偶合受體超級(jí)家族。它們分類為占主導(dǎo)的神經(jīng)元CB1受體和占主導(dǎo)的末梢CB2受體。這些受體通過(guò)調(diào)制腺苷酸環(huán)化酶以及Ca2+和K+流量來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)作用。雖然CB1受體的作用主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，但相信CB2受體具有與支氣管收縮、免疫調(diào)制和炎癥有關(guān)的末梢作用。因此，選擇性CB2受體結(jié)合劑在與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺部炎性疾病、胃腸道和呼吸道疾病例如可逆氣道障礙、慢性哮喘和支氣管炎有關(guān)的疾病的控制方面可望具有治療效用(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635)。
Himbacine即下式的一種哌啶生物堿 已被確認(rèn)為一種蠅蕈堿受體拮抗藥。Chackalamannil et al，J.Am.ChemSoc.，118(1996)，p.9812-9813中公開(kāi)了(+)-himbacine的全合成。
在US 6,063,847中，把三環(huán)himbacine相關(guān)化合物公開(kāi)為凝血酶受體拮抗藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I代表的凝血酶受體拮抗劑或其藥物上可接受的鹽， 其中Z是-(CH2)n-； 其中R10不存在；或 其中R3不存在；單虛線代表任選的雙鍵；雙虛線代表任選的單鍵；n是0～2，R1和R2獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)鏈烯基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)鏈烯基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基或硫(C1-C6)烷基；或R1和R2一起形成1個(gè)＝O基團(tuán)；R3是H、羥基、C1-C6烷氧基、-NR18R19、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、鹵素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)鏈烯基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)鏈烯基、羥基-(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；當(dāng)任選的雙鍵不存在時(shí)，R34是(H，R3)、(H，R43)、＝O或＝NOR17，當(dāng)該雙鍵存在時(shí)，R34是R44；Het是一個(gè)含有5～14個(gè)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜芳基，由1～13個(gè)碳原子和1～4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S一組中的雜原子構(gòu)成，其中環(huán)氮原子可形成一種N-氧化物，或與C1-C4烷基形成季銨基團(tuán)，其中Het通過(guò)1個(gè)環(huán)碳原子連接到B上，且其中Het基團(tuán)被1～4個(gè)取代基W取代，取代基W獨(dú)立地選自下列一組H；C1-C6烷基；氟(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟(C1-C6)烷基；C3-C7環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、OH-(C1-C6)烷基或＝O取代的雜環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)鏈烯基；R21-芳氧基；R21-芳基-NH-；雜芳基(C1-C6)烷基；雜芳基(C2-C6)鏈烯基；雜芳氧基；雜芳基-NH-；羥基(C1-C6)烷基；二羥基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；硫(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6鏈烯氧基；鹵素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；聯(lián)苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；被(C1-C6)烷基、氨基、OH、-COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被1～3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的取代基取代的芳基、其中相鄰的碳原子與亞甲二氧基形成1個(gè)環(huán)的芳基、-C(O)NR4R5或雜芳基取代的C1-C6烷氧基；R21-芳基；其中相鄰的碳原子與亞甲二氧基形成1個(gè)環(huán)的芳基；R41-雜芳基；和其中相鄰碳原子與C3-C5亞烷基或亞甲二氧基形成1個(gè)環(huán)的雜芳基；R4和R5獨(dú)立地選自下列一組H、C1-C6烷基、苯基、芐基和C3-C7環(huán)烷基，或R4和R5一起是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并與它們所連接的氮一起形成1個(gè)環(huán)；R6獨(dú)立地選自下列一組H、C1-C6烷基、苯基、(C3-C7)環(huán)烷基；(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基；R7是H或(C1-C6)烷基；R8、R10和R11獨(dú)立地選自下列一組R1和-OR1，其條件是當(dāng)存在任選的雙鍵時(shí)，R10不存在；R9是H、OH、C1-C6烷氧基、鹵素或鹵代(C1-C6)烷基；B是-(CH2)n3-，-CH2-O-，-CH2S-、-CH2-NR6-，-C(O)NR6-，-NR6C(O)-， 順式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3是0～5，n4和n5獨(dú)立地是0～2，R12和R12a獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基或鹵素；當(dāng)雙虛線代表單鍵時(shí)，X是-O-或-NR6-，或當(dāng)該鍵不存在時(shí)，X是H、-OH或-NHR20；當(dāng)雙虛線代表單鍵時(shí)，Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，C1-C6烷氧基)，或當(dāng)該鍵不存在時(shí)，Y是＝O、＝NOR17、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)、(H，C1-C6烷氧基)或(H，-NHR45)；當(dāng)雙虛線代表單鍵時(shí)，R15不存在，當(dāng)該鍵不存在時(shí)，R15是H、C1-C6烷基、-NR18R19或-OR17；或者Y是 或 而R15是H或C1-C6烷基；R16是C1-C6低級(jí)烷基、苯基或芐基；R17、R18和R19獨(dú)立地選自下列一組H、C1-C6烷基、苯基、芐基；R20是H、C1-C6烷基、苯基、芐基、-C(O)R6或-SO2R6；R21是1～3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、-CF3、-OCF3、鹵素、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、-COOR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、雜芳基或-C(＝NOR17)R18；R22和R23獨(dú)立地選自下列一組氫、R24-(C1-C10)烷基、R24-(C2-C10)鏈烯基、R24-(C2-C10)炔基、R24-雜環(huán)烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基、R29-(C3-C7)環(huán)烯基、-OH、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C1-C10)烷氧基、R24-(C2-C10)鏈烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-雜環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烯氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；或者R22和R23與它們所連接的碳原子一起，或R23和R11與它們所連接的碳原子一起獨(dú)立地形成R42-取代的3～10個(gè)原子的碳環(huán)，或R42-取代的4～10個(gè)原子的雜環(huán)，其中1-3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自下列一組-O-、-NH-和-SO0-2-，其條件是當(dāng)R22和R10形成1個(gè)環(huán)時(shí)，任選的雙鍵不存在；R24是1、2或3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷氧基、R35-芳基、(C1-C10)烷基-C(O)-、(C2-C10)-鏈烯基-C(O)-、(C2-C10)炔基-C(O)-、雜環(huán)烷基、R26-(C3-C7)環(huán)烷基、R26-(C3-C7)環(huán)烯基、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C2-C10)鏈烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-雜環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烯氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；R25是1、2或3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、雜環(huán)烷基、鹵素、-COOR36、-CN、-C(O)NR37R38、-NR39C(O)R40、-OR36、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和R41-雜芳基；或者相鄰環(huán)碳原子上的2個(gè)R25基團(tuán)形成1個(gè)稠合的亞甲二氧基；R26是1、2或3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、鹵素和(C1-C6)烷氧基；R27是1、2或3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、R28-(C1-C10)烷基、R28-(C2-C10)鏈烯基和R28-(C2-C10)炔基；R28是氫、-OH或(C1-C6)烷氧基；R29是1、2或3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和鹵素；R30、R31和R32獨(dú)立地選自下列一組氫、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C10)烷基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R33-(C3-C7)環(huán)烷基、R34-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R25-芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基和雜芳基(C1-C6)烷基；R33是氫、(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R35是1～4個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、(C1-C6)烷基、-OH、鹵素、-CN、(C1-C6)烷氧基、三鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO、-C(O)(C1-C6)烷基氨基、-C(O)二((C1-C6)烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基；R36是氫、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、二鹵代(C1-C6)烷基或三氟(C1-C6)烷基；R37和R38獨(dú)立地選自下列一組氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)環(huán)烷基，或者R37和R38一起是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，并與它們所連接的氮原子形成1個(gè)環(huán)；R39和R40獨(dú)立地選自下列一組氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)環(huán)烷基，或者基團(tuán)-NR39C(O)R40中的R39和R40與它們所連接的氮原子一起形成1個(gè)含5～8個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀內(nèi)酰胺；R41是1～4個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO和苯基；R42是1～3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、-OH、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R43是-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30或-NHCOOR17；R44是H、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、(C1-C6)烷基、鹵素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)鏈烯基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)鏈烯基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；以及R45是氫、C1-C6烷基、-COOR16或-SO2。
R2、R8、R10和R11各自優(yōu)選是氫。R3優(yōu)選是氫、OH、C1-C6烷氧基、-NHR18或(C1-C6)烷基。變數(shù)n優(yōu)選是0。R9優(yōu)選是H、OH或烷氧基。R1優(yōu)選是(C1-C6)烷基，更優(yōu)選是甲基。雙虛線優(yōu)選代表單鍵；X優(yōu)選是-O-，以及Y優(yōu)選是＝O或(H，-OH)。B優(yōu)選是反式-CH＝CH-。Het優(yōu)選是吡啶基、取代的吡啶基、喹啉基或取代的喹啉基。Het上優(yōu)選的取代基(W)是R21-芳基、R41-雜芳基或烷基。更優(yōu)選的是其中Het是在5位上被R21-芳基、R41雜芳基或烷基取代的2-吡啶基，或在6位上被烷基取代的2-吡啶基的化合物。R34優(yōu)選是(H，H)或(H，OH)。
R22和R23優(yōu)選選自O(shè)H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、三氟(C1-C10)烷基、三氟(C2-C10)鏈烯基、三氟(C2-C10)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R25-芳基羥基(C1-C6)烷基、R25-芳基-烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基、三氟(C1-C10)烷氧基和R27-雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基。更優(yōu)選的是其中R22和R23獨(dú)立地選自(C1-C10)烷基或OH-(C1-C6)烷基的化合物。
本發(fā)明的凝血酶受體拮抗化合物有抗血栓形成活性、抗血小板凝聚活性、抗動(dòng)脈粥樣硬化活性、抗(心瓣)再狹窄活性和抗凝血活性。用本發(fā)明化合物治療的血栓形成相關(guān)疾病是血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、(心瓣)再狹窄、高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗塞、腎小球性腎炎、血栓形成和血栓栓塞性中風(fēng)、末梢血管疾病、其它心血管疾病、腦缺血、炎性疾病和癌癥，以及凝血酶及其受體在其中發(fā)揮病理學(xué)作用的其它疾病。
能結(jié)合類大麻醇(CB2)受體的本發(fā)明化合物可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺部炎性疾病、胃腸道和呼吸道疾病例如可逆氣道障礙、慢性哮喘和支氣管炎。
本發(fā)明也涉及使用式I化合物治療血栓形成、血小板凝聚、凝血、癌癥、炎性疾病或呼吸性疾病的方法，包含向需要此類治療的哺乳動(dòng)物給藥式I化合物、具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及使用式I化合物治療血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、(心瓣)再狹窄、高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗塞、腎小球性腎炎、血栓形成性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、末梢血管疾病、腦缺血、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺部炎性疾病、胃腸道和呼吸道疾病例如可逆氣道障礙、慢性哮喘和支氣管炎的方法。預(yù)期本發(fā)明化合物可用于治療不止一種所列疾病。
另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥組合物，包含治療有效量的式I化合物和醫(yī)藥上可接受載體。
詳細(xì)描述除非另有定義，否則“烷基”或“低級(jí)烷基”這一術(shù)語(yǔ)系指1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，“烷氧基”類似地指有1～6個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)。
氟烷基、二氟烷基和三氟烷基系指其末端碳有1、2或3個(gè)氟原子取代的烷基鏈，例如-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F。鹵烷基系指有1～3個(gè)鹵原子取代的烷基鏈。
“鏈烯基”系指該鏈上有一個(gè)或多個(gè)共軛或非共軛雙鍵的碳原子的直鏈狀或支鏈狀碳鏈。類似地，“鏈炔基”系指該鏈上有一個(gè)或多個(gè)三鍵的碳原子的直鏈狀或支鏈狀碳鏈。在烷基、鏈烯基或鏈炔基鏈結(jié)合了兩個(gè)其它變量因而成為二價(jià)的情況下，使用亞烷基、亞烯基和亞炔基這些術(shù)語(yǔ)。除非另有定義，否則鏈烯基和鏈炔基鏈包含1～6個(gè)碳原子。
烷基、鏈烯基和鏈炔基鏈上的取代取決于該鏈的長(zhǎng)度以及該取代基的尺寸和性質(zhì)。業(yè)內(nèi)人士將會(huì)知道，雖然較長(zhǎng)的鏈可以容納多個(gè)取代基，但較短的烷基鏈例如甲基或乙基可以有鹵素的多次取代，不過(guò)，本來(lái)只能有一個(gè)或兩個(gè)除氫外的取代基。較短的不飽和鏈例如乙烯基或乙炔基一般是無(wú)取代的，或者因可供利用的碳鍵數(shù)目而異，取代局限于一或兩個(gè)基團(tuán)。
“環(huán)烷基”系指3～7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，而“亞環(huán)烷基”系指一種對(duì)應(yīng)的二價(jià)環(huán)，其中，與其它基團(tuán)的連接點(diǎn)包括所有位置異構(gòu)體和立體異構(gòu)體?！碍h(huán)烯基”系指有3～7個(gè)原子且有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵但不具有芳香族性質(zhì)的碳環(huán)。
“雜環(huán)烷基”系指有5或6個(gè)原子的飽和環(huán)，包含4～5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自-O-、-S-和-NR7-組成的一組并經(jīng)由一個(gè)碳原子連接到該分子的其余部分的雜原子。雜環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例是2-吡咯烷基、四氫噻吩-2-基、四氫-2-呋喃基、4-哌啶基、2-哌嗪基、四氫-4-吡喃基、2-嗎啉基和3-硫代嗎啉基。
“鹵素”系指氟基、氯基、溴基或碘基。
當(dāng)R4和R5連同它們所連接的氮一起結(jié)合形成一個(gè)環(huán)時(shí)，所形成的環(huán)是1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基，其中，該哌嗪基環(huán)也可以在4位氮上有一個(gè)基團(tuán)R7取代。
“二羥基(C1-C6)烷基”系指一種在兩個(gè)不同碳原子上有兩個(gè)羥基基團(tuán)取代的烷基鏈。
“芳基”系指苯基、萘基、茚基、四氫萘基或1，2-二氫茚基。
“雜芳基”系指有5～10個(gè)原子的單環(huán)或苯并稠合雜芳香族基團(tuán)，包含2～9個(gè)碳原子和1～4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S組成的一組的雜原子，先決條件是這些環(huán)不包括鄰接的氧和/或硫原子。也包括環(huán)氮的N-氧化物，以及其中一個(gè)環(huán)氮有C1～C4烷基基團(tuán)取代而生成季胺的化合物。單環(huán)雜芳基基團(tuán)的實(shí)例是吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、和三唑基。苯并稠合雜芳基基團(tuán)的實(shí)例是吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、苯并噻吩基(即硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、和苯并呋咱基。所有位置異構(gòu)體都是所預(yù)期的，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。有W-取代的雜芳基系指這樣的基團(tuán)其中，可取代的環(huán)碳原子有如上所定義的取代基，或其中鄰接碳原子與一個(gè)亞烷基基團(tuán)或一個(gè)亞甲二氧基基團(tuán)形成一個(gè)環(huán)，或其中該雜環(huán)中的一個(gè)氮可以有如W中所定義的R21芳基或一個(gè)任選地有取代的烷基取代基取代。
“Het”(“雜”)這一術(shù)語(yǔ)可以列舉剛在上面定義的單環(huán)和苯并稠合雜芳基基團(tuán)，以及三環(huán)基團(tuán)例如苯并喹啉基(如1，4或7，8)或菲咯啉基(如1，7；1，10；或4，7)。Het基團(tuán)是通過(guò)碳環(huán)成員連接到基團(tuán)B上的，例如Het是2-吡啶基、3-吡啶基或2-喹啉基。
其中鄰接碳原子與一個(gè)亞烷基基團(tuán)一起形成一個(gè)環(huán)的雜芳基基團(tuán)的實(shí)例是2，3-環(huán)戊烯并吡啶、2，3-環(huán)己烯并吡啶和2，3-環(huán)庚烯并吡啶。
“任選的雙鍵”這一術(shù)語(yǔ)系指為式I顯示的結(jié)構(gòu)的中間環(huán)中單一虛線所示的鍵?！叭芜x的單鍵”這一術(shù)語(yǔ)系指式I結(jié)構(gòu)中X與Y和R15所連接的碳之間的雙虛線所示的鍵。
其中諸如說(shuō)R4和R5獨(dú)立地選自一組取代基的上述說(shuō)法，系指獨(dú)立地選擇R4和R5，但也指在R4或R5變量在一個(gè)分子中不止一次出現(xiàn)的情況下獨(dú)立地選擇那些出現(xiàn)。業(yè)內(nèi)人士將會(huì)認(rèn)識(shí)到，該取代基的尺寸和性質(zhì)將會(huì)影響可以存在的取代基數(shù)目。
本發(fā)明的化合物有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，因而，包括非對(duì)映異構(gòu)體和內(nèi)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體在內(nèi)的所有異構(gòu)體預(yù)期都會(huì)成為本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括均呈純品形式和呈摻混物形式的(+)-和(-)-異構(gòu)體，包括外消旋混合物。各異構(gòu)體可以利用慣常技術(shù)，要么通過(guò)使任選地純粹或任選地富集起始原料反應(yīng)，要么通過(guò)分離式I化合物的異構(gòu)體來(lái)制備。
本發(fā)明的典型較好化合物有以下立體化學(xué) 更好的是有該絕對(duì)立體化學(xué)的化合物。
業(yè)內(nèi)人士將會(huì)知道，對(duì)于式I的一些化合物來(lái)說(shuō)，一種異構(gòu)體將顯示出比其它異構(gòu)體更大的藥理學(xué)活性。
有一個(gè)堿性基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以與有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸生成醫(yī)藥上可接受鹽。適用于鹽生成的酸的實(shí)例是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸和業(yè)內(nèi)眾所周知的其它無(wú)機(jī)酸與羧酸。該鹽是通過(guò)讓該游離堿形式與足夠量的所希望酸接觸而產(chǎn)生一種鹽來(lái)制備的。該游離堿形式可以通過(guò)用一種適當(dāng)稀堿水溶液例如稀碳酸氫鈉水溶液處理該鹽進(jìn)行再生。該游離堿形式在某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度方面不同于其代表性鹽形式，但為了本發(fā)明之目的，該鹽在其它方面等效于其代表性游離堿形式。
本發(fā)明的某些化合物是酸性的(例如，那些有羧基的化合物)。這些化合物與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿生成醫(yī)藥上可接受鹽。此類鹽的實(shí)例是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋰鹽、金鹽和銀鹽。也包括的是與醫(yī)藥上可接受胺例如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺等生成的鹽。
本發(fā)明化合物一般是通過(guò)業(yè)內(nèi)已知的工藝?yán)缫韵滤龉に囍苽涞摹?br> 式IA化合物，其中n是0、任選的雙鍵不存在、在X與Y所連接的碳之間存在單鍵、X是-O-、Y是＝O、B是-CH＝CH-、Het是有W取代的吡啶基、R3、R8、R9、R10和R11每一個(gè)都是氫、且R1和R2同以上定義，可以通過(guò)使其各變量如以上所定義的式II的一種醛與其W如以上所定義的式III的一種膦酸酯縮合來(lái)制備 類似的工藝可以用來(lái)制備包含其它有任選取代的Het基團(tuán)的化合物。業(yè)內(nèi)人士也會(huì)認(rèn)識(shí)到，這些工藝同樣適用于制備旋光的或外消旋的化合物。
式IA的化合物可以通過(guò)用Davis試劑((1S)-(+)(10-樟腦磺酰基)氧雜氮丙啶)和LHMDS(二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰)處理而轉(zhuǎn)化成其R3為OH的對(duì)應(yīng)化合物。
式II的醛可以從二烯酸，例如其R1為H、R2為甲基的式IIa化合物，按照以下反應(yīng)方案制備。
方案1 用已知方法制備的式4的炔使用標(biāo)準(zhǔn)條件用式3的二烯酸酯化，得到酯5。5的三鍵使用Lindlar催化劑在氫氣下的選擇性還原給出中間體6，后者在約185℃熱環(huán)化隨后進(jìn)行堿處理時(shí)給出中間體7。酯7在氧化鉑的存在下進(jìn)行加氫產(chǎn)生中間體飽和羧酸，后者用草酰氯處理給出對(duì)應(yīng)酰氯，再通過(guò)在鈀催化劑的存在下使用三丁基氫化錫還原而轉(zhuǎn)化成醛IIa。
式3的二烯酸是商業(yè)上可得的，或者是容易制備的。
式II的醛也可以通過(guò)硫吡喃開(kāi)環(huán)來(lái)制備，例如，如以上所定義的式IIa化合物可以按照以下反應(yīng)方案來(lái)制備。
方案2 式4的炔使用Lindlar催化劑在氫氣下還原成烯13。烯13使用標(biāo)準(zhǔn)條件用式12的二烯酸酯化，得到酯14。在約185℃熱環(huán)化，隨后堿處理，給出中間體15。將酯15轉(zhuǎn)化成中間體羧酸，其雙鍵通過(guò)在鉑催化劑的存在下加氫還原。然后，該酸用草酰氯處理，得到對(duì)應(yīng)的酰氯，再通過(guò)在把催化劑的存在下用三丁基氫化錫還原而轉(zhuǎn)化成醛18。18上的醛基用一種還原劑例如NaBH4處理，然后通過(guò)用一種試劑例如阮內(nèi)鎳處理使該含硫環(huán)打開(kāi)，得到醇19。然后，在N-氧化4-甲基嗎啉(NMO)的存在下，用過(guò)釕酸四丙銨(TPAP)使該醇氧化成醛IIa。
其中W為芳基或R21-芳基的式III膦酸酯，可以用一種類似于就在下面為制備有三氟甲基苯基取代的化合物IIIa而描述的那種的工藝制備。

商業(yè)上可得的羥基吡啶衍生物用三氟甲磺酸酐轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的三氟甲磺酸酯，然后，在Pd(O)的存在下在鈴木條件下與商業(yè)上可得的硼酸偶合。所得到的產(chǎn)物通過(guò)用正丁基鋰處理隨后用氯膦酸二乙酯猝滅而轉(zhuǎn)化成膦酸酯。
替而代之，其中W為有任選取代芳基的式I化合物可以使用一種三氟甲磺酸酯中間體從其中W為-OH的式I化合物制備。例如，3-羥基-6-甲基吡啶用三異丙基甲硅烷基氯處理，所得到的羥基受保護(hù)化合物像以上為制備中間體IIIa所描述的那樣轉(zhuǎn)化成膦酸酯。然后，有三異丙基甲硅烷基保護(hù)的中間體與中間體II反應(yīng)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下使保護(hù)基脫除。然后，所得到的其中W為OH的式I化合物在室溫下在一種溶劑例如CH2Cl2中用三氟甲磺酸酐處理；然后，該三氟甲磺酸酯在一種溶劑例如甲苯中，在Pd(PPh3)4和一種堿例如K2CO3的存在下、在高溫、在一種惰性氣體氛圍下，與一種任選地有取代芳基硼酸例如任選有取代苯基硼酸反應(yīng)。
其中W為一種有取代羥基基團(tuán)(例如芐氧基)的式I化合物，可以從其中W為羥基的化合物，通過(guò)在一種適用溶劑例如丙酮中與有鹵素取代化合物例如任選有取代芐基溴一起在一種堿例如K2CO3的存在下回流來(lái)制備。
其中Het有W經(jīng)由一個(gè)碳原子(例如其中W是烷基、鏈烯基或芳烷基)或一個(gè)氮原子(即-NR4R5)取代的式I化合物，可以如方案3中所示使用一種其中W為氯烷基的式I化合物作為中間體來(lái)制備。其中W為一個(gè)極性基團(tuán)例如羥烷基、二羥烷基、-COOH、二甲胺基、和-COH的式I化合物，可以像方案4中所示那樣制備，其中，起始原料是一種其中W為鏈烯基的式I化合物。以下方案3和4顯示了各種W取代化合物制備用眾所周知反應(yīng)條件，其中，X是-O-。Y是＝O，R15不存在，R1是甲基，R2、R3、R9、R10和R11每一個(gè)都是H，B是-CH＝CH-，且Het是2-吡啶基。
方案3 方案4 業(yè)內(nèi)人士將會(huì)知道，類似于以上方案中所述的那些的反應(yīng)可以對(duì)式I的其它化合物進(jìn)行，只要所存在的取代基不會(huì)對(duì)所述反應(yīng)條件敏感即可。
其中任選單鍵(用雙虛線表示)不存在、X為OH、Y為OH、R15為H、其余變量如以上所定義的式I化合物，可以通過(guò)使其中任選單鍵存在、X為-O-、Y為＝O、R15不存在的對(duì)應(yīng)化合物用一種還原劑例如LAH處理來(lái)制備。
其中任選單鍵存在、X為-O-、Y為(H，OH)、R15不存在、其余變量如以上所定義的式I化合物，可以通過(guò)用一種試劑例如DIBAL處理其中任選單鍵存在、X為-O-、Y為＝O且R15不存在的對(duì)應(yīng)化合物來(lái)制備。其中Y為(H，OH)的所得到化合物可以通過(guò)使該羥基化合物與一種適當(dāng)鏈烷醇在一種試劑例如BF3·OEt2的存在下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成其中Y為(H，烷氧基)的對(duì)應(yīng)化合物。其中Y為(H，OH)的化合物也可以通過(guò)在一種惰性溶劑例如CH2Cl2中在低溫下用BF3·OEt2和Et3SiH處理該羥基化合物而轉(zhuǎn)化成其中Y為(H，H)的對(duì)應(yīng)化合物。
其中R9為氫的式I化合物可以通過(guò)與一種氧化劑例如SeO2一起加熱而轉(zhuǎn)化成其中R9為羥基的對(duì)應(yīng)化合物。
其中R2為H、R3為H或OH、且W1為R21-芳基、R41-雜芳基、氨基或羥胺基衍生物的式IB化合物，是從其中W為5-溴的式1A化合物(式23或24的化合物)利用各種各樣的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)轉(zhuǎn)化例如鈴木反應(yīng)、Stille偶合、和Buchwald胺化制備的。反應(yīng)方案5顯示了從2，5-二溴吡啶出發(fā)的工藝方案5
膦酸酯22是從已知醇21出發(fā)用兩步轉(zhuǎn)化法制備的該醇用CH3SO2Cl處理，提供甲磺酰化物，然后用亞磷酸二乙酯鈉置換以提供22。中間體23也可以用Davis試劑進(jìn)行α-羥基化以提供醇24。23和24均可像方案6中所示那樣轉(zhuǎn)化成多種多樣的類似物方案6 如方案6中所示，溴化物(23或24)可以在鈀催化條件下與硼酸偶合(方法1)。若該硼酸具有一個(gè)官能團(tuán)，則隨后可以使其轉(zhuǎn)化。類似地，可以偶合芳基錫化合物(方法2)、芳基鋅化合物(方法3)和胺(方法4)。與乙烯醚的Heck反應(yīng)可以導(dǎo)入一個(gè)酮基，后者隨后可以進(jìn)行官能化(方法5)。使用三氟甲磺酸銅(I)作為催化劑，可以偶合咪唑(方法6)。該溴化物也可以轉(zhuǎn)化成一種氰化物，隨后可以使其轉(zhuǎn)化成諸如一種四唑(方法7)。
使用一種如方案7中所示的Diels-Alder策略，可以使各種各樣的二烯酸3與醇25偶合，而且可以使酯26遭遇熱環(huán)化，以提供Diels-Alder產(chǎn)物IC
方案7 醇25制備如下 醇25是從容易得到的(R)-(+)-3-丁炔-2-醇27制備的。將該醇保護(hù)成為其TBDPS醚，使該炔脫質(zhì)子、用低聚甲醛猝滅，以提供醇29。使用Lindlar催化劑在喹啉的存在下使該炔還原成順式鏈烯，并使該烯丙醇氧化以提供醛30，再使后者轉(zhuǎn)化成醇25。
其中R22為-CH2OC(O)CH3或其衍生物、R23為乙基、R2為H、其余變量同IA中的定義的式ID化合物，可以從對(duì)應(yīng)的四氫呋喃類似物出發(fā)通過(guò)開(kāi)環(huán)來(lái)制備。式ID化合物可以用眾所周知的方法轉(zhuǎn)化成式I的其它化合物，例如其中R22為-CH2OH的式IE化合物。其反應(yīng)顯示于方案8中方案8 四氫呋喃類似物31可以從3-甲?；?5，6-二氫-2H-吡喃(已知化合物)出發(fā)和使用方案1中所使用的類似程序制備。該環(huán)可以使用BBr3區(qū)域選擇性地打開(kāi)，而且可以將該醇保護(hù)，給出乙酸酯ID。溴化物用NaCNBH3還原、隨后乙酸根脫保護(hù)，提供了醇IE。
以上工藝的起始原料要么是商業(yè)上可得的、業(yè)內(nèi)已知的、要么是用業(yè)內(nèi)眾所周知的程序制備的。
上述工藝中沒(méi)有涉及的反應(yīng)性基團(tuán)在反應(yīng)期間可以用慣常保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，該保護(hù)基可以在反應(yīng)后用標(biāo)準(zhǔn)程序脫除。以下表A列出了一些典型保護(hù)基團(tuán)表A
本發(fā)明也涉及一種醫(yī)藥組合物，包含本發(fā)明的一種式I化合物和醫(yī)藥上可接受載體。式I化合物可以以任何一種慣常經(jīng)口劑型例如膠囊劑、片劑、散劑、扁囊劑、懸浮液劑或溶液劑給藥。這些配方和醫(yī)藥組合物可以使用慣常的醫(yī)藥上可接受賦形劑和添加劑以及慣常技術(shù)制備。這樣的醫(yī)藥上可接受賦形劑和添加劑包括無(wú)毒可兼容的填料、粘結(jié)劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑、矯味矯臭劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。
以上所提到的疾病或癥狀治療用式I化合物的日劑量是約0.001～約100mg/kg體重/日、較好約0.001～約10mg/kg體重/日。對(duì)于70kg的平均體重來(lái)說(shuō)，劑量水平是約0.1～約700mg藥/日，是以單一劑量或2～4分劑量給藥的。然而，精確劑量是由主治臨床醫(yī)生確定的，而且取決于所給藥化合物的藥效、患者的年齡、體重、病情和反應(yīng)。
下面是制備起始原料和式I化合物的例子。在各程序中使用了下列略語(yǔ)室溫(rt)、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、甲基(Me)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺。
制備1 步驟1 See J.Org.Chem.，59(17)(1994)，p.4789。
步驟2 在0℃往60％NaH(7.42g，185.5mmol，1.3eq.)在300ml THF的懸浮液中滴加三乙基膦?；宜狨?37ml，186.5mmol，1.3eq.)，混合物在0℃攪拌30分鐘。加入步驟1的產(chǎn)物(14.0g，142.7mmol)，混合物在0℃攪拌30分鐘。加入NH4Cl水溶液(500ml)使反應(yīng)停止，蒸發(fā)掉THF，水相用3×200ml Et2O萃取，合并的有機(jī)層用食鹽水(300ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物，經(jīng)色譜精制(5％己烷)后得到18.38g(收率77％)液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.29(d，1H，J＝15.4)，5.86(t，1H，J＝7.4)，5.76(d，1H，J＝15.4)，4.18(q，2H，J＝7.2)，2.22-2.15(m，2H)，1.74(d，3H，J＝0.7)，1.27(t，3H，J＝7.2)，1.00(t，3H，J＝7.7)13C NMR(100MHz，CDCl3)167.29，149.38，143.45，132.04，115.39，60.08，22.14，14.42，13.58，12.05MS169(MH+)步驟3 往步驟2產(chǎn)物(6.4g，38mmol)在THF和MeOH(各40ml)中的溶液中加入KOH(6.4g，114mmol，3eq.)的水(40ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，冷卻至0℃，然后加入H2O(100ml)和1N HCl(150ml)。混合物用EtOAc(3×100ml)萃取，合并的有機(jī)層用水(150ml)和食鹽水(150ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)后得到5.26g(收率99％)結(jié)晶固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40(d，1H，J＝16)，5.95(t，1H，J＝7.2)，5.79(d，1H，J＝16)，2.26-2.19(m，2H)，1.78(s，3H)，1.04(t，3H，J＝7.6)步驟4 往步驟3的產(chǎn)物(2.0g，14.3mmol)的CH2Cl2(70ml)溶液中加入草酰氯(2.5ml，28.7mmol，2eq.)和DMF(33μl，3mol％)。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)，得到的粗酰氯溶于CH2Cl2(70ml)中，冷卻至0℃。往其中加入DMAP(175mg，1.43mmol，0.1eq.)和醇4(2.62g，12.8mmol，0.9eq.)的CH2Cl2(5ml)溶液，接著加入Et2N(4ml，28.7mmol.2eq.)。混合物在0℃攪拌2小時(shí)，用Et2O(200ml)稀釋，用NaHCO3水溶液和食鹽水(各200ml)洗滌，然后用MgSO4干燥。將溶液過(guò)濾并濃縮，所得殘留物用5％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到3.56g(85％)淺黃色樹(shù)脂。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.33(m，6H)，5.93(t，1H，J＝7.4)，5.77(d，1H，J＝15.6)，5.62(q，1H，J＝6.2)，5.20(s，2H)，2.25-2.18(m，2H)，1.76(d，3H，J＝0.4)，1.58(d，3H，J＝6.2)，1.03(t，3H，J＝7.4)步驟5 往步驟4產(chǎn)物(3.19g，9.8mmol)的THF(50ml)溶液中加入Lindlar催化劑(320mg，10wt％)和喹啉(230μl，2.0mmol，0.2eq.)。該懸浮液在1atm H2下攪拌，直至原料消耗完了為止。將溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并蒸發(fā)。樹(shù)脂溶解在EtOAc(250ml)中，用1N HCl(3×100ml)和食鹽水(100ml)洗滌。該溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)后得到3.17g粗鏈烯，直接用于下一步驟。
步驟6 步驟5產(chǎn)物(3.15g，9.6mmol)的間二甲苯(100ml)溶液在185℃加熱10小時(shí)。冷卻至室溫后一邊加入DBU(290μl，1.94mmol，0.2eq.)一邊攪拌1小時(shí)。蒸出溶劑，粗產(chǎn)物用10％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到1.1g(35％)外(exo)產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.34(m，5H)，5.45(br s，1H)，5.14(ABq，J＝12.0，22.8，2H)，4.52(dq，J＝6.1，8.1，1H)，3.26-3.23(m，1H)，2.87(dd，J＝9.4，4.6，1H)，2.62(dt，J＝8.1，4.5，1H)，2.54(br s，1H)，1.71(t，J＝1.2，3H)，1.69-1.60(m，1H)，1.50-1.44(m，1H)，1.20(d，J＝6.4，3H)，0.77(t，J＝7.4，3H)13C NMR(100MHz，CDCl3)175.25，173.04，137.86，135.00，128.38，128.34，128.30，116.54，76.64，66.70，42.85，42.14，41.40，37.27，22.52，21.65，20.44，8.98[α]22D＝-64.4(c1，CH2Cl2)HRMS329.1754，計(jì)算值329.1753。
步驟7 往步驟6產(chǎn)物(1.35g，4.1mmol)的EtOAc(30ml)溶液中加入10％Pd-C(140mg，10wt％)，所得懸浮液在H2氣球下攪拌5小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物溶于MeOH(30ml)中，加入PtO2(100mg)，然后將混合物置于50psi H2壓的Parr容器中振蕩2天?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾，經(jīng)蒸發(fā)后得到980mg(99％)泡沫狀的酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)4.73-4.66(m，1H)，2.71(dd，J＝11.8，5.4，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.53(dt，J＝10.0，6.4，1H)，1.92，ddd，J＝13.4，6.0，2.6，1H)，1.63-1.57(m，1H)，1.52-1.20(unresolved m，3H)，1.30(d，J＝5.9，3H)，0.96(d，J＝6.6，3H)，0.93-0.89(m，1H)，0.80(t，J＝7.5，3H)MS319.1(MH+.DMSO)步驟8往步驟7產(chǎn)物(490mg，2.04mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入草酰氯(360μl，4.13mmol，2eq.)，接著加入1滴DMF。溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，脫除溶劑后得到粗酰氯，將其溶于甲苯(20ml)中，并冷卻至0℃。往其中加入Pd(PPh3)4(236mg，0.20mmol，0.1eq.)，接著加入Bu3SnH(825μl，3.07mmol，1.5eq.)?；旌衔镌?℃攪拌3小時(shí)，濃縮后用25％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到220mg(48％)樹(shù)脂狀標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.72(d，J＝3.6，1H)，4.70(dq，J＝5.7，9.5，1H)，2.71-2.64(m，2H)，2.56-2.51(m，1H)，1.98(ddd，J＝13.5，6.1，2.9，1H)，1.68-1.59(m，3H)，1.52-1.37(m，1H)，1.36(d，J＝5.9，3H)，1.32-1.20(m，1H)，1.00(d，J＝6.2，3H)，0.80(d，J＝7.3，3H)制備2 步驟1
按照McGinnis和Robinson，J.Chem.Soc.，404(1941)，407的程序制備該硫代吡喃烯醛(enal)。
步驟2 在0℃往60％NaH(6.3g，158mmol，1.3eq.)在THF(200ml)中的懸浮液中加入甲基二乙基膦?；宜狨?29ml，158mmol，1.3eq.)，混合物在0℃攪拌30分鐘，然后將溶液轉(zhuǎn)移步驟1產(chǎn)物(15.6g，122mmol)的THF(100ml)溶液中，在0℃攪拌1小時(shí)。加入NH4Cl(500ml)水溶液使反應(yīng)停止，蒸出THF。水相用Et2O(3×200ml)萃取，合并的有機(jī)層用水和食鹽水(各200ml)洗滌。溶液用MgSO4干燥，濃縮后所得殘留物用5％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到13.0g(58％)油。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.26(d，J＝15.9Hz，1H)，6.26(t，J＝4.4Hz，1H)，5.78(dd，J＝15.9，0.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.25-3.23(m，2H)，2.71(t，J＝5.8Hz，2H)，2.57-2.53(m，2H).
步驟3 往步驟2產(chǎn)物(13.0g，70.6mmol)的THF和MeOH(各50ml)溶液中加入KOH(11.9g，212mmol，3.0eq.)的水(50ml)溶液。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用水(100ml)稀釋，用1N HCl酸化。水相用EtOAc(3×200ml)萃取，合并的有機(jī)層用水和食鹽水(各300ml)洗滌。溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)后得到11.66g(97％)淺黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.34(d，J＝15.6Hz，1H)，6.32(t，J＝4.4Hz，1H)，5.78(d，J＝15.6Hz，1H)，3.26(d，J＝1.6Hz，2H)，2.72(t，J＝5.8Hz，2H)，2.59-2.55(m，2H).
步驟4 往4(5.2g)和EtOAc(120ml)溶液中加入Lindlar催化劑(520mg)，懸浮液在1atm H2下攪拌。45分鐘后加入另一部分催化劑(500mg)，再將混合物攪拌30分鐘?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土墊過(guò)濾，蒸發(fā)后得到5.2g(99％)所需的鏈烯。
1H NMFR(400MHz，CDCl3)7.38-7.26(m，5H)，6.32(dd，J＝11.9，6.6Hz，1H)，5.86(d，J＝12.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.12-5.07(m，1H)，3.20(br s，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H).
步驟5 在0℃往步驟3產(chǎn)物(2.45g，14.39mmol)的CH2Cl2(60ml)溶液中加入DCC(3.27g，15.85mmol，1.1eq.)，接著加入DMAP(352mg，2.88mmol，0.2eq.)，混合物在0℃攪拌30分鐘。往其中加入3.27g(15.85mmol，1.1eq.)步驟4的醇在10ml CH2Cl2中的溶液，混合物在0℃攪拌5小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。溶液用350ml Et2O稀釋，用2×200ml檸檬酸水溶液、200ml NaHCO3水溶液和200ml食鹽水洗滌。溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾后濃縮，所得殘留物用6％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到2.1g(41％)樹(shù)脂。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.32(m，5H)，7.45(d，J＝16.0Hz，1H)，6.38-6.34(m，1H)，6.26(t，J＝4.6Hz，1H)，6.21(d，J＝11.6Hz，1H)，6.19(d，J＝11.2Hz，1H)，5.85(dd，J＝11.6，1.2Hz，1H)，5.76(d，J＝16.0Hz，1H)，5.18(d，J＝1.2Hz，2H)，3.24(d，J＝2.0Hz，2H)，2.71(t，2H，J＝5.6Hz，2H)，2.56-2.52(m，2H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)步驟6 步驟5產(chǎn)物(2.1g，5.85mmol)的間二甲苯(50ml)溶液在密封管中在200℃加熱6小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，一邊加入DBU(178μl，1.19mmol，0.2eq.)，一邊攪拌1小時(shí)，濃縮后用15％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到1.44g(69％)所需的外產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.35(m，5H)，5.46(br s，1H)，5.16(ABq，J＝21.6，12.0Hz，2H)，4.42(dq，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.36-3.33(m 2H)，3.08(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，2.85(ddd，J＝13.9，12.4，2.5Hz，1H)，2.72-2.57(m，4H)，2.27-2.21(m，1H)，1.47-1.25(m，1H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)步驟7 在-78℃往步驟6產(chǎn)物(750mg，2.09nnol)的CH2Cl2(10m1)溶液中加入BBr3的CH2Cl2溶液(4.2ml，1M)。該溶液在-78℃攪拌30分鐘后在0℃攪拌30分鐘，然后倒入到K2CO3水溶液(100ml)中。水相用Et2O(2×50ml)洗滌，有機(jī)層用K2CO3水溶液(50ml)反萃。合并的有機(jī)相用1N HCl酸化后用EtOAc(3×50ml)萃取。EtOAc層用食鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)后得到500mg(89％)酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)5.50(br s，1H)，4.47(dq，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.43-3.39(m，1H)，3.36(d，J＝15.6Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，2.4Hz，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.70(dd，J＝10.6，4.2Hz，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.34-2.29(m，1H)，1.53-1.42(m，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H).
步驟8 往步驟7產(chǎn)物(500mg，1.86mmol)的MeOH(30ml)溶液中加入AcOH(3ml)和PtO2(250mg)，懸浮液在40psi H2壓的Parr容器中振蕩1.5天。用硅藻土墊濾除催化劑，將溶液濃縮，所得殘留物溶解在AcOH-MeOH-CH2Cl2混合物(0.5∶2∶97.5 v/v/v)中，通過(guò)短SiO2柱過(guò)濾，得到400mg(79％)樹(shù)脂狀還原產(chǎn)物，靜置時(shí)固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)4.68(dq，J＝9.4，5.9Hz，1H)，2.76-2.69(m，2H)，2.60-2.55(m，3H)，2.49(d，J＝11.6Hz，1H)，2.10(br s，1H)，1.93(ddd，J＝13.5，6.0，2.7Hz，1H)，1.60-1.48(m，2H)，1.45-1.19(m，3H)，1.33(d，J＝5.6Hz，3H).
步驟9 往步驟8產(chǎn)物(97mg，0.36mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入草酰氯(94μl)，接著加入1滴DMF。溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，濃縮后得到粗酰氯，將其溶于甲苯(3ml)中，并冷卻至0℃。往其中加入Pd(PPh3)4(42mg，0.04mmol，0.1eq.)，接著加入Bu3SnH(94μl)?；旌衔镌?℃攪拌3小時(shí)，濃縮后用25％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到73mg(80％)白色固體的醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.75(d，J＝2.8Hz，1H)，4.62(dq，J＝9.7，6.0Hz，1H)，2.8-2.70(m，2H)，2.65-2.55(m，3H)，2.50(d，J＝7.2Hz)，2.10(ddd，J＝13.2，6.4，3.0Hz，1H)，1.94(ddd，J＝13.6，6.0，3.0，1H)，1.69(dq，J＝10.9Hz，3.00Hz，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.42-1.20(m，3H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H).
步驟10在0℃往步驟9產(chǎn)物(90mg，0.35mmol)的MeOH(10ml)(4∶1 v/v)溶液中加入過(guò)量的NaBH4，混合物在0℃攪拌15分鐘。加入NH4Cl水溶液(50ml)，使反應(yīng)停止，用EtOAc(3×20ml)萃取。合并的有機(jī)層用食鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮后得到粗醇。將該粗醇的MeOH-THF(6ml，1∶1 v/v)溶液加入到含有過(guò)量用二噁烷和THF洗滌過(guò)的阮內(nèi)鎳的燒瓶中。該懸浮液在回流下加熱3小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，濃縮，用25％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到54mg(67％)樹(shù)脂狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.70(dq，J＝9.7，5.9Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.5，3.4Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.5，7.6Hz，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.46(ddd，J＝9.6，7.2，5.2Hz，1H)，1.90(ddd，J＝13.5，6.1，3.1Hz，1H)，1.87-1.81(m，1H)，1.77(br s，1H)，1.66-1.59(m，1H)，1.50(d，J＝6.0Hz，3H)，1.48-1.36(m，2H)，1.25-1.14(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(d，J＝7.5Hz，3H)13C NMR(100MHz，CDCl3)178.58，77.63，61.79，45.10，42.49，39.37，38.65，33.44，31.96，21.39，19.91，19.74，7.26.
制備3
步驟1 按Wang et.al.Tet.Lett，41，(2000)，p.4335-4338所述程序制備。
步驟2往步驟1產(chǎn)物(20g，106mmol)和Et3N(17.8ml，128mmol，1.2eq.)在CH2Cl2(300ml)中的保持在～-30℃的溶液中徐徐加入CH3SO2Cl(9.1ml，118mmol，1.1eq.)。將該淤漿攪拌1小時(shí)，同時(shí)使其混熱至0℃。反應(yīng)混合物用NaHCO3水溶液(500ml)稀釋，分離出有機(jī)層。水層用Et2O(2×200ml)萃取，合并的有機(jī)層用NaHCO3水溶液(2×300ml)和食鹽水(300ml)洗滌。溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)后得到粗甲磺酸酯，照原樣用于下一步驟。1H NMR8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.10(s，3H).
步驟3在室溫下往60％ NaH(8.5g，212mmol，2.0eq.)在THF(500ml)中的懸浮液中逐滴加入亞磷酸二乙酯(27.4ml，213mmol，2eq.)，將混合物攪拌1小時(shí)。往該渾混溶液中加入步驟2產(chǎn)物的THF(125ml)溶液，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水(500ml)使反應(yīng)停止，蒸出THF，水層用EtOAc萃取(4×150ml)。合并的有機(jī)層用K2CO3水溶液(2×300ml)和食鹽水(300ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用5∶95的CH3OH-CH2Cl2作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到31.7g(97％)油。1H NMR8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.12-4.05(m，4H)，3.36(d，J＝22.0Hz，2H)，1.27(t，J＝7.0Hz，6H)
制備4 在0℃往制備3產(chǎn)物(15g，49mmol，1.5eq.)的THF溶液中加入1MLHMDS的THF溶液(49ml，49mmol，1.5eq.)，然后將該溶液攪拌30分鐘。往其中加入Ti(OiPr)4(14.4ml，49mmol，1.5eq.)，接著加入制備1產(chǎn)物(7.3g，32mmol)的THF(30ml)溶液，混合物在室溫下攪拌45分鐘。該溶液用酒石酸鉀鈉的水溶液(300ml)稀釋，然后蒸出THF。所得淤漿用EtOAc萃取(4×100ml)，合并的有機(jī)層用食鹽水(100ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，所得粗產(chǎn)物用15∶85的EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到11.8g(96％)泡沫狀物質(zhì)。1H NMR8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝B.4，2.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝15.6，10.0Hz，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，4.75-4.68(m，1H)，2.69-2.56(m，2H)，2.32(dt，J＝10.1，6.5Hz，1H)，1.98(ddd，J＝13.4，6.6，2.8Hz，1H)，1.67-1.59(m，1H)，1.47-1.39(m，2H)，1.37(d，J＝5.9Hz，3H)，1.31-1.20(m，2H)，0.98(d，J＝6.2Hz，3H)，0.73(t，J＝7.5Hz，3H)制備5 在-78℃往制備4產(chǎn)物(7.2g，19mmol)的THF(100ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(23ml，23mmol，1.2eq.)。該溶液在-78℃攪拌30分鐘，在0℃攪拌30分鐘，然后再冷卻回到-78℃。往其中加入(1S)-(+)-(10-樟腦磺?；?oxaziridine(6.0g，26mmol，1.4eq.)的THF(50ml)溶液，混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，在0℃攪拌1.5小時(shí)。往該溶液中加入NH4Cl水溶液(300ml)。蒸出THF，水層用EtOAc萃取(4×100ml)，合并的有機(jī)層用食鹽水(100ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，所得粗產(chǎn)物用15∶20∶65的EtOAc-CH2Cl2-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到6.4g(85％)泡沫狀物質(zhì)。1H NMR8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝15.6，9.8Hz，1H)，6.48(d，J＝15.6Hz，1H)，4.62-4.55(m，1H)，3.72(brs，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.28(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，1.81-1.78(m，2H)，1.63-1.58(m，1H)，1.44-1.27(m，3H)，1.37(d，J＝6.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.73(t，J＝7.5Hz，3H)制備6 步驟1在室溫下往(R)-(+)-3-丁炔-2-醇(5ml，64mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入DMAP(780mg，6.4mmol，0.1eq.)、叔丁基二苯基氯硅烷(17.4ml，67mmol，1.05eq.)和Et3N(9.8ml，70mmol，1.1eq.)。將該混合物攪拌過(guò)夜，用Et2O(400ml)稀釋，用1N HCl(2×200ml)、NaHCO3水溶液(200ml)和食鹽水(200ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)后得到約20g油，照原樣用于下一步驟。
步驟2在-78℃往步驟1產(chǎn)物的THF(200ml)溶液中加入2.5M BuLi的己烷溶液(30.4ml，76mmol，1.1eq.)，將該溶液攪拌1小時(shí)，然后加入固體多聚甲醛(4.15g，138mmol，2.0eq.)?；旌衔镌?78℃攪拌15分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入NH4Cl水溶液(500ml)使反應(yīng)停止。蒸出THF，水層用EtOAc萃取(3×200ml)。合并的有機(jī)層用水(2×300ml)和食鹽水(300ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，所得粗產(chǎn)物用10％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到16.5g(71％)樹(shù)脂。
1H NMR7.77-7.74(m，2H)，7.71-7.68(m，2H)，7.46-7.36(m，6H)，4.53(tq，J＝1.8，6.5Hz，1H)4.08(dd，J＝6.2，1.8Hz)，2.82(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07(s，9H)實(shí)施例1 在0℃往膦酸酯(650mg，2.01mmol，2eq.)的THF(8ml)溶液中加入BuLi的己烷溶液(790μl，2.5M，2.0mmol，2eq.)，將該混合物攪拌10分鐘，然后加入Ti(OiPr)4(590μl，2.0mmol，2eq.)，該溶液在室溫下攪拌10分鐘。往該溶液中加入制備1產(chǎn)物(220mg，0.98mmol)的THF(3ml)溶液，混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。往該溶液中加入Rochelles鹽水溶液(100ml)，然后蒸出THF。水相用EtOAc萃取(3×30ml)，合并的有機(jī)層用食鹽水(50ml)。該溶液用MgSO4干燥，濃縮，所得殘留物用20％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到樹(shù)脂狀標(biāo)題化合物(240mg，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.78(d，J＝2.0，1H)，7.82(dd，J＝2.4，8.0，1H)，7.44(dt，J＝5.7，8.1，1H)，7.36(dt，J＝1.2，7.7，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.09(ddt，J＝2.5，1.0，8.4，1H)，6.61(dd，J＝15.3，8.6，1H)，6.56(d，J＝15.3，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.4，1H)，1.99((ddd，J＝13.5，6.1，2.9，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.42(d，J＝5.9，3H)，1.39-1.22(m，2H)，0.99(d，J＝6.6，3H)，0.76(t，J＝7.5，3H)FAB HRMS394.2184，計(jì)算值394.2182分析，計(jì)算值C25H28FNO2·HClC，69.84；H，6.80；N，3.26。實(shí)測(cè)值C，71.00；H，6.96；N，3.19。
按照類似的程序，用適當(dāng)?shù)撵⑺狨ブ频昧讼率龌衔?A 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.73(bs，1H)，7.84(dt，J＝2.0，8.0，1H)，7.44(dt，J＝1.7，7.7，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.30(d，J＝8.0，1H)，7.25(dt，J＝7.6，1.1，1H)，7.18(ddd，J＝10.6，8.4，1.2，1H)，6.62(dd，J＝15.1，8.6，1H)，6.56(d，J＝15.1，1H)，4.79-4.72(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.5，1H)，1.99(ddd，J＝13.5，6.1，2.9，1H)，1.70-1.57(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.42(d，J＝5.9，3H)，1.39-1.22(m，2H)，0.99(d，J＝6.6，3H)，0.76(t，J＝7.3，3H)FAB HRMS394.2184，計(jì)算值394.2182.
實(shí)施例2 往制備2產(chǎn)物(50mg，0.22mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入NMO(78mg，0.67mmol，3eq.)和4分子篩(約50mg)。攪拌10分鐘后加入TPAP(8mg，0.02mmol，0.1eq.)，再繼續(xù)攪拌40分鐘。混合物用Et2O(20ml)稀釋，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮后得到的殘留物再通過(guò)SiO2短柱過(guò)濾，用30％EtOAc-己烷洗脫，得到38mg醛。
在0℃在另一個(gè)含有該膦酸酯(210mg，0.56mmol，3.3eq.)的THF(1.5ml)溶液的燒瓶中加入2.0M的BuLi己烷溶液(224μl，0.56mmol，3.3eq.)，將該混合物攪拌20分鐘。加入上醛的THF(1.5ml)溶液，混合物在0℃攪拌1小時(shí)。該溶液用EtOAc(20ml)稀釋，用水(2×20ml)和食鹽水(20ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，所得殘留物用25％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行制備薄層色譜(TLC)精制，得到9mg標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.81 br s，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝15.6，9.2Hz，1H)，6.57(d，J＝15.6Hz，1H)，4.79-4.72(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.37(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，2.00(ddd，J＝13.5，6.3，2.7Hz，1H)，1.64-1.56(m，1H)，1.51-1.23(m 4H)，1.42(d，J＝6.2Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)FABHRMS446.2306(MH+)，計(jì)算值446.2280.
用類似的程序也制備了下述化合物
實(shí)施例31H NMR(400MHz，CDCl3)8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.37-7.26(m，4H)，6.65-6.55(m，2H)，4.78-4.71(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，1.99(ddd，J＝13.7，6.3，2.9Hz，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.50-1.45(m，2H)，1.43(d，J＝5.6Hz，3H)，1.33-1.25(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H)[α]20D＝+13.2°(c0.5，MeOH)；FAB HRMS410.1891(MH+)，計(jì)算值410.1887 實(shí)施例41H NMR(400MHz，CDCl3)8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.54 br s，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝15.3，9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝15.3Hz，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.31(dt，J＝10.1，6.5Hz，1H)，1.98(ddd，J＝13.5，6.4，2.9Hz，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.49-1.43(m，2H)，1.40(d，J＝6.0Hz，3H)，1.33-1.21(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.75(t，J＝7.4Hz，3H)<76504-097-A-Hin 2A>[α]20D＝+23.1°(c0.5，MeOH)FAB HRMS410.1887(MH+)，計(jì)算值410.1887
實(shí)施例51H NMR(400MHz，CDCl3)8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.31-7.21(m，3H)，6.63(dd，J＝15.5，8.8Hz，1H)，6.57(d，J＝15.5Hz，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，1.99(ddd，J＝13.6，6.4，2.8Hz，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.50-1.45(m，2H)，1.43(d，J＝6.0Hz，3H)，1.35-1.22(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H)[α]20D＝+5.8°(c0.4，MeOH)FAB HRMS444.1491(MH+)，計(jì)算值444.1497.
實(shí)施例6 在-78℃往實(shí)施例1產(chǎn)物(540mg，1.37mmol)的THF(8ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(1.65ml，1.65mmol，1.2eq.)。該溶液在-78℃攪拌15分鐘，在0℃攪拌30分鐘，冷卻回到-78℃后加入(1S)-(+)-(10-樟腦磺?；?oxaziridine(475mg，2.10mmol，1.5eq.)的THF(4ml)溶液。在-78℃將該混合物攪拌15分鐘，然后讓其緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。往該混合物中加入NH4Cl水溶液(100ml)，然后用EtOAc萃取(3×30ml)。合并的有機(jī)層用30ml食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮后用15∶20∶65的EtOAc-CH2Cl2-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到390mg(69％)樹(shù)脂。1H NMR8.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.44(dt，J＝6.0，8.0Hz，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.09(ddt，J＝1.0，2.4，8.3Hz，1H)，6.67-6.58(m，2H)，4.67-4.60(m，1H)，2.85-2.79(m，2H)，2.32(dq，J＝1.5，5.7Hz，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.79-1.75(m，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.54-1.46(m，1H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)，1.43-1.32(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H).
Suzuki偶聯(lián)程序的實(shí)例是制備4或5的溴化物溶液與硼酸(1.0-2.0eq)、K2CO3(4eq.)和Pd(PPh3)4(5-10mol％)在甲苯∶EtOH∶H2O(4∶2∶1，v/v/v)中在100℃加熱，直至反應(yīng)完畢為止。反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，有機(jī)層用食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮后進(jìn)行色譜精制，得到所需化合物。
用上述的Suzuki程序制備了下述化合物實(shí)施例7 1H NMR8.54(dd，J＝2.2，0.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.31-7.25(m，4H)，7.22-7.20(m，1H)，6.65-6.56(m，1H)，4.67-4.60(m，1H)，3.20(br s，1H)，2.89-2.80(m，1H)，2.34(ddd，J＝10.1，5.7，1.5Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.91-1.77(m，2H)，1.70-1.64(m，1H)，1.55-1.43(m，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)，1.39-1.25(m，1H)，0.98(d，J＝6.50，3H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)實(shí)施例8 1H NMR8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.47(t，J＝7.4Hz，2H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.67-4.60(m，1H)，3.56(br s，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.34(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，1.87-1.80(m，2H)，1.70-1.63(m，1H)，1.53-1.33(m，3H)，1.44(d，J＝6.0Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H).也用Suzuki程序以適當(dāng)?shù)脑噭┲苽淞巳缦陆Y(jié)構(gòu)的化合物 其中R3、R22、R23和W的定義如下表所示(Me是甲基，Et是乙基，Ph是苯基) 實(shí)施例9 往制備5產(chǎn)物(0.127mmol)的無(wú)水甲苯(5ml)溶液中加入苯胺(0.254mmol，2eq.)、磷酸鉀(0.380mmol，3eq.)、乙酸鈀(6.5mol％)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(13mol％)。往該混合物中通N22分鐘，然后在密封管中加熱至120℃。16小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中，用Et2O(3×)萃取。合并的萃取物用食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。用閃色譜精制(含2-5％CH3OH的CH2Cl2)后得到所需化合物，收率66％。1H NMR8.31(d，J＝2.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝0.9，8.5Hz，1H)，6.97(t，J＝7.4Hz，1H)，6.50(d，J＝15.6Hz，1H)，6.25(dd，J＝10.4，15.6Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.43(br s，1H)，2.79-2.76(m，1H)，2.31(dd，J＝5.6，9.2Hz，1H)，1.91-1.79(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.41-1.35(m，2H)，1.39(d，J＝6.0Hz，3H)，1.31-1.25(m，1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H)用類似的程序制備了下式的化合物 式中W如下表中所定義 實(shí)施例10 步驟1-3 步驟1制備6的炔(3.1g，9.2mmol)、喹啉(215μl，1.8mmol，0.2eq.)和Lindlar催化劑(310mg，10wt％)在EtOAc(50ml)中的懸浮液在1atm.H2(氣球)下攪拌，反應(yīng)進(jìn)程用NMR監(jiān)控。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用1N HCl和食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)后得到約3.4g樹(shù)脂，照原樣用于下一步驟。
步驟2在室溫下將Dess-Martin試劑(4.28g，10.1mmol，1.1eq.)加入到步驟1產(chǎn)物和NaHCO3(1.54g，18.3mmol，2eq.)在CH2Cl2(30ml)中的混合物中，攪拌1小時(shí)?；旌衔镉肊t2O(60ml)和Na2S2O3·5H2O(4.55g，18.3mmol，2eq.)與NaHCO3(1.54g，18.3mmol，2eq.)在水(100ml)中的溶液稀釋，然后激烈攪拌直至2層變清為止。分離出有機(jī)層，水層用Et2O萃取(2×50ml)。合并的有機(jī)層用Na2S2O3/NaHCO3水溶液(100ml)和食鹽水(100ml)洗滌，用MgSO4干燥過(guò)濾并蒸發(fā)后得到約3.5g醛，照原樣用于下一步驟。
步驟3在0℃往通式 所示的膦酸酯(3.9g，12.1mmol，1.3eq.)的THF(30ml)溶液中加入60％NaH在礦物油中的懸浮液(480mg，12.0mmol，1.3eq.)，將該混合物攪拌20分鐘。往溶液中加入步驟2產(chǎn)物的THF(15ml)溶液，在0℃攪拌1小時(shí)后用NH4Cl水溶液(200ml)稀釋。蒸出THF，水層用EtOAc萃取(3×75ml)。合并的有機(jī)層用食鹽水(100ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾后濃縮，所得殘留物用5％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到4.0g(87％)樹(shù)脂。1H NMR8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.73-7.66(m，4H)，7.47-7.26(m，9H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(ddt，J＝1.1，2.5，8.4Hz，1H)，7.00(ddd，J＝15.3，11.5，1.1Hz，1H)，6.52(d，J＝15.2Hz，1H)，6.05-5.99(m，1H)，5.74-5.69(m，1H)，4.93-4.86(m，1H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(s，3H)步驟4 在0℃往甲硅烷基醚(4.0g，7.88mmol)的THF(30ml)溶液中加入1M TBAF的THF溶液(11.8ml，11.8mmol，1.5eq.)，混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。用NH4Cl水溶液(150ml)稀釋，蒸出THF，水層用EtOAc萃取(3×60ml)。合并的有機(jī)層用水(50ml)和食鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，所得殘留物用30％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到2.0g(94％)樹(shù)脂。1H NMR8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.64(ddd，J＝15.1，11.5，1.1Hz，1H)，7.44(dt，J＝5.6，7.9Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.09(ddt，J＝1.0，2.5，8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.24(t，J＝11.2Hz，1H)，5.70-5.65(m，1H)，5.07-5.00(m，1H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)
步驟5 往步驟4的醇(110mg，0.41mmol)和酸(85mg，0.61mmol，1.5eq)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中加入DCC(130mg，0.63mmol，1.5eq.)和DMAP(10mg，0.08mmol，0.2eq.)，在0℃攪拌直至反應(yīng)完畢為止。混合物用Et2O(50ml)稀釋，用NaHCO3水溶液(2×20ml)和食鹽水(20ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，所得殘留物用10％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到135mg(84％)樹(shù)脂。1H NMR8.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.67(ddd，J＝15.3，11.5，1.2Hz，1H)，7.47-7.27(m，5H)，7.15(ddt，J＝2.0，1.0，8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.29(dt，J＝0.8，11.4Hz，1H)，6.11-6.00(m，1H)，5.88(t，J＝7.6Hz，1H)，5.63(t，J＝10.0Hz，1H)，2.24-2.16(m，2H)，7.76(d，J＝0.8Hz，3H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)步驟6步驟5的四烯(130mg)的甲苯(10ml)溶液在密封管中在185℃攪拌7小時(shí)，冷卻至室溫，加入10μl DBU，攪拌3小時(shí)。將該溶液濃縮，然后用制備色譜精制，得到63mg(49％)樹(shù)脂。1H NMR8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.41(dt，J＝6.0，8.0Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.06(ddt，J＝1.0，2.7，8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝16.0Hz，1H)，6.47(dd，J＝15.8，9.8Hz，1H)，5.62-561(m，1H)，4.55(dq，J＝4.0，6.4Hz，1H)，3.27-3.24(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.78(d，J＝1.5Hz，3H)，1.69-1.59(m，1H)，1.50-1.45(m，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)用類似的程序制備了如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R11、R22、R23和W的定義如下表所示(Me是甲基，Et是乙基，Bn是芐基)
實(shí)施例11 往制備4的產(chǎn)物(100mg)、2-(三正丁基錫烷基)吡啶(292mg)和Pd(PPh3)4(31mg)在甲苯(5ml)中的溶液中通N2，然后在密封管中在120℃加熱過(guò)夜?；旌衔镉肗H4Cl水溶液稀釋，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，所得殘留物用2％CH3OH-CH2Cl2作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到83mg樹(shù)脂。
將該樹(shù)脂溶解在THF(5ml)中，冷卻至-78℃，加入1M LHMDS的THF溶液(290μl)，在0℃攪拌1小時(shí)，然后冷卻至-78℃。往其中加入(1S)-(+)-(10-樟腦磺?；?oxaziridine(76mg)的THF溶液。攪拌約1.5小時(shí)后加入NH4Cl水溶液使反應(yīng)停止，用EtOAc萃取。有機(jī)層用食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾后濃縮，所得殘留物用制備色譜精制，得到20mg標(biāo)題化合物。HRMS393.2185(MH+)，計(jì)算值393.2178。
用類似的程序制備了下述化合物 其中W按下表定義 實(shí)施例12 步驟1在-78℃往噁唑(75μl，1.1mmol)的THF(2ml)溶液中加入2.5MBuLi己烷溶液(465μl，1.2mmol，2.2eq.)，將該混合物攪拌30分鐘。往其中加入0.5M ZnCl2的Et2O(4.3ml，2.2mmol，4eq.)，混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后在0℃攪拌30分鐘。
步驟2另外，在0℃往Pd(PPh3)2Cl2(37mg，0.05mmol)在THF中的懸浮液中加入2.5M BuLi己烷溶液(43μl，0.11mmol)，將懸浮液攪拌20分鐘。將該溶液加入到步驟1的鋅酸鹽中，接著加入制備4的產(chǎn)物(200mg，0.5mmol)，然后將混合物回流過(guò)夜。讓其冷卻，用NH4Cl水溶液(60ml)稀釋后用EtOAc萃取(3×20ml)。合并的有機(jī)層用食鹽水(20ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾蒸發(fā)，并用制備TLC精制，得到29mg樹(shù)脂。
HRMS367.2025(MH+)，計(jì)算值367.2022。
實(shí)施例13 步驟1制備5的產(chǎn)物(60mg，0.15mmol)、Et3N(26μl，0.19mmol，1.2eq.)、二(二苯基膦基)丙烷(3mg，7μmol，5mol％)、Pd(OAc)2(1.7mg，7.6Hmol，5mol％)和乙烯基正丙基醚(85μl，0.76mmol，5eq.)在DMF(1.5ml)中的溶液在密封管中在100℃加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，用2N HCl(2ml)攪拌2小時(shí)?；旌衔镉肗aHCO3水溶液稀釋，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，過(guò)濾后濃縮，所得殘留物用制備TLC精制，得到25mg酮。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(13mg，36μmol)和羥基胺鹽酸鹽(8mg，0.12mmol)在吡啶(0.5ml)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉肗H4Cl水溶液(30ml)稀釋，用EtOAc(2×10ml)萃取，合并的有機(jī)層用食鹽水(10ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，所得殘留物用制備TLC精制，得到13mg樹(shù)脂狀標(biāo)題化合物。HRMS373.2113(MH+)，計(jì)算值373.2127。
用類似的程序制備了下述化合物 實(shí)例13-2HRMS387.2300(MH+)
實(shí)施例14 制備5的產(chǎn)物(100mg，0.25mmol)、咪唑(35mg，0.51mmol，2.0eq.)、三氟甲磺酸銅(I)苯絡(luò)合物(13mg，0.026mmol，0.1eq.)、1，10-菲洛啉(46mg，0.26mmol，1eq.)、二亞芐基丙酮(6mg，0.026mmol，0.1eq.)和Cs2CO3(125mg，0.38mmol，1.5eq.)在間二甲苯(3ml)中的溶液在密封管中用氬氣鼓泡，然后在130℃加熱過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，用NH4Cl水溶液(40ml)稀釋，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有機(jī)層用食鹽水(10ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾后濃縮，所得殘留物用制備TLC精制，得到43mg(44％)標(biāo)題化合物。HRMS382.2133(MH+)，計(jì)算值382.2131。
用類似的程序制備了下述化合物 實(shí)例14-2HRMS396.2286(MH+)
實(shí)施例15 制備5的產(chǎn)物(1.0g，2.54mmol)、Zn(CN)2(300mg，2.56mmol，1eq.)、Pd2(dba)3(116mg，0.13mmol，5mol％)和二苯基膦基二茂鐵(170mg，0.31mmol，12mol％)在DMF(10ml)和水(100μl，1vol％)中的混合物在密封管中用氬氣鼓泡，在120℃加熱5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc萃取(150ml)，用水(3×50ml)和食鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4干燥、過(guò)濾后蒸發(fā)，所得殘留物用30％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到800mg(93％)的芳基氰化物。
該芳基氰化物(100mg，0.29mmol)、NaN3(115mg，1.77mmol，6eq.)和NH4Cl(95mg，1.78mmol，6eq.)在DMF(2ml)中的混合物在密封管中在120℃加熱過(guò)夜。冷卻至室溫，用水(10ml)稀釋，用CH2Cl2萃取，濃縮，所得粗產(chǎn)物用制備TLC精制，得到50mg固體標(biāo)題化合物。HRMS384.2033(M+H+)，計(jì)算值384.2036。
實(shí)施例16 步驟1往化合物31a(其中W是3-氟苯基)(480mg，1.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入1M BBr3的、CH2Cl2溶液(11.7ml，11.7mmol，10eq.)，將該混合物回流2.5小時(shí)，然后用NaHCO3水溶液(100ml)稀釋。攪拌約30分鐘后，分離出有機(jī)層，水層用CH2Cl2(2×40ml)萃取。合并的有機(jī)層用NaHCO3水溶液(100ml)和食鹽水(100ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)后得到粗醇。
將該粗醇溶解在CH2Cl2(12ml)中，冷卻至0℃，加入Ac2O(225μl，2.4mmol，2eq.)，接著加入DMAP(27mg，0.24mmol，0.2eq.)和Et3N(0.5ml，3.6mmol，3eq.)。攪拌約2小時(shí)后混合物用EtOAc(80ml)稀釋，用NaHCO3水溶液(2×50ml)和食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾后蒸發(fā)，所得殘留物用40％EtOAc-己烷作洗脫液進(jìn)行色譜精制，得到350mg(56％)白色泡沫狀的實(shí)施例16-A。
HRMS530.1336，計(jì)算值530.1342。
步驟2實(shí)施例16-A(53mg，0.1eq.)、NaCNBH3(32mg，0.5mmol，5eq.)在HMPA(1ml)中的混合物在80℃攪拌4小時(shí)，冷卻至室溫，用水(30ml)稀釋，用EtOAc萃取(3×15ml)。合并的有機(jī)層用食鹽水(20ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，然后用制備TLC精制，得到27mg樹(shù)脂。往其中加入K2CO3(32mg)在CH3OH-H2O混合物(2ml，9∶1 v/v)中的溶液，該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔镉盟?30ml)稀釋，用EtOAc萃取(3×10ml)，合并的有機(jī)層用食鹽水(10ml)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，然后通過(guò)SiO2短柱過(guò)濾，得到17mg(72％)實(shí)施例16-B樹(shù)脂。
HRMS410.2126，計(jì)算值410.2131。
用類似的程序制備了如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R3、R22、R23和W按下表定義(Me是甲基，Et是乙基) 以下配方以實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明的一些劑型。在每種劑型中，“有效化合物”這一術(shù)語(yǔ)系指式I化合物。
實(shí)施例A片劑序號(hào)組分mg/片mg/片1 有效化合物 100 5002 乳糖(美國(guó)藥典) 122 1133 玉米淀粉，食品級(jí)，純化水中的10％糊狀物 30 404 玉米淀粉，食品級(jí) 45 405 硬脂酸鎂 37合計(jì) 300 700制造方法將第1項(xiàng)和第2項(xiàng)用適當(dāng)混合機(jī)混合10～15分鐘。該混合物用第3項(xiàng)造粒。必要時(shí)將濕顆粒碾過(guò)一個(gè)粗篩(例如1/4″，0.63cm)。使?jié)耦w粒干燥。必要時(shí)將干燥的顆粒過(guò)篩、與第4項(xiàng)混合、混合10～15分鐘。添加第5項(xiàng)、混合1～3分鐘。將該混合物在適用壓片機(jī)上壓成適當(dāng)尺寸和重量。
實(shí)施例B 膠囊劑序號(hào)組分mg/片mg/片1 有效化合物 1005002 乳糖(美國(guó)藥典) 1061233 米淀粉，食品級(jí) 40 704 硬脂酸鎂(國(guó)家藥典) 4 7合計(jì) 250700制造方法將第1、2和3項(xiàng)用適當(dāng)摻合機(jī)混合10～15分鐘。添加第4項(xiàng)、再混合1～3分鐘。在一臺(tái)適用封裝機(jī)上把混合物灌裝到適用的兩件式硬質(zhì)明膠膠囊中。
式I化合物的活性可以用以下程序確定。
凝血酶受體拮抗藥的離體測(cè)試程序[3H]haTRAP的制備把A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg)和10％Pd/C(5.07mg)懸浮于DMF(250μl)和二異丙基乙胺(10μl)中。把該容器附著到氚線上、在液氮中冷凍、評(píng)估。然后，把氚氣(342mCi)添加到該燒瓶中，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成時(shí)，除去過(guò)量氚，反應(yīng)的肽溶液用DMF(0.5ml)稀釋、過(guò)濾除去催化劑。所收集的粗肽/DMF溶液用水稀釋、冷凍干燥以除去不穩(wěn)定的氚。將固體肽再溶解于水中、重復(fù)冷凍干燥過(guò)程。將氚化的肽([3H]haTRAP)溶解于0.5ml 0.1％TFA水溶液中，用HPLC在下列條件下精制柱，Vydac C18，25cm×9.4mm內(nèi)徑；移動(dòng)相，(A)0.1％TFA水溶液，(B)0.1％TFA/CH3CN；梯度(A/B)在30分鐘內(nèi)100/0～40/60；流量率，5ml/分鐘；檢測(cè)，UV在215nm。[3H]haTRAP的放射化學(xué)純度用HPLC分析時(shí)為99％。以18.4Ci/mmol的比活性得到14.9mCi的一批物料。
血小板膜的制備血小板膜是用Natarajan et al(Natarajan et al，Int.J.PeptideProtein Res.45145-151(1995))的方法的改進(jìn)方法，從得自北澤西血液中心(新澤西州東奧蘭治)收集48小時(shí)內(nèi)的20單位血小板濃縮物制備的。所有步驟都在批準(zhǔn)的生物隱患安全條件下在4℃進(jìn)行。血小板在4℃以100×g離心分離20分鐘，以除去紅細(xì)胞。將上清液潷出、以3000×g離心分離15分鐘，使血小板沉淀。把血小板再懸浮于10mM Tris-HCl(pH7.5)、150mM NaCl、5mM EDTA中，使總體積為200ml，并以4400×g離心分離10分鐘。這個(gè)步驟再重復(fù)2次。把血小板再懸浮于5mM Tris-HCl(pH7.5)、5mM EDTA中，使最終體積為大約30ml，并在一臺(tái)Dounce勻漿機(jī)中勻漿20沖程。以41,000×g使血小板膜沉淀、再懸浮于40～50ml 20mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM EDTA、0.1mM二硫蘇糖醇中，10ml等分樣品用液N2冷凍、在-80℃貯存。為完成膜分離，使等分樣品融化、合并、用Dounce勻化器勻化5沖程。使膜沉淀，用10mM三乙醇胺-HCl(pH7.4)、10mM EDTA洗滌3次，再懸浮于20～25ml 50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、和1％DMSO中。取膜的等分樣品用液氮冷凍、并在-80℃貯存。膜能穩(wěn)定至少3個(gè)月。20單位血小板濃縮物典型地產(chǎn)生250mg膜蛋白。蛋白質(zhì)濃度用Lowry試驗(yàn)(Lowryet al，J.Biol.Chem.，193265-275(1951))測(cè)定。
高通過(guò)量凝血酶受體放射配體結(jié)合試驗(yàn)使用Ahn等人(Ahn et al，Mol.Pharmacol.，51350-356(1997))的凝血酶受體放射配體結(jié)合試驗(yàn)的改進(jìn)方法，篩選了凝血酶受體拮抗藥。該試驗(yàn)用96孔Nunc平皿(Cat.No.26920)以最終試驗(yàn)體積為200μl進(jìn)行。血小板膜和[3H]haTRAP用結(jié)合緩沖劑(50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.1％BSA)分別稀釋到0.4mg/ml和22.2nM。試驗(yàn)化合物的儲(chǔ)備溶液(10mM，100％DMSO中)進(jìn)一步用100％DMSO稀釋。除非另有指出，否則每個(gè)孔中均添加10μl稀釋的化合物溶液和90μl放射配體(最終濃度為5％DMS0中10nM)，通過(guò)添加100μl膜(40μg蛋白質(zhì)/孔)使反應(yīng)啟動(dòng)。該結(jié)合沒(méi)有受到5％DMSO的顯著抑制。化合物以三種濃度(0.1、1和10μM)進(jìn)行試驗(yàn)。這些平皿加蓋，并在一臺(tái)Lab-Line Titer Playe Shaker上在室溫下緩緩地旋渦式混合1小時(shí)。將Packard UniFilter GF/C過(guò)濾板在0.1％聚乙烯亞胺中浸漬至少1小時(shí)。培養(yǎng)的膜用一個(gè)PackardFilterMate通用收獲器收獲，并迅速用300μl冰冷50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA洗滌4次。向每個(gè)孔中添加MicroScint 20閃爍雞尾酒(25μl)，各該平皿用一臺(tái)Packard TopCount微平皿閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。特異性結(jié)合定義為總結(jié)合量減去在過(guò)量(50μM)無(wú)標(biāo)記haTRAP的存在下觀察到的非特異性結(jié)合?；衔飳?duì)[3H]haTRAP與凝血酶受體結(jié)合的％抑制是從以下關(guān)系計(jì)算的 材料A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2和A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2是由AnaSpec公司(美國(guó)加利福尼亞州圣何塞)按要求合成的。這些肽的純度＞95％。氚氣(97％)購(gòu)自EG&G Mound公司(美國(guó)俄亥俄州邁阿密斯堡)。該氣體隨后灌裝并存放在IN/US Systems公司的一個(gè)Trisorber上。MicroScint 20閃爍雞尾酒是從Packard儀器公司得到的。
Cynomolgus猴全血活體外血小板凝聚方案給藥和采血讓意識(shí)清醒的cynomolgus猴平衡30分鐘。把一支針管插入一根肱靜脈中用輸注試驗(yàn)藥物。把另一支針管插入另一根肱靜脈或隱靜脈中用于血樣采集。在那些經(jīng)口給藥該化合物的實(shí)驗(yàn)中，只使用一支針管?；€血樣(1～2ml)用含有凝血酶抑制劑CVS 2139(100μg/0.1ml食鹽水)作為抗凝血?jiǎng)┑膙acutainer管采集。然后，使該藥物經(jīng)靜脈內(nèi)輸注為期30分鐘。在藥物輸注期間5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘和藥物輸注終止后30分鐘、60分鐘、90分鐘，分別采集血樣(1ml)。在經(jīng)口給藥實(shí)驗(yàn)中，用強(qiáng)制喂食管給動(dòng)物喂藥。在喂藥后0、30、60、90、120、180、240、300、360分鐘采集血樣。使用0.5ml血進(jìn)行全血凝聚，使用其余0.5ml，測(cè)定該藥物或其代謝物的血漿濃度。凝聚是在該血樣采集后立即按以下所述那樣進(jìn)行的。
全血凝聚將0.5ml血樣添加到0.5ml食鹽水中，并在一臺(tái)Chronolog全血凝聚儀中溫?zé)岬?7℃。同時(shí)將阻抗電極在食鹽水中溫?zé)岬?7℃。把帶攪拌子的血樣也放在加熱塊上，把阻抗電極置于血樣中，啟動(dòng)數(shù)據(jù)采集軟件。讓該軟件運(yùn)行直至基線達(dá)到穩(wěn)定，然后執(zhí)行20Ω校準(zhǔn)核對(duì)。20Ω等計(jì)算機(jī)軟件所產(chǎn)生的圖上的4個(gè)塊(blocks)。用可調(diào)體積移液吸管(5×25μl)添加興奮劑(haTRAP)，記錄10分鐘的凝聚曲線。興奮劑添加后6分鐘的最大凝聚是記錄到的值。
離體血小板凝聚程序血小板凝聚研究是按照Bedmar等人的方法(Bednar，B.，Condra，C.Gould，R.J.，和Connolly，T.M.，Throm.Res.，77453-463(1995))執(zhí)行的。血液是使用ACD作為抗血凝劑、用靜脈穿刺法從至少7天沒(méi)有服用阿司匹林的健康人體對(duì)象得到的。通過(guò)在15℃以100×g離心分離15分鐘，制備了富含血小板血漿。血小板以3000×g沉淀分離，用含有1mMEGTA和20μg/ml腺苷三磷酸雙磷酸酶以抑制凝聚的緩沖食鹽水洗滌2次。凝聚是在室溫下用補(bǔ)加了0.2mg/ml人體血纖維蛋白原的緩沖食鹽水執(zhí)行的。試驗(yàn)化合物和血小板在96孔平底平皿中預(yù)培養(yǎng)60分鐘。通過(guò)添加0.3μM haTRAP或0.1U/ml凝血酶和使用一臺(tái)Lab Line TiterPlate Shaker(速度7)使該混合物迅速旋轉(zhuǎn)，來(lái)引發(fā)凝聚。在一臺(tái)Spectromax Plate Reader上，監(jiān)測(cè)到％凝聚與405nm處光透射率增加的關(guān)系。
活體內(nèi)抗腫瘤程序按照S.Even-Ram et al.，Nature Medicine，4，8(1988)，p.909-914中報(bào)告的程序，進(jìn)行了裸鼠中人體乳腺癌模型的試驗(yàn)。
類大麻醇CB2受體結(jié)合試驗(yàn)對(duì)人體類大麻醇CB2受體的結(jié)合是用稍加改進(jìn)的Showalter，et al(1996，J，Pharmacol Exp Ther.278(3)，989-99)的程序進(jìn)行的。所有試驗(yàn)都以最終體積為100μl進(jìn)行。試驗(yàn)化合物再懸浮于DMSO中達(dá)到10mM，然后用50mM Tris(pH7.1)、3mM MgCl2、1mM EDTA、50％DMSO進(jìn)行系列稀釋。然后。把每種稀釋樣品的等分樣品(10μl)轉(zhuǎn)移到一種96孔微滴板的各個(gè)孔中。把來(lái)自人體CB2轉(zhuǎn)染CHO/Ki細(xì)胞(Receptor Biology公司)的膜再懸浮于結(jié)合緩沖劑(50mM Tris(pH7.1)、3mM MgCl2、1mM EDTA、0.1％無(wú)脂肪酸牛血清白蛋白)中，然后添加到結(jié)合反應(yīng)(每個(gè)試驗(yàn)用50μl，～15μg)中。這些反應(yīng)是以添加用結(jié)合緩沖劑稀釋的[3H]CP-55，940(比活性＝180Ci/mmol；NewEngland Nuclear公司，馬薩諸塞州波斯頓)來(lái)引發(fā)的。結(jié)合反應(yīng)中的最終配體濃度是0.48nM。在室溫下培養(yǎng)2小時(shí)之后，使用一種Tom TecMach 3U 96孔細(xì)胞收獲器(Hamden，Ct)，經(jīng)由預(yù)處理(0.5％聚乙烯亞胺；Sigma P-3143)的GF-C過(guò)濾板(Unifilter-96，Packard)過(guò)濾，收獲細(xì)胞膜。平皿用100μl結(jié)合緩沖劑洗滌10次，讓細(xì)胞膜風(fēng)干。在添加Packard Omniscin 20閃爍液之后，使用一臺(tái)TopCount NXT微滴板閃爍和發(fā)光計(jì)數(shù)器(Packard，Meriden，Ct)，定量細(xì)胞膜上的放射性。使用Prism 20b(GraphPad Software，加利福尼亞州圣迭戈)執(zhí)行非線性回歸分析。
利用以上所述試驗(yàn)程序，發(fā)現(xiàn)式I的代表性化合物的凝血酶受體IC50值(即觀察到凝血酶受體的50％抑制的濃度)為1～1000nM、較好1～100nM、更好1～20nM。CB2Ki值范圍為1～1000nM、較好1～200nM、更好1～100nM。
權(quán)利要求
1.如下結(jié)構(gòu)式代表的化合物或其藥物上可接受的鹽， 其中Z是-(CH2)0-； 其中R10不存在；或 其中R3不存在；單虛線代表任選的雙鍵；雙虛線代表任選的單鍵；n是0～2，R1和R2獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)鏈烯基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)鏈烯基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基或硫(C1-C6)烷基；或R1和R2一起形成1個(gè)＝O基團(tuán)；R3是H、羥基、C1-C6烷氧基、-NR18R19、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、鹵素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)鏈烯基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)鏈烯基、羥基-(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；當(dāng)任選的雙鍵不存在時(shí)，R34是(H，R3)、(H，R43)、＝O或＝NOR17，當(dāng)該雙鍵存在時(shí)，R34是R44；Het是一個(gè)含有5～14個(gè)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜芳基，由1～13個(gè)碳原子和1～4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S一組中的雜原子構(gòu)成，其中環(huán)氮原子可形成一種N-氧化物，或與C1-C4烷基形成季銨基團(tuán)，其中Het通過(guò)1個(gè)環(huán)碳原子連接到B上，且其中Het基團(tuán)被1～4個(gè)取代基W取代，取代基W獨(dú)立地選自下列一組H；C1-C6烷基；氟(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟(C1-C6)烷基；C3-C7環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、OH-(C1-C6)烷基或＝O取代的雜環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)鏈烯基；R21-芳氧基；R21-芳基-NH-；雜芳基(C1-C6)烷基；雜芳基(C2-C6)鏈烯基；雜芳氧基；雜芳基-NH-；羥基(C1-C6)烷基；二羥基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；硫(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6鏈烯氧基；鹵素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷基硫；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；聯(lián)苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；被(C1-C6)烷基、氨基、OH、-COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被1～3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的取代基取代的芳基、其中相鄰的碳原子與亞甲二氧基形成1個(gè)環(huán)的芳基、-C(O)NR4R5或雜芳基取代的C1-C6烷氧基；R21-芳基；其中相鄰的碳原子與亞甲二氧基形成1個(gè)環(huán)的芳基；R41-雜芳基；和其中相鄰碳原子與C3-C5亞烷基或亞甲二氧基形成1個(gè)環(huán)的雜芳基；R4和R5獨(dú)立地選自下列一組H、C1-C6烷基、苯基、芐基和C3-C7環(huán)烷基，或R4和R5一起是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并與它們所連接的氮一起形成1個(gè)環(huán)；R6獨(dú)立地選自下列一組H、C1-C6烷基、苯基、(C3-C7)環(huán)烷基；(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基；R7是H或(C1-C6)烷基；R8、R10和R11獨(dú)立地選自下列一組R1和-OR1，其條件是當(dāng)存在任選的雙鍵時(shí)，R10不存在；R9是H、OH、C1-C6烷氧基、鹵素或鹵代(C1-C6)烷基；B是-(CH2)n3-，-CH2-O-，-CH2S-、-CH2-NR6，-C(O)NR6，-NR6C(O)-， 順式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3是0～5，n4和n5獨(dú)立地是0～2，R12和R12a獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基或鹵素；當(dāng)雙虛線代表單鍵時(shí)，X是-O-或-NR6-，或當(dāng)該鍵不存在時(shí)，X是H、-OH或-NHR20；當(dāng)雙虛線代表單鍵時(shí)，Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，C1-C6烷氧基)，或當(dāng)該鍵不存在時(shí)，Y是＝O、＝NOR17、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)、(H，C1-C6烷氧基)或(H，-NHR45)；當(dāng)雙虛線代表單鍵時(shí)，R15不存在，當(dāng)該鍵不存在時(shí)，R15是H、C1-C6烷基、-NR18R19或-OR17；或者Y是 或 而R15是H或C1-C6烷基；R16是C1-C6低級(jí)烷基、苯基或芐基；R17、R18和R19獨(dú)立地選自下列一組H、C1-C6烷基、苯基、芐基；R20是H、C1-C6烷基、苯基、芐基、-C(O)R6或-SO2R6；R21是1～3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、-CF3、-OCF3、鹵素、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、-COOR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、雜芳基或-C(＝NOR17)R18；R22和R23獨(dú)立地選自下列一組氫、R24-(C1-C10)烷基、R24-(C2-C10)鏈烯基、R24-(C2-C10)炔基、R24-雜環(huán)烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基、R29-(C3-C7)環(huán)烯基、-OH、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C1-C10)烷氧基、R24-(C2-C10)鏈烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-雜環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烯氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；或者R22和R23與它們所連接的碳原子一起，或R23和R11與它們所連接的碳原子一起獨(dú)立地形成R42-取代的3～10個(gè)原子的碳環(huán)，或R42-取代的4～10個(gè)原子的雜環(huán)，其中1-3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自下列一組-O-、-NH-和-SO0-2-，其條件是當(dāng)R22和R10形成1個(gè)環(huán)時(shí)，任選的雙鍵不存在；R24是1、2或3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷氧基、R35-芳基、(C1-C10)烷基-C(O)-、(C2-C10)-鏈烯基-C(O)-、(C2-C10)炔基-C(O)-、雜環(huán)烷基、R26-(C3-C7)環(huán)烷基、R26-(C3-C7)環(huán)烯基、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C2-C10)鏈烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-雜環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烯氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；R25是1、2或3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、雜環(huán)烷基、鹵素、-COOR36、-CN、-C(O)NR37R38、-NR39C(O)R40、-OR36、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和R41-雜芳基；或者相鄰環(huán)碳原子上的2個(gè)R25基團(tuán)形成1個(gè)稠合的亞甲二氧基；R26是1、2或3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、鹵素和(C1-C6)烷氧基；R27是1、2或3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、R28-(C1-C10)烷基、R28-(C2-C10)鏈烯基和R28-(C2-C10)炔基；R28是氫、-OH或(C1-C6)烷氧基；R29是1、2或3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和鹵素；R30、R31和R32獨(dú)立地選自下列一組氫、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C10)烷基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R33-(C3-C7)環(huán)烷基、R34-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R25-芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基和雜芳基(C1-C6)烷基；R33是氫、(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R35是1～4個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、(C1-C6)烷基、-OH、鹵素、-CN、(C1-C6)烷氧基、三鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO、-C(O)(C1-C6)烷基氨基、-C(O)二((C1-C6)烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基；R36是氫、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、二鹵代(C1-C6)烷基或三氟(C1-C6)烷基；R37和R38獨(dú)立地選自下列一組氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)環(huán)烷基，或者R37和R38一起是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，并與它們所連接的氮原子形成1個(gè)環(huán)；R39和R40獨(dú)立地選自下列一組氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)環(huán)烷基，或者基團(tuán)-NR39C(O)R40中的R39和R40與它們所連接的氮原子一起形成1個(gè)含5～8個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀內(nèi)酰胺；R41是1～4個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氯基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO和苯基；R42是1～3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自下列一組氫、-OH、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R43是-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30或-NHCOOR17；R44是H、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、(C1-C6)烷基、鹵素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)鏈烯基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)鏈烯基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；以及R45是氫、C1-C6烷基、-COOR16或-SO2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n是0；R1是C1-C6烷基；R2、R8、R10和R11各是氫；R9是H、OH或C1-C6烷氧基；R3是氫、OH、C1-C6烷氧基、-NHR18或C1-C6烷基；以及R34是(H，H)或(H，OH)。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中雙虛線代表單鍵，X是-O-和Y是＝O。
4.權(quán)利要求1、2或3中任何一項(xiàng)的化合物，其中B是-CH＝CH-；Het是吡啶基、W-取代的吡啶基、喹啉基或W-取代的喹啉基；以及W是C1-C6烷基、R21-芳基或R41-雜芳基。
5.權(quán)利要求1、2、3或4中任何一項(xiàng)的化合物，其中R22和R23獨(dú)立地選自下列一組OH、(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、三氟(C1-C10)烷基、三氟(C2-C10)鏈烯基、三氟(C2-C10)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R25-芳基羥基(C1-C6)烷基、R25-芳基-烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基、三氟(C1-C10)烷氧基和R27-雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，它選自下式所示的化合物 其中R3、R22、R23和W的定義如下表所示(Me是甲基，Et是乙基，Ac是乙?；?，以及Ph是苯基) 和下式所示的化合物 式中R11、R22、R23和W的定義如下表所示(Me是甲基，Et是乙基，Bn是芐基)
7.一種藥物組合物，包含有效量的權(quán)利要求1的化合物和一種藥物上可接受的載體。
8.權(quán)利要求1的化合物用于制備抑制凝血酶受體的藥物的用途。
9.權(quán)利要求1的化合物用于制備抑制類大麻酚受體的藥物的用途。
10.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療血栓形成、血小板凝聚、凝血、癌癥、炎性疾病或呼吸性疾病藥物的用途。
11.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、(心瓣)再狹窄、高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗塞、腎小球性腎炎、血栓形成性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、末梢血管疾病、腦缺血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺部炎性疾病、胃腸道和呼吸道疾病例如可逆氣道障礙、慢性哮喘和支氣管炎的藥物的用途。
全文摘要
公開(kāi)了式(I)的雜環(huán)(C
文檔編號(hào)A61K31/497GK1436185SQ01811148
公開(kāi)日2003年8月13日 申請(qǐng)日期2001年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月15日
發(fā)明者S·查卡拉曼尼爾, M·切利爾, Y·夏 申請(qǐng)人:先靈公司