制備具有受控氯化物含量的阿拉莫林鹽酸鹽的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及阿拉莫林單鹽酸鹽或包含具有受控氯化物含量的阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的顆粒形式，優(yōu)選地以無(wú)定形和/或細(xì)顆粒狀態(tài)分離的顆粒形式，用于制備這些顆粒形式的方法，以及包含所述顆粒形式的藥物組合物。
【專利說(shuō)明】制備具有受控氯化物含量的阿拉莫林鹽酸鹽的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及阿拉莫林鹽酸鹽、具有減少的雜質(zhì)和受控氯化物含量的阿拉莫林鹽酸鹽的改善形式、以及制備和使用阿拉莫林鹽酸鹽的改進(jìn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002]生長(zhǎng)激素是一種控制包括生長(zhǎng)和代謝的若干復(fù)雜生理過(guò)程的主要參與者。已知生長(zhǎng)激素對(duì)代謝過(guò)程具有許多作用，例如刺激蛋白質(zhì)合成和動(dòng)員游離脂肪酸，并引起從碳水化合物向脂肪酸代謝的能量代謝。生長(zhǎng)激素缺乏能夠?qū)е沦灏Y及其他嚴(yán)重疾病。
[0003]來(lái)自腦下垂體的生長(zhǎng)激素的釋放直接或間接地受到許多激素和神經(jīng)遞質(zhì)的控制。生長(zhǎng)激素釋放會(huì)受到生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)的刺激并受到生長(zhǎng)抑素的抑制。
[0004]以前已經(jīng)提出了利用某些化合物來(lái)提高哺乳動(dòng)物中生長(zhǎng)激素的水平。阿拉莫林就是一種這樣的化合物。阿拉莫林是一種合成的口服活性化合物，在二十世紀(jì)九十年代作為治療癌癥相關(guān)惡病質(zhì)的生長(zhǎng)激素促分泌素最初被合成。阿拉莫林的游離堿在化學(xué)上的定義為:
[0005].(3R) 1-(2-甲基丙氨?；?D-色氨?；?_3_ (苯基甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2_三甲基酰肼，
[0006].3- {(2R) -3- {(3R) _3_ 芐基 _3_ [(三甲基肼基)羰基]哌啶 _1_ 基} _2_ [ (2_ 甲基丙氨?；?氨基]-3-氧代丙基}-1H-吲哚，或
[0007].2-氨基-N- [ (IR) -2- [ (3R) _3_ 芐基 _3_ (N，N’，N’ -三甲基肼基-羰基)哌啶-1-基]-1_(1H-吲哚-3-基甲·基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺
[0008]并且具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0009]
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[0010]授予Ankerson的美國(guó)專利N0.6，576，648報(bào)道了一種利用如實(shí)施例1步驟(j)中的中間體制備的鹽酸鹽來(lái)制備呈富馬酸鹽的阿拉莫林的方法。授予Lorimer的美國(guó)專利N0.7，825，138描述了一種制備阿拉莫林游離堿的晶體形式的方法。
[0011]需要開(kāi)發(fā)作為活性藥物成分的阿拉莫林單鹽酸鹽，相對(duì)于阿拉莫林鹽酸鹽的現(xiàn)有技術(shù)形式(例如在美國(guó)專利N0.6，576，648中描述的那些)而言，其雜質(zhì)減少且穩(wěn)定性提高，具有良好的溶解度、生物利用度和加工性能。還需要開(kāi)發(fā)制備阿拉莫林單鹽酸鹽的可藥用形式的方法，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)而言，其具有提高的產(chǎn)率，減少的殘余溶劑，和氯化物含量的受控分布。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]出人意料地發(fā)現(xiàn)在美國(guó)專利N0.6，576，648的步驟(j)中描述的阿拉莫林鹽酸鹽制備方法會(huì)導(dǎo)致最終產(chǎn)物中氯化物的含量過(guò)高，而該過(guò)量的氯化物由于至少部分地增加了更不穩(wěn)定的阿拉莫林二鹽酸鹽的量而導(dǎo)致最終產(chǎn)物長(zhǎng)期不穩(wěn)定。相反，因?yàn)榘⒗钟坞x堿在水中的溶解性比鹽酸鹽差，最終產(chǎn)物中氯化物含量不足又會(huì)導(dǎo)致該分子的溶解度降低。美國(guó)專利N0.6，576，648中描述的方法也得到含有高于5000ppm (0.5%)的殘余溶劑的最終產(chǎn)物,根據(jù)如在ICH Harmonized Tripartite Guideline中描述的藥物學(xué)觀點(diǎn),所述方法使得產(chǎn)物不理想。參見(jiàn) Impurities:Guidelines for residual solvents Q3C(R3)。
[0013]為了克服這些問(wèn)題，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種方法，首次能夠有效并精確地控制阿拉莫林游離堿和鹽酸的原位反應(yīng)，從而提高來(lái)自該反應(yīng)的阿拉莫林單鹽酸鹽的產(chǎn)率，并降低不需要的阿拉莫林二鹽酸鹽的發(fā)生率。根據(jù)該方法，將阿拉莫林的游離堿溶于有機(jī)溶劑中，并與水和鹽酸混合，嚴(yán)格控制阿拉莫林和氯化物的摩爾比以防止最終產(chǎn)物中氯化物過(guò)量。水和鹽酸可以順序或同時(shí)加入，只要形成兩個(gè)單獨(dú)的相即可。不希望受任何理論的束縛，據(jù)信有機(jī)相中阿拉莫林游離堿被鹽酸質(zhì)子化，其遷移到水相中。阿拉莫林游離堿和鹽酸的受控比率以及在水相中的均勻分布使得能夠控制形成單鹽酸鹽多于二鹽酸鹽，以及在阿拉莫林單鹽酸鹽的單獨(dú)批次之內(nèi)和多批次之間控制所產(chǎn)生氯化物水平的分布。
[0014]因此，在第一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于制備阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的方法，包括:(a)將阿拉莫林游離堿溶于有機(jī)溶劑中以形成溶液；(b)將所述溶液與水和鹽酸混合一段時(shí)間，該時(shí)間足以:(i)使所述阿拉莫林游離堿與所述鹽酸反應(yīng)，并且(ii)形成有機(jī)相和水相；(c)將水相與有機(jī)相分離；和((1)從水相中分離阿拉莫林單鹽酸鹽。
[0015]在一種尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，在該方法中使用的阿拉莫林與鹽酸的摩爾比為小于或等于1:1，以便減少阿拉莫林二鹽酸鹽和其他不需要的化學(xué)物質(zhì)的產(chǎn)生。因此，例如，可以以相對(duì)于所述阿拉莫林0.90至1.0、0.90至0.99、或0.93至0.97的摩爾比加入鹽酸。
[0016]在另一種尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物是經(jīng)由噴霧干燥，優(yōu)選地噴霧干燥前進(jìn)行蒸餾，從水相分離的。該技術(shù)被證實(shí)在制備阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物中特別有用，因?yàn)橛^察到很好地降低了溶劑水平，并且制備了阿拉莫林單鹽酸鹽的穩(wěn)定無(wú)定形形式或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。
[0017]在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及通過(guò)本發(fā)明的方法制備的阿拉莫林單鹽酸鹽的各種形式和包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。在第一種實(shí)施方式中，其來(lái)源于通過(guò)本發(fā)明的方法實(shí)現(xiàn)各批次之間氯化物含量的控制，本發(fā)明提供了具有批次間氯化物含量為5.8%至
6.2%、優(yōu)選5.8%至小于6.2%的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物?？商娲兀景l(fā)明提供了包括具有氯化物與阿拉莫林的摩爾比小于或等于1:1，例如0.9至1.0或0.99的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。在又一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了阿拉莫林單鹽酸鹽的無(wú)定形形式或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。阿拉莫林單鹽酸鹽和包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的進(jìn)一步說(shuō)明在隨后詳細(xì)說(shuō)明中給出。
[0018]本發(fā)明的另外的實(shí)施方式和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的說(shuō)明書(shū)部分中闡述，并且部分地根據(jù)說(shuō)明書(shū)將是顯而易見(jiàn)的，或者可通過(guò)實(shí)施本發(fā)明而知曉。本發(fā)明的實(shí)施方式和優(yōu)點(diǎn)將通過(guò)在所附權(quán)利要求書(shū)中特別指出的要素和組合來(lái)實(shí)現(xiàn)和獲得。應(yīng)當(dāng)理解，如所要求保護(hù)的，前述的一般性說(shuō)明及隨后的詳細(xì)說(shuō)明僅僅為示例性的和說(shuō)明性的，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
[0019]gp，本發(fā)明涉及:
[0020][Par.1]阿拉莫林單鹽酸鹽，具有的氯化物含量范圍為5.8%到6.2%。
[0021][Par.2]阿拉莫林單鹽酸鹽，包含摩爾比為0.9至0.99的氯化物:阿拉莫林。
[0022][Par.3]無(wú)定形狀態(tài)的阿拉莫林單鹽酸鹽。
[0023][Par.4]Par.1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，處于分離狀態(tài)。
[0024][Par.5]Par.1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含少于0.5%的雜質(zhì)。
[0025][Par.6]Par.1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含1%至3%的水。
[0026][Par.7]Par.5的阿拉莫林單鹽酸鹽，其中所述雜質(zhì)選自副產(chǎn)物、污染物、降解產(chǎn)物和殘余溶劑。
[0027][Par.8]Par.7的阿拉莫林單鹽酸鹽,包含小于1000ppm的量的選自下述的殘余溶劑:甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃、及其組合。
[0028][Par.9]Par.8的阿拉莫林單鹽酸鹽，其中所述殘余溶劑為乙酸異丙酯。
[0029][Par.10]Par.1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，具有大于99%的純度。
[0030][Par.11]具有純度大于99%和氯化物含量為5.8%至6.2%的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含小于0.5%的殘余溶劑。
[0031][Par.12]包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，其中所述組合物包含5.8%至6.2%的氯化物含量。
[0032][Par.13]包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，其中所述組合物包含摩爾比為0.9至
0.99的氯化物:阿拉莫林。
[0033][Par.14]Par.12或13的組合物，基本上不含除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外的阿拉莫林鹽酸鹽。
[0034][Par.15]Par.12、13或14的組合物，處于無(wú)定形狀態(tài)。
[0035][Par.16]Par.12、13、14或15的組合物，處于分離狀態(tài)。
[0036][Par.17]Par.12、13、14或15的組合物，包含少于0.5%的雜質(zhì)。
[0037][Par.18]Par.12、13、14 或 15 的組合物，包含 1% 至 3% 的水。
[0038][Par.19]Par.17的組合物，其中所述雜質(zhì)選自副產(chǎn)物、污染物、降解產(chǎn)物和殘余溶劑。
[0039][Par.20]Par.19的組合物,包含小于1000ppm的量的選自下述的殘余溶劑:甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃、及其組合。
[0040][Par.21]包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，基本上不含除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外的阿拉莫林鹽酸鹽，具有的5.8%至6.2%的氯化物含量、少于0.5%的殘余溶劑和大于99%的純度。
[0041][Par.22] 一種制備阿拉莫林單鹽酸鹽的方法，包括:a)將阿拉莫林游離堿溶于有機(jī)溶劑中以形成溶液；
[0042]b)將所述溶液與水和鹽酸混合一段時(shí)間，該時(shí)間足以:
[0043]i)使所述阿拉莫林游離堿與所述鹽酸反應(yīng)，并且
[0044]ii)形成有機(jī)相和水相；
[0045]c)將水相與有機(jī)相分離；和
[0046]d)從所述水相中分離所述阿拉莫林單鹽酸鹽。
[0047][Par.23]Par.22的方法，其中在步驟b)中將所述水和鹽酸順序或同時(shí)加入到所述溶液中。
[0048][Par.24]Par.23的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮，2-甲基四氫呋喃、及其組合。
[0049][Par.2 5]Par.24的方法，其中所述有機(jī)溶劑為乙酸異丙酯。
[0050][Par.26]Par.22的方法，其中所述阿拉莫林單鹽酸鹽是通過(guò)噴霧干燥從所述水相分離的。
[0051][Par.27]Par.22的方法，其中所述阿拉莫林單鹽酸鹽與0.9到1.0摩爾當(dāng)量的鹽
酸混合。
[0052][Par.28]Par.22的方法，進(jìn)一步包括將阿拉莫林單鹽酸鹽加工成最終劑型。
[0053][Par.29]通過(guò)Par.22的方法制備的阿拉莫林單鹽酸鹽。
[0054][Par.30] 一種藥物組合物，包含:
[0055]a)治療有效量的Par.1、2、3或29的阿拉莫林單鹽酸鹽，或Par.12的組合物；
[0056]b) 一種或多種可藥用賦形劑。
[0057][Par.31] 一種制備藥物劑型的方法，包括:
[0058]a)將治療有效量的Par.1、2、3或29的阿拉莫林單鹽酸鹽或Par.12的組合物與一種或多種可藥用賦形劑混合以形成混合物；和
[0059]b)將所述混合物加工成最終劑型。
[0060]本發(fā)明的另外的實(shí)施方式和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的說(shuō)明書(shū)部分中闡述，并且部分地根據(jù)說(shuō)明書(shū)將是顯而易見(jiàn)的，或者可通過(guò)實(shí)施本發(fā)明來(lái)獲得。本發(fā)明的實(shí)施方式和優(yōu)點(diǎn)將通過(guò)在所附權(quán)利要求書(shū)中特別指出的要素和組合來(lái)實(shí)現(xiàn)和獲得。應(yīng)當(dāng)理解，如所要求保護(hù)的，前述的一般說(shuō)明及隨后的詳細(xì)說(shuō)明僅僅為示例性的和說(shuō)明性的，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0061]圖1是根據(jù)本發(fā)明的方法制備的無(wú)定形阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該無(wú)定形阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的X-射線粉末衍射圖。
[0062]圖2是根據(jù)本發(fā)明的方法制備的無(wú)定形阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該無(wú)定形阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物在KBr中的紅外光譜。
【具體實(shí)施方式】
[0063]通過(guò)參考本發(fā)明的以下優(yōu)選實(shí)施方式及其中所包括的實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明，可以更容易地理解本發(fā)明。
[0064]術(shù)語(yǔ)的定義和使用
[0065]除非上下文另有清楚的規(guī)定，否則“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)對(duì)象。因此，例如，所稱的“一種成分”包括成分的混合物，所稱的“一種活性藥物試劑”包括超過(guò)一種活性藥物試劑，等等。
[0066]“包括”或變型例如“包括”、“含有”應(yīng)當(dāng)理解為意指包括所述要素、整數(shù)或步驟，或要素、整數(shù)或步驟的組，但不排除任何其他要素、整數(shù)或步驟，或要素、整數(shù)或步驟的組。
[0067]“可藥用”意味著其在制備藥物組合物中是有用的，其通常是安全、無(wú)毒的并且既不是生物學(xué)不需要也不是以其他方式不需要的，并且包括用于獸醫(yī)用途且可用于人類藥物用途。本文中所表示的所有百分?jǐn)?shù)和部分(即ppm)均是基于重量計(jì)，除非另有特別地說(shuō)明。
[0068]除非本文另有說(shuō)明，否則應(yīng)當(dāng)理解所有數(shù)值和范圍都可以由術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”限制，以涵蓋用于制備不精確的制藥工業(yè)中所允許的不精確性或變化性、隨時(shí)間降解、以及一般同等的程度。除非另有說(shuō)明，+/-10%的變化是允許的，并預(yù)期用于本申請(qǐng)中給出的任何數(shù)字、圖形或范圍，并且意味著由術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”表示。
[0069]“雜質(zhì)”是指除了作為成分本身的阿拉莫林單鹽酸鹽和水之外，藥物成分中的任何化學(xué)物質(zhì)。因此，雜質(zhì)包括反應(yīng)副產(chǎn)物、污染物、降解產(chǎn)物和殘余溶劑例如有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)。
[0070]“殘余溶劑”是指用于制備阿拉莫林單鹽酸鹽的任何有機(jī)溶劑。
[0071]“分離的”是指在與任何可藥用賦形劑混合之前，適于以固體形式用作活性藥物成分的狀態(tài)。因此，該術(shù)語(yǔ)通常要求所列舉成分作為不含任何可藥用賦形劑的分離的固體物質(zhì)存在，并且優(yōu)選地具有少于10%、5%、3%、1%或0.5%的雜質(zhì)。
[0072]“阿拉莫林單鹽酸鹽”是指包含精確1:1化學(xué)計(jì)量比的阿拉莫林和HCl (BP,6.08wt%Cl-)的阿拉莫林的鹽形式。然而，阿拉莫林單鹽酸鹽在組合物中可以不具有精確1:1比率的阿拉莫林和HCl存在，因?yàn)槔缢鼋M合物除了包含阿拉莫林單鹽酸鹽之外，還會(huì)包含基本上不影響組合物穩(wěn)定性的少量阿拉莫林游離堿和/或阿拉莫林鹽酸鹽(例如阿拉莫林二鹽酸化物)。因此，以氯化物含量的重量百分比表示，“阿拉莫林單鹽酸鹽”或“包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物”可以包含5.6wt%至6.3wt%,優(yōu)選5.8wt%至6.2wt%,更優(yōu)選5.9wt%或6.0wt%至6.lwt%的氯化物。組合物中的氯化物含量是通過(guò)實(shí)施例1中所述的公式計(jì)算的。相對(duì)而言，阿拉莫林的“鹽酸鹽”涵蓋任意摩爾比的阿拉莫林:HC1。本文使用的“阿拉莫林”是指阿拉莫林的鹽酸鹽以及游離堿，除非明確地說(shuō)明，否則不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是指游離堿。
[0073]“包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物”是指包含阿拉莫林單鹽酸鹽而不包含任何可藥用賦形劑的活性藥物成分。更具體地，該術(shù)語(yǔ)是指具有氯化物含量范圍為5.8%至6.2%、優(yōu)選5.8%至6.1%，基本上不含阿拉莫林游離堿、除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外的阿拉莫林鹽酸鹽，并且不含任何可藥用賦形劑的組合物。
[0074]“純度”是指當(dāng)在實(shí)施例3中描述的條件下，經(jīng)由HPLC測(cè)量通過(guò)本發(fā)明的方法制備的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物時(shí)，轉(zhuǎn)換為樣品中阿拉莫林游離堿的值。
[0075]制備方法
[0076]如上文所討論的，本發(fā)明提供了制備作為活性藥物成分的高質(zhì)量阿拉莫林單鹽酸鹽的方法，以及通過(guò)這種方法制備的產(chǎn)品。本發(fā)明的阿拉莫林鹽酸鹽優(yōu)選地僅僅指阿拉莫林鹽酸鹽，但是由于存在雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，其也可以被認(rèn)為是指包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。
[0077]因此，在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了制備具有受控氯化物含量和分布的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的方法，包括:(a)將阿拉莫林游離堿溶于有機(jī)溶劑中以形成溶液；(b)將所述溶液與水和鹽酸混合一段時(shí)間，該時(shí)間足以:(i )使所述阿拉莫林游離堿與所述鹽酸反應(yīng)；并且(ii)形成有機(jī)相和水相；(C)將水相與有機(jī)相分離；和((1)從水相中分離阿拉莫林單鹽酸鹽。
[0078]用于制備初始溶液的有機(jī)溶劑優(yōu)選地為下述之一，其中(i)在水中阿拉莫林游離堿比其更易溶解，(ii)在水中阿拉莫林單鹽酸鹽比其更不易溶解，(iii)該有機(jī)溶劑與水的混溶性有限，和(iv)該有機(jī)溶劑與水形成共沸混合物，或具有比水更低的沸點(diǎn)。用于阿拉莫林游離堿的合適的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括，但不限于，乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮和2-甲基四氫呋喃，優(yōu)選乙酸異丙酯。
[0079]鹽酸溶液的濃度主要由最終組合物中阿拉莫林和氯化物的所需摩爾比決定，其決定水相中鹽酸的摩爾數(shù)。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，鹽酸溶液的摩爾濃度范圍為約0.1至約13，或約1.0至約10，溶液體積由溶液的摩爾濃度和待反應(yīng)阿拉莫林的量決定。在多種實(shí)施方式中，反應(yīng)容器中氯化物與阿拉莫林游離堿的摩爾比范圍可以為約0.85至約1.04、約0.92至約1.02、約0.92至約1.00、或約0.93至約0.97。
[0080]阿拉莫林與鹽酸的反應(yīng)完成后，則可以通過(guò)任何合適的相萃取技術(shù)(包括從混合物中物理萃取一個(gè)相或蒸餾)來(lái)分離有機(jī)相和水相?？梢允褂枚喾N方式例如簡(jiǎn)單蒸餾、分級(jí)蒸餾、真空蒸餾、和優(yōu)選的共沸蒸餾，來(lái)進(jìn)行蒸餾。蒸餾溫度是基于想要除去的特定有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)來(lái)確定。
[0081]將水相與有機(jī)相分離后，則可以經(jīng)由已知的技術(shù)(包括沉降、沉淀和濃縮)從水相中分離阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。濃縮是優(yōu)選的方法，尤其是可選地在惰性氣體的存在下經(jīng)由噴霧干燥進(jìn)行濃縮。
[0082]噴霧干燥是一種通過(guò)用熱氣體快速干燥從液體或漿液來(lái)制備干粉的方法。其非常適合用于粉末、顆?；驁F(tuán)塊形式的干燥固體從液體進(jìn)料如溶液、乳液和可泵送懸浮液的連續(xù)制備。當(dāng)最終產(chǎn)物必須符合關(guān)于粒徑分布、殘余含水量、堆密度和/或顆粒形狀的精確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，噴霧干燥是一種理想的方法。
[0083]噴霧干燥涉及將液體進(jìn)料霧化成微滴噴霧，并使該微滴在干燥室中與熱空氣接觸。噴霧由旋轉(zhuǎn)(轉(zhuǎn)輪)或噴嘴噴霧器產(chǎn)生。從微滴蒸發(fā)水分和形成干燥顆粒是在受控溫度和氣流條件下進(jìn)行的。粉末從干燥室中連續(xù)排出。根據(jù)產(chǎn)品和粉末規(guī)格的干燥特性來(lái)選擇操作條件和干燥器設(shè)計(jì)。
[0084]噴霧干燥器是一種用于噴霧干燥的裝置。其處理液體流，并通過(guò)蒸發(fā)溶劑從液相分離溶質(zhì)或懸浮物。固體通常收集在轉(zhuǎn)筒或旋流器中。液體輸入流通過(guò)噴嘴噴霧成熱蒸汽流并蒸發(fā)。隨著水分快速離開(kāi)微滴，形成固體。噴嘴通常用于制備盡可能小的微滴，使熱傳遞和水蒸發(fā)速率最大。代表性的噴霧干燥器包括進(jìn)料泵、霧化器、空氣加熱器、空氣分散器、干燥室、以及用于廢氣清除和粉末回收的系統(tǒng)。霧化器、最合適的氣流模式、以及干燥室設(shè)計(jì)的選擇是由具體產(chǎn)品的干燥特征和質(zhì)量要求決定的。[0085]噴霧微滴和干燥空氣之間的初次接觸控制干燥器中的蒸發(fā)速率和產(chǎn)物溫度。存在三種接觸模式:1)并流:干燥空氣和顆粒以相同方向穿過(guò)干燥室；2)逆流:干燥空氣和顆粒以相反方向穿過(guò)干燥室；和3)混流:顆粒穿過(guò)干燥室經(jīng)歷并流期和逆流期。
[0086]許多市售可獲得的噴霧干燥器可用于根據(jù)本發(fā)明的噴霧干燥步驟。一個(gè)代表性的實(shí)例是Min1-Spray Dryer (型號(hào):Buchil90,瑞士),其以并流方式操作，即噴霧產(chǎn)品和干燥氣體以相同方向流入。其他合適的噴霧干燥器包括Niro Mobile Minor (商標(biāo)，GEAProcess Engineering Inc.)、Niro QSD-3.6(商標(biāo)，GEA Process Engineering Inc.)、L_8i(Ohkawara Kakoki C0.,Ltd)等。干燥氣體可以是空氣或惰性氣體,例如氮?dú)?、IS氣和二氧化碳。噴霧干燥優(yōu)選地在入口氣體溫度范圍為約180°C C至約200°C且出口氣體溫度范圍為約80°C至約100°C條件下進(jìn)行。噴霧干燥阿拉莫林鹽酸鹽的優(yōu)選的方法在此后實(shí)施例中 [0087]阿拉莫林單鹽.酸鹽.[0088]其他實(shí)施方式中涉及通過(guò)本發(fā)明制備的阿拉莫林單鹽酸鹽的新形式或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。例如，在第一種主要實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了各批次之間具有均一受控氯化物含量的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。在該實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了具有批次間(即，批次與批次)氯化物含量變化不超過(guò)7%、5%、3%或甚至2%的阿拉莫林單鹽酸鹽。例如，本發(fā)明可以提供具有批次間氯化物含量范圍為5.8%至
6.2%、5.9%至6.2%、5.9%至6.1%、或6.0%至6.1%的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。
[0089]在第二種主要的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含具有氯化物與阿拉莫林的摩爾比為0.92至1.02、或0.95至1.00的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。該比例可以存在于整個(gè)·批次中，作為采集自該批次的樣品平均值、或作為批次內(nèi)一個(gè)或多個(gè)樣品的平均值。
[0090]第三種主要的實(shí)施方式提供了無(wú)定形狀態(tài)的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該無(wú)定形狀態(tài)阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。無(wú)定形狀態(tài)可以由基本上如圖1所示X-射線粉末衍射圖表示，或者可替代地或另外地，由圖2所示的紅外共振譜表示。
[0091]每個(gè)前述主要實(shí)施方式的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物優(yōu)選地高度溶于水。例如，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的水溶解度優(yōu)選地大于約100mg/ml。阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物還優(yōu)選地具有低殘余溶劑含量。例如，在制備藥物物質(zhì)中使用的總有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)(例如甲醇、異丙醇、乙酸異丙酯、乙酸乙酯或其他有機(jī)溶劑)優(yōu)選地小于5，000ppm、3, OOOppm、或甚至1，OOOppm?？商娲鼗蛄硗獾兀诎⒗謫嘻}酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的總重量計(jì)，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物具有的殘余溶劑含量小于約0.5%、0.3%、或甚至0.1%。
[0092]每個(gè)前述主要實(shí)施方式的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽優(yōu)選地具有高純度和低雜質(zhì)(包括殘余溶劑)。例如，在制備藥物物質(zhì)中使用的全部雜質(zhì)例如副產(chǎn)物、污染物、降解產(chǎn)物和殘余溶劑優(yōu)選地小于3%、2%、1%或0.5%。換言之，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物為具有純度大于97%、98%、或甚至99%的可藥用形式。
[0093]可替代地或另外地，每個(gè)前述實(shí)施方式的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物可以通過(guò)組合物或組合物樣品中氯化物的重量百分比來(lái)表征，并且在多種實(shí)施方式中，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物定義為氯化物含量范圍為約5.8%至約6.2%，優(yōu)選地約5.9%到約6.1%(或6.08%)。阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物也可以通過(guò)其水含量來(lái)表征，可替代地或另外地以化合物的其他特征來(lái)表征，并且在多種實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物包含少于5%、4%、3%或2%的水。
[0094]醫(yī)藥用涂
[0095]因?yàn)楸景l(fā)明的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物具有生長(zhǎng)激素促分泌素活性，因而其用于預(yù)防和/或治療例如在生長(zhǎng)激素缺乏的人、老年患者和家畜中需要提高血漿生長(zhǎng)激素水平的病癥。發(fā)現(xiàn)阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物在治療癌癥相關(guān)惡病質(zhì)中特別有用。
[0096]藥物劑型
[0097]本發(fā)明的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物可以以分離的狀態(tài)存在，或者可替代地，可將其配制成包含治療有效量的所述化合物和一種或多種可藥用賦形劑的藥物劑型(即，藥物組合物)。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“可藥用賦形劑”包括與藥物施用相容的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌藥和抗真菌藥、張力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、抗氧劑、防腐劑、吸收延遲劑等。
[0098]藥物組合物可以與給藥說(shuō)明書(shū)一起包括在容器、包裝、或分配器中。藥物組合物配制成適合其預(yù)定的施用途徑。施用途徑的實(shí)例包括腸胃外、口服、經(jīng)粘膜和直腸施用。用于本發(fā)明的方法的化合物可以配制用于任何合適的途徑施用，例如口服或腸胃外施用，例如經(jīng)粘膜(例如，舌下、舌、(透)頰、鼻腔、(透)皮、和(經(jīng))直腸)施用。
[0099]合適的組合物和劑型包括片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、凝膠膠囊(gel caps)、糖錠劑、分散劑、混懸 劑、糖漿劑、顆粒劑、珠粒劑(beads )、凝膠劑、粉劑、球劑(pe11et)、漿劑(magmas)、錠劑、藥片(discs)、栓劑、液體噴霧劑、或干粉末。
[0100]優(yōu)選地，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物是口服施用的。合適的口服劑型包括例如通過(guò)常規(guī)方法與可藥用賦形劑制備的片劑、膠囊劑或囊片劑，所述可藥用賦形劑例如粘結(jié)劑(例如聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅)；崩解劑(例如，淀粉羥乙酸鈉);和/或潤(rùn)濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)。如果需要的話，可以使用合適的方法對(duì)片劑包衣，例如以提供容易吞服或提供活性成分的延遲釋放。片劑典型地通過(guò)壓制法形成，而膠囊是通過(guò)將干混合物填充到硬質(zhì)外殼中形成的。
[0101]液體制劑可以為溶液、糖漿劑或混懸劑的形式，并且通過(guò)在合適的液體介質(zhì)例如水或醇中混合賦形劑與阿拉莫林鹽酸鹽來(lái)制備。適用于口服施用的液體制劑(例如，溶液、混懸劑和糖漿劑)可以采用可藥用添加劑通過(guò)常規(guī)方法制備，所述可藥用添加劑例如助懸齊!J(例如，山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水溶媒(例如，杏仁油、油酯或乙醇)；和防腐劑(例如，羥基苯甲酸甲酯或羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
[0102]實(shí)施例
[0103]提出下述實(shí)施例，以便給本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供制備和評(píng)價(jià)本文所述化合物、組合物、制品、裝置和/或方法的完整公開(kāi)和說(shuō)明，并打算純粹示例性的，而不打算限制本發(fā)明。進(jìn)行嘗試以確保關(guān)于數(shù)字(例如，數(shù)量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但是應(yīng)當(dāng)考慮一些誤差和偏差。除非另有說(shuō)明，否則份數(shù)是重量份，溫度為。C或環(huán)境溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。
[0104]實(shí)施例1.阿拉莫林鹽酸鹽的制備
[0105]為了制備阿拉莫林的鹽酸鹽，已經(jīng)研究了多種方法，結(jié)果不同。
[0106]在第一種方法中，其是本發(fā)明的優(yōu)選的方法，仔細(xì)地測(cè)量阿拉莫林游離堿，并將其溶于乙酸異丙酯中。根據(jù)已知的方法(例如美國(guó)專利N0.6，576，648)制備阿拉莫林游離堿。然后，將包含相對(duì)于阿拉莫林游離堿而言不同摩爾比(0.80,0.95、1.00或1.05)的HCl的固定體積的HCl水溶液與阿拉莫林/乙酸異丙酯溶液混合，形成具有有機(jī)相和水相的混合物。分離該混合物的水相與有機(jī)相，通過(guò)噴霧干燥濃縮得到的水相，得到表1A所示的阿拉莫林單鹽酸鹽(或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物)批次。
[0107]精確地稱量約150mg的所得阿拉莫林單鹽酸鹽的噴霧干燥樣品(或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物)，并溶于甲醇(50mL)中。向該混合物中加入乙酸(5mL)和蒸餾水(5mL)。使用0.01N硝酸銀電位滴定(potentiometrically titrate)得到的混合物，并確定終點(diǎn)。如有必要，也進(jìn)行空白測(cè)定并進(jìn)行校準(zhǔn)。通過(guò)下式計(jì)算樣品中的氯化物含量。在沒(méi)有除(H+)之外的任何陽(yáng)離子情況下，進(jìn)行氯化物含量的測(cè)量方法。
[0108]氯化物含量(%)=VXNX35.453X 100X 100/IffX [100-(水含量(%))_(殘余溶劑(%))]}
[0109]V:終點(diǎn)的體積(mL )
[0110]N:0.01mol/L硝酸銀的實(shí)際當(dāng)量濃度
[0111]35.453:氯的原子量
[0112]W:樣品重量(mg)
[0113]表1A
【權(quán)利要求】
1.阿拉莫林A單鹽酸鹽，所具有的氯化物含量范圍為5.8%至6.2%。
2.阿拉莫林單鹽酸鹽，所包含氯化物:阿拉莫林的摩爾比為0.9至0.99。
3.無(wú)定形狀態(tài)的阿拉莫林單鹽酸鹽。
4.權(quán)利要求1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，處于分離的狀態(tài)。
5.權(quán)利要求1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含少于0.5%的雜質(zhì)。
6.權(quán)利要求1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含1%至3%的水。
7.權(quán)利要求5的阿拉莫林單鹽酸鹽，其中，所述雜質(zhì)選自副產(chǎn)物、污染物、降解產(chǎn)物和殘余溶劑。
8.權(quán)利要求7的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含小于1000ppm的量的選自下述的殘余溶劑:甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃、及其組合。
9.權(quán)利要求8的阿拉莫林單鹽酸鹽，其中，所述殘余溶劑為乙酸異丙酯。
10.權(quán)利要求1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，具有大于99%的純度。
11.一種包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，其中，所述組合物包含5.8%至6.2%的氯化物含量。
12.一種包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，其中，所述組合物所具有的氯化物:阿拉莫林的摩爾比為0.9至0.99?！?br> 13.權(quán)利要求11或12的組合物，基本上不含除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外的阿拉莫林鹽酸鹽。
14.一種制備阿拉莫林單鹽酸鹽的方法，包括: a)將阿拉莫林游離堿溶于有機(jī)溶劑中以形成溶液； b)將所述溶液與水和鹽酸混合一段時(shí)間，該時(shí)間足以: i)使所述阿拉莫林游離堿與所述鹽酸反應(yīng)，并且 ii)形成有機(jī)相和水相； c)將水相與有機(jī)相分離；和 d)從所述水相中分離所述阿拉莫林單鹽酸鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其中，在步驟b)中將所述水和鹽酸順序或同時(shí)加入到所述溶液中。
16.權(quán)利要求14的方法，其中，所述有機(jī)溶劑選自乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮和2-甲基四氫呋喃。
17.權(quán)利要求16的方法，其中，所述有機(jī)溶劑為乙酸異丙酯。
18.權(quán)利要求14的方法，其中，所述阿拉莫林單鹽酸鹽是通過(guò)噴霧干燥從所述水相分離的。
19.權(quán)利要求14的方法，其中，所述阿拉莫林單鹽酸鹽與0.9到1.0摩爾當(dāng)量的鹽酸混口 ο
20.權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包括將阿拉莫林單鹽酸鹽加工成最終劑型。
21.通過(guò)權(quán)利要求14的方法制備的阿拉莫林單鹽酸鹽。
22.一種藥物組合物，包含: a)治療有效量的權(quán)利要求1、2、3或21的阿拉莫林單鹽酸鹽；和b)—種或多種可藥用賦形劑。
23.—種制備藥物劑型的方法，包括: a)將治療有效量的權(quán)利要求1、2、3或21的阿拉莫林單鹽酸鹽與一種或多種可藥用賦形劑混合以形成混合物；和 b)將所述混合物加工成最終劑型`。
【文檔編號(hào)】A61K31/454GK103857669SQ201380003026
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2013年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月20日
【發(fā)明者】桑邊辰逸, 柳町岳彥, 吉山英幸, 希蒙·派恩斯, 埃莉諾·德格魯特, 西爾維納·加西亞盧比奧, 彼得·馬尼尼 申請(qǐng)人:赫爾辛醫(yī)療股份公司