專利名稱：：對映體純的1-取代的-3-氨基醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備通式Ia和Ib表示的N-單取代的e-氨基醇磺酸鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中，R'是C6-2Q芳基或C4-,2雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和Z或一個(gè)或多個(gè)CM垸基或CM烷氧基取代，R選自CM垸基、C3_8環(huán)烷基和C6-2o芳基，各個(gè)芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)CM烷基或C,-4烷氧基取代，W選自下組c,-,8烷基、<:6.2()環(huán)垸基、<:6.2()芳基和(:7-2()芳烷基殘基，該方法包括以下步驟a)使含有組分(i)、(ii)和(iii)的混合物在通式VI的磺酸的存在下，任選地在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以得到通式n的p-氨基酮磺酸鹽，(i)下式的甲基酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中R'如上所定義,(ii)下式的伯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>H2N—Rz式中112如上所定義，(iii)甲醛或選自下組的甲醛源甲醛水溶液、1，3，5-三噁烷、多聚甲醛、以及它們的混合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中RS如上所定義，所述有機(jī)溶劑任選地含有水，R0么NH，R~SO.式中R1、F和R如上所定義，和b)在堿和催化劑的存在下，于5-50巴的氫氣壓力下，在極性溶劑中，任選地在水的存在下不對稱地氫化所述磺酸鹽，以得到通式I的P-氨基醇磺酸鹽，式中R1,112和R3如上所定義，所述催化劑包含過渡金屬和二膦配體。(S》(+3-N-甲基氨基小(2-噻吩基)小丙醇是用于制備(S)-(+)-甲基-[3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙基]-胺(度洛西汀)，一種用于治療抑郁和尿失禁的藥劑，的中間體(Huiling等人，C/z/ra/,7y2000，"，26-29,Sorbera等人，Drw^o/AeFWwe2000，25(9j,907-916).在無機(jī)酸或羧酸的存在下步驟a)的反應(yīng)已經(jīng)在WO-A2004/005239中揭示過，且得到通式II的化合物的無機(jī)酸鹽或羧酸鹽。該方法的缺點(diǎn)是在高壓釜容器中的反應(yīng)時(shí)間長，約為8小時(shí)或更長。加壓反應(yīng)具有損壞的危險(xiǎn)，該危險(xiǎn)隨著反應(yīng)時(shí)間增加而增加。在1992年，通過在鹽酸的存在下使甲基酮與甲醛和伯垸基胺或仲烷基胺反應(yīng)，第一次合成了W-單取代的p-氨基酮(Mannich,C.等人，C/犯m.1922,55,356-365)。在所述的與伯烷基胺的反應(yīng)中，下式的叔P-酮氨基鹽酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>鹽比仲P-酮氨基鹽酸鹽在先形成。這些發(fā)現(xiàn)得到了Blicke等人(7.C7z潔.1942,64,45l-454)禾卩Becker等人(^7仏Zrec/z.Ozew.丄ew"a-Afe^e6w/"g.1969，7/，38-41)的支持。根據(jù)Mannich等人，蒸汽蒸餾叔3-氨基酮導(dǎo)致以令人相當(dāng)滿意的產(chǎn)率形成仲(3-氨基酮，并伴隨有乙烯基化合物副產(chǎn)物和其它副產(chǎn)物。叔P-氨基酮約為40-60%的
背景技術(shù)：
：較差的產(chǎn)率和在后續(xù)的斷裂中超過50%的損失，使得Mannich方法不適合用于工業(yè)生產(chǎn)。在蒸汽蒸餾通式ni的(3-氨基酮鹽酸鹽(式中，R'是噻吩基，W是甲基)后，沒有形成相應(yīng)的仲M(fèi)單取代的卩-氨基酮的證據(jù)(Blicke等人)。已知幾種用于噻吩基氨基酮的不對稱氫化和外消旋氫化的方法，以及用于3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-l-丙醇的手性拆分(resolution)的方法(WO-A2003/062219,FR-A2841899,WO-A2004/005220，WO-A2004/005307)。Huiling等人描述了從噻吩來制備(S)-(-)-3-N-甲基氨基-l-(2-噻吩基)-l-丙醇。在四氯化錫的存在下,于苯中將噻吩用3-氯丙酰(propanoyl)氯轉(zhuǎn)化為3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，將其在乙醇中用硼氫化鈉還原為3-氯-l-(2-噻吩基)-l-丙醇。在己垸中使用丁酸乙烯酯和來自0^&&fl"^"/cfl的脂肪酶B作為催化劑通過酯交換作用進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分，得到(S)-3-氯-l-(2-噻吩基)-l-丙醇，在丙酮中使用碘化鈉將其轉(zhuǎn)化為(S)-3-碘-l-(2-噻吩基)-l-丙醇。接著在四氫呋喃中用甲胺處理得到(S)-(-)-3-N-甲基氨基-l-(2-噻吩基)-l-丙醇。801"13固等人揭示了另一種從噻吩制備(8)-(-)-3->4-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法，該方法基本上與已知的Huiling等人的方法相同，不同的是使用硼烷和催化量的(R)-3,3-二苯基-l-甲基四氫-3H-吡咯并[l,2-c][l，3,2]氧氮雜硼茂((&231301"016)在11^中將3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮不對稱地還原為(8)-3-氯-1-(2-噻吩基)-l-丙醇。該不對稱還原以86%的產(chǎn)率從3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮得到(S)誦3-氯-l-(2-噻吩基)-l-丙醇(Wheeler等人，丄C函一.編—/z,.1995，3<5，213-223)。在Sakuraba等人的C72ew.戶/z,.5w〃.(1995，",748-753)禾口JP-A50-70412中，揭示了3-1甲基氨基-1-苯基-1-丙醇和3-氨基-1-苯基-1-丙酮的鹽酸鹽的不對稱氫化。EP-A457559揭示了3-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮和(8)-(-)->^,^二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺的鹽酸鹽的制備，以及(8)-(+)^,仏二甲基-3-(1-萘基氧基(napthalenyloxy))-3-(2-噻吩基)丙胺和(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺的草酸鹽的制備。盡管已知幾種用于通式II的氨基酮的不對稱氫化的方法，國家注冊局對于手性藥物活性化合物的光學(xué)純度的最苛刻的要求使得必須不斷改進(jìn)制備方法。上述制備(S)-(-)-3-N-甲基氨基-l-(2-噻吩基)-l-丙醇的方法的缺點(diǎn)是使用了有毒性的或致癌的化合物，例如四氯化錫和苯，禾n/或使用了昂貴的化合物，例如硼烷或碘化鈉，后者還很難處理掉。所揭示的使用二膦的不對稱氫化方法在氫化3-N-甲基氨基-l-(2-噻吩基)-l-丙酮時(shí)并不令人滿意。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種制備對映體純的N-單取代的-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)-和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-l-(2-噻吩基)-l-丙醇的、在經(jīng)濟(jì)上和環(huán)境上改善的方法。此外，本發(fā)明還提供制備通式II的氨基酮的改進(jìn)的方法，可由通式II的氨基酮直接制得其磺酸鹽。這些目的通過權(quán)利要求l的方法實(shí)現(xiàn)。提供制備由通式Ia和Ib表示的N-單取代的-P-氨基醇磺酸鹽的方法式中，R"是C6-2Q芳基或C^2雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)CM烷基或CM垸氧基取代，RS選自d-4垸基、(33-8環(huán)垸基和(:6_2()芳基，各個(gè)芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)CM烷基或CM垸氧基取代，R3選自d.w'烷基、。6-20環(huán)烷基、。6_20芳基禾口。7-20芳院基歹曳基，該方法包括以下步驟a)使含有組分(i)、(ii)和(iii)的混合物在通式VI的磺酸的存在下，任選地在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以得到通式II的(5-氨基酮磺酸鹽，(i)下式的甲基酮R'式中R'如上所定義，(ii)下式的伯胺H2N——R'式中W如上所定義，(m)甲醛或選自下組的甲醛源甲醛水溶液、1,3,5-三噁烷、多聚甲醛、以及它們的混合物，式中Ri，R"和R如上所定義，禾口b)在堿和催化劑的存在下，于5-50巴的氫氣壓力下，在極性溶劑中，任選地在水的存在下不對稱地氫化所述磺酸鹽，以得到通式I的(5-氨基醇磺酸鹽，式中R1,112和R3如上所定義，所述催化劑包含過渡金屬和二膦配體。術(shù)語"對映體純的化合物"包括對映異構(gòu)體過量至少為85%的光學(xué)活性化合物。術(shù)語"C^烷基"，例如"Cw8烷基"，表示具有l(wèi)-n個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C^垸基表示，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基和十八烷基。術(shù)語"C卜n烷氧基"，例如"C,-6垸氧基"，表示具有l(wèi)-n個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C,-6垸氧基表示，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。術(shù)語"C3.n環(huán)垸基"，例如"Cwo環(huán)垸基"，表示具有3-n個(gè)碳原子的環(huán)脂族基。任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的Cwo環(huán)垸基表示，例如單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基或降冰片基。術(shù)語"C^芳基"，例如C6-2o芳基，表示具有6-n個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)，任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、氨基和/或任選取代的C,-6烷基、Cw烷氧基或二-d.6垸基氨基取代，其中所述烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。Cwo芳基RJ—S02—OH式中W如上所定義所述有機(jī)溶劑任選地含有水，表示，例如苯基、萘基及其上面列出的衍生物。術(shù)語"C4.n雜芳基"，例如C^2雜芳基，表示具有4-n個(gè)碳原子并含有l(wèi)-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的雜芳香基團(tuán)，任選地被一個(gè)或多個(gè)卣原子、氨基和/或任選取代的d-6垸基、C,-6烷氧基或二-d-6烷基氨基取代，其中所述烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。CM2雜芳基表示，例如呋喃基或噻吩基及其上面列出的衍生物，優(yōu)選2-呋喃基和2-噻吩基。術(shù)語"Ch芳烷基"，例如C7-2Q芳垸基，表示具有7-n個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)，其中所述芳垸基殘基的垸基部分是直鏈C,-8烷基，且芳基部分選自以下基團(tuán)苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基，任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、氨基和/或任選取代的C,-6烷基、C,-6垸氧基或二-C,-6烷基氨基取代。C7.2Q芳烷基表示，例如芐基或苯基乙基及其上面列出的衍生物。此外，提供制備由通式Ia和Ib表示的N-單取代的(3—氨基醇磺酸鹽的方法式中，R'是C6-2Q芳基或C4-,2雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)卣原子和/或一個(gè)或多個(gè)Cw垸基或Q-4烷氧基取代，W選自C,-4垸基、C3_8環(huán)垸基和C6—20芳基，各個(gè)芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)CM垸基或CM烷氧基取代，113選自Cw8'烷基、C6.2。環(huán)'烷基、。6.20芳基禾口。7.20芳烷基殘基，該方法包括在堿和催化劑的存在下，于5-50巴的氫氣壓力下，在極性溶劑中，任選地在水的存在下不對稱地氫化通式II的(5-氨基酮磺酸鹽，所述催化劑包含過渡金屬和二膦配體R丄H，式中，R',R"和R3如上所定義。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述方法包括步驟a)和b)或僅包括步驟b)，R'選自苯基、l-萘基、2-呋喃基和2-噻吩基，各自任選地被鹵素、直鏈或支鏈CM烷基、直鏈或支鏈CM烷氧基、Q—8環(huán)垸基、CF3、C2F5、OCF3或OC2Fs取代。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，W表示選自下組的殘基直鏈或支鏈CM垸基、C3-8環(huán)垸基、苯基、l-萘基、芐基和乙基芐基，各個(gè)芳基或芳烷基任選地被鹵素、直鏈或支鏈CM垸基、直鏈或支鏈Ci-4烷氧基、C3-6環(huán)垸基、CF3、C2F5、OCF3或OC2Fs取代。特別優(yōu)選的步驟a)的通式IV中的甲基酮是2-呋喃基甲基酮(2-乙?；秽?，甲基2-噻吩酮(乙酰基噻吩)或甲基苯基酮(苯乙酮)。所述伯胺可用作通式IV的游離堿，如上所述，或用作相應(yīng)的磺酸鹽。還特別優(yōu)選的是，步驟a)的通式V中的伯胺是直鏈或支鏈d-4垸基胺，更優(yōu)選的是甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、異丁胺或叔丁胺，各自作為堿或相應(yīng)的磺酸鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟a)的通式V中的伯胺的用量至少與通式IV的甲基酮的等摩爾。特別優(yōu)選地是，通式IV的甲基酮與通式V的伯胺的摩爾比為1:1到1:2之間。包括步驟a)和b)的方法或僅包括步驟b)的方法是特別優(yōu)選的，其中111是2-噻吩基或苯基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子所取代，W選自甲基、乙基、叔丁基和環(huán)丙基。在包括步驟a)和b)的方法或僅包括步驟b)的方法中更優(yōu)選的是，通式I的化合物選自(S)-(-)-3-N-甲基氨基-l-(2-噻吩基)-l-丙醇、(8)-(-)-3->^-甲基-氨基-1-(3-氯-2-噻吩基)-l-丙醇、(1^)-(+)-3-^甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和(11)-(+)-3^-甲基氨基-l-(3-氯-2-噻吩基)-l-丙醇。在WO-A2004/005239中揭示的使用磺酸代替無機(jī)酸或羧酸極大地縮短了在步驟a)的壓力下所需的反應(yīng)時(shí)間，由約8小時(shí)縮短到約l-4小時(shí)。此外，與絕大多數(shù)無機(jī)酸相比，當(dāng)使用磺酸時(shí)，腐蝕問題可以被忽略。此外，磺酸通常為具有低蒸氣壓和氣味的固體或液體，因此容易處理。此外，磺酸鹽容易結(jié)晶，因此便于回收本發(fā)明方法的步驟a)和/或b)中的產(chǎn)品。很多種類的磺酸都是可以利用的，因?yàn)檫@些化合物具有極好的技術(shù)用處，作為潤滑劑、軟化劑、乳化劑和表面活性劑，例如用于洗漆、石油鉆探和紡紗目的。在包括步驟a)和b)的方法或僅包括步驟b)的方法的優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式VI的磺酸中的RS選自下組i)直鏈或支鏈烷基殘基，由1-18個(gè)碳原子組成，含有一個(gè)或多個(gè)選自氨基、鹵素和羥基的取代基，ii)單環(huán)或多環(huán)環(huán)垸基殘基，由6-20個(gè)碳原子組成，任選地含有一個(gè)或多個(gè)氮或氧原子和/或一個(gè)或多個(gè)選自氨基、鹵素和羥基和氧的取代基，iii)單環(huán)或多環(huán)芳香族或芳烷基殘基，由6-20個(gè)碳原子組成，任選地含有一個(gè)或多個(gè)氮或氧原子和/或一個(gè)或多個(gè)選自氨基、鹵素和羥基的取代基。不受限制，根據(jù)上面的i)，通式VI的磺酸中的R可以是甲基、乙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、全氟C,-6垸基、三氟甲基、三氯甲基、全氟乙基、全氯乙基、羥基甲基、2-羥基乙基和2-氨基乙基。不受限制，根據(jù)上面的ii)，含有與環(huán)相連的氧取代基的通式IV的多環(huán)脂族磺酸的例子是7,7-二甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸。含有單環(huán)或多環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)或多環(huán)芳基或芳垸基殘基的磺酸的其它非限制性的例子是異丙基苯磺酸、鄰甲氧基苯酚磺酸、嗎啉代丙磺酸、羥基-(2-羥基-苯基)-甲磺酸、苯磺酸、3,5-二羥基苯磺酸、2-、3-、或4-氨基苯磺酸、二氨基苯磺酸、4-(N-甲基苯胺基)-苯磺酸、2-、3-、或4-氯-苯磺酸、2-、3-、或4-羥基苯磺酸、2,5-二羥基苯磺酸、4-十二垸基-苯磺酸、十二烷基-，4-羥基苯磺酸、2-、3-或4-甲苯磺酸、蒽醌-l-磺酸、蒽醌-2-磺酸、蒽醌-2，7-二磺酸、萘-2-磺酸、4-氨基-萘磺酸、3—氯-2-萘磺酸、5-羥基-l-萘磺酸、萘-1,4-二磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘曙2,6-二磺酸、8-氨基-萘-l-磺酸、5-氨基萘-2-磺酸、4-氨基萘-l-磺酸、2-氨基萘-l-磺酸、8-氨基萘-2-磺酸、5-氨基萘-l-磺酸、4-氨基-3-羥基萘-2-磺酸、6-氨基-4-羥基萘磺酸、5-二甲基氨基萘-l-磺酸、5-羥基萘-l-磺酸、7-羥基萘-2-磺酸、6-羥基萘-2-磺酸、4-羥基萘-l-磺酸、3-羥基-4-(2-咪唑基偶氮)-l-磺酸、6-羥基-5-(2-吡啶基偶氮)-萘-2-磺酸、6-羥基萘-2-磺酸、靛紅-5-磺酸和木質(zhì)素磺酸。特別優(yōu)選的磺酸選自下組甲磺酸、乙磺酸、(7,7-二甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚-l-基)甲磺酸、對甲苯磺酸和苯磺酸。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟a)的有機(jī)溶劑對步驟a)的反應(yīng)條件是惰性的。更優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑包括醇、羧酸酯、醚、硫醚、砜、亞砜、以及它們的混合物，任選地含有其它添加劑、共溶劑或水。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，醇是直鏈的或支鏈Cw2烷基醇。特別優(yōu)選的脂族醇是直鏈或支鏈的脂族或環(huán)脂族Cw2醇，包括二和/或三聚的乙二醇或其單d-4烷基或乙?；苌?，所述Cw2醇各自含有l(wèi)-3個(gè)羥基。適合的C1-12醇的例子是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、l-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、l-己醇、2-己醇、2,2,2-三氟乙醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,2,3-丙三醇、1,2,6-己三醇、二乙二醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、二乙二醇單丁醚、二乙二醇單乙酸酯、三甘醇、三甘醇單甲醚、三甘醇單乙醚、三甘醇單丁醚或三甘醇單乙酸酯。特別優(yōu)選的醇可選自乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、二乙二醇和三甘醇。適合用在步驟a)的反應(yīng)中的羧酸酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，醚和硫醚是二烷基或垸基芳基醚或硫醚，所述直鏈或支鏈的垸基部分獨(dú)立地是CL6烷基，所述芳基部分是苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，醚和硫醚是C3-8環(huán)烷基醚和C3—8環(huán)烷基硫醚，含有l(wèi)-2個(gè)氧原子或硫原子。特別優(yōu)選的醚、硫醚、砜和亞砜可選自下組二甲基醚、二乙基醚、乙基甲基醚和叔丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二噁垸、二甲基硫醚、二乙基硫醚、乙基甲基硫醚和叔丁基甲基硫醚、1,4-二噻垸、四氫噻吩(thiolane)、環(huán)丁砜和二甲亞砜。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，反應(yīng)步驟a)中的壓力大于1.5巴，更優(yōu)選為1.5-10巴，最優(yōu)選1.5-5巴。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟a)的反應(yīng)在80-150℃進(jìn)行，更優(yōu)選在100-130℃進(jìn)行。在步驟a)中關(guān)于通式I、II和VI的化合物中的殘基R1、112和113的優(yōu)選也適用于下面部分的步驟b)。盡管我們發(fā)現(xiàn)與各自的無機(jī)鹽或有機(jī)鹽相比，通式II的(3-氨基酮的磺酸鹽更容易處理，但是用已知的方法使用過渡金屬和二膦配體不對稱地氫化所述磺酸鹽僅得到很低的產(chǎn)率。令人驚奇地，在氫化過程中，在堿的存在下，產(chǎn)率急劇提高，甚至(5-氨基醇的對映異構(gòu)體過量(ee)也得到提高。此外，在幾個(gè)實(shí)施例中，底物/催化劑比率(S/C)已經(jīng)顯著提高(表4)。加堿的另一個(gè)驚奇的效果是可以在氫化過程中降低溫度，從約50-8(TC降低為25-5(TC。這提咼了手性產(chǎn)物和起始原料的穩(wěn)定性。我們發(fā)現(xiàn)無論(3-氨基酮是否已經(jīng)作為磺酸鹽或作為相應(yīng)的游離堿和磺酸加入，沒有不同。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，堿以O(shè).05-0.5摩爾當(dāng)量(0.O5-O.5當(dāng)量)的比例存在，以通式II的P-氨基酮計(jì)。特別優(yōu)選地，所述堿是無機(jī)堿。更優(yōu)選地，無機(jī)堿是金屬碳酸鹽。更為優(yōu)選地，所述金屬碳酸鹽為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述堿選自Li2C03、Na2CO^PK2C03。步驟b)中所用的催化劑包括至少一種過渡金屬和二膦配體。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述過渡金屬選自銠、釕和銥，優(yōu)選銠。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述二膦配體選自下組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>0S,&《5)-"Me-KetalPhos"，(5)禾a(/)-"MeO-BiPhep"禾Q"ip,ip,Sc,Sc-DuanPhos"可以通過將釕鹽Ru"Y—n溶解在極性溶劑中并與適量的二膦配體混合，任選地還與至少一種穩(wěn)定配體(stabilizingligand)混合，來原位制備催化劑溶液，其中n是2或3，Y是C1、Br、廠、BF4—、AsF6、SbF6—、PF6—、Cl〇4—或OTf一(三氟甲磺酸根)或其它合適的抗衡離子。或者，可以通過在極性溶劑中將催化劑前體絡(luò)合物(即已經(jīng)含有一種穩(wěn)定配體的預(yù)形成的銠配合物)與適量的其它二膦配體混合來獲得催化劑溶液。所述催化劑前體絡(luò)合物包含至少一種穩(wěn)定配體，例如二烯、烯烴或芳烴。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述穩(wěn)定配體是l，5-環(huán)辛二烯(cod)、降冰片二烯(nbd)或?qū)Ξ惐?cym)。特別優(yōu)選的穩(wěn)定配體是對異丙基苯。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述催化劑前體絡(luò)合物包含至少一種手性二膦配體。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述催化劑前體絡(luò)合物包含至少一種極性溶劑分子作為穩(wěn)定配體，例如二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈(MeCN)。含有該穩(wěn)定配體的催化劑前體絡(luò)合物的例子是[Rh2Cl4(cym)2],[Rh2Br4(cym)2]、[RhCI,7^c刷-D麗Phos)(苯)]Cl、[RhC12,'^,&'&)-DuanPhos)'DMF]、[RhCl2((i^/p,Sc,Sc)-DuanPhos)'DMSO]和[Rh2Cl4(cod)2.MeCN]。此外，可以通過溶解已經(jīng)含有所有所需的二膦配體的預(yù)形成的手性釕絡(luò)合物來獲得催化劑溶液。通常用于制備催化劑和催化劑溶液的兒種方法的例子揭示于Ashworth,T.V,等人的S.4A.JC/zew.(1987,W'183-188)、WO00/29370和Mashima,K.的J.Og.C/體(1994,59,3064-3076)中。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述催化劑組合物對應(yīng)于一個(gè)選自下組的理想化的通式[Rh((R,R，S，S)-Tangphos)(降冰片二烯)]BF4、[(S,S)-Me-Duphos-Rh]BF4和[Rh(NBD)C^'i/7,Sc,Sc-DuanPhoS)]BF4。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述催化劑含有二膦配體"(7;,i^,Sc，Sc)-DuanPhoS"，任選地含有如上列出的其它組分。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，反應(yīng)步驟b)中氫化時(shí)的壓力大于1.5巴，更優(yōu)選為1.5-50巴，最優(yōu)選5-40巴。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟a)的反應(yīng)在0-8(TC進(jìn)行，更優(yōu)選在20-50t:進(jìn)行。所述氫化在極性溶劑中與催化劑溶液進(jìn)行，所述極性溶劑選自CM醇、醚、硫醚、二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)或其混合物，且所述極性溶劑在催化劑的存在下對氫化呈惰性。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，醚和硫醚是二垸基或烷基芳基醚或硫醚，所述直鏈或支鏈的烷基部分獨(dú)立地是CL6烷基，所述芳基部分是苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，醚和硫醚是C3-8環(huán)垸基醚禾PC3-8環(huán)烷基硫醚。特別優(yōu)選的醚和硫醚選自下組二甲基醚、二乙基醚、乙基甲基醚和叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二甲基硫醚、二乙基硫醚、乙基甲基硫醚和叔丁基甲基硫醚、四氫噻吩和環(huán)丁砜。較佳地，所述極性溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、二甲醚、四氫呋喃、乙酸乙酯及其混合物。在任何情況下，步驟b)中所用的溶劑可含有其它溶劑添加劑，例如二氯甲烷°在另一個(gè)優(yōu)選的方法中，通式Ia和Ib的化合物的游離堿可在堿(較佳地為堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如NaOH、KOH、Ca(OH)2或Mg(OH)2)的存在下通過水解從相應(yīng)的鹽獲得。本發(fā)明還提供通式II的[3-氨基酮磺酸鹽和通式VI的磺酸式中，R'表示Q-2()芳基或C4-,2雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)Q-4烷基或CM垸氧基取代，R選自直鏈或支鏈的Cw垸基、C3.8環(huán)烷基和C^0芳基，所述芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)CM烷基或C^6環(huán)垸基取代，113選自下組Q-,8烷基、C6-2Q環(huán)烷基、C6-20芳基和C7-2Q芳烷基殘基，R'-S02-OH式中R如上所定義。本發(fā)明還提供通式vn的(3-氨基酮磺酸鹽NH2R/—SQR4式中RS如上所定義，W表示甲基、乙基、異丁基和叔丁基。本發(fā)明還提供通式VIII的(5-氨基酮磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式中RS如上所定義，W表示甲基、乙基、異丁基和叔丁基,此外，本發(fā)明還提供通式IX的(3-氨基酮磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式中，R如上所定義，W表示甲基、乙基、異丁基和叔丁基,本發(fā)明還提供通式x的p-氨基酮磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式中W如上所定義，R"表示甲基、乙基、異丁基和叔丁基。本發(fā)明還提供通式Ia和Ib的P-氨基醇磺酸鹽和通式V的磺酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式中，R'代表C6-2q芳基或c4-,2雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)卣原子和/或一個(gè)或多個(gè)c,-4烷基或cm垸氧基取代，R2選自Cm院基或C6-2o芳基，所述芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)Cm院基或CM烷氧基取代，W選自C"]8烷基、06.20環(huán)烷基、06-20芳基禾口C7.20芳烷基歹戔基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式中W如上所定義，W表示甲基、乙基、異丁基和叔丁基。本發(fā)明還提供通式XIIa和XIIb的(3-氨基醇磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>NH2R—SO/R4式中R如上所定義，W表示甲基、乙基、異丁基和叔丁基:本發(fā)明還提供通式XIIIa和Xnib的(3-氨基醇磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式中R3如上所定義。本發(fā)明還提供通式XIa和XIb的P-氨基醇磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式中W如上所定義，W表示甲基、乙基、異丁基和叔丁基<本發(fā)明還提供通式XIVa和XIVb的(3-氨基醇磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式中RJ如上所定義，R"表示甲基、乙基、異丁基和叔丁基。具體實(shí)施方式通過下面的非限制性的實(shí)施例來闡述本發(fā)明。在實(shí)施例1-17和21-26中分別列出本發(fā)明方法的步驟a)和b)。由于通式II的(3-氨基酮磺酸鹽原則上可通過酸交換得到，如實(shí)施例18-20所列出的各個(gè)鹽酸鹽的酸交換，本發(fā)明還提供方法，僅包括從通式II的P-氨基酮磺酸鹽幵始的步驟b)。實(shí)施例27和28涉及通過酸交換從相應(yīng)的鹽酸鹽來制備通式I的(3-氨基醇磺酸鹽。因此本發(fā)明提供酸交換的可行方法。實(shí)施例1:將乙醇(40mL)、甲磺酸甲銨(MAMS)(16.5g，130mmol)、2-乙?；绶?11.0g,87.2mmol)和多聚甲醛(2.6g，86.6mmnol)的混合物在高壓釜中于4.5巴的總壓下加熱到120°C。在該溫度下3小時(shí)后，將高壓釜冷卻至25。C。將反應(yīng)混合物濃縮至干，并向殘留物中加入乙醇(20mL)和乙酸乙酯(400mL)的混合物，然后將得到的懸液在25'C攪拌30分鐘。然后，濾出沉淀，用乙酸乙酯(40mL)洗滌并從過濾器上取出。然后將粗原料懸浮在乙酸乙酯(200mL)和乙醇(50mL)的混合物中，加熱回流并冷卻至0°C。一旦冷卻，將懸液在該溫度攪拌1小時(shí)。然后過濾沉淀，用乙酸乙酯(40mL)洗滌并在4(TC下真空(20毫巴)干燥15小時(shí)，得到米白色固體(19.4g,50%,根據(jù)'H-NMR為3-甲基氨基-1-噻吩-2-基陽丙—l-酮甲磺酸鹽)；'H-NMR(DMSO-d6，400MHz):8.5(2H,s,寬峰)，8.1(1H,dm),8.0(1H,dm),7.30(1H,dd),3.42(2H,t)，3.3(2H,s,寬峰)，2.6(3H,s，寬峰)，2.38(3H,s);13C-NMR(DMSO-d6,100MHz):189.9,142.6，135.4,133.9,128.0,43.2,39.6,34.5，32.7。實(shí)施例2-17的一般步驟將溶劑、1當(dāng)量(leq)的通式IV的甲基酮(R'在表1中說明)、通式V的伯烷基胺禾口/或其鹽(l.l-2.0當(dāng)量)、甲醛或甲醛源(l.l-1.5當(dāng)量)、任選加入的磺酸(總量為1.0-1.1當(dāng)量)的混合物在大于1.5巴的總壓下在高壓釜中加熱1-5小時(shí)。然后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫(RT)。任選地，可將反應(yīng)溶劑部分地除去或完全除去，并且如果需要的話，可以在攪拌下加入諸如乙酸乙酯或異丙醇的溶劑，以利于產(chǎn)物沉淀。將懸液冷卻(0-20"C)，沉淀后(0.5-10小時(shí))過濾，任選地洗滌并干燥得到淺白色到亮棕色的粉末，產(chǎn)率為40-60%。可以從如上所述的乙酸乙酯/醇(較佳地為乙醇或異丙醇)中重結(jié)晶所述產(chǎn)物。然后過濾所述沉淀，用乙酸乙酯洗滌并在約40。C下真空(約20毫巴)干燥15小時(shí)，得到米白色到亮棕色的固體。為了利于反應(yīng)連續(xù)，除了實(shí)施例11和17夕卜，所有實(shí)施例都在甲磺酸(MSA)的存在下或使用烷基-、芳基-或芳烷基胺甲磺酸鹽進(jìn)行。在實(shí)施例11中，向甲胺的乙醇溶液中加入(+)-樟腦-10-磺酸((+)-CSA)。在實(shí)施例17中，使用對甲苯磺酸甲銨。此外，在實(shí)施例13和16中，分別獨(dú)立地加入胺和磺酸，并在反應(yīng)容器中混合。實(shí)施例1-16得到的總產(chǎn)率為40-60%。所希望的反應(yīng)產(chǎn)物可以以約2:1的與各個(gè)原料胺的比率分離。通式V的原料胺保持不變并可用于其它反應(yīng)。比較例1(C1):將2-丁醇(40mL)、MAMS(16.5g,130mmol)、2-乙?；绶?11.0g，87.2mmol)和多聚甲醛(2.6g，86.6mmnol)的混合物于常壓下加熱到8(TC。在該溫度下4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至25"C。將反應(yīng)混合物濃縮至干，并向殘留物中加入乙醇(20mL)和乙酸乙酯(400mL)的混合物，然后將得到的懸液在25。C攪拌30分鐘。然后，濾出沉淀，用乙酸乙酯(40mL)洗滌并從過濾器上取出。然后將粗原料懸浮在乙酸乙酯(200mL)和乙醇(50mL)的混合物中，加熱回流并冷卻至CTC。一旦冷卻，將懸液在該溫度攪拌l小時(shí)，過濾沉淀，用乙酸乙酯(40mL)洗滌并在4(TC下真空(20毫巴)干燥15小時(shí)，得到玫瑰紅色固體。以較差的產(chǎn)率(總的約為40%)幾乎等比例形成通式11和通式111的化合物。3,3'-(甲基氨基)二[l-(噻吩-2-基)丙-l-酮甲磺酸鹽的數(shù)據(jù)'H-NMR(DMSO-d6,400MHz):9.4(1Hs，寬峰)，8.1(4H,m),7.3(2H，m),3.4-3.6(8H,m),2.90(3H,s),2.38(3H,s);13C-NMR(DMSO-d6，100MHz):189.6,142.7，135.3,134.0,128.9,50,3,40.3，39.6,33.1。對比實(shí)施例2(C2):將異丙醇(30mL)、MAMS(5.6g,44mmol)、2-乙?；绶?10.1g,80mmol)和多聚甲醛(3.2g,108mmnol)和MSA(約0.1克)的混合物于常壓下在84。C加熱回流。在該溫度下20小時(shí)后，在約80。C濾出沉淀，用異丙醇(3X20mL)洗滌并在4(TC下真空(20毫巴)干燥15小時(shí)，得到白色固體。僅以痕量分離得到通式I的化合物。通式III的化合物(3,3，-(甲基氨基)雙[1-(噻吩-2-基)丙-1-酮]甲磺酸鹽)以約40%的總產(chǎn)率分離得到。Table1:實(shí)施例1-C2的反應(yīng)條件<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>n.a.沒有得到值TFE二2,2,2-三氟乙醇，DME二二甲基醚。下面給出實(shí)施例11-17的新的化合物的NMR數(shù)據(jù)實(shí)施例ll:3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-l-酮l-(S)-(7，7-二甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.1庚-1-基)甲磺酸鹽'H-NMR(DMSO-d6,400MHz):8.4(2H,s,寬峰)，8.1(1H,dm),8.0(1H,dm),7.29(1H，dd),3.44(2H,t),3.27(2H,t),2.92(1H,d)，2.64(3H,s),2.6(1H,m),2.43(1H，d),2.2(1H,m),2.0(1H,m),1.9(1H,m),1.80(1H，d),1.3(2H，m),1,04(3H,s)，0.73(3H，s)。實(shí)施例12:3-乙基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-酮甲磺酸鹽'H-NMR(DMSO-d6,400MHz):8.4(2H，s,寬峰)，8.1(1H，dm),8.0(1H,dm),7.3(1H，m),3.40(2H，t),3.3(2H,s，寬峰)，3.0(2H,s，寬峰)，2.32(3H,s)1.20(3H,t)。實(shí)施例13:3-節(jié)基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-酮甲磺酸鹽'H-NMR(DMSO-d6,400MHz):8.8(2H，s,寬峰)，8.1(1H,dm),8.0(1H,dm),7.5(5H,m),7.3(1H,m),4.23(2H,s),3.44(2H，t),3.30(2H,t),2.31(3H,s)。實(shí)施例14:3-甲基氨基-l-苯基-丙-l-酮甲磺酸鹽'H-NMR(DMSO-d6,400MHz):8.0(2H,dm),7.7(1H,tm),7.6(2H，tm)，7.5(2H,s,寬峰)，3.47(2H,t),3.27(2H,t),2.64(3H，s),2.31(3H,s)。實(shí)施例15:3-乙基氨基-l-苯基丙-l-酮甲磺酸鹽'H-NMR(DMSO-d6，400MHz):8.5(2H,s,寬峰)，8.0(2H,dm),7.7(1H,tm),7.6(2H,tm)，3.50(2H,t),3.3(2H,s,寬峰)，3.0(2H,s,寬峰)，2.38(3H,s),1.22(3H,t)。實(shí)施例16:3-節(jié)基氨基-l-苯基-丙-l-酮甲磺酸鹽'H-NMR(DMSO-d6,400MHz):8.8(2H,s,寬峰)，8.0(2H,dm),7.7(1H,m),7.3-7.6(7H,m)，4.25(2H，s),3.50(2H，t),3.30(2H，t),2.31(3H,s)。實(shí)施例17:3-甲基氨基l-噻吩-2-基-丙-l-酮對甲苯磺酸鹽'H-NMR(CDC13，400MHz):8.8(2H,s,寬峰)，7.7(2H，dm),7.6(2H,m),7.1(2H，dm)，7.0(1H,m),3.5(2H,m),3.4(2H，m),2.75(3H，m，對稱)，2.30(3H,s)。在比較例C1和C2中獲得的通式III的化合物可以在磺酸和其它胺的存在下裂解為通式II的氨基酮。在比較例C3-C6中所加入的胺為MAMS。試了四種不同的溶劑，二甘醇二甲醚、乙腈、甲基異丁基酮(MIBK)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。反應(yīng)在約4-5巴的壓力下進(jìn)行。比較例C3-C6(R'和R^示于表2)的產(chǎn)率低于50X。在每種情況中，產(chǎn)物含有未確認(rèn)的副產(chǎn)物。表2:通式III的化合物的裂解<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>用于本發(fā)明方法的步驟b)中的不對稱氫化的通式II的氨基酮的鹽與磺酸可以在如上面的實(shí)施例l-17所列出的壓力下按照步驟a)用Mannich反應(yīng)獲得，或者通過磺酸和通式II的(3-氨基酮的游離堿的混合物而獲得。通式II的(3-氨基酮的游離堿可以通過在堿水溶液(aqueousbase)的存在下水解鹽(例如鹽酸鹽)并用有機(jī)溶劑萃取容易地獲得。表3中的實(shí)施例18-20示出了起始于所述(3-氨基酮的鹽酸鹽(按照WO-A2004/005239中的方法獲得)的兩步反應(yīng)，其中R'和I^示于表中。產(chǎn)率至少為83%。實(shí)施例18:按照實(shí)施例20的步驟、表2中所列的量和條件，從3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮鹽酸鹽制備3-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-酮甲磺酸鹽。實(shí)施例19:按照實(shí)施例20的步驟、表2中所列的量和條件，從3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-l-酮鹽酸鹽制備l-(S)-(7,7-二甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚-l-基)甲磺酸鹽。實(shí)施例20:按照表2從3-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-酮鹽酸鹽制備3-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-酮對甲苯磺酸鹽。在15分鐘內(nèi)，向冷卻至1」5匸的3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮鹽酸鹽(29.2g,0.142mol)、甲基叔丁基醚(MTBE)(510mL)和水(60mL)的混合物中加入氫氧化鈉水溶液(38.4g，20重量％的水溶液，0.192mol)。加入結(jié)束后，在該溫度下再攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，兩相分離。有機(jī)相用水(180mL)洗滌，然后將收集的水相用MTBE(2xl50mL)萃取。然后將所收集的有機(jī)相冷卻至5t:，并且一旦冷卻后，在15分鐘內(nèi)逐滴加入對甲苯磺酸水合物(25.8g,0.136mol)和甲醇(20mL)的混合物。在滴加過程中產(chǎn)物自動(dòng)結(jié)晶。在滴加結(jié)束時(shí)，使反應(yīng)混合物保持在25t:并在該溫度下攪拌30分鐘，然后過濾沉淀，用MTBE(50mL)洗滌，并在50。C下真空(20毫巴)干燥15小時(shí)，得到淺棕色-玫瑰紅色固體(39.5g，85%，根據(jù)^-NMR產(chǎn)物比較純)。如果必要的話，可以從異丙醇(150mL)中重結(jié)晶粗產(chǎn)物，得到淺玫瑰紅色固體(32.7g，70%)，純的產(chǎn)物)。表3:通過陰離子交換制備鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>通式II的(3-氨基酮磺酸鹽的氫化列在下面的實(shí)施例21-C16中。實(shí)施例21-26的一般步驟在氮?dú)庀?，將?中所示的催化劑、通式n的p-氨基酮磺酸鹽(i當(dāng)量)、碳酸鉀(0.05-0.5當(dāng)量)、甲醇(40-50mL)和水(10-12.5mL)的混合物加入到高壓釜中。然后關(guān)閉高壓釜，用氮?dú)獯祾邘状?，然后加入氫氣直到?5'C時(shí)的壓力達(dá)到10巴(實(shí)施例24和25)或30巴。于各自的溫度下攪拌如表4中所列的時(shí)間后，小心地釋放剩余的氫氣，然后使用體積比為4:l的甲醇和水的混合物將反應(yīng)混合物稀釋到約100mL。一旦冷卻后，將其轉(zhuǎn)移到50mL的圓底燒瓶中，并濃縮至干，得到產(chǎn)物，為磺酸鹽。表4中的起始氨基酮的量對應(yīng)于各自的氨基酮的磺酸的量。表4的第二欄表示提供各原料(3-氨基酮磺酸鹽的實(shí)施例。在實(shí)施例21、22、23、24和26中，通過用MTBE(10mL)和氫氧化鈉水溶液(5mL，20%水溶液)的混合物濃縮后，處理殘留物，分離到通式Ia的p-氨基醇作為游離堿。然后分離兩相，用MTBE(2X5mL)萃取水相。然后，用硫酸鈉干燥所收集的有機(jī)相(其中含有很細(xì)的沉淀)，過濾并濃縮至干，得到棕色油，該棕色油通常過幾小時(shí)后結(jié)晶。從所述磺酸鹽中釋放通式I的氨基醇的游離堿對應(yīng)于實(shí)施例18-20所列出的步馬聚。比較例C12-C16的一般步驟在氮?dú)庀?，將如?中所列的通式II的P-氨基醇的鹽(l當(dāng)量)在甲醇(25mL)中的混合物加入到高壓釜中。然后，將在氮?dú)庀轮苽涞拇呋瘎┑募状?10mL)溶液通過注射器加入到第一混合物中。然后關(guān)閉高壓釜，并用氮?dú)獯祾邘状?，然后加入氫氣直到壓力達(dá)到30巴，接著將混合物加熱到表4中所列的溫度。于該溫度下攪拌各時(shí)間后，將反應(yīng)混合物冷卻至25。C。一旦冷卻，將其轉(zhuǎn)移到50mL的圓底燒瓶中并濃縮至干得到產(chǎn)物，為磺酸鹽。實(shí)施例25:表4的(S)-3-甲基氨基-l-噻吩-2-基丙-l-醇甲磺酸鹽的數(shù)據(jù)mp(未校正)62-65。C;'H-NMR(DMSO-d6,400MHz):8.4(2H,s,寬峰)，7.4(1H,dm),7.0(2H,m),6.0(1H,s,寬峰)，4.94(1H,m,對稱)，3.00(2H,m,對稱)，2.59(3H，s)，2,39(3H,s),2.0(2H,m)。表4:通式II的化合物的磺酸鹽的不對稱氫化<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>用在實(shí)施例21-C16中的二膦配體，購自例如ChiralQuest,Inc,MonmouthJunction(美國，新澤西)是[Rh((R,R,S,S)-Tangphos)(降冰片二烯)]BF4=TANG,[(S，S)-Me-Duphos-Rh]BF4=DUPH，[Rh(NBD)(/^,i^，&,&國DuanPhos)]BF4=DUAN。實(shí)施例27:(S)-3-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇對甲苯磺酸鹽將(S)-3-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇(5.0g,29.2mmol)、二氯甲烷(50mL)、對甲苯磺酸水合物(5.55g,29.2mmol)和甲醇(20mL)的混合物在25'C攪拌l小時(shí)。然后濃縮至干。在幾小時(shí)后固化的殘留物(10.8g)最后從丁醇(30mL)中重結(jié)晶，得到白色粉末(6.0g,60%);'H-NMR(DMSO-d6,400MHz):8.1(1H,s,寬峰)，7.5(2H,dm),7.42(1H，dd),7.1(2H，dm),7.0(2H，m)，4.92(1H,dd)，2.97(2H,m,對稱)，2.57(3H,s),2.28(3Hs),2.0(2H,m);13C-NMR(DMSO-d6,100MHz):149.3,145.5,137.6,128.0,126.6,125.4,124.4，123.0,66.1,45.8,35.1,32.7，20.7。實(shí)施例28:(S)-3-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇l-(S)-(7,7-二甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.1庚-1-萄-甲磺酸鹽將(S)-3-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇(34.2g，200mmol)和乙酸乙酯(400mL)的混合物加熱到3(TC，然后在40分鐘內(nèi)于30。C逐滴加入(+)-樟腦-10-磺酸(46.4g，200mmo1)、乙酸乙酯(100mL)和乙醇(100mL)的混合物。滴加完畢后，將所得的溶液加熱到5(TC，在該溫度下攪拌15分鐘，然后冷卻到25X:。一旦冷卻，將反應(yīng)物濃縮至干，并向殘留物中加入乙酸乙酯(500mL)。然后加熱回流所得的混合物，在該溫度保持15分鐘，然后在30分鐘內(nèi)冷卻至25X:，并且當(dāng)溫度達(dá)到約40。C時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入晶種。一旦冷卻，將得到的懸液再攪拌30分鐘。然后，過濾沉淀，用乙酸乙酯洗滌(2X50mL)并在4(TC真空(20毫巴)干燥15小時(shí)，得到白色固體(71.5g,89%);'H-NMR(CDC13，400MHz):7.2(1H，dm),7.0(1H，m),6.9(1H,m),5.21(1H，t),3.3(3H,m),2.82(1H,d),2.75(3H,s)，2.50(1H,m,對稱)，2.3(3H,m)，2,1(1H,m),2.0(1H,m),1.85(1H,d),.74(1H,m,對稱)，1.4(1H,m),1.04(3H,s),0.82(3H,s)。權(quán)利要求1.一種制備通式Ia和Ib表示的N-單取代的0-氨基醇磺酸鹽的方法，R1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中，R'是C6-20芳基或C4-,2雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)齒原子和/或一個(gè)或多個(gè)CM垸基或CM烷氧基取代，W選自C,-4垸基、C3—8環(huán)烷基和(:6.2()芳基，各個(gè)芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)CM烷基或CM烷氧基取代，R3選自C"I8烷基、C6.20環(huán)烷基、C6-20芳基禾口C7-2o芳烷基歹戔基，該方法包括以下步驟a)使含有組分(i)、(ii)和(iii)的混合物在通式VI的磺酸的存在下，任選地在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以得到通式II的p-氨基酮磺酸鹽，(i)下式的甲基酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中R'如上所定義，(ii)下式的伯胺H2N—R2V,式中W如上所定義，(iii)甲醛或選自下組的甲醛源甲醛水溶液、1，3,5-三噁烷、多聚甲醛、以及它們的混合物，R3—S02—OHVI式中R如上所定義，所述有機(jī)溶劑任選地含有水，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中R1、R和R如上所定義，和b)在堿和催化劑的存在下，于5-50巴的氫氣壓力下，在極性溶劑中，任選地在水的存在下不對稱地氫化所述磺酸鹽，以得到式I的卩-氨基醇磺酸鹽，式中R1、R2和R、P上所定義，所述催化劑包含過渡金屬和二膦配體。2.—種制備通式Ia和Ib表示的N-單取代的(3-氨基醇磺酸鹽的方法式中，R"是C6-20芳基或C4—u雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)CM烷基或CM烷氧基取代，！^選自CM垸基、C3-8環(huán)垸基和(V2()芳基，各個(gè)芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)CM垸基或CM烷氧基取代，R3選自C""烷基、。6-20環(huán)'烷基、C6-20芳基禾口C7.2o芳烷基歹戔基，該方法包括在堿和催化劑的存在下，于5-50巴的氫氣壓力下，在極性溶劑中，任選地在水的存在下不對稱地氫化通式II的(5-氨基酮磺酸鹽，所述催化劑包含過渡金屬和二膦配體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，R1,112和113如上所定義。3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，R'是2-噻吩基，任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子所取代，W選自甲基、乙基、叔丁基和環(huán)丙基。4.如權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，通式I的(3-氨基醇選自(S)-(-)-3-N-甲基氨基-l-(2-噻吩基)-l-丙醇、(8)-(-)-3-^甲基-氨基-1-(3-氯-2-噻吩基)-l-丙醇、(R)-(+)-3-N-甲基氨基-l-(2-噻吩基)-l-丙醇和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-l-(3-氯-2-噻吩基)-l-丙醇。5.如權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，通式VI的磺酸中的R3選自下組i)直鏈或支鏈烷基殘基，由1-18個(gè)碳原子組成，含有一個(gè)或多個(gè)選自氨基、鹵素和羥基的取代基，ii)環(huán)烷基殘基，由6-20個(gè)碳原子組成，任選地含有一個(gè)或多個(gè)氮或氧原子和/或一個(gè)或多個(gè)選自氨基、鹵素和羥基的取代基，iii)單環(huán)或多環(huán)芳香族或芳脂族殘基，由6-20個(gè)碳原子組成，任選地含有一個(gè)或多個(gè)氮或氧原子和/或一個(gè)或多個(gè)選自氨基、鹵素和羥基的取代基。6.如權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述堿是金屬碳酸±-卜ira。7.如權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述過渡金屬選自銠、釕或銥，優(yōu)選銠。8.如權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述二膦配體選自下組(&5V'Me-DuPhos"，(i,i,&5)-"TangPhos"，(5)-"C4-TunePhos"，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(5)和(i)-"MeO-BiPhep"禾n"iP,_RP,SGlSc-DuanPhos"9.通式II的(3-氨基酮磺酸鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R2式中，R'是C6j芳基或C4-,2雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)齒原子和/或一個(gè)或多個(gè)C,—4烷基或CM垸氧基取代，！^是Q-4垸基或C6-2()芳基，各個(gè)芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)C,—4垸基或CM垸氧基取代，R選自C""'烷基、(36-20環(huán)烷基、C6.20芳基禾口C7—20芳烷基歹戔基。10.通式I的卩-氨基醇磺酸鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，R'是C6-2Q芳基或C4-n雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)卣原子和/或一個(gè)或多個(gè)CM烷基或CM垸氧基取代，R是Cw垸基或C6-2()芳基，各個(gè)芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)CM烷基或CM烷氧基取代，RS選自C"8烷基、C6.20環(huán)烷基、C6.20芳基禾口C7-20芳烷基歹戔基。全文摘要提供用于制備由通式(Ia)和(Ib)表示的N-單取代的β-氨基醇磺酸鹽的方法。式(Ia)和(Ib)中，R¹是C_6-20芳基或C_4-12雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R²是C_1-4烷基或C_6-20芳基，各個(gè)芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或一個(gè)或多個(gè)C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R³選自C_1-18烷基、C_6-20環(huán)烷基、C_6-20芳基和C_7-20芳烷基殘基，該方法包括以下步驟a)使甲基酮、伯胺、甲醛和磺酸在大于1.5巴的壓力下，任選地在有機(jī)溶劑(所述有機(jī)溶劑任選地含有水)中反應(yīng)，以得到通式(II)的N-單取代的β-氨基酮磺酸鹽，式(II)中，R¹，R²和R³如上所定義，以及b)在堿和催化劑(所述催化劑包含過渡金屬和二膦配體)的存在下，在極性溶劑中，任選地在水的存在下，不對稱地氫化所述磺酸鹽。文檔編號C07C215/30GK101124196SQ200680004758公開日2008年2月13日申請日期2006年2月14日優(yōu)先權(quán)日2005年2月21日發(fā)明者D·米歇爾,H·梅特勒,J·麥加里蒂,M·克勞森,W·布利登申請人:隆薩股份公司