專利名稱：從氯化物中提取6-o-保護(hù)的三氯半乳糖的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及純化蔗糖-6-酯而使其不含諸如二甲基甲酰胺(DMF)的胺的 新方法和新策略，其通過從包括蔗糖、1'-6，-二氯-1'-6，-二脫氧-(3-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-吡喃半乳糖苷的氯化化合物生產(chǎn)過程中的反應(yīng)混合物中直接取。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)描述了從蔗糖開始生產(chǎn)r-6'-二氯-r-6'-二脫氧-(3-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-吡喃半乳糖苷，即4，1，,6，三氯半乳蔗糖(縮寫為TGS)的合成方 案。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以在將蔗糖分子進(jìn)行氯化反應(yīng)之前保護(hù)其6位。可 以使用由磷酰氯、五氯化磷、光氣、或[二 (三氯甲基)碳酸酯]與諸如DMF 或二甲基乙酰胺的溶劑所制備的任何常規(guī)的Vilsmeier試劑，對(duì)蔗糖6-乙酸酯 或任何其它等價(jià)的蔗糖-6-酯進(jìn)行氯化。這些反應(yīng)的難點(diǎn)在于分離被保護(hù)的和 未被保護(hù)的形式的產(chǎn)物，使其不含諸如DMF的在反應(yīng)中所用的溶劑。在專利 文獻(xiàn)中報(bào)道了各種方法，其中首先將反應(yīng)混合物在堿性水溶液中淬滅，對(duì)該反 應(yīng)混合物可以進(jìn)行氣提而只除去DMF (Navia等，美國(guó)專利5530106和 5498709)，或者在適宜的干燥器中除去全部的水和溶劑(Ratnam等(2005) a (WO/2005/090374即PCT/IN2004/000142和Ratnam等 (2005) b(WO/2005/090376)即PCT/IN2004/000064)。這兩種方法都有一個(gè)缺點(diǎn)，艮口， 在去保護(hù)的過程中，被淬滅物的pH升高到9 11， DMF明顯損失。另夕卜，如 果沒有將DMF從反應(yīng)物中全部除去，它將被帶到結(jié)晶階段并且阻礙結(jié)晶過程。 本發(fā)明涉及從獲得自6-酰基蔗糖氯化反應(yīng)的反應(yīng)混合物中分離6-保護(hù)的 三氯半乳蔗糖的新方法和新策略。該酰基可以是諸如苯甲?；姆枷沲；?、諸 如對(duì)甲氧基苯甲酰基的取代芳香?；⒒蛘咄轷；鶊F(tuán)，即乙?；Ｔ?-保護(hù) 的三氯半乳蔗糖衍生物可以通過常規(guī)的堿水解而被去保護(hù)，以生成目的三氯半 乳蔗糖。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及防止DMF以及TGS-6-酯被破壞，其通過將己 中和的氯化反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到pH 5 7，然后將其用不溶或者部分不溶 的有機(jī)溶劑提取，用飽和鹽水溶液沖洗有機(jī)溶劑提取物以完成DMF的去除并 通過使用適宜的純化方法從有機(jī)溶劑提取物中回收被提取的有機(jī)成分，所述純 化方法包括但不限于溶劑提取、柱色譜，等等。在堿性pH下，將以粗制或純化形式分離的TGS-6-酯去酯化，并通過使用 一種或多種純化方法分離所形成的TGS。
具體實(shí)施方式
在本實(shí)施方式中，研究出一種方法，其中在氯化反應(yīng)后，利用堿、堿土金 屬的氫氧化物或碳酸鹽，乃至使用堿或堿土金屬的醇鹽將反應(yīng)物的pH調(diào)節(jié)到 大約5 7。用TLC分析中和物，并且發(fā)現(xiàn)幾乎沒有觀察到6-乙酰TGS(TGS-6-乙酸酯)去乙?；蒚GS。然后將該物質(zhì)用諸如乙酸乙酯、甲乙酮、二氯 甲垸等的水不溶或者微溶的溶劑提取。所有的6-酰基三氯半乳蔗糖(TGS-6-酯)以及其它氯化蔗糖衍生物都進(jìn)入到有機(jī)層。該有機(jī)提取物被濃縮到其初始體積的50%并用飽和氯化鈉水溶液沖洗以 將提取入有機(jī)層中的DMF除去。飽和氯化鈉溶液和有機(jī)提取物的比率保持在 1:5 1:7。重復(fù)沖洗5 10個(gè)周期。己經(jīng)發(fā)現(xiàn)了更溶于水的DMF保留回到水 層中。因此這一方法學(xué)也給出了從反應(yīng)混合物中將很難被除去的DMF除掉的 創(chuàng)新工藝。粗制TGS-6-乙酸酯可以被從乙酸乙酯提取物中分離。其然后被使用溶劑 的提取純化，或者通過使用硅垸化硅膠的柱色譜來純化該產(chǎn)物所純化。被純化 物可以在堿性水溶液中或者在醇鹽醇溶液中被分離或去乙?；陨赡康娜劝肴檎崽?。在另一個(gè)策略中，在對(duì)已中和的反應(yīng)物進(jìn)行溶劑萃取、濃縮以及飽和氯化 鈉沖洗以后，含雜質(zhì)的TGS-6-酯可以首先被去乙?；陨纱种迫劝肴檎?糖，其隨后被提取純化方法或者被使用硅垸化硅膠的柱色譜所純化。一旦從提取或者色譜純化獲得純的TGS，則使用溶劑混合物，例如乙 酸乙酯/二氯甲垸、甲醇/乙酸乙酯、乙酸丁酯/二氯甲垸或者甲醇/乙酸丁酯將其結(jié)晶。下面給出的實(shí)施例僅僅是說明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式。它們決不應(yīng)被認(rèn)為 通過實(shí)際使用的化學(xué)品，實(shí)際使用的反應(yīng)條件等限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明適用于一種或多種生產(chǎn)TGS-6-乙酸酯或TGS的方法，其中DMF是過程流(process stream) /反應(yīng)混合物的組分，并且需要被除去以使得接下去的步驟 可以更有效。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的本文所描述的實(shí)施方式的任何修改 或改變或者在權(quán)利要求范圍內(nèi)的新的實(shí)施方式，均被認(rèn)為在本說明書的范圍 內(nèi)。類似地，除非上下文不允許，所提及的任何單數(shù)也指包括其復(fù)數(shù)形式。如 果所述單數(shù)詞匯指通用術(shù)語(yǔ)/名稱，除非上下文不允許，其也包括該類的所有 具體實(shí)例。因此，"溶劑"包括使用所有已知的溶劑，它們中的一種或多種， 單獨(dú)地，或者組合作為混合物或者被連續(xù)地使用，而"純化方法"包括所有已 知的能用于本文的方法中的 一種或多種。另外，通常所提及的任何酯基團(tuán)，包括"?；?或具體包括"乙酰基"或 "乙酯"將被認(rèn)為包括該基團(tuán)的每個(gè)化學(xué)等價(jià)物。實(shí)施例1、通過NaCl洗滌以及隨后利用提取純化進(jìn)行純化而從已提取的中 性物中除去季胺利用由PC15 (252.8 kg)和DMF (480 kg)生成的Vilsmeier試劑將80 kg 蔗糖-6-乙酸酯氯化。氯化以后，該反應(yīng)物在水中被中和并使用氫氧化鈣漿液 調(diào)節(jié)pH至6.8。中和后的總體積是3500L。中和以后，則使用稀釋的HC1將 pH調(diào)劑至5.0。通過濾壓器將該中和物過濾以除去溶液中的外來(extraneous)固體。然 后，使用h 3.5倍的乙酸乙酯對(duì)溶液進(jìn)行填充柱液-液提取。分離這些層并且 利用HPLC分析各層的TGS-6-乙酸酯含量，利用GC分析各層的DMF含量。 發(fā)現(xiàn)93%的6-0-乙?；鵗GS被提取到有機(jī)層中，并且發(fā)現(xiàn)DMF的含量是 1.87%。然后將有機(jī)層濃縮至50%，并用1: 0.1倍的飽和NaCl溶液處理。分離這 些層并進(jìn)行5次這種洗滌。提取物中的DMF被減少到小于0.5%。然后將該有 機(jī)層進(jìn)一步濃縮以徹底除去乙酸乙酯。用水將所獲得的漿液稀釋到1: 2倍，然后使用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至9.0。在攪拌4 5小時(shí)后完成去乙?；?。 該物質(zhì)被過濾并用30%的鹽酸中和至pH 7.0 7.5。對(duì)去乙酰化的水層進(jìn)行提取純化，以除去極性或非極性雜質(zhì)。使用1:0.25 v/v的乙酸乙酯和環(huán)己垸的1:1混合物對(duì)中和物進(jìn)行部分提取，以去除大部分 的非極性雜質(zhì)。用氯化鈉使水層飽和，并且TGS被提取回到乙酸乙酯中。在真空下將乙酸乙酯提取物濃縮成稠的漿狀物，向其中加入3倍其體積的 甲醇。然后，通過加入1:3倍的乙酸乙酯并且用蒸餾緩慢除去甲醇來沉淀TGS。 結(jié)晶產(chǎn)物的純度為98.9%，并且氯化階段所獲得的產(chǎn)率是45%。實(shí)施例2、通過NaCl洗滌以及隨后利用柱色譜進(jìn)行純化而從已提取的中 性物中除去季胺利用由PC15 (252.8 kg)和DMF (480 kg)生成的Vilsmeier試劑將80 kg蔗糖-6-乙酸酯氯化。氯化以后，使用30%的氫氧化鈉溶液中和反應(yīng)物，然 后通過加入稀釋的HC1使pH再次回到5.0。過濾后的溶液的總體積是3200L。 然后，將溶液過濾以除去外來固體，并且使用l: 3.5倍的乙酸乙酯對(duì)溶液進(jìn) 行填充柱液-液提取。然后將該有機(jī)層濃縮至50%，并用l: 0.1倍的飽和NaCl溶液處理。分離 層并進(jìn)行5次這種洗滌。提取物中的DMF被減少到小于0.5%。然后將該有機(jī) 層進(jìn)一步濃縮以徹底除去乙酸乙酯。將所獲得的濃縮漿水上樣到用硅垸化疏水硅膠填充的SS柱中。所用的硅 烷化硅膠的量是用于分離的水性濃縮物的量的10倍。用于將TGS與其它氯化 蔗糖衍生物分離的流動(dòng)相是pH 11.0的水性緩沖液。從柱色譜過程中收集的純產(chǎn)物餾分被收集在一起并通過反滲透膜體系濃 縮成濃度水平高達(dá)30%的TGS溶液。然后該漿液被提取到乙酸乙酯中并進(jìn)行 真空濃縮和結(jié)晶。
權(quán)利要求
1、一種生產(chǎn)縮寫為TGS的1’-6’-二氯-1’-6’-二脫氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-吡喃半乳糖苷或縮寫為TGS-6-酯的6-?；?4，1’，6’三氯半乳蔗糖的方法，包括一種過程流，其含有一種或多種TGS-6-酯、DMF、一種或多種無機(jī)鹽、一種或多種有機(jī)鹽、一種或多種焦糖化產(chǎn)物、一種或多種酶等，其中，實(shí)現(xiàn)TGS-6-酯的分離包括以下一個(gè)或多個(gè)步驟a、調(diào)節(jié)所述中和后的過程流的pH至酸性側(cè)，優(yōu)選5～7，b、用部分可溶或者不溶的有機(jī)溶劑提取本權(quán)利要求步驟(a.)的過程流，該有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲乙酮、二氯甲烷、甲苯、環(huán)己烷、氯仿等的一種或多種，c、可選擇地濃縮本權(quán)利要求步驟(b.)的有機(jī)溶劑提取物，d、用飽和鹽水溶液提取本權(quán)利要求步驟(b)或(c.)中的有機(jī)溶劑提取物一次或多次，以除去二甲基甲酰胺，直到在所述有機(jī)溶劑提取物中殘留的DMF含量顯著降低，優(yōu)選降至0.5％或更少，e、在分離和純化之后或者之前，在堿性pH下，對(duì)本權(quán)利要求步驟(d.)結(jié)束時(shí)的用于分離TGS-6-乙酸酯的有機(jī)溶劑提取物或者對(duì)形成的TGS-6-乙酸酯進(jìn)行去乙酰化，以形成TGS。
2、 根據(jù)步驟l所述的方法，其特征在于，a、 所述TGS-6-酯的酯基團(tuán)包括烷基或芳基基團(tuán)，優(yōu)選乙酯或苯甲酸酯，b、 用于提取所述過程流的所述有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。
3、 權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述過程流是中和的氯化 反應(yīng)混合物，其由下述步驟生產(chǎn)，包括a、 用一種或多種方法制備通式[HPOCl.sub.2,O.C.sup+二N.sup+.R.sub.2] Cl.sup,的Vilsmeier試劑，其中R表示烷基，典型地是甲基或乙基，其制備 是通過將季胺，優(yōu)選DMF，與酸氯化物或[二(三氯甲基)碳酸酯](C303C16 ) 或碳酰氯(COCl2)或二氯亞砜(SOCl2)反應(yīng)，包括DMF與五氯化磷或乙二 酰氯與DMF反應(yīng)的方法，或者b、 用一種或多種方法制備通式[HPOCl.sub.2,O.C.sup+二N.sup+.R.sub。2] Cl.sup,的Vilsmder試劑，其中R表示烷基，典型地是甲基或乙基，其制備是通過季胺，優(yōu)選DMF，與磷酰氯反應(yīng)，c、 使優(yōu)選在DMF中制備的蔗糖-6-酯溶液，優(yōu)選蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯溶液，與本權(quán)利要求的步驟(a.)或(b.)中所述Vilsmeier試劑反 應(yīng)，d、 將反應(yīng)物加熱到大約85°C，并保持其一段時(shí)間，優(yōu)選大約60分鐘，e、 然后進(jìn)一步加熱到大約100°C，并保持其段時(shí)間，優(yōu)選大約5小時(shí)，和f、 然后進(jìn)一歩加熱到大約115°C，并保持其一段時(shí)間，優(yōu)選大約90分鐘，g、 將氯化物冷卻至較低的溫度，優(yōu)選大約60。C，h、 用堿，優(yōu)選使用氫氧化鈣漿水中和所述冷卻的氯化物至大約pH7.0。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種從含有一種或多種TGS-6-酯和包括DMF的雜質(zhì)的過程流中，需要除去DMF而提取6-?；?4，1’，6’三氯半乳蔗糖(縮寫為TGS-6-酯)的方法，包括將該過程流中和，然后調(diào)節(jié)pH至酸性側(cè)，優(yōu)選5～7，然后用部分可溶或者不溶的有機(jī)溶劑提取，可選擇地濃縮該有機(jī)溶劑提取物，用飽和鹽水溶液提取該有機(jī)溶劑提取物以除去二甲基甲酰胺(DMF)并分離純餾分中的TGS-6-乙酸酯，其可以在堿性pH下進(jìn)行去乙?；孕纬蒚GS。
文檔編號(hào)C07H5/00GK101253188SQ200680031321
公開日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2006年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月30日
發(fā)明者拉克什·拉南, 拉韋拉賈·S·帕特坦謝特, 森迪普·奧蘿拉, 雷姆沙·加尼 申請(qǐng)人:法馬德醫(yī)療保險(xiǎn)私人有限公司