專利名稱：等滲納洛酮注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種等滲注射液及其制備方法，具體涉及一種等滲納洛酮注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸納洛酮為解熱鎮(zhèn)痛及非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥，口服無效，須注射給藥。鹽酸納洛酮注射液是目前臨床應用最廣的阿片受體拮抗藥，主要用于(I)解救麻醉性鎮(zhèn)痛藥急性中毒，拮抗這類藥的呼吸抑制，并使病人蘇醒；(2)拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥的殘余作用，新生兒受其母體中麻醉性鎮(zhèn)痛藥影響而致呼吸抑制，可用本品拮抗；(3)解救急性乙醇中毒靜注、或肌注納洛酮0. 4 0. 6mg，可使患者清醒；(4)對疑為麻醉性鎮(zhèn)痛藥成癮者，靜注0. 2
0.4mg可激發(fā)戒斷癥狀，有診斷價值；(5)促醒作用，可通過膽堿能作用而激活生理性覺醒系統(tǒng)使病人清醒，用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人。中國專利CN200510080479. 5公開了一種新包裝的鹽酸納洛酮注射液及其生產(chǎn)方法，該方法包括下述步驟(I)制備出鹽酸納洛酮注射液中間品；(2)對上述鹽酸納洛酮注射液中間品進行無菌過濾，得到濾液；(3)將上述濾液無菌灌裝到西林瓶中；(4)流通蒸汽滅菌。該生產(chǎn)方法經(jīng)過一次過濾除菌，一次流通蒸汽滅菌過程，產(chǎn)品更安全，質(zhì)量更可靠；而且，在過濾除菌的同時，可以除去藥液中的不溶性微粒，大大降低了靜脈炎的發(fā)生幾率。中國專利CN200910016081. 3公開了一種鹽酸納洛酮注射液的制備工藝，通過在生產(chǎn)中嚴格控制PH范圍，能夠使鹽酸納洛酮注射液在放置過程中pH不變，同時生產(chǎn)中采用惰性氣體保護的方法，將藥液中及安瓿內(nèi)的氧含量降至最低，防止鹽酸納洛酮注射液的氧化變質(zhì)，減少了有關(guān)物質(zhì)。通過以上兩項技術(shù)極大的保證了產(chǎn)品質(zhì)量。上述兩個鹽酸納洛酮注射液規(guī)定的pH值范圍為3. 0-4. 0，其中長期貯存中注射液中的已知雜質(zhì)2,2'-雙納洛酮含量增加，安全性存在風險。目前國內(nèi)生產(chǎn)的鹽酸納洛酮注射液基本都為低滲溶液，pH值范圍為3.0-4.0，使用方法為稀釋后靜脈滴注、原溶液直接靜脈注射或不能靜脈注射情況下選擇肌肉注射。在臨床應用中，發(fā)現(xiàn)靜脈注射或肌肉注射時，部分病人產(chǎn)生輕微的刺激反應。綜上所述解決納洛酮注射液長期穩(wěn)定性和滲透壓過低產(chǎn)生的刺激性，提高注射劑的安全性是藥學研究迫切需要解決的問題。我們在研制納洛酮注射液的過程中意外發(fā)現(xiàn)pH為4. 5 5. 5范圍內(nèi)，以枸櫞酸、枸櫞酸鈉、葡萄糖為輔料的注射液比國外市售穩(wěn)定。本發(fā)明的注射液配方中采用的輔料為枸櫞酸、枸櫞酸鈉、葡萄糖。國外，Hospira公司開發(fā)的鹽酸納洛酮注射液處方為氯化鈉、鹽酸或氫氧化鈉和氮氣，其中注射液充氮氣，設備要求高，氮氣純度不易控制，操作比較繁瑣。因此，本發(fā)明的注射液配方與已上市注射液相比，PH值穩(wěn)定劑使用有機酸(鹽)替代強酸強堿，既有緩沖作用，又有抗氧化作用，減少注射液充氮工序；同時加入葡萄糖作為等滲調(diào)節(jié)劑，改善國內(nèi)低滲納洛酮注射液的刺激性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種等滲納洛酮注射液，所述注射液中含有納洛酮或其水溶性可藥用鹽、葡萄糖、枸櫞酸、枸櫞酸鈉。所述納洛酮水溶性可藥用鹽優(yōu)選為鹽酸鹽，鹽酸納洛酮的濃度為0. lmg/ml
2.Omg/mlo 優(yōu)選濃度為 0. 4mg/ml I. Omg/ml。所述注射液的pH范圍是4. 5 5. 5。所述葡萄糖的濃度是45mg/ml 55mg/ml,所述枸櫞酸及枸櫞酸鈉,濃度均是Img/ml 3mg/ml。該注射液穩(wěn)定性好，其中的已知雜質(zhì)2，2'-雙納洛酮含量變化小，安全性高。 本發(fā)明還提供一種等滲納洛酮注射液的制備方法，該方法包括以下步驟(I)將注射用葡萄糖、枸櫞酸、枸櫞酸鈉溶解于適量注射用水中，加入活性碳吸附除熱源，脫碳，加入鹽酸納洛酮，攪拌溶解，加注射用水至所需量；(2)所得溶液精慮后灌封于安瓿瓶中，115°C熱壓滅菌30分鐘，即得注射液。
具體實施例方式以下通過實施例進一步闡明本發(fā)明，但不限于實施例。實施例I處方
鹽酸納洛酮0.4g
葡萄糖45g
枸櫞酸3g
枸櫞酸鈉_Ig_
加水至IOOOml工藝將處方量葡萄糖、檸檬酸、檸檬酸鈉加適量注射用水溶解，加入適量針用活性炭，加熱攪拌，過濾脫炭，在冷卻到室溫的精濾液中加入精確稱取的鹽酸納洛酮，攪勻溶解，力口水至配制量1000ml，測pH為4. 5，用0. 22 i! m混合纖維素酯微孔濾膜過濾除菌，濃度為
0.4mg/lml,每支安瓿分裝Iml或IOml,熔封，115°C熱壓滅菌30分鐘，即得成品。實施例2處方
鹽酸納洛酮Ig
葡萄糖55g
枸橡酸Ig
枸橡酸鈉_3g_
加水至IOOOml工藝將處方量葡萄糖、檸檬酸、檸檬酸鈉加適量注射用水溶解，加入適量針用活性炭，加熱攪拌，過濾脫炭，在冷卻到室溫的精濾液中加入精確稱取的鹽酸納洛酮，攪勻溶解，力口水至配制量1000ml，測PH為5. 5，用0. 22 y m混合纖維素酯微孔濾膜過濾除菌，濃度為lmg/Iml,每支安瓿分裝Iml或2ml,熔封，115°C熱壓滅菌30分鐘，即得成品。試驗例I本發(fā)明中鹽酸納洛酮注射液產(chǎn)品化學穩(wěn)定性試驗試驗方法參照 鹽酸納洛酮原料藥質(zhì)量標準(中國藥典2005年版二部)、鹽酸納洛酮注射液質(zhì)量標準(中國藥典2005年版二部)以及中國藥典二部2005年版附錄有關(guān)注射劑的要求，對本發(fā)明中的鹽酸納洛酮注射液和國外市售品進行高溫穩(wěn)定性試驗和加速試驗。本發(fā)明所制備的注射液樣品與國外市售產(chǎn)品在相同條件下進行穩(wěn)定性試驗。實驗條件將本發(fā)明的鹽酸納洛酮注射液樣品和國外市售品進行高溫熱穩(wěn)定性試驗(60°C下考察10天)和加速試驗(溫度40±2°C，相對濕度為75% ±5%)，目的是考察藥物熱穩(wěn)定性試驗和加速試驗中的穩(wěn)定性，觀察比較兩者的外觀、pH值、已知雜質(zhì)量和含量的變化。具體數(shù)據(jù)見表I 表5 :表I高溫熱穩(wěn)定性考察結(jié)果
Mph€2,2'洛爾含量(％)
樣品_____^___
0天10天 0天 10天 0天 10天 0天 10天
品/ n 無蓋S0月 4.50 4.51 0.12 0.13 99.2 99.1 (濃度0.4mg/ml)__液體__液體_______
品/ 無 SS 曰月無 22 明 5-55 5.56 0.12 0.14 99-8 99.7 (濃度 I.Omg/ml)___________
』 4產(chǎn)品"無 Sr 無盒 r 3.64 3.75 請 0.17 98.9 98.2 (濃度 0.4mg/ml)液體液體______________
市售產(chǎn)品無 ^ 澄明無，^明 3.52 3.62 0.11 0.18 100.2 99.4 (濃度 l.Omg/ml)液體液體_表2自制樣品(濃度0.4mg/ml)加速試驗考察結(jié)果
考察時間I性狀pH {I2，2'-雙納洛酮(％)含量(％)
O月無色澄明液體4 500A299^2
I月無色澄明液體4 5007T39971
2月無色澄明液體T5207T598 7
3月無色澄明液體4751oTT798 5
6月無色澄明液體4 540 209871
表3自制樣品(濃度I. Omg/ml)加速試驗考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種等滲納洛酮注射液，其特征在于所述注射液中含有納洛酮或其水溶性可藥用鹽、葡萄糖、枸櫞酸、枸櫞酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射液，其特征在于所述納洛酮水溶性可藥用鹽為鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射液，其特征在于所述鹽酸納洛酮的濃度為0.lmg/ml ·2. Omg/ml o
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射液，其特征在于所述鹽酸納洛酮的濃度為0.4mg/ml ·I.Omg/ml o
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射液，其特征在于所述注射液的pH范圍是4.5 5. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射液，其特征在于所述葡萄糖的濃度是45mg/ml 55mg/ml,所述枸櫞酸及枸櫞酸鈉,濃度均是lmg/ml 3mg/ml。
7.—種權(quán)利要求I所述的等滲納洛酮注射液的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟 (1)將注射用葡萄糖、枸櫞酸、枸櫞酸鈉溶解于適量注射用水中，加入活性碳吸附除熱源，脫碳，加入鹽酸納洛酮，攪拌溶解，加注射用水至所需量； (2)所得溶液精慮后灌封于安瓿瓶中，115°C熱壓滅菌30分鐘，即得注射液。
全文摘要
一種等滲納洛酮注射液，所述注射液中含有納洛酮或其水溶性可藥用鹽、葡萄糖、枸櫞酸、枸櫞酸鈉。該注射液穩(wěn)定性好，其中的已知雜質(zhì)2，2′-雙納洛酮含量變化小，安全性高。
文檔編號A61P29/00GK102727427SQ20111008746
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月8日
發(fā)明者楊勇, 梅勇, 王國華 申請人:重慶藥友制藥有限責任公司