專利名稱：取代的丙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于合成特定取代的丙酸的對映選擇性方法。

背景技術(shù)：
WO-A-2005/068477公開了用于手性催化的某些種類的配體，WO-A-2005/068478公開了制備這些配體和其它配體的方法。
WO-A-2002/02500公開了(R)-2-烷基-3-苯基丙酸的對映選擇性合成，包括將合適地取代的丙酸酯加到合適地取代的苯甲醛中以形成相應(yīng)的取代的羥基丙酸酯，隨后將該羥基基團轉(zhuǎn)化為離去基團，消除離去基團，水解，然后使所得的中間體氫化。
Sturm等人在Adv.Synth.Catal.2003，345，160-164中公開了一系列Walphos配體族的二膦及其在對映選擇性加氫中的用途。
WO-A-2005/030764和Organic Letters 2005，vol 7，第1947頁公開了用于制備手性丙酸衍生物的方法。


發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供一種制備取代的丙酸的方法，其包括提供式(I)的底物
其中，R選自氫，取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、烷氧基、烷基氨基，取代的和未取代的環(huán)烷基，取代的和未取代的環(huán)烷基氨基，取代的和未取代的碳環(huán)芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氧基，取代的和未取代的雜芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氨基，以及取代的和未取代的雜芳氨基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自硫、氮和氧； R5與R相同或不同，并選自氫，取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、烷氧基、烷基氨基、N-酰基，取代的和未取代的環(huán)烷基，取代的和未取代的環(huán)烷基氨基，取代的和未取代的碳環(huán)芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氧基，取代的和未取代的雜芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氨基，以及取代的和未取代的雜芳氨基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自硫、氮和氧； R6選自
其中 Q選自O(shè)或N；和 R8選自氫，取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、氨基、烷基氨基，取代的和未取代的環(huán)烷基，取代的和未取代的環(huán)烷基氨基，取代的和未取代的碳環(huán)芳基，取代的和，取代的和未取代的雜芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氨基，以及取代的和未取代的雜芳氨基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自硫、氮和氧； R7與R和/或R5相同或不同(除了如果R和R7相同則R5不為氫之外)，并選自氫，取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、烷氧基、烷基氨基，取代的和未取代的環(huán)烷基，取代的和未取代的環(huán)烷基氨基，取代的和未取代的碳環(huán)芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氧基，取代的和未取代的雜芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氨基，以及取代的和未取代的雜芳氨基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自硫、氮和氧；和 在包含具有茂金屬基團的催化劑配體的對映選擇性加氫催化劑的存在下，所述茂金屬基團帶有手性磷或砷取代基，在對映選擇性加氫條件下，使所述底物進行對映選擇性加氫，以得到對映體過量的式(II)產(chǎn)物
或者其對映體，或者如果合適的話，其非對映體。
在根據(jù)本發(fā)明的一個方法中，所述底物可以具有式(III)
其中R1、R2、R3和R4相同或不同，并獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基化的烷基和烷氧基化的烷氧基；該方法的所述產(chǎn)物具有式(IV)
本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的方法用于制備取代的芳基丙酸，例如2-取代的-3-芳基丙酸，如2-烷基-3-芳基丙酸，比如2-烷基-3-苯基丙酸，特別是(R)-2-烷基-3-苯基丙酸。
用于本發(fā)明方法的優(yōu)選底物為式(V)的底物
其中R′O為任何合適的烷氧基或烷氧基化的烷氧基基團，且其中每個R′O可以相同或不同。
如果根據(jù)本發(fā)明的式(V)的底物對映選擇性氫化，則產(chǎn)生式(VI)的產(chǎn)物
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法適于對映選擇性地氫化式(I)的底物和在此提及的其它底物，具有良好的產(chǎn)率和反應(yīng)速率，以及重要的是，具有所希望的對映體的高對映體過量。認為催化劑的某些特征在獲得良好的ee方面是重要的。因此，在某些情況下，優(yōu)選催化劑配體的茂金屬基團包含在所述手性磷或砷取代基鄰位的第二手性取代基基團。在某些情況下還希望在所述茂金屬基團上的所述手性磷或砷取代基進一步通過連接部分連接到催化劑配體中在第二茂金屬基團上的第二手性磷或砷取代基。在這種情況下，還優(yōu)選所述手性磷或砷取代基的手性構(gòu)型與所述第二手性磷或砷取代基的手性構(gòu)型相同。另外，其它催化劑特征也可以是重要的，并且在某些情況下已經(jīng)發(fā)現(xiàn)希望催化劑配體表現(xiàn)出C2對稱。此外，在某些情況下，還希望催化劑配體的特征為其是堿性的，例如由于供給來自一個或多個含氮取代基的一個或多個給出對(loan pair)的能力而導(dǎo)致的。
一個優(yōu)選的對映選擇性加氫催化劑配體具有式(VII)
其中 M為金屬； Z為P或As； L為合適的連接基； R9選自取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、烷氧基、烷基氨基，取代的和未取代的環(huán)烷基，取代的和未取代的環(huán)烷氧基，取代的和未取代的環(huán)烷基氨基，取代的和未取代的碳環(huán)芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氧基、取代的和未取代的雜芳基，取代的和未取代的雜芳氧基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氨基，取代的和未取代的雜芳氨基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自硫、氮和氧； X＊選自
其中Ra、Rb和Rc獨立地選自取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、取代的和未取代的環(huán)烷基、取代的和未取代的碳環(huán)芳基、以及取代的和未取代的雜芳基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自硫、氮和氧。
在第一個定義X＊的結(jié)構(gòu)中，Rb和Rc可以與和它們相連的氮一起形成任選地取代的雜環(huán)，例如嗎啉、吡咯烷(pyrollidine)、哌啶及其衍生物。
L優(yōu)選包含在每個官能團處具有連接磷或砷的能力的雙官能部分，視具體情況而定。連接基(L)通常源自雙官能化合物，尤其是具有至少兩個能夠連接磷或砷的官能團的化合物，視具體情況而定。所述雙官能化合物可以適當?shù)匕梢远嚮蚍磻?yīng)形成雙格氏試劑(di-Grignardreagent)或者可以另外處理形成雙陰離子活性物質(zhì)的化合物，其中所述雙陰離子活性物質(zhì)其后可以通過非對映異構(gòu)選擇方式直接與磷或砷結(jié)合以形成手性磷或砷，視具體情況而定。在這種情況下，所述雙陰離子活性物質(zhì)的第一陰離子組分可以與在根據(jù)本發(fā)明配體的第一配體前體中的磷(或砷)取代基結(jié)合，且所述雙陰離子活性物質(zhì)的第二陰離子組分可以再次以非對映異構(gòu)選擇方式與在所述配體的第二配體前體中的磷(或砷)取代基再次結(jié)合，以形成根據(jù)本發(fā)明的手性磷(或砷)中心(第一和第二配體前體彼此相同)以通過連接基將第一和第二配體前體連接在一起。離去基團例如鹵化物通常在第一和第二配體前體的磷(或砷)取代基上提供，其中所述離去基團在陰離子組分與磷(或砷)取代基結(jié)合時離去。下面的合成路線說明該過程
例如，L可以選自二茂鐵和其它茂金屬、二苯醚、呫噸、2，3-苯并噻吩、1，2-苯、琥珀酰亞胺、環(huán)酐等。有利地但是非必要地，該雙陰離子連接基可以由相應(yīng)的二鹵前體制備，例如
其中R″表示任何合適數(shù)量的合適的取代基。
某些合適的雙陰離子連接基(其中R″仍只是任何合適數(shù)量的任何合適的取代基)可以如下所示
但是，根據(jù)本發(fā)明，二茂鐵為優(yōu)選的連接基。
M優(yōu)選為Fe，但是在某些情況下Ru可以為另一個優(yōu)選的M。
優(yōu)選的R9包括苯基、甲基、環(huán)己基和叔丁基基團。
優(yōu)選的Rb和Rc獨立地包括甲基、乙基、異丙基和叔丁基基團。同時，Rb和Rc可以與和它們連接的氮一起形成任選取代的雜環(huán)例如嗎啉、吡咯烷、哌啶及其衍生物。
獲得了許多已知的80％對映選擇性的用于式(V)底物不對稱加氫的配體(Adv.Synth.Catal.2003，345，160)。Sturm在相同論文中和Herold在WO 02/02500 A1中公開了某些Walphos族配體可以為式(V)底物提供95％的對映選擇性。驚奇地發(fā)現(xiàn)在此描述的通式(VII)的特定配體尤其可用于式(V)的底物的對映選擇性氫化且可以提供至多99％或更高的對映選擇性以工業(yè)上有益的反應(yīng)速率。在工業(yè)制造式(VI)化合物或它們的對映體期間，該改進可以顯著地節(jié)約成本。
類似地，在此描述的某些配體與用于式(VIII)底物(其中R為任何適合的取代基，例如取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、取代的和未取代的環(huán)烷基、取代的和未取代的碳環(huán)芳基、以及取代的和未取代的雜芳基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自例如硫、氮和氧)的對映選擇性氫化的合適的金屬結(jié)合還適合用作催化劑
因此，使用在此描述的配體和方法還可得到高對映選擇性的如式(IX)的化合物
用于本發(fā)明方法的特定配體源自Ugi胺，在根據(jù)本發(fā)明方法中使用的一種優(yōu)選的配體(其中雙陰離子連接基為二茂鐵)可以表示為
Ugi胺基團完全被表示出來的同樣優(yōu)選的配體可以表示為
上述配體具有三個手性因素；碳中心手性、磷中心手性和平面手性，存在于配體中的每種類型都有兩個例子。由于其對稱性(C2對稱)，這些因素在兩個相同的組2(SP，RC，SFe)中，其中標記R或S具有其通常的含義并且其中SP是指以磷為中心的、RC是指以碳為中心的、SFe是指平面的手性。
本發(fā)明還涉及在本發(fā)明方法中的上述配體的對映體和非對映體的用途。
用于本發(fā)明方法的配體還可以表示如下
其中M、L、R9和X＊如上定義。
根據(jù)本發(fā)明，還提供包含與上述配體配合的至少一種過渡金屬的過渡金屬配合物在本發(fā)明方法中的用途。所述金屬優(yōu)選為VIb族或VIII族金屬，尤其是銠、釕、銥、鈀、鉑和鎳。
基于茂金屬的磷手性膦的合成可以依照如下合成路線實現(xiàn)
合成路線1.0用于制備在此公開的配體的一般合成路線 其中，L為源自有機鋰物質(zhì)或格氏試劑L(Z)2的連接基，其中X＊和R9如上定義。將所述有機二鋰或雙格氏試劑(上述路線中的連接基L(Z)2)加到氯膦中間體B中，以生成具有非常好的非對映選擇性的磷手性中心，如WO2005/068478 A1所示。用于合成這些配體的其它反應(yīng)是已知的或者與已知反應(yīng)類似。相同的合成路線通常適用于根據(jù)本發(fā)明使用的其它手性的基于茂金屬的配體。
可以制備用作催化劑的金屬絡(luò)合物并單獨地分離，然后加到反應(yīng)中，或者它們可以在反應(yīng)前原位制備(不分離)，然后與待氫化的物質(zhì)混合。當對在此描述的酸底物進行對映選擇性氫化時，出乎意料地發(fā)現(xiàn)用在此描述的配體不需要通過混合配體和金屬源的溶液來(原位或者分別單獨地)預(yù)形成催化劑。因此，可以很方便地將反應(yīng)所需的所有固體物質(zhì)(配體、金屬源和底物)置于容器中，轉(zhuǎn)移溶劑，將該容器置于所需的溫度和壓力下，開始反應(yīng)。通過這種方式，方便地將額外的配體、其它配體和/或其它添加劑加到反應(yīng)中。添加劑例如質(zhì)子酸和季銨鹵化物可以用作助催化劑。
對映選擇性加氫反應(yīng)可以在任何合適的溫度下進行，例如約0℃～約120℃，或者例如約20℃～約80℃。
對映選擇性加氫反應(yīng)可以在任何合適的壓力下進行，例如在5～200巴的氫壓力下。
對映選擇性加氫反應(yīng)可以使用任何合適的底物與催化劑比率進行，例如催化劑以約0.0001摩爾％～約10摩爾％的量(100摩爾％為待氫化物質(zhì)的量)存在于反應(yīng)混合物中。優(yōu)選0.001～5摩爾％，特別優(yōu)選0.01～1摩爾％。
可以使用或不使用溶劑進行對映選擇性加氫反應(yīng)。當使用溶劑時，優(yōu)選其對底物和/或催化劑至少基本上是惰性的。如果存在溶劑，則所述溶劑可以包含例如以下物質(zhì)中的一種或多種醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲醚)，脂肪族、脂環(huán)族和芳族烴(戊烷、己烷、石油醚、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯)，脂肪族鹵代烴(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷)，腈(乙腈、丙腈、芐腈)，酮(丙酮、甲基異丁基酮)，碳酸酯和內(nèi)酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊內(nèi)酯)，N-取代的內(nèi)酰胺(N-甲基吡咯烷酮)，羧酰胺(二甲基酰胺、二甲基甲酰胺)，無環(huán)脲(二甲基咪唑啉)，以及亞砜和砜(二甲基亞砜、二甲砜、四亞甲基亞砜、四亞甲基砜)，水以及其中兩種或更多種的合適的混合物。

具體實施例方式 參照下列實施例將更具體地說明本發(fā)明。在這些實施例中，在許多情況下合成底物本身為新化合物。根據(jù)本發(fā)明，提供具有如以下在一個或多個下列實施例中所示的結(jié)構(gòu)的新化合物、其衍生物及近似變體。
實施例1
1，1′雙-[(SP，Rc，SFe)(1-N，N-二甲基氨基)乙基二茂鐵基)苯基膦基]二茂鐵L1 在-78℃下將在戊烷中的1.5M的t-BuLi溶液(8.0ml，12.0mmol)加到在Et2O(20ml)中的(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺[(R)-Ugi胺](3.09g，12mmol)的溶液中。加入完成后，將混合物溫熱到室溫，并在室溫下攪拌1.5h。然后再將混合物冷卻到-78℃，并將苯基二氯膦(1.63ml，12.0mmol)一次全部加入。在-78℃下攪拌20分鐘后，將混合物緩慢溫熱至室溫，并在室溫下攪拌1.5h。然后再將混合物冷卻到-78℃，通過套管緩慢地加入1，1′二鋰二茂鐵懸浮液[由1，1′二溴二茂鐵(1.72g，5.0mmol)和在戊烷中的1.5M的t-BuLi溶液(14.0ml，21.0mmol)在Et2O(20ml)中在-78℃下制備]。將混合物溫熱到室溫并攪拌12h。通過加入飽和NaHCO3溶液(20ml)淬滅反應(yīng)。分離有機層并經(jīng)MgSO4干燥，在減壓下除去溶劑。濃縮濾液。通過色譜(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝85∶10∶5)純化殘余物，得到橙色固體(3.88g，85％)，為95％雙-(SP，Rc，SFe)標題化合物L1和5％(RP，Rc，SFe-SP，Rc，SFe)內(nèi)消旋化合物的混合物。所述內(nèi)消旋化合物可以通過使用色譜(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝85∶10∶5)更仔細地提純而除去。橙/黃結(jié)晶固體的熔點為190～192℃。[α]D＝-427°(c＝0.005(g/ml)，甲苯)；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.14(d，6H，J＝6.7Hz)，1.50(s，12H)；3.43(m；2H)；3.83(m，2H)；3.87(m，2H)；4.01(s，10H)，4.09(t，2H，J＝2.4Hz)；4.11(m，2H)；4.20(m，2H)；4.28(m，2H)；4.61(m，2H)；4.42(d，2H，J＝5.3Hz)；7.18(m，6H)；7.42(m，4H)ppm。13C NMR(CDCl3，100.61MHz)δ38.28，57.40(d，J＝5.6Hz)；67.02，69.04(d，J＝4.0Hz)；69.16(d，J＝51.6Hz)；69.66，71.60(d，J＝4.8Hz)，71.91(d，J＝7.2Hz)，72.18(d，J＝5.6Hz)，75.96(d，J＝35.7Hz)，79.96(d，J＝6.4Hz)，95.73(d，J＝19.1Hz)，127.32(d，J＝7.9Hz)，127.62，133.12(d，J＝21.4Hz)，139.73(d，J＝4.0Hz)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-34.88(s)。實測值C，65.53；H，5.92；N 3.01。 C50H54Fe3N2P2計算值；C，65.81；H，5.97；N，3.07。HRMS(10eV，ES+)C50H55Fe3N2P2[M+H]+計算值913.1889；實測值913.1952。
標記SP是指磷的S構(gòu)型，RC是指碳的R構(gòu)型(或其它附屬構(gòu)型)，SFe是指平面手性元素的S構(gòu)型。
注為了保持該研究在分配磷的構(gòu)型時的整體一致性，我們指定Ugi胺(1-N，N-二甲基氨基)乙基二茂鐵基)部分1級優(yōu)先級、引入的鋰或格氏親核試劑(在上述實施例中為鋰二茂鐵)2級優(yōu)先級和其余基團3級優(yōu)先級。該方法不總是與嚴格步驟一致。使用單晶x-射線晶體學(xué)檢驗了這些分配和所提出的磷構(gòu)型。
實施例2 2，2′雙-[(SP，RC，SFe)(1-N，N-二甲基氨基)乙基二茂鐵基)苯基膦基]-4-甲苯醚L2
除了將2，2′二鋰-4-甲苯醚懸浮液[通過已知方法由2，2′二溴-4-甲苯醚(1.78g，5.0mmol)和在戊烷中的1.5M的t-BuLi溶液(14.0ml，21.0mmol)在Et2O(20ml)中在-78℃下制備]而不是1，1′二鋰二茂鐵用作連接基試劑之外，使用與上述類似的步驟。
黃色結(jié)晶固體[α]D＝-105°(c＝0.005(g/ml)，甲苯)；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.23(d，6H)，1.72(s，12H)；2.28(s，6H)；4.11(s，10H)；4.12(m，2H重疊)；4.28(m，2H)；4.31(m，4H)；4.35(m，2H，重疊)；7.00-7.30(m，14H)ppm。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-40.69(br s)ppm。
實施例3 2，7-二-叔丁基-4，5-雙-[(SP，RC，SFe)(1-N，N-二甲基氨基)乙基二茂鐵基)苯基膦基]-9，9-二甲基-9H-呫噸
除了將2，7-二-叔丁基-4，5-二鋰-9，9-二甲基-9H-呫噸懸浮液[通過已知方法由2，7-二-叔丁基-4，5-二溴-9，9-二甲基-9H-呫噸和在戊烷中的1.5M的t-BuLi溶液在Et2O中在-78℃下制備]而不是1，1′二鋰二茂鐵用作連接基試劑之外，使用與上述類似的步驟。
橙/黃色結(jié)晶固體；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.12(s，18H)；1.13(m，6H重疊)；1.78(s，6H)；1.98(s，12H)；3.99(m，2H)；4.15(S，10H重疊)；4.32(m，2H)；4.41(m，4H)；7.00-7.40(m，14H)ppm。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-41.78(br s)ppm。HRMS(10eV，ES+)C63H75Fe2N2OP2[M+H]+計算值1049.4053；實測值1049.4222。

合成路線2.0式(III)底物(R″為任何合適的取代基基團)的合成路線 實施例4 (E)-2-(4-甲氧基亞芐基)-3-甲基丁酸 步驟1 2-羥基(4-甲氧基苯基)-甲基-3-甲基丁酸乙酯
將二異丙胺(66ml，467mmol)和無水THF(394ml)的溶液冷卻到(-30℃)。在氮氣流下使用注射器用(20分鐘)的時間將正丁基鋰(1.6M，292ml)逐滴加到該溶液中。在n-BuLi加入完成后，在-30℃下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。用(10分鐘)的時間逐滴加入在THF(250ml)中的異戊酸乙酯(55.8ml，428mmol)。再攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后在(保持溫度在-30℃下)用30分鐘的時間加入在THF(250ml)中的4-甲氧基苯甲醛(34g，250mmol)溶液。反應(yīng)混合物在-30℃下攪拌2h，然后用30分鐘逐滴加入飽和氯化銨(325ml)。然后產(chǎn)物用EtOAc(200ml)萃取、用鹽水洗并經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到無色油66.5g(93％)，其通過TLC僅得到一個點。m/z＝[(ES)289(M+Na)+，555(2M+Na)+，C15H22O4Na計算值289.1428，實測值289.1426]。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.33-7.24(2H，m，Ar)，6.92-6.84(2H，m，Ar)，4.93(1H，d)，3.93(2H，q，CH2CH3)，3.89(3H，s，OCH3)，2.73(1H，m)，2.44(1H，m，CH)，2.40(1H，m，OH)，1.19(3H，t，CH2CH3)，1.17(3H，d，CHCH3)，1.15(3H，d，CH3)，1.13(3H，d，CHCH3)。
步驟2 (E)-2-(4-甲氧基亞芐基)-3-甲基丁酸乙酯
用冰浴將2-羥基(4-甲氧基苯基)-甲基-3-甲基丁酸乙酯(31.56g，118mol)和二甲氨基吡啶(DMAP)(0.72g，5.9mmol)在無水THF(200ml)中的溶液冷卻到0℃。將乙酸酐(12.3ml，12.5mmol)逐滴加到該混合物中，然后在0℃下攪拌反應(yīng)混合物2h。然后使用注射器逐滴加入在265ml的THF中的叔丁醇鉀(34.5g，350mol)。然后在0℃下攪拌反應(yīng)混合物2h并在室溫下過夜。然后將混合物冷卻到0℃，并用水(150ml)處理。該混合物用TBME(100ml)萃取、用鹽水洗并用硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到無色輕油18.52g(63％)。
步驟3 (E)-2-(4-甲氧基亞芐基)-3-甲基丁酸
將來自上述(2-(4-甲氧基亞芐基)-3-甲氧基乙基丁酸酯)的油(16g，64.5mmol)溶于甲醇(150ml)。然后在室溫下將無水氫氧化鋰(10g，417mmol)加入其中，在油浴上在氮氣下回流混合物12h。然后將混合物冷卻到0～10℃并用水(100ml)淬滅。用EtOAc(3×50ml)洗該堿性溶液，然后用HCl(2摩爾)酸化，用EtOAc(3×50ml)萃取沉淀產(chǎn)物，用鹽水洗，用硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體殘余物，然后由EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到6.8g(48％)標題化合物為白色微晶體，熔點為137～138℃。H NMR(250MHz，CDCl3)δppm11.50(1H，br s，COOH)，7.71(1H，s，CH＝C)，7.34-7.38(2H，m，Ar)，6.87-6.97(2H，m，Ar)，3.81(3H，s，OCH3)，3.21(1H，m，CH(CH3)2)，1.26(6H，d，CH(CH3)2)。M/z[(Cl)221(M+H)+45％，238(M+NH4)100％]。
使用與上述類似的方法制備下列化合物。
實施例5 (E)-2-(4-氟亞芐基)-3-甲基丁酸
白色結(jié)晶固體。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm12.44(1H，br s，COOH)，7.68(1H，s，CH＝C)，7.19-7.25(2H，m，Ar)，6.99-719(2H，m，Ar)，3.01-3.19(1H，m，CH(CH3)2)，1.33(6H，d，CH(CH3)2)。
實施例6 (E)-2-((噻吩-2-基)亞甲基)丁酸
白色結(jié)晶固體。熔點為116～117℃；H NMR(250MHz，CDCl3)δppm12.46(1H，br s，COOH)，7.92(1H，s，CH＝C)，7.47(1H，m，Ar)，7.24(1H，m，Ar)，7.08(1H，m，Ar)，2.69(2H，q，CH2)和1.25(3H，s，CH3)ppm。
實施例7 (E)-3-甲基-2-((噻吩-2-基)亞甲基)丁酸
米色結(jié)晶固體。熔點為116～117℃；H NMR(250MHz，CDCl3)δppm12.57(1H，br s，COOH)，7.87(1H，s，CH＝C)，7.52(1H，d，Ar)，7.26(1H，d，Ar)，7.09(1H，dd，Ar)，3.40-3.59(1H，m，CH)，1.33(6H，d，CH(CH3)2)。M/z[(Cl)196(M)+10％，197(M+H)+30％，214(M+NH4)+100％]。

合成路線1.0式(Vl)底物的合成路線 實施例8 (Z)-2-乙氧基-3-(噻吩-3-基)丙烯酸
將氯乙酸乙酯(44.8ml，421mmol)和無水乙醇(30ml)冷卻到10～12℃。在N2下在12～16℃時用25分鐘加入在乙醇中的乙醇鈉溶液(21％w/w，165ml)。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫熱到25℃并攪拌1h。然后將混合物冷卻到10℃，在10～14℃下用0.5h分批加入固體NaOEt(33.3g，488mmol)。然后加入乙醇(20ml)，隨后加入碳酸二乙酯(31ml，256mmol)。然后將該漿料冷卻到0～5℃，然后用1h的時間加入3-噻吩醛(20.2g，179.5mmol)。加入完成后，在油浴中在40℃下攪拌混合物15h。然后將該漿料冷卻到10～15℃，加入水(40ml)，隨后加入NaOH水溶液(55ml的10M溶液)。然后在20℃下在pH值為14時攪拌所得的漿料3h。然后用水(60ml)稀釋混合物并在45℃時將其置于減壓下除去大部分乙醇和一些水。然后在冰浴中將所得的稠漿冷卻到4℃并用逐滴的濃HCl(115ml)處理。然后在室溫下攪拌所得的漿料1.5h，用EtOAc(2×200ml)萃取，用水、鹽水洗有機層，然后干燥(硫酸鈉)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到深褐色殘余物。將其溶于5M的NaOH(250ml)中，并用EtOAc(100ml)洗該溶液。然后將該堿性水溶液冷卻到4℃，用濃HCl(11M)酸化到pH為4～6。用二乙醚(3×200ml)萃取產(chǎn)物，用鹽水洗，干燥(硫酸鈉)并在減壓下除去溶劑。然后通過二氧化硅墊過濾殘余物(己烷∶EtOAc為90∶10的洗脫劑)。減壓下除去溶劑，然后由Et2O/己烷重結(jié)晶該殘余物，得到標題化合物為黃色晶體(79％)。熔點為88～89℃。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ11.16(1H，br s，COOH)，7.73-7.75(1H，dd，j＝0.5Hz，Ar)，7.44-7.47(1H，dd，J＝1Hz，Ar)，7.25-7.28(1H，m，Ar)，7.18(1H，s，CH＝C)，3.96-4.05(2H，q，J＝7Hz，CH2CH3)，1.35(3H，t，J＝7Hz，CH2CH3)，)。實測值C，54.64；H，5.08；C9H10SO3計算值C，54.54；H，5.08。M/z[(Cl)222(M)+30％，223(M+H)+50％，240(M+NH4)+100％；實測值223.09705；C12H15O4所需223.09155]。M/z[(Cl)198(M)+22％，199(M+H)+50％，216(M+NH4)+100％]。
使用與上述類似的步驟制備下列化合物。
實施例9
(Z)-2-乙氧基-3-(噻吩-2-基)丙烯酸 粉紅色結(jié)晶固體(77％)。熔點103～104℃。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ12.15(1H，br s，COOH)，7.48(1H，s CH＝C)，7.40(1H，m，Ar)，7.29((1H，m，Ar)，7.08(1H，m，Ar)，4.11(2H，q，J＝7Hz，CH2CH3)，1.48(3H，t，J＝7Hz，CH2CH3)。實測值C，54.82；H，5.11，S，16.00；C9H10SO3計算值C，54.54；H，5.08；S，16.16]。M/z[(Cl)222(M)+30％，223(M+H)+50％，240(M+NH4)+100％；實測值223.09705；C12H15O4所需223.09155。M/z[(Cl)198(M)+22％，199(M+H)+50％，216(M+NH4)+100％]。
實施例10 (Z)-3-(4-氰基苯基)-2-乙氧基丙烯酸
按照(Vol.8，No.6，2004，Organic Research & Development)的步驟并進行調(diào)整，該化合物合成如下混合氯乙酸乙酯(44.5ml，421mmol)和無水乙醇(30ml)并將溶液冷卻到10～12℃，用30分鐘的時間用NaOEt(在EtOH中21％w/w，165ml，421mmol)緩慢地處理。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫熱到25℃并攪拌1h，然后將混合物冷卻到10℃。在10～12℃下用0.5h的時間向該混合物中分批加入固體乙醇鈉(33.5g，488mmol)，隨后加入乙醇(10ml)和碳酸二乙酯(31ml，256mmol)。然后將混合物冷卻到5～8℃，然后用1h的時間非常緩慢地用4-氰基苯甲醛(16.75ml，175mmol)處理。試劑加入完成后，在油浴中在35℃下攪拌反應(yīng)混合物15h。然后將該漿料冷卻到15℃，加入水(38ml)，隨后加入NaOH(10M，55ml，55mmol)。然后在20℃下在(pH 14)時攪拌所得的堿性漿料2.5h。然后用水(120ml)稀釋混合物并在45℃時用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去大部分乙醇和一些水。然后用水(105ml)稀釋所得的稠漿并在冰浴中冷卻到10～12℃。然后用稀HCl(0.5M，直到pH為7)分批處理漿料1h。然后用EtOAc(2×200ml)萃取弱酸性的溶液，用水洗，然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到作為固體的標題化合物，并由EtOAc-己烷重結(jié)晶得到21g(54％)微細白色晶體。熔點171～172℃。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ10.75(1H，br s，COOH)，7.87(2H，m，Ar)，7.67(2H，m，Ar)，7.07(1H，s，CH＝C)，4.09-4.12(2H，q，CH2CH3)，1.38(3H，t，J＝5和7.5Hz，CH2CH3)。實測值C，66.28；H，5.12；N，6.42。C12H11NO3計算值C，66.36；H，5.09；NS，6.45]。M/z[(Cl)217(M)+250％，218(M+H)+200％，235(M+NH4)+100％。
實施例11 (Z)-3-(3-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸
粉紅色結(jié)晶固體。熔點147～148℃。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ11.82(1H，br s，COOH)，7.66(1H，s CH＝C)，7.24-7.57(8H，m，Ar)，5.17(2H，s，CH2O)，3.83-3.99(2H，q，CH2CH3)，3.94(3H，s，OCH3)，1.22-1.29(3H，t，CH2CH3)。實測值C，69.40；H，6.18，C19H20O5計算值；C，69.51；H，6.15。M/z[(Cl)328(M)+20％，329(M+H)+45％，346(M+NH4)+100％。
實施例12 (Z)-3-(4-(芐氧基)-3-甲氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸
粉紅色結(jié)晶固體。熔點148～149℃。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ9.62(1H，br s，COOH)，7.66(1H，s，Ar)，7.11(1H，s，(CH＝C))，7.10-7.45(5H，m，Ar)，6.88(2H，d，Ar)，4.17(2H，q，CH3CH2)，3.94(3H，s，OCH3)，1.40(3H，t，J＝7Hz，和J＝5Hz CH2CH3)。實測值C，69.27；H，6.11C19H20O5計算值；C，69.51；H，6.15。M/z[(Cl)，328(M)+25％，329(M+H)+35％，346(M+NH4)+100％。
實施例13 (Z)-2-乙氧基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸
白色結(jié)晶固體。熔點99～100℃。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ12.07(1H，br s，COOH)，7.56(1H，br s，Ar)，7.29(2H，m，Ar)，7.15(1H，s，CH＝C)，6.92(1H，m，Ar)，4.07(2H，q，J＝7.5Hz，CH2)，3.83(3H，s，OCH3)，和1.37(3H，t，J＝7Hz)。實測值C，65.13；H，6.37，C12H14O4計算值；C，64.86；H，6.35。M/z[(Cl)222(M)+30％，223(M+H)+50％，240(M+NH4)+100％；[實測值223.09705；C12H15O4所需；223.09155]。
實施例14 通常的加氫篩選方法 將配體(3.25×10-3mM)置于45ml的高壓釜中，將該容器置于真空/Ar循環(huán)下。然后用氬吹掃該容器。然后通過注射器/針加入[(COD)2Rh]BF4在MeOH中的脫氣溶液(5ml的0.64mM的溶液)，將橡膠塞置于容器上以保持惰性氣氛。將該混合物攪拌10分鐘，得到澄清的黃色溶液。然后通過注射器/針加入初始原料在MeOH中的脫氣溶液，同時小心地努力保持惰性氣氛。然后將高壓釜連接到Parr 3000多容器反應(yīng)器系統(tǒng)，然后將其置于Ar(5巴)下，排氣，同時攪拌，重復(fù)這個過程3次。最后一次排氣后，將混合物置于H2(50巴)下，再次小心地排氣。然后將混合物置于H2(50巴)下，密封并加熱到所希望的溫度保持所需的時間。之后，冷卻反應(yīng)混合物并將容器排氣。然后，取出0.5～1.0ml的試樣量進行分析。
實施例15 (S)-2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基芐基)-3-甲基丁酸
將1，1′雙-[(RP，SC，RFe)L1(0.0063g，0.0069mmol)、[(COD)2Rh]BF4(0.0025g，0.0061mmol)和(E)-2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亞芐基)-3-甲基丁酸(2g，6.49mmol)置于45ml的高壓釜中。將該容器置于真空/Ar循環(huán)下。然后用氬吹掃該容器并將橡膠塞置于容器上以保持惰性氣氛。然后通過套管加入脫氣的MeOH(10ml)，小心地保持容器中的惰性氣氛。然后密封容器并開始攪拌。然后將容器置于Ar(5巴)下，排氣，重復(fù)這個過程3次。然后將高壓釜置于H2(50巴)下，再次小心地排氣。然后將混合物置于H2(50巴)下，密封并加熱至40℃下保持12h。之后，冷卻反應(yīng)混合物并將容器排氣。然后，取出0.5～1.0ml的試樣量進行分析。轉(zhuǎn)化率＞98％，e.e＞98.5％(主要對映體的第二流出峰(secondrunning peak))。
1H NMR(CDCl3，250.13MHz)δ1.01(m，6H)，1.95(m，1H)；2.05(m，2H)；2.45(m，1H)；2.78(m，2H)；3.35(s，3H)，3.55(m，2H)；3.83(s，3H)；4.10(m，2H)；6.65-6.80(m，3H)。
用于2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基芐基)-3-甲基丁酸的e.e.測定的HPLC法 Chiralpak-AD柱(250mm×4.6mm)，94％的己烷，3％的2-甲基-2-丙醇和3％的叔戊醇，流速1ml/min，230nm。S-酸13.15分鐘(最大峰為雙-[(RP，SC，RFe)]1)，R-酸14.01分鐘，初始原料42.73分鐘。
用于2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基芐基)-3-甲基丁酸(甲酯)-重氮甲烷衍生的e.e.測定的HPLC法 將攪拌棒和1ml試樣量的粗氫化反應(yīng)混合物置于10ml的小瓶中。在強攪拌下將在己烷(2M)中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷逐滴加到反應(yīng)混合物中，隨著良好的氣體放出，重氮甲烷溶液的正黃色消失。繼續(xù)該逐滴過程，直到反應(yīng)混合物變成黃色且氣體放出停止。然后加入純乙酸(15～30μl-小心加入太多乙酸而產(chǎn)生過量氣體放出)，于是反應(yīng)混合物變成非常淺的黃色。然后以巴斯德移液管取約1/3的該混合物通過潤濕的二氧化硅小墊過濾，并用一點己烷/IPA(80∶20)洗滌。然后使用HPLC分析所得的溶液Chiralpak-AD柱(250mm×4.6mm)，95％的己烷，5％的異丙醇，流速1ml/min，230nm。產(chǎn)物對映體；9～10分鐘，初始原料；14～16分鐘。
注對映體的洗脫順序與非衍生酸的分析相反。
1，1′雙-[(SP，RC，SFe)]L1產(chǎn)生(R)-2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基芐基)-3-甲基丁酸 1，1′雙-[(RP，SC，RFe)]L1產(chǎn)生(S)-2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基芐基)-3-甲基丁酸 實施例16 表1.0在50巴H2壓力下用雙-[(SP，RC，SFe)]L1對(E)-2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亞芐基)-3-甲基丁酸的對映選擇性加氫的結(jié)果 1反應(yīng)在MeOH中進行20h 2反應(yīng)在MeOH中進行5h 3反應(yīng)在MeOH中進行14h 實施例17 表2.0在50巴H2壓力下用雙-[(SP，RC，SFe)]L1對(E)-2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亞芐基)-3-甲基丁酸的對映選擇性加氫的結(jié)果 實施例18 表3.0在50巴H2壓力下用雙-[(SP，RC ,SFe)]L1對(E)-2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亞芐基)-3-甲基丁酸的對映選擇性加氫的結(jié)果(使用固體加入法＊) 注在所有情況中觀察到＞98％的轉(zhuǎn)化率 ＊將所有固體(底物、配體和金屬源)置于容器中，然后加入溶劑 實施例19 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于非常高的對映選擇性而言，優(yōu)選存在于配體中的內(nèi)消旋雜質(zhì)(RP，RC，SFe-SP，RC，SFe)-L1應(yīng)該最小化。
表4.0在50巴H2壓力下用被內(nèi)消旋雜質(zhì)污染的雙-[(SP，RC，SFe)]L1對(E)-2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亞芐基)-3-甲基丁酸的對映選擇性加氫的結(jié)果 所有反應(yīng)在s/c比為1000∶1下進行 實施例20 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于所描述的酸底物的對映選擇性氫化，最優(yōu)選含有柔性連接基單元的配體，例如
表5.0在MeOH中在50巴H2壓力下用配體L1-L3對(E)-2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亞芐基)-3-甲基丁酸的對映選擇性加氫的結(jié)果 實施例21 用于(S)-2-乙氧基-3-(噻吩-2-基)丙酸(作為甲酯)的e.e.測定的HPLC法
衍生后 Chiralpak-AD柱(250mm×4.6mm)，95％的己烷，2.5％的2-甲基-2-丙醇和2.5％的叔戊醇，流速1ml/min，236nm。對映體5.44分鐘和5.81分鐘(最大峰為雙-[(SP，RC，SFe)]1)。
實施例22 用于(S)-3-(3-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)-2-乙氧基丙酸的e.e.測定的HPLC法
Chiralpak-AD柱(250mm×4.6mm)，93％的己烷，7％的異丙醇，流速1.2ml/min，235nm。對映體11.71分鐘、13.33分鐘(最大峰為雙-[RP，SC，RFe)]1)，初始原料36.68分鐘。
實施例23 表6.0在48巴H2壓力下用雙-[(SP，RC，SFe)]1對(Z)-[-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)]-2-乙氧基丙烯酸對映選擇性加氫12h的結(jié)果 所有反應(yīng)在MeOH中進行 所有反應(yīng)獲得＞98％的轉(zhuǎn)化率 實施例24 用于(S)-2-乙氧基-3-(噻吩-3-基)丙酸的e.e.測定的HPLC法
Chiralpak-AD柱(250mm×4.6mm)，99％的己烷，1％的異丙醇，流速0.7ml/min，235-239nm聯(lián)合(integrated 235-239nm)。對映體9.71分鐘、10.88分鐘(最大峰為雙-[(RP，SC，RFe)]1)，初始原料16.35分鐘。
實施例25 用于(S)-2-乙氧基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸(作為甲酯)的e.e.測定的HPLC法
衍生后 Chiralpak-AD柱(250mm×4.6mm)，95％的己烷，2.5％的2-甲基-2-丙醇和2.5％的叔戊醇，流速1ml/min，280-290nm聯(lián)合(integrated280-290nm)。對映體7.49分鐘和10.00分鐘(最大峰為雙-[(SP，RC，SFe)]1)。
實施例26 表7.0在50巴H2壓力下用雙-[(SP，RC，SFe)]1對各種(Z)-取代的3-芳基-2-乙氧基丙烯酸底物的對映選擇性加氫的篩選結(jié)果 所有反應(yīng)在MeOH中進行
權(quán)利要求
1.一種制備取代的丙酸的方法，其包括提供式(I)的底物
其中，R選自氫，取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、烷氧基、烷基氨基，取代的和未取代的環(huán)烷基，取代的和未取代的環(huán)烷基氨基，取代的和未取代的碳環(huán)芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氧基，取代的和未取代的雜芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氨基，取代的和未取代的雜芳氨基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自硫、氮和氧；
R5與R相同或不同，并選自氫，取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、烷氧基、烷基氨基、N-?；〈暮臀慈〈沫h(huán)烷基，取代的和未取代的環(huán)烷基氨基，取代的和未取代的碳環(huán)芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氧基，取代的和未取代的雜芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氨基，以及取代的和未取代的雜芳氨基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自硫、氮和氧；
R6選自
其中
Q選自O(shè)或N；和
R8選自氫，取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、氨基、烷基氨基，取代的和未取代的環(huán)烷基，取代的和未取代的環(huán)烷基氨基，取代的和未取代的碳環(huán)芳基，取代的和，取代的和未取代的雜芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氨基，以及取代的和未取代的雜芳氨基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自硫、氮和氧；
R7與R和/或R5相同或不同(除了如果R和R7相同則R5不為氫之外)，并選自氫，取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、烷氧基、烷基氨基，取代的和未取代的環(huán)烷基，取代的和未取代的環(huán)烷基氨基，取代的和未取代的碳環(huán)芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氧基，取代的和未取代的雜芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氨基，以及取代的和未取代的雜芳氨基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自硫、氮和氧；和
在包含具有茂金屬基團的催化劑配體的對映選擇性加氫催化劑的存在下，所述茂金屬基團帶有手性磷或砷取代基，在對映選擇性加氫條件下，使所述底物進行對映選擇性加氫，以得到對映體過量的式(II)產(chǎn)物
或者其對映體，或者如果合適的話，其非對映體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述底物具有式(III)
其中R1、R2、R3和R4相同或不同，并獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基化的烷基和烷氧基化的烷氧基；所述方法的所述產(chǎn)物具有式(IV)
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述底物為式(V)的底物
其中R′O為任何合適的烷氧基或烷氧基化的烷氧基基團，且其中每個R′O可以相同或不同。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述產(chǎn)物為式(VI)的產(chǎn)物
5.權(quán)利要求1～4中任一項的方法，其中所述茂金屬基團包含在所述手性磷或砷取代基鄰位的第二手性取代基基團。
6.權(quán)利要求1～5中任一項的方法，其中在所述茂金屬基團上的所述手性磷或砷取代基還通過連接部分連接到在第二茂金屬基團上的第二手性磷或砷取代基。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述手性磷或砷取代基的構(gòu)型與所述第二手性磷或砷取代基的構(gòu)型相同。
8.權(quán)利要求1～7中任一項的方法，其中所述催化劑配體表現(xiàn)出C2對稱。
9.權(quán)利要求1～8中任一項的方法，其中所述催化劑配體為堿性的。
10.權(quán)利要求1～9中任一項的方法，其中所述催化劑配體具有式(VII)
其中
M為金屬；
Z為P或As；
L為合適的連接基；
R9選自取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、烷氧基、烷基氨基，取代的和未取代的環(huán)烷基，取代的和未取代的環(huán)烷氧基，取代的和未取代的環(huán)烷基氨基，取代的和未取代的碳環(huán)芳基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氧基，取代的和未取代的雜芳基，取代的和未取代的雜芳氧基，取代的和未取代的碳環(huán)芳氨基，以及取代的和未取代的雜芳氨基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自硫、氮和氧；
X*選自
其中Ra、Rb和Rc獨立地選自取代的和未取代的支鏈和直鏈烷基、取代的和未取代的環(huán)烷基、取代的和未取代的碳環(huán)芳基、以及取代的和未取代的雜芳基，其中所述雜原子或每個雜原子獨立地選自硫、氮和氧。
11.權(quán)利要求10的方法，其中Rb和Rc與和它們相連的氮一起形成任選地取代的雜環(huán)。
12.權(quán)利要求10或11的方法，其中所述連接基L源自雙陰離子活性物質(zhì)。
13.權(quán)利要求10～12中任一項的方法，其中L選自茂金屬、二苯醚、呫噸、2，3-苯并噻吩、1，2-苯、環(huán)酐和琥珀酰亞胺。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述連接基包含二茂鐵。
15.權(quán)利要求10～14中任一項的方法，其中所述對映選擇性加氫催化劑包含具有式(VII)的配體的對映體或非對映體。
16.一種制備取代的丙醇(propionic alcohol)的方法，其包括通過權(quán)利要求1～15中任一項的方法制備取代的丙酸，然后使所述酸氫化。
17.一種制備取代的丙基鹵化物(propionic halide)的方法，其包括通過權(quán)利要求16的方法制備取代的丙醇并使所述醇鹵化。
18.一種制備取代的乳酸的方法，其包括通過權(quán)利要求1～15中任一項的方法制備式(II)的取代的丙酸，其中R5為烷氧基，并將所述烷氧基基團轉(zhuǎn)化為羥基基團。
19.權(quán)利要求1～18中任一項的方法，其中所述對映選擇性加氫催化劑包含與所述催化劑配體配位的過渡金屬。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述過渡金屬和所述催化劑配體之間的配位在所述底物存在下原位發(fā)生。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述過渡金屬和所述催化劑配體在與所述底物接觸之前預(yù)配位。
22.權(quán)利要求19～21中任一項的方法，其中所述過渡金屬為VIb族或VIII族金屬。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述過渡金屬選自銠、釕、銥、鈀、鉑或鎳。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備取代的丙酸的方法，包括提供式(I)的底物，并在包含具有茂金屬基團的催化劑配體的對映選擇性加氫催化劑的存在下，所述茂金屬基團帶有手性磷或砷取代基，在對映選擇性加氫條件下，使該底物進行對映選擇性加氫，以得到對映體過量的式(II)產(chǎn)物、或者其對映體，或者如果合適的話，其非對映體。
文檔編號C07C59/70GK101133011SQ200680004928
公開日2008年2月27日 申請日期2006年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月14日
發(fā)明者彼得·麥科馬克, 陳衛(wèi)平, 卡里姆·穆罕默德 申請人:菲尼克斯藥品有限公司