專利名稱：：作為ampk激活劑的噻唑衍生物的制作方法作為AMPK激活劑的噢唑衍生物
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請?zhí)峁┝诵滦偷淖鳛橄佘?'-單磷酸酯活化的蛋白質(zhì)激酶激活劑的p塞唑衍生物和包含這類化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：認為腺苷5'-單磷酸酯活化的蛋白質(zhì)激酶(AMP活化的蛋白激酶)肪代謝方面具有重要作用。AMPK活化的有效效應(yīng)可包括抑制肝糖原異生，肝中膽固醇與甘油三酯合成，增強肌葡萄糖轉(zhuǎn)運和胰島素敏感性，以及在肌肉和肝中的脂肪酸氧化。發(fā)明概述本申請一方面提供了為式(I)化合物的噻唑衍生物:所述化合物為游離物質(zhì)和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或水合物，其中Ra選自羥基、(d-C5)全氟烴基、(C廣C5)?；⒎蓟?、雜環(huán)烴基、雜芳基、芳氧基、烴基芳氧基、-0-((^-(:5)烴基芳基、-S-(d-C5)烴基、-8-0>(35)全氟烴基、-S-芳基或-S-(CrCs)烴基芳基；Rb為-OR!,其中R,為氫或(C廣C8)烴基；B獨立選自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)2^n-C(CH3)(C2H5>;且m在0-2變化，包括0和2。本申請另一方面提供了式(n)的化合物:(工I)所述化合物為游離物質(zhì)，和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或水合物，其中Ra選自(C廣C5)全氟烴基、(C廣Cs)烴基、(C-Cs)?；?、芳基、雜環(huán)烴基、雜芳環(huán)、芳氧基、烴基芳氧基、-S-(C廣C5)烴基、-S-(d-Cs)全氟烴基、-S-芳基或-S-(d-C5)烴基芳基；且Rb為-OR,，其中R!為氫或(C廣Cs)烴基。本申請另一方面還提供了為式(I)化合物的噻唑衍生物所述化合物為游離物質(zhì)和/或藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或水合物，其中Ra選自氟、氯、溴、(C]-C5)全氟烴氧基、(CrCs)烴基和-XRC，其中X為氧或硫，Rc為氫、(d-Cs)烴基、(d-Cs)全氟烴基、芳基或(d-Cs)烴基芳基；Rb為-OR,,其中R!為氫或(C廣Cs)烴基；B獨立選自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)2^p-C(CH3)(C2H5)-;且m在0-2變化，包括0和2，所述p塞唑衍生物具有AMP活化的蛋白激酶(AMPK)潛能。本申請另一方面提供了式(n)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(工工)所述化合物為游離物質(zhì)，和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或水合物，其中(C廣Cs)全氟烴氧基、(d-Cs)烴基和-XRC，其中X為氧或石危，Rc為氫、(C廣C5)烴基、(C廣C5)全氟經(jīng)基、芳基或(C廣Q)烴基芳基；且Rb為-OR，其中R!為氫或(OC8)烴基；所述p塞唑衍生物具有AMP活化的蛋白激酶潛能。本申請另一方面提供了新型的具有AMPK潛能的式(I)和式(II)噻唑衍生物，所述AMPK潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約75%-95%,在HepG2肝癌肝細胞中為至少約65%-95%。本申請?zhí)峁┝烁鱾€實施方案和變化形式。本申請另一方面提供了具有AMPK潛能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約75%，在HepG2肝癌肝細胞中為至少約65%。本申請另一方面提供了具有AMPK潛能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約85%，在HepG2肝癌肝細胞中為至少約85%。本申請另一方面提供了具有AMPK潛能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約90%，在HepG2肝癌肝細胞中為至少約卯％。本申請另一方面提供了式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(iii)其中R!為氫或(d-C3)烴基。本申請另一方面提供了式(I)的化合物，其中Ra為具有以下結(jié)構(gòu)的瘞唑基其中R2選自鹵素、(C-Cs)全氟烴基、(C廣Cs)烴基、(C廣Cs)烴基芳基、芳基、面代芳基和(CVC5)全氟烴基芳基。本申請其他方面還提供了一種激活人或動物受試體體內(nèi)AMP活化的蛋白激酶(AMPK)的方法，以及包含一種或多種本申請的噻唑衍生物和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物組合物。本申請另一方面提供了包含一種或多種本申請的噻唑衍生物和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物組合物。發(fā)明詳述為描述本申請，如下定義了一些術(shù)語。術(shù)語"化合物，，用于指具有唯一且可識別的化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子。化合物可以游離物質(zhì)存在。同時，所述化合物的游離物質(zhì)可形成各種鹽，一般與外源酸或》成成鹽。術(shù)語"衍生物"為游離物形式化合物及其所有鹽的通用術(shù)語。因此，權(quán)利要求使用的表達方式"一種衍生物，所述衍生物為游離物質(zhì)和/或式[I]化合物的鹽"用于定義包括給定化學(xué)式化合物游離物質(zhì)和給定化學(xué)式化合物所有鹽的一類物質(zhì)。術(shù)語"和/或"的作用在于表明就給定化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物而言，要求保護"衍生物"的權(quán)利要求包括游離物質(zhì)及其所有鹽，以及游離物質(zhì)和鹽的混合物。術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽，，用于指適用于人或動物藥品的鹽。使用術(shù)語"藥學(xué)可接受的，，并不會將權(quán)利要求限定為只是在體外發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)("衍生物")。描述化合物時，某些命名法和術(shù)語始終用于指各種基團和取代基。"C,Cy"指包含x-y(包括x和y)個原子的碳鏈或碳環(huán)骨架。指定的碳原子范圍可獨立指碳鏈或環(huán)骨架碳原子的數(shù)量，或指較大取代基的包括所述碳鏈或骨架的部分。例如，"(C-Cs)烴基"指具有1-5個碳原子的碳鏈的烴基，同時包括了l個和5個碳原子的烴基。本文描述和要求保護的基團和取代基的碳鏈可為飽和或不飽和的，直鏈或支鏈的，取代或未取代的。無論單獨使用或作為另一基團的一部分，術(shù)語"烴基"均指包括碳鏈的基團或取代基。本文描述和要求保護的經(jīng)基的碳鏈可為飽和或不飽和的，直鏈或支鏈的，取代或未取代的。在一個非限定性的實例中，"C廣Q烴基"指具有1-5個碳原子的碳鏈的烴基，同時包括1個和5個碳原子的烴基，所述碳原子可為飽和或不飽和的，直鏈或支鏈的，取代或未取代的。術(shù)語"全氟烴基"用于指其中所有的氫原子均為氟原子取代的烴基，例如三氟甲基。無論單獨使用或作為取代基一部分，術(shù)語"芳基"均指衍生自芳烴的碳環(huán)芳基。"芳基"的非限定性實例包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、氟苯基、甲氧基乙基苯基、二氟苯基、芐基、苯甲酸基苯基、乙氧羰基苯基、乙酰苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲苯基、二甲苯基和二甲基氨基甲?；交?。本文所述化合物的"芳基"可通過用包括但不限于以下取代基的取代基獨立代替碳環(huán)芳族骨架上的1-3個氫原子而被取代鹵素、-OH、-CN、巰基、硝基、氨基、取代的氨基、(C廣C6)烴基、(C廣C6)烴氧基、(d-C6)烴硫基、(d-C6)烴基氨基、面代的(d-C6)烴基、甲?；?、(Ct-C6)?；?、(C廣C6)烴氧基酰基、(C廣C6)酰胺基、(C,-C5)全氟烴基和(d-Cs)全氟烴氧基。無論單獨使用或作為取代基一部分，術(shù)語"雜芳基"均用于指具有5-10個環(huán)原子的環(huán)芳基，其中至少一個環(huán)原子是雜原子，即不是-灰原子。一個實例就是環(huán)結(jié)構(gòu)中有l(wèi)-4個選自S、O和N的雜原子。所述基團可通過任何環(huán)原子與分子的其他部分相連。"雜芳基"的非限定性實例包括吡咬基、噠溱基、咪唑基、嘧咬基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異嗯唑基、P塞唑基、嗯唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、螺二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并嗯唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異*啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、吹喃并吡咬基(furopyridinyl)、吡咯并嘧咬基(pyrolopyrimidinyl)和氮雜吲哚基。本文所述和/或要求保護的化合物的"雜芳基"可通過利用包括但不限于以下取代基的取代基獨立代替芳族骨架上的1-3個氬原子而被取代鹵素、-OH、-CN、巰基、硝基、氨基、取代的氨基、(d-QO烴基、(C廣C6)烴氧基、(C廣Q)烴硫基、(d-Q)烴基氨基、閨代的(C廣C6)烴基、甲?；?C,-C6)?；?C-C6)烴氧基?；?、(C,-C6)酰胺基、芳基、(d-Cs)烴基芳基、(d-Cs)全氟烴基、(C廣Cs)全氟烴基芳基和鹵代芳基。術(shù)語"卣代芳基"用于指包含鹵素取代的芳基的基團，其中芳基如上所定義，卣素用于指氟、氯、溴或碘，這類基團的一個實例為氯苯基。芳環(huán)上的卣素原子可在環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ弧Ｐg(shù)語"全氟烴基芳基"用于指包含全氟烴基取代的芳基的基團，其中芳基和全氟烴基如上所定義。這類基團的一個實例為三氟甲基苯基。芳環(huán)上的全氟基團可在環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?。當一個或多個末端經(jīng)基碳原子或芳環(huán)環(huán)碳原子為一個或多個羰基取代時，使用術(shù)語"?；?，其具體實例包括單烴基羰基(例如曱基羰基和乙基羰基等)和芳基羰基(例如苯甲酰基等)。術(shù)語"?；?也包括甲酰基。術(shù)語"烴基芳基"用于指包含芳基和將所述芳基連接在分子其他部分的碳鏈的基團，例如千基。無論單獨使用或作為取代基一部分，術(shù)語"雜環(huán)烴基"均用于指具有5-10個環(huán)原子的環(huán)狀非芳族基團，其中至少一個環(huán)原子是雜原子，即不是碳原子。一個實例就是環(huán)結(jié)構(gòu)中有l(wèi)-4個選自S、O和N的雜原子。雜環(huán)烴基的非限定性實例為氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜草基、哌嗪基、1,2,3，6-四氫吡咬基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻嗯烷基、吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧六環(huán)基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二氫吡喃基、二氬遙吩基、二氫吹喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3丄0]己基、3-氮雜二環(huán)[4丄0]庚基、喹噪基、喹寧環(huán)基、1,4-二氧雜螺[4.5]脊基、1,4-二氧雜螺[4.4]壬基、1,4-二氧雜螺[4.3]辛基和1,4-二氧雜螺[4.2]庚基。由R2和R3形成的5-或6-元雜環(huán)烴基的實例為嗎啉環(huán)和硫代嗎啉環(huán)等。除非另有說明，否則分子特定位置任何取代基或可變物的定義均與該分子其他位置取代基或可變物的定義相互獨立。應(yīng)當理解的是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可對本申請化合物的取代基和取代方式進行選擇以提供化學(xué)穩(wěn)定并可通過本領(lǐng)域已知方法以及本文所述方法輕易合成的化合物。根據(jù)需要，可一般性地或較具體地提及某基團。例如，根據(jù)需要，包含具有碳碳雙鍵的碳鏈的基團可稱為烴基(alkyl)或烯基。另一個非限定性實例如下根據(jù)需要，包含具有氯取代基的碳鏈的基團可稱為烴基或卣代烴基。"組合物"可包含一種化合物或化合物的混合物。"藥物組合物"為用于或可能用于在施用該藥物組合物的受試體體內(nèi)產(chǎn)生生理反應(yīng)的任何組合物。就賦形劑而言的術(shù)語"藥學(xué)可接受的"用于定義通常適用于人或動物藥物的非毒性物質(zhì)。相對于已知的AMPK激活劑二甲雙胍計算得出本il明書中的AMPK活化潛能百分數(shù)。通過以下方法獲得所述百分數(shù)將在2pM-lOpM濃度所得數(shù)值相對于二曱雙胍所得數(shù)值進行歸一化，將2mM濃度二甲雙胍所得數(shù)值當作100%。然而，也可相對于其他已知AMPK激活劑計算得出AMPK活化潛能百分數(shù)。本申請一個實施方案提供了式(I)的化合物(工)所迷化合物為游離物質(zhì)和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或水合物，其中Ra選自羥基、(C廣C5)全氟烴基、(d-Cs)?；?、芳基、雜環(huán)烴基、雜芳環(huán)、芳氧基、烴基芳氧基、-O-(d-Q)烴基芳基、-S-(C廣C5)烴基、-3-((^-(^)全氟烴基、-S-芳基或-S-(C廣Cs)烴基芳基；Rb為-OR!,其中R為氫或(C廣C8)烴基；B獨立選自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)2^p-C(CH3)(C2H5)-;且m在0-2變化，同時包括0和2。本申請另一個實施方案提供了式(II)的化合物所述化合物為游離物質(zhì)，和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或水合物，其中Ra選自(d-C5)全氟烴基、(C廣C5)烴基、(C廣C5)?；⒎蓟?、雜環(huán)烴基、雜芳環(huán)、芳氧基、烴基芳氧基、-S-(C廣C5)烴基、-S-(C廣Cs)全氟烴基、-S-芳基或-S-(CrCs)烴基芳基；且Rb為-OR,,其中J^為氫或(C廣Cs)烴基。本申請另一個實施方案提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>所述化合物為游離物質(zhì)，和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或水合物，其中Ra選自氟、氯、溴、(d-Cs)全氟烴氧基、(C-Cs)烴基和-XRC，其中X為氧或硫，Rc為氫、(d-Cs)烴基、(d-Cs)全氟烴基、芳基或(CVC5)烴基芳基；Rb為-OR!,其中R!為氫或(C廣C8)烴基；B獨立選自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)24。-C(CH3)(C2H5)-;且m在0-2變化，同時包括0和2，所述p塞哇衍生物具有AMP活化的蛋白激酶(AMPK)潛能。本申請另一個實施方案提供了式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>所述化合物為游離物質(zhì)，和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或水合物，其中(d-Cs)全氟烴氧基、(C廣Cs)烴基和-XRC結(jié)構(gòu)的基團，其中X為氧或硫，RC為氫、(d-Cs)烴基、(C廣C5)全氟烴基、芳基或(C廣Cs)烴基芳基；且Rb為-OR!，其中R!為氫或(d-C8)烴基；所述p塞唑衍生物具有AMP活化的蛋白激酶潛能。本申請另一個實施方案提供了具有AMPK潛能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約75%-95%,在HepG2肝癌肝細胞中為至少約65%-95%。本申請另一個實施方案提供了具有AMPK潛能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約75%,在HepG2肝癌肝細胞中為至少約65%。本申請另一個實施方案提供了具有AMPK潛能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約85%,在H叩G2肝癌肝細胞中為至少約85%。本申請另一個實施方案提供了具有AMPK潛能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約90%，在HepG2肝癌肝細胞中為至少約卯％。本申請另一個實施方案提供了式(H)的化合物，其中Ra為(C廣Cs)全氟烴基。本申請另一個實施方案提供了式(II)的噻唑衍生物，其中Ra為三氟甲基。本申請另一個實施方案提供了式(III)的化合物其中R,為氫或(d-C3)烴基。本申請另一個實施方案提供了式(I)的化合物，其中Ra噻唑基。本申請另一個實施方案提供了提供了式(I)的化合物，其中W為具有以下結(jié)構(gòu)的噻唑基其中R2選自鹵素、(CrCs)全氟烴基、(d-Cs)烴基、(C廣Cs)烴基芳基、芳基、卣代芳基和(CVCs)全氟烴基芳基。本申請另一個實施方案提供了式(I)的化合物，其中Ra為具有-NR3R4結(jié)構(gòu)的雜環(huán)烴基，其中R3和R4與-NR3R4基團的氮原子一起形成還可任選地包含一個或兩個選自氧、硫或氮的雜原子的5-或6-元雜環(huán)烴基環(huán)。本申請另一個實施方案提供了式(I)的化合物，其中所述雜環(huán)烴基為嗎啉基。本申請另一個實施方案提供了式(I)的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本申請另一個實施方案提供了式(I)的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本申請另一個實施方案提供了式(I)的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>，n本申請另一個實施方案提供了式(I)的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本申請另一個實施方案提供了式(I)的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>本申請另一個實施方案提供了式(I)的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>本申請另一個實施方案提供了新型的具有AMP激酶活化潛能的式(iy塞唑衍生物。本申請另一個實施方案提供了新型的式(I)噻唑衍生物，所述噻唑衍生物的AMP激酶活化潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約75%-90%，在H印G2肝癌肝細胞中為至少約60%-90%。本申請另一個實施方案提供了如上述實施方案所定義的式(I)化合物，其中Ra為(C廣C5)全氟烴基。本申請另一個實施方案提供了一種激活人或動物受試體體內(nèi)AMPK的方法，所述方法包含給予所述受試體有效量的式(I)噻唑衍生物。本申請另一個實施方案提供了一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I)化合物和藥學(xué)上合適的載體。本申請另一個實施方案提供了一種藥物組合物，所述組合物包含一種或多種式(I)的噻唑衍生物和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。本申請另一個實施方案提供了一種藥物組合物，所述組合物包含一種或多種式(II)的噻唑衍生物和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。本申請另一個實施方案提供了一種噻唑衍生物，所述噻唑衍生物為式(I)化合物的游離物質(zhì)和/或藥學(xué)可接受的鹽。式(I)化合物的具體實例包括但不限于<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>式(I)化合物可按照以下制備流程所示方法或通過任何其他已知方法制備?？赏ㄟ^已知方法從反應(yīng)混合物中分離和純化由此制備的(I)化合物以得到所需高純產(chǎn)物，所述方法包括但不限于溶劑提取、濃縮、中和、過濾、結(jié)晶、重結(jié)晶、柱層析、高效液相色譜法和重結(jié)晶。本申請化合物及其鹽可通過利用基本骨架或其取代基類型所產(chǎn)生的性質(zhì)的各種合成方法制備。代表性的制備方法如下所述。所有其他符號如前所定義。方法1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(is)在硫光氣、吡啶和溶劑存在下將式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ib)化合物，其中所有符號如前所定義。用于該反應(yīng)溶劑可選自二氯曱烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞^L四氫呋喃和水等，或其混合物。所述反應(yīng)可在約-10。C至約4rC溫度進行。反應(yīng)時間可為約5分鐘至約3小時，例如約30分鐘。在氨氣或氨水溶液和溶劑存在下將式(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ic)化合物，其中所有符號如前所定義。用于該反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二曱基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃和水等，或其混合物。所述反應(yīng)可在約l(TC至約65。C溫度進行。反應(yīng)時間可為約1小時至約10小時，例如約6小時。獲得:其中x代表離:基團，例如囟;原子、對甲^^黃酸基、甲磺酸基或三氟甲烷磺酸基等，R!選自具有l(wèi)-5個碳原子的烴基，其非限定性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，其他符號如前所定義。用于該反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基曱酰胺、二曱亞砜、四氫呋喃和水等，或其混合物。所述反應(yīng)可在約4(TC至約15(TC溫度進行。反應(yīng)時間可為約6小時至約18小時，例如約12小時。水解式(Ie)化合物得式(If)化合物，其中所有符號如前所定義。用于該反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯曱烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃和水等，或其混合物。水解可在酸或堿存在下進行，例如在堿存在下，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀等。所述反應(yīng)可在約25。C至約75。C溫度進行。反應(yīng)時間可為約25分鐘至約3小時，例如約45分鐘。在NH2-RC存在下將式(If)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ig)化合物，其中所有符號如前所定義。用于該反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞石風(fēng)、四氫呋喃和水等，或其混合物。所述反應(yīng)可在約25。C至約75。C溫度進行。反應(yīng)時間可為約1小時至約5小時，例如約2小時。方法2(ia)(ib)(ic)在硫光氣和吡啶存在下將式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ib)化合物，其中所有符號如前所定義。用于該反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞石風(fēng)、四氬呋喃和水等，或其混合物。所述反應(yīng)可在約-10。C至約45。C溫度進行。反應(yīng)時間可為約5分鐘至約2小時，例如約30分鐘。在氨氣或氨水溶液存在下將式(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ic)化合物，其中所有符號如前所定義。用于該反應(yīng)溶劑可選自二氯曱烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基曱酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃和水等，或其混合物。所述反應(yīng)可在約l(TC至約45"C溫度進^ff。反應(yīng)時間可為約1小時至約10小時，例如約6小時。式(Ie)化合物通過式(Ic)化合物和式(Id)化合物反應(yīng)獲得，其中X代表離去基團，例如卣素原子、對甲苯磺酸基、甲磺酸基或三氟曱烷磺酸基等，R選自具有l(wèi)-5個碳原子的烴基，其非限定性實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，其他符號如前所定義。用于該反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二曱基曱酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃和水等，或其混合物。所述反應(yīng)可在約l(TC至約45。C溫度進行。反應(yīng)時間可為約1小時至約10小時，例如約6小時。水解式(Ie)化合物得式(If)化合物，其中所有符號如前所定義。用于該反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃和水等，或其混合物。水解可在酸或堿存在下進行，例如在^威存在下，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀等。所述反應(yīng)可在約25。C至約65。C溫度進行。反應(yīng)時間可為約25分鐘至約2小時，例如約45分鐘。方法3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在硫光氣和吡啶存在下將式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ib)化合物，其中所有符號如前所定義。用于該反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯曱烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃和水等，或其混合物。所述反應(yīng)可在約-10。C至約45。C溫度進行。反應(yīng)時間可為約5分鐘至約2小時，例如約30分鐘。在氨氣或氨水溶液存在下將式(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ic)化合物，其中所有符號如前所定義。用于該反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃和水等，或其混合物。所述反應(yīng)可在約l(TC至約45t:溫度進行。反應(yīng)時間可為約1小時至約10小時，例如約6小時。式(Ie)化合物通過式(Ic)化合物和式(Id)化合物反應(yīng)獲得，其中X代表離去基團，例如卣素原子、對甲苯石黃酸基、甲磺酸基或三氟甲烷磺酸基等，R,選自具有l(wèi)-5個碳原子的烴基，其非限定性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，其他符號如前所定義。用于該反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基曱酰胺、二甲亞4Rl、四氫呋喃和水等，或其混合物。所述反應(yīng)可在約l(TC至約45T溫度進行。反應(yīng)時間可為約1小時至約10小時，例如約6小時。以下實施例和實驗方法是示例性的，同時以下實施方案無論如何都不對本申請化合物構(gòu)成限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過各種方式改變以下實施例和本說明書權(quán)利要求中的內(nèi)容，最大程度地實施本申請，這些改變包括在本說明書的權(quán)利要求中。實施例-1[2-(4-三氟曱基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸的合成在(TC和攪拌下將硫光氣(5mL)分批加入4-三氟甲基-苯胺(10克)和吡啶(12.5mL)的二氯曱烷(2升)溶液中。在相同溫度反應(yīng)30分鐘。然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，先后用硫酸銅飽和溶液和水洗滌幾次，以硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得粗產(chǎn)物，通過過硅膠柱進一步純化得純產(chǎn)品(ll克)。熔點45-47°C抑204<M++1)'-工HHMR(CDClj》7,62(d,J=7.6加,2H),7,32(d,J=7.6Hz,2H>;IR(cnf":3442,2925,2099,1654,1327,1125,10S7,步驟(ii):(4-三氟甲基-苯基)硫脲的制備攪拌下將步驟(i)所得1-異硫氰?；?4-三氟甲基-苯(5克)的丙酮(10mL)溶液加入氨水溶液(lOOmL)中。在約25-35。C攪拌所述溶液約6小時。過濾所得固體，干燥后用于下一步反應(yīng)。熔點136-139°CMS,2214WMR(DMSO-ds)10,03(s,1H〉,7.73(Jbrm,6Hh(cnf1):3458,3282,3184,1628,1524,1325,1122,步驟(i):l-異硫氰酰基-4-三氟甲基-苯的制備步驟(iii):[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯的制備將4-氯-3-氧代-丁酸乙酯加入步驟(ii)所得(4-三氟曱基-苯基)-硫脲(3克)的乙醇(20mL)懸浮液中并回流約12小時。冷卻反應(yīng)混合物，過濾所得固體，千燥得純產(chǎn)品(4.1克)。熔點172-175。CMS:331(M++1);NMR(DMSO-ds)10.85(br,1H),7.81(d,J=8.8Hz),(d,J-8.8H2,1H),6.80,(s,1H>,4.11(g,J=7.2Hz,2H),3.68(s,2H>,1,21(t,J-7,2Hz,3H);IR(cm-1):3"2,2924,1730,1608,1569,1327,11S6,1131.步驟(iv):[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將步驟(iii)所得[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯(4克)溶解在最少量的乙醇中，加入10。/。的氫氧化鈉(30mL),在約25-35。C攪拌約45分鐘。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，并用檸檬酸飽和水溶液中和。過濾沉淀析出的固體，用水洗滌，干燥得產(chǎn)品(3.2克)。熔點169-17rCMS:303(M++1).,259(M+-C02),工H咖R(DMSO-d":12.33(br,1H),10.56(br,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),6.76(s,1H),3.59(s,1H);IR(cm—1):3001,1S87,如實施例1所述方法制備下表1所示實施例1-a至1-r的化合物表1通過定義以下通式中不同的Ra、Rb、B基團和m值獲得下表給出的實施例:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>[2-(4-羥基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸將實施例-1-f所得[2-(4-卡氧基-苯基氨基>噻唑-4-基]-乙酸(l.0克)溶解在三氟乙酸(5mL)中并回流約1小時。真空去除三氟乙酸，從乙醇中結(jié)晶得到產(chǎn)品。熔點150-152°C丄HNMR(DMSO-ds):12.40(br,1H),9.79(br,1H),9,03(br1H),7.333d,J=8,8Hz,2H>,S.71'<d,J=8.4Hz,2H)(s,1H),3.49(s,2H).IR(cnT1):31U,2750,1629,1370.實施例-2將3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(0.59mL)加入實施例-l步驟(ii)所得(4-三氟甲基-苯基)-硫脲(l克)的乙醇(20mL)懸浮液中并回流約12小時。冷卻反應(yīng)混合物，過濾所得固體并溶解在最少量的乙醇中。加入10%的氫氧化鈉溶液(IOmL)，在約25-35。C攪拌約12小時。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和檸檬酸溶液酸化。過濾沉淀析出的固體，用水洗滌，干燥得產(chǎn)品(0.65克)。熔點255-259°CMS:288(M+〉,.&NMR(DMSO-de)12.3(br,1H),10.8(S,1H),7.9-7.8(m,3H)7,7-7.6(m,2H)IR(cnf1〉3442,1722,1331.如實施例2所述方法制備下表2所示實施例2-a至2-d的化合物表22-(4-三氟甲基-苯基氨基〉壤唑_4_甲酸的制備通過定義以下通式中不同的Ra、Rb基團和m值獲得下表給出的實施例m教據(jù)2-&-C10-OH溶點2870C鵬f255(M+).、NMR(腐O-ds):12.51(br,1H},10,28(br,1H),7.68(d,J-8.8Hz,2H),7.59(日，1H>,7.27(d,J=8.8Hs,2H).IR(cm—1):3384,3127,1675.2-bN丫SCH30-OH嫁點290-2920C卿317(M+'(:工HNMR(DMSO-de):12.71(br,1H),10,45(br(1H>,7.89(d,J-8.8Hz,2H),7.88(s,7.72<m,2H),2.71(s,3H).IR(cnf1):2985,1709,1613,1441,EX饑數(shù)據(jù)2_o0-OH熔點283-28S0CMS..380(M*)4HNMR(DMSO-d6):12.5(br,人1H),10.5(b,1H),8'0(t,J-4.8Hz,SH),7.8-7.7<m,3H),7.6-7.4(in,3H》.IR(crrf1):2924,1610,1481,762,2_、S0-OH溶點280-283°CMS477.4NMR(DMSO-ds):10.5(S,1H),8.24<d,J=8,2Hz,2H),8.15(s,1H),8.07|d,J=8.5Hz,2H),7.S(m,CF32H),7.84(m,3H〉.IH(cm一1):3987,1677,1325,1167，如實施例1所述方法利用合適的原料制備下表3給出的實施例3-a至3-e的化合物。表3通過定義以下通式中不同的Ra、Rb、B基團和m值獲得下表給出的實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表中的符號具有以下含義Ex-指實施例編號；數(shù)據(jù)-指物理化學(xué)性質(zhì)；NMR-為核磁共振語；MS-為質(zhì)譜；IR-為紅外光譜；iPr-為異丙基。本申請藥學(xué)可接受的鹽包括與無機堿的鹽、與有機堿的鹽、與無機酸的鹽、與有機酸的鹽以及與堿性或酸性氨基酸的鹽。與無機堿的鹽的實例包括但不限于堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)以及鋁鹽和銨鹽。與有機堿的鹽的實例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡咬、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺和N,N'-二千基-乙二胺形成的鹽。與無機酸的鹽的實例包括但不限于與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸形成的鹽。與有機酸的鹽的實例包括與曱酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲磺酸、苯甲酸和對甲苯-黃酸形成的鹽。與堿性氨基酸的鹽的實例包括與精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸形成的鹽。與酸性氨基酸的鹽的理想實例包括與天冬氨酸和谷氨酸形成的鹽。式(I)化合物的前藥指在體內(nèi)生理條件和酶與胃酸等的作用下能轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的化合物。具體指能通過例如(a)酶氧化、還原和/或水解或(b)胃酸水解轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的化合物。式(I)化合物的前藥的實例包括(A)式(I)化合物的氨基被?；?、烷化或磷酸化所得化合物，例如式(I)化合物的氨基被二十烷?；?、丙氨?；⑽旎被驶?、(5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃化、四氬吡喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化所得化合物；(B)式(I)化合物的羥基被?；?、烷化、磷酸化或硼酸化所得化合物，例如式(I)化合物的羥基被乙酰化、棕櫚?；⒈；⑿挛祯；?、丁二?；?、ftimalylated、丙氨?；?、二甲基氨基甲基羰基化或四氫吡喃化所得化合物；和(C)式(I)化合物的羧基被酯化或酰胺化所得化合物，例如式(I)化合物的羧基被乙酯化、苯酯化、羧曱酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、鄰苯二甲酯化(phthalidylesterified)、(5-甲基-2-氧代-U-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯化、環(huán)己氧基羰基乙酯化或甲酰胺化所得化合物。這些化合物可由式(I)化合物通過已知方法制備。本申請化合物用作AMP激酶的激活劑。AMPK系統(tǒng)可能是已知的抗糖尿病化合物(例如二甲雙胍)的靶點。過量激活劑或藥物激活劑所引起的AMPK信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的募集增加，可能具有有益效果。認為AMPK的體內(nèi)活化具有深遠意義。認為在肝臟中糖異生酶表達的降低將減少肝葡萄糖輸出，并改善總體葡萄糖體內(nèi)平衡。此外，認為脂質(zhì)代謝中關(guān)鍵酶的直接抑制和/或表達降低都將導(dǎo)致脂肪酸和膽固醇合成的減少和脂肪酸氧化的增加。認為骨骼肌中AMPK的激活將提高葡萄糖的吸收和脂肪酸的氧化，進而改善葡萄糖體內(nèi)平衡。還認為由于肌細胞內(nèi)甘油三酯聚集的減少，激活將增強胰島素的作用。式(I)化合物的AMPK活化潛能利用基于細胞的ELISA法測定。加入各種濃度藥物前培養(yǎng)L6肌肉骨骼肌和HepG2肝癌肝細胞48小時。24小時后，將細胞固定，同時利用p-AMPK特異抗體，依據(jù)標準方法使ELISA板顯影。ELISA測試從甘油儲液(ATCC)復(fù)活各種細胞系，例如HepG2和L6。將細胞保持在含培養(yǎng)基(DMEM+10%胎牛血清)的T75培養(yǎng)瓶中。一旦融合達到70%-80%，以10x103細胞/孔密度將細胞接種至96孔板的DMEM+10%FCS培養(yǎng)基中。然后在37。C和5%C02中將板培養(yǎng)48小時。在DMSO中制備各種濃度的藥物并用培養(yǎng)基稀釋至所需濃度，在37。C和5。/。C02中培養(yǎng)24小時。在25-35。C利用4。/。的曱醛/PBS固定細胞30分鐘，利用含0.1%TritonX畫IOO的PBS洗滌三次。利用0.6%的H202/PBS-T猝滅內(nèi)源性過氧化物酶30分鐘，并在PBS-T中洗滌三次。然后利用10%的FCS/PBS-T阻滯細胞1小時。在4。C和含5%BSA的PBS-T中將所述細胞與各種濃度的初次抗體培養(yǎng)8-12小時，^接著用PBS-T洗滌三次，每次5分鐘，然后在25-35。C和含5。/。BSA的PBS-T中與二次抗體(結(jié)合有HRP,1:500)培養(yǎng)1小時。細胞用PBS-T洗滌三次，每次5分鐘，用PBS洗滌兩次，并與00jLiTMB/H2O2顯色溶液培養(yǎng)15分鐘。用50^1M的H2SCM亭止反應(yīng)。然后在460nM利用ELISA讀板器讀板。各種化合物的AMPK活化百分數(shù)如下表所示(通過以下方法獲得AMPK活化潛能百分數(shù)將在10pM濃度所得數(shù)值相對于二甲雙胍所得數(shù)值進行歸一化，將2mM濃度二甲雙胍所得數(shù)值當作100%)。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>本申請藥物組合物可通過混合制備，并適當改進以適于口服、腸胃外或局部給藥，同時其可為以下形式片劑、膠嚢、口服液制劑、粉末、顆粒、錠劑(lozenge)、軟錠劑(pastille)、可重構(gòu)的粉末、可注射和可輸注的溶液或懸浮液、栓劑和透皮裝置。本申請"塞唑衍生物的溶劑化物可通過傳統(tǒng)方法制備，例如將p塞唑衍生物溶解在溶劑(例如水、甲醇和乙醇等)中。本申請噻唑衍生物的水合物在某一階段需要有水的存在；可在該過程中將水作為助溶劑加入。然而，還可通過在大氣濕度中進行反應(yīng)或使用非無水溶劑進行反應(yīng)，以提供足夠用于形成水合物的水。口服給藥的片劑和膠嚢通常為單位劑量，并包含傳統(tǒng)的賦形劑，例如粘結(jié)劑、填充劑、稀釋劑、成片劑(tabletingagent)、滑潤劑、崩散劑、著色劑、調(diào)味劑和潤濕劑?？梢罁?jù)本領(lǐng)域已知方法對片劑進行包衣。使用的合適填充劑包括纖維素、甘露醇、乳糖和其他類似物。合適的崩散劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物(例如羥基乙酸淀粉鈉)。合適滑潤劑包括例如硬脂酸鎂。合適的藥學(xué)可接受的潤濕劑包括十二烷基曱苯磺酸鈉。固體口服組合物可通過傳統(tǒng)方法制備，例如混合、填充和制片等。重復(fù)混合操作可用于將活性藥物分散在使用大量填充劑的組合物中。當然，這些操作在本領(lǐng)域慣用的?？诜褐苿┛蔀槔缢蛴蛻腋∫?、溶液、乳濁液、糖漿或酏劑形式，或者可為使用前加水或其他合適的載體進行重構(gòu)的干燥產(chǎn)品。這類液體制劑可包含傳統(tǒng)的添加劑，例如助懸劑(例如山梨醇、糖漿、曱基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氬化的可食用的油脂)；乳化劑(例如卵磷脂、山梨聚糖單油酸酯或阿拉伯膠)；非水載體(可包括可食用的油)(例如杏仁油、分餾的椰子油，油酯(例如甘油、丙二醇或乙醇的酯))；防腐劑(例如對羥基苯甲酸的甲基酯或丙基酯，或山梨酸)；以及傳統(tǒng)的調(diào)味劑或著色劑(如果需要)。制備包含本申請化合物和無菌載體的液體單位劑型以供腸胃外給藥。取決于載體和濃度，所述化合物可懸浮或溶解在其中。腸胃外溶液通常通過以下方法制備將活性化合物溶解在載體中，過濾除菌，灌裝至合適的小瓶或安瓿瓶中，密封。有利地是，也可將輔料(例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑)溶解在載體中。為增加穩(wěn)定性，可在灌裝至小瓶后冷凍所述組合物，并真空去水。腸胃外懸浮液以基本相同的方法制備，不同的是將活性化合物懸浮而非溶解在載體中，通過暴露在環(huán)氧乙烷中滅菌，再懸浮在無菌載體中。有利地是，所述組合物包含表面活性劑或潤濕劑以促進活性化合物的均一分布。權(quán)利要求1.一種噻唑衍生物，所述噻唑衍生物為式(I)的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或水合物，其中Ra選自羥基、(C1-C5)全氟烴基、(C1-C5)?；?、芳基、雜環(huán)烴基、雜芳基、芳氧基、烴基芳氧基、-O-(C1-C5)烴基芳基、-S-(C1-C5)烴基、-S-(C1-C5)全氟烴基、-S-芳基或-S-(C1-C5)烴基芳基；Rb為-OR1，其中R1為氫或(C1-C8)烴基；B獨立選自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-和-C(CH3)(C2H5)-；且m在0-2變化，同時包括0和2。2.權(quán)利要求l的噻唑衍生物，其中所述化合物具有式(II)結(jié)構(gòu)(工i)所迷化合物為游離物質(zhì)，和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或水合物，其中Ra選自(d-Cs)全氟烴基、(d-C5)?；?、芳基、雜環(huán)烴基、雜芳基、芳氧基、烴基芳氧基、-S-(C廣Cs)烴基、-S-(C廣C5)全氟烴基、-s-芳基或-S-(C廣C5)烴基芳基；且Rb為-OR,,其中F^為氫或(C廣C8)烴基。3.權(quán)利要求2的噻唑衍生物，其中Ra為(C廣Cs)全氟烴基。4.權(quán)利要求3的噻唑衍生物，其中Ra為三氟曱基。5.權(quán)利要求4的噻唑衍生物，其中所述化合物具有式(ni)結(jié)構(gòu):其中R,為氫或(d-C3)烴基。6.權(quán)利要求1的噻唑衍生物，其中Ra為具有以下結(jié)構(gòu)的噻唑基:R2選自卣素、(d-Cs)全氟烴基、(C廣Cs)烴基、(d-Cs)烴基芳基、芳基、鹵代芳基和(Q-Cs)全氟烴基芳基。7.權(quán)利要求l的噻唑衍生物，其中Ra為具有-NR3R4結(jié)構(gòu)的雜環(huán)烴基，其中113和R4與基團-NR3R4的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)烴基。8.權(quán)利要求7的噻唑衍生物，其中所述雜環(huán)烴基為嗎啉基。9.權(quán)利要求1式(I)噻唑衍生物的酯前藥，其中R,為氫。10.權(quán)利要求5式(m)噻唑衍生物的酯前藥，其中R,為氫。11.權(quán)利要求l的噻唑衍生物，所述嗥唑衍生物具有以下結(jié)構(gòu)12.權(quán)利要求l的噻唑衍生物，所述漆唑衍生物具有以下結(jié)構(gòu):13.權(quán)利要求l的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>14.權(quán)利要求1的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下結(jié)構(gòu):HO0H15.權(quán)利要求1的嚷唑衍生物，所述潘唑衍生物具有以下結(jié)構(gòu):16.權(quán)利要求1的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下結(jié)構(gòu):F3C17.—種噻唑衍生物，所述噻唑衍生物為式(I)的化合物U)和/或藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或水合物，其中Ra選自氟、氯、溴、(d-Cs)全氟烴氧基、(d-Cs)烴基和-XR0結(jié)構(gòu)的基團，其中X為氧或硫，RC為氫、(C廣Cs)烴基、(C廣Cs)全氟烴基、芳基或(d-C5)烴基芳基；Rb為-OR!,其中R!為氫或(C廣Cs)烴基；B獨立選自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)24n-C(CH3)(C2H5)-;且m在0-2變化，同時包括0和2;所述p塞唑衍生物具有AMP活化的蛋白激酶潛能。18.權(quán)利要求17的噻唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潛能在L6肌肉骨骼肌細胞中為至少約75%-95%,在Hep-G2肝癌肌肉細胞中為至少約65%-95%。19.權(quán)利要求17的噻唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約75%，在HepG2肝癌肝細胞中為至少約65%。20.權(quán)利要求17的噻唑衍生物，其中所迷AMP活化的蛋白激酶潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約85%，在HepG2肝癌肝細胞中為至少約85%。21.權(quán)利要求17的噻唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約90。/Q，在HepG2肝癌肝細胞中為至少約90%。22.權(quán)利要求17的噻唑衍生物，其中所述化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)Ra選自氟、氯、溴、(d-Cs)全氟烴氧基、(d-Cs)烴基和-XR0結(jié)構(gòu)的基團，其中X為氧或硫，RC為氫、(C]-C5)烴基、(C-Cs)全氟烴基、芳基或(d-Cs)烴基芳基；Rb為-OR!，其中R!為氫或(C廣Cs)烴基；所述p塞唑衍生物具有AMP活化的蛋白激酶潛能。23.權(quán)利要求19的p塞唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潛能在L6肌肉骨骼肌細胞中為至少約75%-95%,在Hep-G2肝癌肌肉細胞中為至少約65%-95%。24.權(quán)利要求19的噻唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約75%,在HepG2肝癌肝細胞中為至少約65%。25.權(quán)利要求19的噻唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約85。/。，在HepG2肝癌肝細胞中為至少約85%。26.權(quán)利要求19的p塞唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潛能在L6骨骼肌細胞中為至少約90。/0，在HepG2肝癌肝細胞中為至少約90%。27.—種激活人或動物受試體體內(nèi)AMP活化的蛋白激酶(AMPK)的方法，所述方法包括給予所述受試體有效量權(quán)利要求17的噻唑衍生物。28.—種藥物組合物，所述組合物包含一種或多種權(quán)利要求1的瘞唑衍生物和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。29.—種藥物組合物，所述組合物包含一種或多種權(quán)利要求5的瘞唑衍生物和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。全文摘要本申請?zhí)峁┝诵滦偷挠米飨佘?′-單磷酸酯活化的蛋白質(zhì)激酶激活劑的噻唑衍生物和包含這類化合物的藥物組合物。文檔編號C07D277/14GK101273022SQ200680031460公開日2008年9月24日申請日期2006年6月30日優(yōu)先權(quán)日2005年7月4日發(fā)明者J·伊克巴爾,P·K·薩斯馬爾,P·米斯拉,R·塔爾瓦,R·查克拉巴蒂,S·K·達斯,V·K·波特盧里申請人:雷迪博士實驗室有限公司;雷迪博士實驗室有限公司