專利名稱：抗微生物雙胍金屬配合物的制作方法
抗微生物雙胍金屬配合物
本發(fā)明涉及包含用于治療或預防微生物(包括細菌)感染的化合物， 特別是抗微生物含銀物質的組合物，涉及一些這樣的化合物，涉及包含 這些化合物或組合物的醫(yī)學設備，涉及提供這樣化合物、組合物和設備 的方法，以及涉及使用這樣的化合物、組合物或設備治療或預防微生物 包括細菌感染的方法。
銀化合物的臨床抗微生物活性和功效是眾所周知的。這些包括例如 硝酸銀(I)和磺胺嘧啶銀(I)。
銀氧化物的體外抗;微生物功效最近吸引了商業(yè)興趣，它們的功效可 能超過傳統的銀(l)化合物，這或許是因為存在〉l的銀氧化態(tài)，平均銀氧 化態(tài)>1的銀化合物已經被專利保護用于醫(yī)學應用。
開發(fā)基于銀的抗微生物治療藥物的顯著障礙是它們差的保存期穩(wěn) 定性和輻射敏感性。
例如，銀的+l氧化態(tài)，盡管是有效的抗微生物物質，對光特別地敏 感。暴露于電磁輻射導致由于還原為銀金屬的變色。
而且，將銀化合物(包括卣化銀、硝酸銀、碳酸銀或銀氧化物)與引 入好的給體配體物質(例如包含硫、氮或氧原子的那些)的醫(yī)學設備聯合 可能導致嚴重的穩(wěn)定性問題，包括抗微生物的損失，包括抗菌活性(由于 還原為銀金屬)或變色(由于通過照相方式的還原)。這些問題特別是與富 含氮的聚氨酯相關，其中大量醫(yī)藥等級的物質包括泡沫狀物基于所述聚 氨酯。
在室溫和壓力下穩(wěn)定的銀(ni)化合物是相對罕見的。 一種這樣的穩(wěn) 定化合物是亞乙基雙(二胍鹽)J危酸銀(m)。這種現有技術已知的《艮(ni) 配合物并非由生物學可接受的物質形成。
而且，盡管銀氧化物是高度抗微生物包括抗菌的銀化合物的好實 例，由于它們的強氧化性質，它們與大部分醫(yī)學設備基材物質相容性是 差的。聚氨酯與銀氧化物聯合導致銀"出血"過程，其為使設備從黃色至 棕色色調的不均勻變色。聯合糖或多糖基物質，包括基于羧甲基纖維素 的水凝膠，導致可觀察到的類似的高度變色影響。
雙胍為陽離子化合物，通過使樣t生物膜破裂其被證明有好的抗微生物包括抗菌活性。該性質在商業(yè)上成功的例子是由聚(六亞曱基雙胍)(PHMB), —種聚合雙胍所體現，其用于處理水設施例如游泳池。 PHMB的銀(I)配合物是已知的(參見US 6264936)。因此本發(fā)明的目的是提供包含高氧化態(tài)金屬化合物特別是銀(III)化 合物的組合物，用于治療或預防微生物包括細菌感染，這樣的組合物在 室溫和壓力下是穩(wěn)定的，與醫(yī)學設備基材物質例如聚氨酯是相容的，盡 管它們有強氧化性質，不含有生物學不可接受的部分，并提供引入這些 化合物或組合物的醫(yī)學設備。本發(fā)明的另 一個目的是提供用于這樣的組合物或設備中的 一些這 樣的化合物。本發(fā)明進一步的目的是提供使用這樣的化合物、組合物或設備，用 于治療或預防微生物包括細菌感染的方法。根據本發(fā)明的第一個方面，提供包含金屬物質和生物學可接受配體 的化合物，其中生物學可接受的配體包含雙胍部分，其中生物學可接受 的配體與金屬物質形成配合物，其中金屬物質被穩(wěn)定在大于1 +的氧化態(tài)。根據本發(fā)明的第二個方面，提供用作藥物的化合物，所述化合物包 含金屬物質和生物學可接受的配體，其中生物學可接受的配體包含雙胍 部分，其中生物學可接受的配體與金屬物質形成配合物，其中金屬物質 被穩(wěn)定在大于l+的氧化態(tài)。根據本發(fā)明的第三個方面，提供用于治療或預防微生物包括細菌感 染的化合物，其包含金屬物質和生物學可接受的配體，其中生物學可接 受的配體包含雙胍部分，其中生物學可接受的配體與金屬物質形成配合 物，其中金屬物質被穩(wěn)定在大于l+的氧化態(tài)。金屬物質可以為IA或IB族的金屬。金屬物質可以為選自由銀、銅、金和鋅組成的組。金屬物質可以為選自由《艮(in)、銅(m)、金(m)和鋅(iv)組成的組。 根據本發(fā)明的第四個方面，提供包含根據本發(fā)明第一、第二或第三 方面化合物的組合物。根據本發(fā)明的第五個方面，提供包含為在較高氧化態(tài)的IA或IB族 金屬化合物的醫(yī)學組合物，用于治療或預防微生物包括細菌感染，特征 在于金屬原子或離子與包含雙胍部分的至少一種生物學可接受的配體5配合。當與濕氣接觸時，例如與創(chuàng)傷接觸時，本發(fā)明的化合物或組合物用 作較高氧化態(tài)的抗微生物金屬來源，以提供治療或預防微生物包括細菌感染。當在本文中使用術語"較高氧化態(tài)"時意指下列所述。正如本領域技術人員所眾所周知的，通常IA或IB族金屬可以具有幾種氧化態(tài)，當 在本文中使用術語"較高氧化態(tài)"時意指不是最低高于0的氧化態(tài)的任何 氧化態(tài)，包括銀物質，例如銀(III);銅物質，包括銅(III);金物質，包括 金(III);和鋅物質，包括鋅(IV)。因此意指大于l+的氧化態(tài)。當在本文中使用術語"包含雙胍部分的配體"時意指下文式(I)、 (II) 或CIII)的化合物。因而包括式(I)化合物R1-N(C=NH)NH(C=NH)NH-R3 (I) R2其中R1、 112和113可以為相同的或不同的，每個為H或任選取代的烴基， 所述烴基可以為脂肪族、芳基脂肪族(araliphatic)或芳香族的，條件是 R1、 R"和R^中至少一個是任選取代的烴基。合適的任選取代烴基R1、 R2和R3的實例包括直鏈和支鏈的脂肪族 烴基，例如d—6烷基，例如曱基，C^s環(huán)烷基，例如環(huán)己基；包括雜芳 基脂肪族烴基的芳基脂肪族烴基，任選在芳基上被取代，例如苯基直鏈 和支鏈d—6烷基，例如苯乙基，任選在苯基上被以下基團取代卣素例 如氯或氟，Cw烷基例如甲基(任選被卣素例如氯或氟取代，例如三氟 曱基)，Cs-8環(huán)烷基例如環(huán)己基，d—6烷氧基例如甲氧基和乙氧基(任 選被卣素例如氯或氟取代，例如三氟曱氧基)，C5_8環(huán)烷基例如環(huán)己 基和/或硝基；和任選取代的包括雜芳香烴基的芳香烴基，例如苯基，任 選在笨基上被以下基團取代卣素例如氯或氟，Cw烷基例如甲基(任 選被卣素例如氯或氟取代，例如三氟曱基)，Cn烷氧基例如曱氧基或 乙氧基(任選被卣素例如氯或氟取代，例如三氟甲氧基)，和/或C5_8環(huán) 烷基例如環(huán)己基；和/或硝基。合適的生物學可接受的雙胍配體的實例因而包括1 ， 1 -二曱基雙胍(二曱雙胍)、N-丁基雙胍(丁福明)、N-環(huán)己基雙胍；N-(l-苯乙基)雙胍(苯 乙雙胍)、l-(2,3-二氯苯基)雙胍、l-(2-4-二氯苯基)雙胍、l-(2,4-二-氟苯 基)雙胍、l-(2,5-二氯苯基)雙胍、l-(2,5-二氟-苯基)雙胍、l-(2,6-二氯苯 基)雙胍、l-(2-氯苯基)-雙胍、l-(2-氟苯基)雙胍、l-(3,4-二氯苯基)雙胍、 l-(3,5-二氯苯基)雙胍、1-(3-氯-4-氟苯基)-雙胍、l-(3-氯苯基)雙胍、-(3-氟 苯基)雙胍、l-(4-氯-苯基)雙胍、l-(4-氯苯基)雙胍、l-(4-氟苯基)-雙胍、 1_(4-1-苯基雙胍、曱苯基雙胍、l-(鄰甲苯基)-雙胍、l-[3,5-二(三氟甲基) 苯基]雙胍、l-[4-(三氟曱基)苯基]-雙胍、N-l-(4-乙氧基苯基)雙胍、l-[4-(三 氟曱氧基)苯基]-雙胍和硝基苯基)雙胍。 還包括式(II)的化合物R1 - N (C=NH) NH (C=NH) NH - R5 - NH (C=NH) NH (C=NH) NH - R3R2 R5 (II)#巾R1、 R2、 R 和W可以為相同的或不同的，且每個為H，或任選被 取代的烴基，其可以為脂肪族、芳基脂肪族或芳香族的，條件是R3和 R"中至少一個為任選取代的烴基，和RS為任選取代的烴二基，其可以為脂肪族、芳基脂肪族或芳香族的。合適的R1、 R2、 W和R 4的實例為任選取代的烴基，包括在式(I) 下對R1、 112和113描述的那些。合適的R5的實例為任選取代的烴二基，包括直鏈-和支鏈的脂肪族烴基，例如C卜20亞烷基，例如C3—9亞烷基，例如亞曱基和六亞曱基，C5 — 8環(huán)烷二基例如環(huán)六-l，4-二基；芳基脂肪族烴二基，包括雜芳基脂肪 族烴二基，任選在亞芳基上被取代，例如亞苯基d—6直鏈-和支鏈的亞 烷基，例如1,4-亞苯基乙烷二-1,2-基或1,4-二曱烷二基苯，任選在亞苯 基上被以下基團取代鹵素例如氯或氟，Cw烷基例如甲基(任選被卣素例如氯或氟取代，例如三氟曱基)，C5 — 8環(huán)烷基例如環(huán)己基，CV6烷氧基例如甲氧基和乙氧基(任選被卣素例如氯或氟取代，例如三氟曱氧 基)，C5 — 8環(huán)烷基，例如環(huán)己基和/或硝基；和任選取代的芳香烴二基， 包括雜芳香烴二基，例如亞苯基，任選在亞笨基上被以下基團取代卣素例如氯或氟，d—6烷基例如甲基(任選被卣素例如氯或氟取代，例如 三氟甲基)，C卜6烷氧基例如曱氧基或乙氧基(任選被鹵素例如氯或氟 取代，例如三氟曱氧基)，和/或C5 —8環(huán)烷基例如環(huán)己基；和/或硝基。優(yōu)選的R"為式(CH2)m,其中m為范圍3-20的整數，更優(yōu)選為范 圍3-9的整數。合適的生物學可接受的雙胍配體的實例因而包括氯己定(l,l，-六亞 甲基雙[5-(對氯苯基)雙胍]。還包括式(III)的聚合化合物NH NH其中R為任選取代的烴二基，可以為脂肪族、芳基脂肪族或芳香族的。合適的R的實例為任選取代的烴二基，包括直鏈-和支鏈的脂肪族爛二基，例如亞烷基，例如C3-9亞烷基，例如亞曱基和六亞曱基，C5_8環(huán)烷二基例如環(huán)六-l,4-二基；優(yōu)選的R為式(CH2)m，其中m為范圍3 - 20的整數，更優(yōu)選為 范圍3-9的整凄t。合適的生物學可接受的雙胍配體的實例因而包括聚[(六亞曱基)雙最優(yōu)選的雙胍為那些明確用于醫(yī)學用途的，包括聚(六亞曱基雙胍)、 氯己定(l,l，-六亞曱基雙[5-(對氯苯基)雙胍]、二曱雙胍(N，，N， 二曱基雙 胍)、苯乙雙胍(苯乙基雙胍)和丁福明(N-丁基雙胍)。如此形成的雙胍配合物的水溶解度可以通過選擇合適的親水的或 疏水雙胍配體而調節(jié)。優(yōu)選雙胍配合物在含水流體中顯著不可溶，含水 流體包括身體流體，包括創(chuàng)傷流出物、血清、血漿和全血。優(yōu)選的雙胍配合物為有顏色的，金屬離子從配合物中解離導致與最 初配合物相比在顏色強度上的損失(雙胍 一般說來無色)。這提供了顯示 殘余容量的方法。本發(fā)明的第六個方面提供較高氧化態(tài)的IA或IB族金屬化合物，用 于治療或預防微生物包括細菌感染，特征在于金屬原子或離子與至少一 種生物學可接受的包含雙胍部分的配體配合，除亞乙基雙-(二胍鹽)銀(III)硫酸鹽外。本發(fā)明第六個方面化合物組包括較高氧化態(tài)的IA或IB族金屬化合 物，用于治療或預防微生物包括細菌感染，特征在于金屬原子或離子與 至少一種包含如上文式(I)所定義的雙胍部分的生物學可接受配體配合。合適的和優(yōu)選的R1、 112和RS的實例為任選取代的烴基和生物學可 接受的雙胍配體，包括在式(I)下描述的那些。本發(fā)明第六個方面化合物的另一組包括較高氧化態(tài)的IA或IB族金 屬化合物，用于治療或預防微生物包括細菌感染，特征在于金屬原子或 離子與包括如上文定義的式(II)的雙胍部分的至少一種生物學可接受的 配體配合，其中當W為任選取代的直鏈-或支鏈的脂肪族烴二基時，它為Cg-2()亞烷基，例如C3—9亞烷基，例如亞甲基和六亞曱基，或〇5_8環(huán)烷二基，例如環(huán)六-l,4-二基；合適的和優(yōu)選的R1、 R2、 113和114的實例為任選取代的烴基，R5為 任選取代的烴二基，生物學可接受的雙胍配體包括在式(II)中描述的那些。本發(fā)明第六個方面化合物的進一步的組包括較高氧化態(tài)的IA或IB 族金屬化合物，用于治療或預防微生物包括細菌感染，特征在于金屬原子或離子與包含如上文式(ni)所定義的雙胍部分的至少一種生物學可接 受的配體配合。合適的和優(yōu)選的任選取代的烴二基和生物學可接受的雙胍配體的 實例包括在式(m)中描述的那些。本發(fā)明第六個方面化合物的進一步的組包括較高氧化態(tài)的IA或IB族金屬化合物，用于治療或預防微生物包括細菌感染，特征在于金屬原 子或離子與至少一種生物學可接受的配體配合，配體包含雙胍部分聚(六 亞甲基雙胍)，氯己定(i，r-六亞甲基雙[5-(對氯苯基)雙胍]，鄰甲苯基雙胍和N，,N，-二甲基雙胍。這樣化合物的組包括銀(III)的化合物，特征在于金屬原子或離子與 至少一種生物學可接受的包含選自聚(六亞曱基雙胍)、氯己定(i,r-六亞甲基雙[5-(對氯苯基)雙胍]、鄰甲苯基雙胍和N',N，-二甲基雙胍的雙胍部 分的配體配合。這樣的抗微生物的包括抗菌的化合物與大部分醫(yī)學設備基材物質 相容，盡管它們有強氧化性質，即使結合了聚氨酯或糖或多糖基的物質，包括基于羧甲基纖維素的水凝膠。這樣銀化合物以摩爾為基礎的抗微生物功效超過傳統的其中銀離 子被配合的銀CI)化合物。知的:通常將銀(I)鹽(例如硝酸鹽)在雙胍配體^在下通過氧化試劑(例二 過石危酸鈉、過氧二石危酸鉀)氧化。如此形成的配合物可以直才妻了當地分離 (例如通過沉淀)。本發(fā)明第六個方面化合物的制備可以以類似的方式實施，使用至少一種生物學可接受的雙胍配體和以其最低氧化態(tài)的IA或IB族金屬化合 物。雙胍優(yōu)選在常用溶劑中是可溶的。當較高氧化態(tài)的IA或IB族金屬為銀(III)時，用于配合的銀(I)來源 可以為任何已知的來源，包括乙酸銀、乙酰丙酮化銀、苯曱酸銀、溴化 銀、碳酸銀、氯化銀、檸檬酸銀、氰酸銀、環(huán)己烷丁酸銀、氟化銀、碘 化銀、乳酸銀、曱磺酸銀、硝酸銀、高氯酸銀、高錳酸銀、磷酸銀、石黃 胺嘧啶銀、石危酸銀、四氟硼酸銀、石克氰酸銀、對曱苯石黃酸《艮、三氟乙酸 銀和三氟曱烷磺酸銀。銀來源優(yōu)選在普通溶劑中是可溶的。用于轉化銀(i)為銀(in)的氧化試劑可以為任何已知的那些，包括過石危酸鈉和過氧二碌u酸鉀。氧化試劑優(yōu)選在普通溶劑中是可溶的。優(yōu)選的雙胍、銀來源和氧化試劑的組合為包括如下的那些氯己定(l,l，-六亞曱基雙[5-(對氯苯基)雙胍]、硝酸銀和過硫酸鈉；PHMB、硝酸銀和過辟u酸鈉；和鄰甲苯基雙胍、石危酸銀和過石危酸鈉。優(yōu)選的反應溶劑為乙醇、甲醇和水或這些溶劑的組合。優(yōu)選的反應系統包括雙胍配體的曱醇溶液與4艮鹽水溶液形成4艮(I) 配合物。然后加入氧化試劑的水溶液得到所需的銀(III)配合物沉淀。本發(fā)明第七個方面提供包含本發(fā)明第一、第二、第三或第六方面化 合物或第四或第五方面組合物的醫(yī)學設備。合適的設備包括敷料劑，包括用于處理創(chuàng)傷的局部敷料劑，創(chuàng)傷包 括外科的、急性的和慢性的創(chuàng)傷，以及燒傷；移植物，包括人造關節(jié)， 例如人造髖關節(jié)和人造膝蓋、器官和支架(用于組織修復)和移植片固定模；和醫(yī)院裝置，這樣的設備包括例如手術臺。通常本發(fā)明的第一、第二、第三或第六方面的化合物或本發(fā)明第四 或第五方面的組合物以涂層存在于醫(yī)學設備或其元件的表面上。合適的制備方法對于本領域那些技術人員是已知的，包括溶劑浸漬 和粉末涂覆。優(yōu)選將要處理的制品浸漬雙胍化合物或雙胍聚合物，在銀鹽例如硝酸銀(I)或硫酸銀(I)存在下氧化。或者，可以散裝(in bulk)制備 銀(m)雙胍化合物或聚合物，通過物理方法涂覆到制品上，包括通過粘 合劑或粉末涂覆或噴射(blastmg)進行粘著。如此制備的制品可以長期儲存，在環(huán)境溫度和壓力下在傳統的滅菌 包裝中儲存高達若干年。根據本發(fā)明第八方面，提供用于治療或預防微生物包括細菌感染的 方法，包含根據本發(fā)明第一、第二、第三或第六方面化合物、根據本發(fā) 明第四或第五方面組合物或根據本發(fā)明第七方面醫(yī)學設備的用途。這樣的用于治療或預防微生物包括細菌感染的方法，特別適用于處 理創(chuàng)傷，包括外科、急性和慢性創(chuàng)傷和燒傷。 本發(fā)明進 一 步通過下列實施例舉例說明。實施例1 銀(III)氯己定(l,r-六亞甲基雙[5-(對氯苯基)雙胍]配合 物的制備將氯己定(l,r-六亞甲基雙[5-(對氯苯基)雙胍](1.00 g)溶解在100 ml 溫熱的甲醇中。向該攪拌中的溶液中滴加由硝酸銀(0.34 g)在5 ml蒸餾 水中制備的水溶液。隨后滴加由過石危酸鈉(0.94 g)在5 ml蒸餾水中制備 的水溶液。將反應混合物升溫直至橙棕色完全形成。將沉淀在真空下用 布氏漏斗過濾，用溫熱的甲醇洗滌三次，在環(huán)境溫度和壓力下儲存。實施例2銀(III)PHMB配合物的制備將PHMB(0.400 g)溶解在50 ml甲醇中。向攪拌中的溶液中滴加硝 酸銀(0.185 g)在2 ml蒸餾水中制備的水溶液。隨后滴加過硫酸鈉(0.520 g) 在2 ml蒸餾水中的水溶液。將反應混合物攪拌直至橙棕色完全形成。將沉淀在真空下用布氏漏斗過濾，用溫熱的曱醇洗滌三次，在環(huán)境 溫度和壓力儲存。實施例3 銀(III)鄰甲苯基雙胍配合物的制備將鄰甲苯基雙胍(1.00g)溶解在50ml曱醇中。向攪拌中的溶液中滴加硝酸4艮(0.44 g)在5 ml蒸餾水中制備的水溶液。隨后滴加過石克酸鈉 (1.25 g)在5 ml蒸餾水中制備的水溶液。 攪拌反應混合物直至橙椋色完全形成。將沉淀在真空下用布氏漏斗過濾，用溫熱的曱醇洗滌三次，在環(huán)境 溫度和壓力儲存。實施例4 銀(m)鄰曱苯基雙胍配合物-涂覆物質的制備將5 cm2 Profore WCL(Smith & Nephew醫(yī)學有限公司)樣品浸入到 鄰甲苯基雙胍(50 mg/ml)的曱醇溶液中5秒鐘。移出樣品，使用熱空氣 槍進行溫熱空氣干燥。將樣品蘸入硝酸銀(IO mg/ml)水溶液中10秒， 移出，用過量蒸餾水洗滌。然后將樣品蘸入過硫酸鈉(10mg/ml)的溫熱 水溶液中直至橙色完全形成(約15秒)。移出樣品，用過量蒸餾水洗滌 和空氣干燥，在環(huán)境溫度和壓力儲藏。實施例5 制備配制在IntraSite凝膠中的銀(III)氯己定(1, 1，-六亞曱 基雙[5-(對氯苯基)雙胍]配合物通過機械混合將5 mg銀(III)氯己定配合物(實施例1)分散到3 g IntraSite凝膠中(Smith & Nephew醫(yī)學有限公司)。在24小時靜置后， 形成穩(wěn)定均勻的橙色水凝膠。實施例6 制備配制在IntraSite凝膠中的銀(III)PHMB配合物通過機械混合將5 mg銀(III)PHMB配合物(實施例2)分散到3 g IntraSite凝膠(8111池& Nephew醫(yī)學有限公司)中。在靜置24小時后，形 成穩(wěn)定均勻的橙色水凝膠。實施例7基于IntraSite凝膠銀劑型的穩(wěn)定性的評價在實施例5和6中制備的凝膠制劑與可選擇的銀來源制劑進行比 較，后者類似地制備(每3 g IntraSite凝膠5 mg銀物質)?？蛇x擇的銀來 源為硝酸銀、碳酸銀、氯化銀、溴化銀、碘化銀、氧化銀(I)(Ag20)和 氧化銀(I,m)(AgO)。將每種制劑放入滅菌透明的塑料管(Sterilm Ltd)中觀 察24小時。在除實施例5和6的銀(ni)雙胍之外的每種情況下，制劑均嚴重變色為灰黑色，氧化銀制劑的氧化物微粒周圍有一些多色的變色。盡管該實驗操作僅僅只24小時，但是在經歷數天、數周或數月的 情況下，其它含有氧、氮或硫配體物質或可氧化基材(例如糖或多糖)的 銀表達系統可以觀察到相同的現象。實施例8 實施例l-3中制備的銀(ni)雙胍的抗微生物活性評價收獲銅綠假單胞菌NCIMB 8626和金黃色葡萄球菌NCTC10788。 完成一系列的1:10稀釋得到最終濃度1()S個細菌/ml。為接種體計數進 一步稀釋至小于10-s個細菌/ml，使用傾注平板方法確定細菌數/ml。然后建立兩個大的分析平板，將140 ml Mueller-Hmton瓊脂均勻地 加入大的分析平板上，使其干燥(15分鐘)。進一步的140ml瓊脂用相應 的實驗有機體接種，傾入到前述的瓊脂層上。 一旦瓊脂已經凝固(15分 鐘)，移去蓋子將平板在37。C干燥30分鐘。通過活^^穿孔器將8mm塞 子從平板上除去。重復三次，將10mg在實施例1-3制備的化合物放在每個塞子孔上， 隨后放上200ixl滅菌水。然后密封平板，在37。C培養(yǎng)24小時。使用游 標卡尺量規(guī)測定微生物(包括細菌)澄清區(qū)的大小，求三次的平均值有機體化合物4中制區(qū)/mm金黃色葡萄球菌NCTC10788實施例16.4金黃色葡萄球菌NCTC10788實施例214.3金黃色葡萄球菌NCTC10788實施例38.4銅綠假單胞菌NCIMB 8626實施例15.4銅綠假單胞菌NCIMB 8626實施例29.5銅綠假單胞菌NCIMB 8626實施例37.4因此，實施例1-3顯示出顯著的抗微生物性能。
權利要求
1.包含金屬物質和生物學可接受配體的化合物，其中生物學可接受的配體包含雙胍部分，其中生物學可接受的配體與金屬物質形成配合物，其中金屬物質被穩(wěn)定在大于1+的氧化態(tài)。
2. 用作藥物的化合物，所述化合物包含金屬物質和生物學可接受的 配體，其中生物學可接受的配體包含雙胍部分，其中生物學可接受的配體與金屬物質形成配合物，其中金屬物質被穩(wěn)定在大于l +的氧化態(tài)。
3. 用于治療或預防微生物包括細菌感染的化合物，包含金屬物質和 生物學可接受的配體，其中生物學可接受的配體包含雙胍部分，其中生 物學可接受的配體與金屬物質形成配合物，其中金屬物質被穩(wěn)定在大于 l +的氧化態(tài)。
4. 權利要求1至3任何一項所述的化合物，其中金屬物質為IA或 IB族金屬。
5. 任一前述權利要求所述的化合物，其中金屬物質選自由銀、銅、 金和鋅組成的組。
6. 權利要求5所述的化合物，其中金屬物質選自由銀(ni)、銅(m)、 金(ni)和鋅(iv)組成的組。
7. 任一前述權利要求所述的化合物，其中生物學可接受的配體具有 下式R1 - N (C=NH) NH (C=NH) NH - R3
8.權利要求1至6任何一項所述的化合物，其中生物學可接受的配 體具有下式R1 - N (C=NH) NH (C=NH) NH - R5 - NH (C=NH) NH (C=NH) NH - R3
9.權利要求1至6任何一項所述的化合物，其中生物學可接受的配 體具有下式<formula>formula see original document page 3</formula>
10. 權利要求1至6任何一項所述的化合物，其中生物學可接受的配體選自由聚(六亞甲基雙胍)、氯己定(i,r-六亞甲基雙[5-(對氯苯基)雙胍]、二曱雙胍(N，，N' 二曱基雙胍)、苯乙雙胍(苯乙基雙胍)和丁福明(N-丁基雙胍)組成的組。
11. 包含權利要求1至IO任何一項所述化合物的組合物。
12. 包含權利要求1至IO任何一項所述的化合物或權利要求11所 述的組合物的醫(yī)學設備。
13. 用于治療或預防微生物包括細菌感染的方法，包含使用權利要 求1至IO任何一項所述的化合物、權利要求11所述的組合物或權利要 求12所述的醫(yī)學設備。
14. 基本上如上文描述的化合物。
15. 基本上如上文描述的組合物。
16. 基本上如上文描述的醫(yī)學設備。
17. 基本上如上文描述的方法。
全文摘要
包含金屬物質和生物學可接受的配體的化合物，其中生物學可接受的配體包含雙胍部分，其中生物學可接受的配體與金屬物質形成配合物，其中金屬物質被穩(wěn)定在大于1+的氧化態(tài)。包含所述化合物的組合物和醫(yī)學設備。用于治療或預防微生物包括細菌感染的方法，包含使用這樣的化合物、組合物或醫(yī)學設備。
文檔編號C07F1/10GK101253182SQ200680031409
公開日2008年8月27日 申請日期2006年6月27日 優(yōu)先權日2005年6月27日
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