專利名稱：：用活性維生素d化合物或其模擬物預(yù)防血栓性疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通過(guò)給予動(dòng)物活性維生素D化合物或其模擬物來(lái)預(yù)防、治療或緩解動(dòng)物的血栓性疾病的方法。本發(fā)明還涉及通過(guò)聯(lián)合給予動(dòng)物活性維生素D化合物或其模擬物與其它治療性藥物來(lái)預(yù)防、治療或緩解動(dòng)物的血栓性疾病的方法。相關(guān)領(lǐng)域血液凝固是將血液內(nèi)循環(huán)物質(zhì)改變?yōu)椴豢扇苣z的過(guò)程。凝膠堵住血管滲漏，阻止失血。該過(guò)程需要由肝臟生物合成，以其發(fā)現(xiàn)次序編號(hào)的凝血因子。共有13個(gè)數(shù)字，但只有12種因子。后來(lái)發(fā)現(xiàn)因子VI是另一因子的一部分。以下是凝血因子及它們的通用名因子I-血纖蛋白原因子II-凝血酶原因子III-組織促凝血酶原激酶(組織因子)因子iv-離子化的鈣0^++)因子v-易變因子或前加速素因子VI-未指定因子vn-穩(wěn)定因子或前轉(zhuǎn)變素(自凝血酶原i)因子vm-抗血友病因子因子IX-血漿促凝血酶原激酶成分，Christmas因子X-St-P因子因子XI-血漿促凝血酶原激酶前體因子xn-哈格曼因子因子xin-血纖蛋白穩(wěn)定因子當(dāng)血液因血管內(nèi)皮襯里破壞而接觸內(nèi)皮下結(jié)締組織時(shí)引發(fā)正常的止血作用。止血系統(tǒng)激活幾秒鐘內(nèi)，血小板被招募至受傷部位形成血小板塞，從而阻止血液從毛細(xì)血管、小動(dòng)脈和小靜脈流失。募集的血小板通過(guò)特異性血小板膠原受體，糖蛋白Ia/IIa(整聯(lián)蛋白家族的一員)與血管內(nèi)皮下的膠原纖維附著。稱為血管假性血友病因子的附著性糖蛋白能使血小板維持于血管壁相連，盡管血管腔產(chǎn)生的剪切力高。Sixma，F(xiàn).F.,"Roleofbloodplatelets,plasmaproteinsandthevesselwallinhaemostasis"(血小板、血漿蛋白和血管壁在止血中的作用)，刊于HaemostasisandTh醒bosis(《止血和血栓形成》)，Bloom,A.L.和D.P.Thomas編，ChurchillLivingstone,愛丁堡，英國(guó)，第二版，1987。血漿與內(nèi)皮下結(jié)締組織細(xì)胞上的蛋白組織因子("TF")接觸也引發(fā)能激活凝血因子(作為蛋白酶酶原)的級(jí)聯(lián)事件。凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)始于組織因子激活因子VII的少數(shù)分子，因子VII再激活因子X的分子，然后因子X激活凝血酶原，從而形成血栓。凝血酶(一種絲氨酸蛋白酶)是血小板產(chǎn)生的強(qiáng)效生理介質(zhì)，其以不依賴于啟動(dòng)性血小板激動(dòng)劑的方式產(chǎn)生。此外，酶-輔助因子復(fù)合物催化血小板表面產(chǎn)生凝血酶，而該復(fù)合物對(duì)血小板受體的作用受酶蛋白水解介導(dǎo)。對(duì)于產(chǎn)生的各凝血酶分子，大量血小板受體得到激活從而使得凝血酶成為血小板依賴性動(dòng)脈血栓形成過(guò)程的主要介質(zhì)。凝血酶也執(zhí)行激活血纖蛋白原所需的特異性切割。激活的血纖蛋白原裝配，聚合成大的黏性網(wǎng)絡(luò)，捕捉血小板并形成封閉損傷處的暗紅色痂。血液循環(huán)中存在TF也可觸發(fā)凝血酶激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即使血管沒有損傷。有報(bào)道說(shuō)血栓形成性TF在血液中循環(huán)。Giesen，P.L.等，"Blood-bornetissuefactor:anotherviewofthrombosis"(血液產(chǎn)生的組織因子血栓形成的另一種觀點(diǎn))，Proc.Natl.Acad.Sci.96:2311-15(1999)。表明血液中存在TF的證據(jù)包括灌注的豬介質(zhì)上形成血栓，其顯示TF的強(qiáng)烈顯色，而只有底物不顯示。類似地，沉積到膠原包衣載玻片上的血栓顯示TF的強(qiáng)烈顯色，而只有底物不顯示。此外，抑制循環(huán)TF活性減少了兩種介質(zhì)中的血栓形成。另外，Giesen等從全血分離了TF和TF-陽(yáng)性嗜中性白細(xì)胞。因此，血栓形成的危險(xiǎn)總是存在，即時(shí)循環(huán)血液未與內(nèi)皮下結(jié)締組織細(xì)胞接觸。此外，具有TF活性的物質(zhì)可進(jìn)入血液從而導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血，這是一種獲得性血凝固障礙?？稍斐裳簝?nèi)TF活性的臨床情況包括具有TF活性的子宮物質(zhì)接近母體循環(huán)的產(chǎn)科并發(fā)癥(例如，胎盤早期剝落、鹽水誘導(dǎo)的治療性流產(chǎn)、保留死胎綜合征和羊水栓塞的初級(jí)階段)。感染也可導(dǎo)致血液內(nèi)的TF活性，血液中的革蘭陰性內(nèi)毒素可導(dǎo)致單核細(xì)胞的質(zhì)膜上產(chǎn)生TF活性。某些惡性腫瘤，包括胰腺和前列腺粘蛋白分泌性腺瘤和粒細(xì)胞性白血病也認(rèn)為能釋放具有TF活性的物質(zhì)。相反，能抑制血液凝固的內(nèi)源性物質(zhì)也能以中和凝固因子活性的抗體形式(例如，針對(duì)因子VIII或因子V的抗體)存在于血液中。例如，在多發(fā)性骨髓瘤或其它血液學(xué)惡性腫瘤的患者中，循環(huán)抗凝劑包括具有肝素樣抗凝活性的糖胺聚糖。C蛋白是維生素K依賴性絲氨酸蛋白酶和天然抗凝劑，其通過(guò)滅活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的因子v和vm從而在止血調(diào)節(jié)中起作用。人C蛋白以2-鏈酶原循環(huán)，但通過(guò)凝血酶-凝血調(diào)制蛋白復(fù)合物轉(zhuǎn)化為活化C蛋白后在內(nèi)皮和血小板表面起作用。活化的C蛋白起到凝血的重要下調(diào)節(jié)物的作用，從而獲得抗血栓形成的保護(hù)作用。獲得性血凝固障礙的其它誘因包括維生素K缺乏、肝病和產(chǎn)生了循環(huán)抗凝劑，其通常是止血因子的抗體。血栓形成相關(guān)的最普遍血管病涉及血液供應(yīng)的血小板依賴性狹窄，例如動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化、急性心肌梗塞、慢性穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、短暫缺血發(fā)作和中風(fēng)、外周血管病、靜脈和動(dòng)脈血栓形成、先兆子癇、栓塞、血管成形術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)和移植物吻合術(shù)后的再狹窄，等等。這些病癥代表?yè)?jù)認(rèn)為是受血管壁上血小板激活引發(fā)的各種疾病。因此，控制凝血酶作用對(duì)促進(jìn)止血和限制血栓形成至關(guān)重要。雖然近年來(lái)已鑒定了各種結(jié)構(gòu)類型的直接凝血酶抑制劑(Tappardli,C等，"Syntheticlow-molecularweightthrombininhibitors:moleculardesignandpharmacologicalprofile"(合成的低分子量凝血酶抑制劑分子設(shè)計(jì)和藥理學(xué)概況)，TrendsPharmacolSci,14:366-376(1993);Claeson，G."Syntheticp印tidesandpeptidomimeticsassubstratesandinhibitorsofthrombinandotherproteasesinthebloodcoagulationsystem"(作為凝血系統(tǒng)中凝血酶和其它蛋白酶的底物和抑制劑的合成肽和肽模擬物)，BloodCoagul.Fibrinolysis5:411-436(1994);Lefkovits，J.禾口Topol,E.J."Directthrombininhibitorsincardiovascularmedicine"(心血管醫(yī)學(xué)的直接凝血酶抑制劑)，Circulation90(3):1522-1536(1994))，但是目前只有三類化合物(肝素、低分子量肝素和香豆素，例如華法林)用于抗凝劑治療。各類化合物具有嚴(yán)重的局限性和易感性(Weitz,J.和Hirsh,J."Newanticoagulantstrategies"(新抗凝劑策略)，J.Lab.CHn.Med.122:364-373(1993))。所有三類化合物間接抑制凝血酶。肝素和低分子量肝素能提高抗凝血酶E1和/或肝素輔因子II的凝血酶抑制作用，而香豆素能抑制維生素K依賴性翻譯后修飾。因?yàn)榛颊卟煌?，利用這些藥物時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)和滴定治療性劑量。因出血造成的出血性并發(fā)癥是一種副作用。事實(shí)上，出血是長(zhǎng)期口服抗凝劑治療的最常見副作用。以肝素為例，因其不能抑制結(jié)合了凝塊的凝血酶而在動(dòng)脈血栓形成中缺乏活性。以肝素和低分子量肝素為例，缺乏口服活性使其不能用于長(zhǎng)期給藥。在血管手術(shù)和手術(shù)后血栓形成及栓塞的治療中胃腸道外給予肝素。約1-30%(平均5。/。)接受肝素的患者具有導(dǎo)致肝素誘導(dǎo)的血小板減少(HIT)的免疫反應(yīng)(Phillips,D.E,等，"Heparin-inducedthromboticthrombocytopenia"(肝素誘導(dǎo)的血栓性血小板減少)，Ann.Pharmacother.，28:43-45，(1994))。這些反作用可發(fā)展成稱為肝素誘導(dǎo)的血小板減少和血栓形成綜合征(HITTS)的綜合征。HITTS患者處于衰弱性或威脅生命的靜脈或動(dòng)脈血栓形成，例如下肢腫脹或局部缺血、中風(fēng)或心肌梗塞的實(shí)質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)中，報(bào)道的死亡率和主要發(fā)病率組合是25%-37%(Boshkov,L.K.等，"Heparin-inducedthrombocytopeniaandthrombosis:clinicalandlaboratorystudies"(肝素誘導(dǎo)的血小板減少和血栓形成臨床和實(shí)驗(yàn)室研究)，Br.J.Ha函t.，84:322-328，1993)。維生素D是主要作為鈣穩(wěn)態(tài)的正調(diào)節(jié)物的脂溶性維生素。(參見，Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine(《哈里森的內(nèi)科學(xué)原理》)第13部分，"DisordersofBoneandMineralMetabolism"(骨和礦物代謝障礙)，第353章，第2214-2226頁(yè)，A.S.Fauci等編，McGraw-Hill,紐約(1998))。維生素D是激素活性形式是lot，25-二羥基維生素D3，也稱為鈣三醇。鈣三醇是從飲食前體合成的類固醇激素。飲食中的7-脫氫膽固醇經(jīng)皮膚吸收的紫外線轉(zhuǎn)化為維生素D3。肝臟將維生素D3在25位羥化，腎臟將其在l位羥化，從而將其轉(zhuǎn)化為生物學(xué)活性形式，鈣三醇。kx-羥基維生素D3(也稱為la-骨化醇(calcidol))和25-羥基維生素D"也稱為骨化二醇)分別是單羥化維生素D3，肝臟和腎臟對(duì)其羥化后可轉(zhuǎn)化為鈣三醇。已在不參與鈣穩(wěn)態(tài)的各種器官的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了活性維生素D化合物的特異性t亥受亍本。(Koyama，T.等，"Anticoagulanteffectsofla,25隱dihydroxyvitaminD3onhumanmyelogenousleukemiacellsandmonocytes"(la,25陽(yáng)二羥基維生素D3對(duì)人骨髓性白血病細(xì)胞和單核細(xì)胞的抗凝作用)，Blood，92:160-167，(1998))。因此，除了影響鈣穩(wěn)態(tài)，活性維生素D化合物參與各種生物學(xué)過(guò)程，包括成骨作用、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)胰腺B細(xì)胞分泌胰島素的過(guò)程、肌細(xì)胞功能及上皮和造血組織的分化和生長(zhǎng)。已有報(bào)道說(shuō)維生素D的激素活性形式，鈣三醇在培養(yǎng)的單核細(xì)胞，包括人外周單核細(xì)胞中通過(guò)上調(diào)抗凝劑凝血調(diào)制蛋白("TM")的表達(dá)及下調(diào)TF的表達(dá)在體外施加其抗凝作用。Koyama，T.等，Blood，92:160-167(1998);Ohsawa，M.等，"la,25-DihydroxyvitaminD3anditspotentsyntheticanalogsdownregulatetissuefactorandupregulatethrombomodulinexpressioninmonocyticcells,counteractingtheeffectsoftumornecrosisfactorandoxidizedLDL，，(la,25-二氫維生素D3及其強(qiáng)效合成類似物在單核細(xì)胞中能下調(diào)組織因子和上調(diào)凝血調(diào)制蛋白(thrombomdulin)表達(dá)，從而抵消腫瘤壞死因子和氧化的LDL的作用)，Circulation,102:2867-72(2000)。雖然給予活性維生素D化合物可導(dǎo)致明顯的治療益處，但估計(jì)用這些化合物在體內(nèi)治療血栓性疾病受限于這些化合物對(duì)鈣代謝的作用。活性維生素D化合物處于在體內(nèi)能有效用作抗凝血藥物的水平時(shí)，因其固有的鈣血(calcemic)活性而能明顯誘導(dǎo)血鈣水平升高和潛在的危險(xiǎn)。即，將鈣三醇和其它活性維生素D化合物臨床用作抗凝血藥物嚴(yán)重受限于高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于過(guò)度增殖性疾病的治療，足夠劑量的活性維生素D化合物的"高劑量脈沖給藥"(HDPA)已顯示能克服全身性高鈣血癥問(wèn)題，從而在獲得抗增殖作用的同時(shí)避免發(fā)生嚴(yán)重的有癥狀高鈣血癥。按照美國(guó)專利號(hào)6,521,608，活性維生素D化合物的給藥不超過(guò)每三天(一次)，例如每周一次，劑量至少為0.12ng/kg/天(70kg的人是8.4|Ltg)。美國(guó)專利號(hào)6,521,608的HDPA方案中所用的藥物組合物包含5-100嗎活性維生素D化合物，該藥物組合物可以用于口服、肌肉內(nèi)、局部、透皮、舌下、鼻內(nèi)、腫瘤內(nèi)的形式或其它制劑給予。發(fā)明概述本發(fā)明的一方面是預(yù)防、治療或緩解動(dòng)物的血栓性疾病的方法，包括給予該動(dòng)物活性維生素D化合物或其模擬物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，采用HDPA給予所述活性維生素D或其模擬物，從而能給予動(dòng)物高劑量的活性維生素D或其模擬物而不誘導(dǎo)嚴(yán)重的有癥狀高鈣血癥。一方面，活性維生素D或其模擬物，按以下劑量給予約0.5ng-約300pg，優(yōu)選約15pg-約260pg，更優(yōu)選約30|ig-約240嗎，甚至更優(yōu)選約45pg-約220pg，最優(yōu)選約45pg-約200pg。在本發(fā)明的另一方面，將活性維生素D或其模擬物以足夠獲得至少0.5nM的該活性維生素D或其模擬物血漿峰值濃度的劑量給予。在本發(fā)明還有另一方面，將活性維生素D化合物以含有約10pg-約75|ig的鈣三醇，約50%MIGLYOL812和約50%生育酚PEG-1000琥珀酸酯(維生素ETPGS)的單位劑型給予。更優(yōu)選將活性維生素D或其模擬物以含有約45]ug的單位劑型給予?；钚跃S生素D或其模擬物可以口服、靜脈內(nèi)、胃腸道外、直腸、局部、鼻部、舌下、肌肉內(nèi)或透皮給予。應(yīng)該知道術(shù)語(yǔ)"約50%MIGLYOL812"和"約50%生育酚PEG-1000琥珀酸酯(維生素ETPGS)"各包括低于50%的含量，因而組合物中可存在一種或多種活性成分或其它添加劑，而不會(huì)使組合物組分超過(guò)100%。本發(fā)明的另一方面是預(yù)防、治療或緩解動(dòng)物的血栓性疾病的方法，包括聯(lián)合給予該動(dòng)物活性維生素D化合物或其模擬物與一種或多種其它治療性藥物，包括促進(jìn)血栓形成的藥物及自身抗凝血的藥物。在一個(gè)實(shí)施方式中，與活性維生素D化合物或其模擬物聯(lián)合給予的一種或多種治療性藥物可以是放線菌素D、依立替康、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱、SN-38、氮雜胞苷(5-氮胞苷，5AzaC)、沙利度胺、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素、硝酸鹽類、鈣通道阻斷劑、肝素、阿司匹林、香豆素、雙羥香豆素、華法林、檸檬酸葡萄糖、來(lái)匹盧定、噻氯匹啶、氯吡格雷、替羅非班、阿戈托班和埃替非巴肽(eptiflbatide)、1Ib/IIa受體的阻斷劑、水蛭素、伊洛前列素、西羅莫司、依維莫司、A24、曲尼司特、地塞米松、他克莫司、溴氯哌喹酮、丙基羥化酶、C-蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、皮質(zhì)激素、非類固醇抗炎藥、17(3-雌二醇、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、秋水仙素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子拮抗劑、組胺拮抗劑、洛伐他丁、硝普鹽、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素抑制劑、蘇拉明、5-羥色胺阻斷劑、硫蛋白酶(thioprotease)抑制劑、血小板衍生生長(zhǎng)因子拮抗劑、氧化氮或血管肽素(angi叩eptin)。在另一實(shí)施方式中，與活性維生素D化合物或其模擬物聯(lián)合給予的一種或多種治療性藥物可以是抗腫瘤藥物(例如紫杉垸類)、血管舒張劑、抗凝劑、抗血小板藥物、抗凝血酶、免疫抑制劑、抗炎藥和膠原合成酶抑制劑。用于本發(fā)明的紫杉垸類包括紫杉醇和多西他賽。在本發(fā)明的一方面，可以在給予一種或多種治療劑之前開始給予維生素D或其模擬物，和/或在給予一種或多種治療性藥物期間和之外持續(xù)給予。在本發(fā)明的另一方面，活性維生素D化合物或其模擬物與一種或多種治療性藥物的聯(lián)合給藥方法可重復(fù)多次。本發(fā)明還有另一方面是預(yù)防、治療或緩解人或非人動(dòng)物的血栓性疾病的方法，包括給予該動(dòng)物包含有效量的活性維生素D化合物或其模擬物的藥物組合物。一方面，血栓性疾病可以是靜脈和動(dòng)脈血栓形成、充血性心力衰竭、短暫缺血發(fā)作、中風(fēng)、肺部栓塞、動(dòng)脈栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血、心肌梗塞、腦血栓形成和缺血、動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化、心絞痛、外周血管病、先兆子癇、或血管成形術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)或移植物吻合術(shù)后的再狹窄。在另一方面，可將活性維生素D化合物以含有約10pg-約75ng的鈣三醇，約50%MIGLYOL812和約50n/。生育酚PEG-1000琥珀酸酯(維生素ETPGS)的單位劑型給予。更優(yōu)選將活性維生素D或其模擬物以含有約45pg的單位劑型給予。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，給予治療性藥物組合。在本發(fā)明一實(shí)施方式中，可以在給予一種或多種治療性藥物之前開始給予維生素D或其模擬物，和/或在給予一種或多種治療性藥物期間和之外持續(xù)給予。在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，活性維生素D化合物或其模擬物與一種或多種治療性藥物的聯(lián)合給藥方法可重復(fù)多次。本發(fā)明活性維生素D化合物或其模擬物與一種或多種治療性藥物的組合可具有累加效力或累加的治療作用。本發(fā)明也包括估計(jì)治療效力大于累加效力的協(xié)同組合。這種組合最好也能降低或避免有害或相反的作用。在某些實(shí)施方式中，與單獨(dú)給予活性維生素D化合物或其模擬物或任何治療性藥物相比，估計(jì)本發(fā)明所包含的組合治療能提供改善的總體療效。在某些實(shí)施方式中，可以降低現(xiàn)有或?qū)嶒?yàn)性治療藥物的劑量或給藥頻率，從而提高患者順應(yīng)性，進(jìn)而提高療效并降低有害或相反的作用。此外，就預(yù)防、治療或緩解血栓性疾病而言，本發(fā)明方法不僅能用于以前未經(jīng)治療的患者，也能用于治療對(duì)目前的標(biāo)準(zhǔn)和/或?qū)嶒?yàn)性療法部分或完全不應(yīng)的患者。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供預(yù)防、治療或緩解顯示或可能對(duì)其它療法不應(yīng)或無(wú)反應(yīng)的血栓性疾病的治療方法。發(fā)明詳述本發(fā)明包括與接受安慰劑或單用Taxotere⑧的患者相比，驚人地發(fā)現(xiàn)用Taxotere⑧和間歇性高劑量鈣三醇治療的晚期前列腺癌患者(g卩，雄激素不依賴性前列腺癌的患者)很少經(jīng)歷嚴(yán)重的心血管不利作用。在本發(fā)明的一方面，給予動(dòng)物活性維生素D化合物或其模擬物來(lái)預(yù)防、治療或緩解深部靜脈血栓形成或血栓性靜脈炎。在本發(fā)明的另一方面，活性維生素D化合物或其模擬物的高鈣血癥效應(yīng)降低，從而能給予動(dòng)物較高劑量的該化合物而不會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的有癥狀高鈣血癥。本發(fā)明的另一方面是預(yù)防、治療或緩解動(dòng)物的深部靜脈血栓形成或血栓性靜脈炎的方法，包括通過(guò)HDPA給予該動(dòng)物活性維生素D化合物或其模擬物，從而能將較高劑量的活性維生素D化合物或其模擬物給予該動(dòng)物而不會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的有癥狀高鈣血癥。在本發(fā)明的另一方面，將活性維生素D化合物或其模擬物給予某動(dòng)物來(lái)預(yù)防、治療或緩解血栓性疾病。血栓性疾病包括但不限于充血性心力衰竭、短暫缺血發(fā)作、中風(fēng)、肺部栓塞、動(dòng)脈栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血、心肌梗塞、腦血栓形成和缺血、動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化、心絞痛、外周血管病、先兆子癇、或血管成形術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)或移植物吻合術(shù)后的再狹窄。因此，本發(fā)明的一方面是預(yù)防、治療或緩解動(dòng)物的腦血管疾病(例如，中風(fēng))的方法，包括給予該動(dòng)物活性維生素D化合物或其模擬物。本發(fā)明的另一方面是預(yù)防、治療或緩解心肌梗塞或缺血的方法，包括給予需要這種治療的某動(dòng)物活性維生素D化合物或其模擬物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指足以預(yù)防血栓形成、緩解血栓形成的一種或多種癥狀或防止血栓形成發(fā)展的治療性藥物用量。例如，對(duì)于治療血栓形成或血栓性疾病，治療有效量?jī)?yōu)選指能將血栓形成或血栓性疾病的程度降低至少10%、優(yōu)選至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少卯％或至少100%的治療性藥物用量。例如，可采用本領(lǐng)域已知觀察血流的任何方法，例如對(duì)比血管造影術(shù)來(lái)測(cè)定血栓形成的程度。可類似地采用本領(lǐng)域已知檢測(cè)受影響器官中系統(tǒng)血流的任何方法來(lái)測(cè)定血栓性疾病的程度。本文所用的術(shù)語(yǔ)"預(yù)防、預(yù)防的和預(yù)防方法"應(yīng)指降低血栓形成的發(fā)生率。預(yù)防可以是完全的，例如完全不存在血栓形成。預(yù)防也可以是部分的，從而使得血栓形成量少于不用本發(fā)明所形成的。例如，采用本發(fā)明方法的血栓形成程度可以比不用本發(fā)明產(chǎn)生的血栓形成量低至少10%、優(yōu)選至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少100%。本文所用的術(shù)語(yǔ)"血栓形成"指在血管或心臟中產(chǎn)生血栓或血凝塊的任何情況。本文所用的術(shù)語(yǔ)"靜脈血栓形成"指之前具有或不具有靜脈炎癥的靜脈內(nèi)血栓形成。例如，可以在血管成形術(shù)之后發(fā)生血栓形成。在血管成形術(shù)的部位重新發(fā)生血栓形成可導(dǎo)致再狹窄。由于血管成形術(shù)導(dǎo)致的組織損傷易觸發(fā)血液凝固，其后立即發(fā)生血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)通常極高。沒有這種組織損傷也可能發(fā)生靜脈血栓形成。例如，血栓形成可能與血流緩慢或血液快速凝固有關(guān)。按照本發(fā)明，也可將活性維生素D化合物或其模擬物給予靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加的動(dòng)物來(lái)預(yù)防、緩解或治療靜脈血栓形成。本文所用的術(shù)語(yǔ)"深部靜脈血栓形成"指深部靜脈(即，伴隨動(dòng)脈的靜脈)中存在血凝塊(或血栓)的狀況。深部靜脈血栓形成("DVT")主要影響下肢和大腿的靜脈，可能干擾該區(qū)域的血液循環(huán)。血凝塊可破裂，通過(guò)血流移動(dòng)(栓塞發(fā)生)，駐留在大腦、肺、心臟或其它區(qū)域，從而嚴(yán)重?fù)p傷該收影響的器官。久坐(例如，長(zhǎng)途飛行或公路旅行)、臥床休息或固定不動(dòng)、最近的手術(shù)或損傷(特別是，臀部、膝蓋或婦產(chǎn)科手術(shù))、骨折、最近6個(gè)月內(nèi)分娩和使用諸如雌激素和節(jié)育藥丸的藥物期間深部靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。風(fēng)險(xiǎn)升高也與真性紅細(xì)胞增多、惡性腫瘤和遺傳或獲得性高血液凝固性(血液凝固因子水平的變化造成血液更易凝固)有關(guān)。雖然深部靜脈血栓形成在60歲以上的成年人中更常見，但它能在任何年齡發(fā)生。按照本發(fā)明，可將活性維生素D化合物或其模擬物給予DVT風(fēng)險(xiǎn)增加的動(dòng)物來(lái)預(yù)防、緩解或治療DVT。本文所用的術(shù)語(yǔ)"腸系膜靜脈血栓形成"指腸系膜靜脈，即將血液從小腸引出的主要靜脈的靜脈血栓形成。腸系膜靜脈血栓會(huì)損害向小腸的血液供應(yīng)，可導(dǎo)致小腸壞疽和組織死亡。本文所用的術(shù)語(yǔ)"血栓性疾病"指在血管或心臟中形成血栓造成的任何疾病狀況。本文所用的"血栓性疾病"包括但不限于靜脈和動(dòng)脈血栓形成、冠狀動(dòng)脈功能不全、心臟病、充血性心力衰竭、短暫缺血發(fā)作、中風(fēng)、肺部栓塞、動(dòng)脈栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血、心肌梗塞、腦血栓形成和缺血、動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化、心絞痛、外周血管病、先兆子癇和血管成形術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)或移植物吻合術(shù)后的再狹窄。動(dòng)脈栓塞可影響肢端-特別是腿和腳。該疾病可涉及大腦，從而導(dǎo)致中風(fēng)，或心臟，從而導(dǎo)致心臟病發(fā)作。動(dòng)脈栓塞的不常見部位包括腎臟、腸(小腸)和眼睛。將活性維生素D化合物或其模擬物給予人或非人動(dòng)物降低了這些血栓性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。用作本發(fā)明輔助治療的治療性藥物包括但不限于小分子、合成藥物、肽、多肽、蛋白質(zhì)、核酸(例如，DNA和RNA多核苷酸，包括但不限于反義核苷酸序列、三螺旋和編碼生物學(xué)活性蛋白質(zhì)、多肽或肽的核苷酸序列)、抗體、合成或天然無(wú)機(jī)分子、模擬劑和合成或天然有機(jī)分子。可聯(lián)用已知可用或已用于或目前正用于預(yù)防、治療或緩解血栓形成的任何藥物與本文所述的本發(fā)明活性維生素D化合物或其模擬物。用于本發(fā)明方法和組合物的治療性藥物包括抗腫瘤藥(例如，放線菌素D、依立替康、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、SN-38、氮雜胞苷(5-氮胞苷，5AzaC)、沙利度胺、長(zhǎng)春堿、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素、多西他賽、紫杉醇)、血管舒張劑(如，硝酸鹽類、鈣通道阻斷劑)、抗凝劑(例如，肝素)、抗血小板藥物(例如，阿司匹林、1Ib/IIa受體的阻斷劑、氯吡格雷)、抗凝血酶(例如，水蛭素、伊洛前列素)、免疫抑制劑(例如，西羅莫司、曲尼司特、地塞米松、他克莫司、依維莫司、A24)、膠原合成酶抑制劑(例如，溴氯哌喹酮(halofuginone)、丙基羥化酶、C-蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑)、抗炎藥(例如，皮質(zhì)激素、非類固醇抗炎藥)、np-雌二醇、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、秋水仙素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子拮抗劑、組胺拮抗劑、洛伐他丁、硝普鹽、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素抑制劑、蘇拉明、5-羥色胺阻斷劑、硫蛋白酶抑制劑、血小板衍生生長(zhǎng)因子拮抗劑、氧化氮和血管肽素。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述治療性藥物是紫杉垸類，例如紫杉醇或多西他賽。適用于緩解肺病相關(guān)炎癥的抗炎藥包括水楊酸鹽類(例如，阿司匹林、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸甲酯、salsalte和雙氟尼酸)、乙酸類(例如，吲哚美辛、舒林酸、托美汀、醋氯芬酸和雙氯芬酸)、2-芳基丙酸或洛芬類(profens)(例如，氟洛芬、酮洛芬、萘普生、非諾洛芬、氟吡洛芬和噁丙嗪)、N-芳基鄰氨基苯甲酸類或芬那酸類(fenamicacids)(例如，甲芬那酸、氟芬那酸和甲氯滅酸)、烯醇酸(enolicacid)或昔康類(例如，吡羅昔康和美洛昔康)、cox抑制劑(例如，塞來(lái)考昔、羅非考昔(已退市)、伐地考昔、帕瑞考昔和艾托考昔)、硫酰替苯胺類(例如，尼美舒利)、萘基垸酮類(naphthylalkanones)(例如，萘普酮)、吡喃羧酸(例如，依托度酸)和吡咯類(例如，痛力克)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"免疫調(diào)節(jié)劑"及其變化形式(包括但不限于免疫調(diào)節(jié)劑、免疫調(diào)制劑、免疫調(diào)節(jié)藥或免疫調(diào)制藥指能調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)的藥物。具體地說(shuō)，免疫調(diào)節(jié)劑是能改變對(duì)象的免疫系統(tǒng)對(duì)一種或多種外來(lái)抗原的反應(yīng)的藥物。在一具體實(shí)施方式中，免疫調(diào)節(jié)劑是能改變對(duì)象免疫應(yīng)答的一方面的藥物，例如能將免疫應(yīng)答從Thl應(yīng)答改變?yōu)門h2應(yīng)答的藥物。在某些實(shí)施方式中，免疫調(diào)節(jié)劑是能抑制或降低對(duì)象的免疫系統(tǒng)的藥物(即，免疫抑制劑)。在某些其它的實(shí)施方式中，免疫調(diào)節(jié)劑是能激活或提高對(duì)象的免疫系統(tǒng)的藥物(B卩，免疫刺激劑)。用于本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)劑包括但不限于小分子、肽、多肽、蛋白質(zhì)、核酸(例如，DNA和RNA核苷酸，包括但不限于反義核苷酸序列、三螺旋和編碼生物學(xué)活性蛋白質(zhì)、多肽或肽的核苷酸序列)、抗體、合成或天然無(wú)機(jī)分子、模擬藥物和合成或天然有機(jī)分子。對(duì)于本發(fā)明特別有用的免疫調(diào)節(jié)劑是沙利度胺。免疫抑制劑可用于抵御自身免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或克羅恩病，預(yù)防免疫系統(tǒng)攻擊身體的健康部分。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明所用的免疫抑制劑包括糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑(例如，可的松、地塞米松、氫化可的松、倍他米松)、神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(例如，大環(huán)內(nèi)酯類，如他克莫司和吡美莫司)、親免素類(例如，環(huán)孢菌素A)和mTOR抑制劑(例如，西羅莫司，Wyeth以RAPAMUNE出售)。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明所用的免疫調(diào)節(jié)劑還包括抗增殖藥物(例如，甲氨喋呤、來(lái)氟米特、順鉑、異磷酰胺、多烯紫杉醇(paclitaxol)、紫杉垸類)、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(例如，CPT-II、托泊替康、9-AC和GG-211)、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶1(5-FU)、亞葉酸、長(zhǎng)春瑞濱、替莫唑胺(temodal)、紫杉醇、細(xì)胞松弛素B、短桿菌肽D、吐根堿、絲裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、秋水仙堿、阿霉素、柔紅霉素、二羥基炭疽桿菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放線菌素D、1-去氫睪甾酮、美法侖、糖皮質(zhì)激素、普魯卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛爾、嘌呤霉素同系物和環(huán)磷酰胺?？衫妹庖叽碳┨岣呙庖呦到y(tǒng)的效率，治療免疫缺陷疾病。可用于本發(fā)明的免疫刺激劑包括干擾素和齊多夫定(AZT)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"活性維生素D化合物或其模擬物與一種或多種治療性藥物聯(lián)用"指聯(lián)合給予活性維生素D化合物或其模擬物與一種或多種治療性藥物，其中可在給予治療性藥物之前、期間或之后給予所述活性維生素D化合物或其模擬物?；钚跃S生素D化合物或其模擬物最多可以在治療性藥物之前或之后3個(gè)月給予，而仍可認(rèn)為是組合治療。本文所用的術(shù)語(yǔ)"活性維生素D化合物"指當(dāng)給予對(duì)象或與相比接觸時(shí)是或能變?yōu)樯飳W(xué)活性的維生素D化合物。可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的試驗(yàn)(例如檢測(cè)由維生素D調(diào)節(jié)的基因表達(dá)的免疫測(cè)定)來(lái)測(cè)定維生素D化合物的生物學(xué)活性。維生素D存在幾種形式，體內(nèi)活性水平各自不同。例如，首先維生素D化合物在肝臟中在碳-25位進(jìn)行羥化而部分激活，然后可以在腎臟中通過(guò)在碳-1位進(jìn)一步羥化而完全激活。該原型活性維生素D化合物是la,25-羥基維生素D3，也稱為鈣三醇。本發(fā)明活性維生素D化合物也可以是部分羥化的維生素D，例如lot-羥基維生素D3，也稱為la-骨化醇和25-羥基維生素D3，也稱為骨化二醇?？衫么罅恳阎幕钚跃S生素D化合物實(shí)施本發(fā)明。本發(fā)明活性維生素D化合物包括但不限于納為參考的以下專利所述維生素D化合物的類似物、同系物和衍生物美國(guó)專利號(hào)4,391,802(la-羥基維生素D衍生物)；4,717,721(17側(cè)鏈比膽固醇或麥角固醇的側(cè)鏈長(zhǎng)的la-羥基衍生物)；4,851，401(環(huán)戊并-維生素D類似物)；4，866，048禾卩5,145,846(具有炔基、烯基和烷基(alkanyl)側(cè)鏈的維生素D3類似物)；5,120,722(三羥基骨化醇)；5,547,947(氟-膽鈣化[甾]醇化合物)；5,446,035(甲基取代的維生素D);5,411，949(23-氧雜-衍生物)；5,237,110(19-去甲(nor)-維生素D化合物)；4,857,518(羥化的24-高維生素D衍生物)。具體例子包括ROCALTROL(RocheLaboratories);CALCIJEX可注射鈣三醇；LeoPharmaceuticals的試驗(yàn)藥，包括EB1089(24a,26a，27a-三高(trihomo)-22,24-二烯-loca,25-(OH)2-D3、KH1060(20-表-22-氧雜-24a,26a，27a-三高-lot，25-(OH)2-D3)、MC1288(1，25-(OH)2-20-表-D3)禾口MC903(卡泊三醇，la24s-(OH)2-22-烯-26，27陽(yáng)脫氫-D3);RochePharmaceutical的藥物，包括l,25-(OH)2-16-烯-D3、l,25-(OH)2-16-烯-23-炔(yne)-D3和25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3;ChugaiPharmaceuticals的22-嗯f丐三醇(oxacalcitrio1)(22-氧雜-la，25-(OH)2-D3;伊利諾斯大學(xué)的Iot-(OH)-D5;禾卩InstituteofMedicalChemistry-ScheringAG的藥物，包括ZK161422(20-甲基-l,25-(OH)2-D3)和ZK157202(20-甲基-23-烯-l,25-(OH)2-D3);Ia-(OH)-D2;Iot-(OH)-D3禾卩Ia-(OH)-D4。其它例子包括la,25-(OH)2-26，27-d6-D3;la，25-(OH)2-22-烯-D3;la,25-(OH)2-D3;la,25-(OH)2-D2;la,25-(OH)2-D4;la，24,25-(OH)3-D3;la,24,25-(OH)3-D2;la，24,25-(OH)3-D4;la-(OH)-25-FD3;la-(OH)-25-FD4;la-(OH)-25-FD2;la,24-(OH)2-D4;la，24-(OH)2-D3;la，24-(OH)rD2;la,24-(OH)2-25-FD4;lot，24-(OH)2-25-FD3;la,24-(OH)2-25-FD2;la，25-(OH)2-26,27-F6-22JJ#-D3;la，25-(OH)2-26，27-F6-D3;la，25S-(OH)2-26-F3-D3;la,25-(OH)2-24-F2-D3;la，25S,26-(OH)2-22-烯-D3;la,25R，26-(OH)2-22-烯-D3;la，25-(OH)2-D2;la，25-(OH)2-24-表-D3;la，25-(OH)2-23-炔-D3;la,25-(OH)2-24R-F-D3;la,25S,26-(OH)2-D3;la，24R-(OH)2-25F-D3;la,25-(OH)2-26,27-F6-23^^-D3;la，25R-(OH)2-26-F3-D3;la,25，28-(OH)3-D2;la，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3;la,24R,25-(OH)3-D3;la，25-(OH)2-26,27-F6-23-烯-D3;la,25R-(OH)2-22-烯-26-F3-D3;la,25S-(OH)2-22-烯-26-F3-D3;la,25R-(OH)2-Dr26，26,26-d3;la,25S-(OH)2-D3-26,26,26-d3;和la,25R-(OH)2-22-烯-D3-26,26，26-d3。其它例子可見美國(guó)專利號(hào)6,521,608。也可參見例如美國(guó)專利號(hào)6,503,893;6，482,812;6,441,207;6,410,523;6,399,797;6,392,071;6,376,4806,359,152;6,329,357;6,326,503;6,310,226;6,288,2496,218,430;6,207,656;6,197,982;6,127,559;6,103,7096,072,062;6,043,385;6,017,908;6,017,907;6,013,8146,372,926;6，372，7316,281,249;6,277,8376,080,878;6,075,0155,994,332;5,976,7845,972,917;5,945,410;5,939,406;5,936,105;5,932,565;5，929,056;5,919,9865,905,074;5,883,271;5,880,113;5,877,168;5,872,140;5,847,173;5,843,9275,840,938;5,830,885;5,824,811;5,811,562;5,786,347;5,767,111;5,756,7335,716,945;5,710,142;5,700,791;5,665,716;5,663,157;5,637,742;5,612,3255,589,471;5,585,368;5,583,125;5,565,589;5,565,442;5,554,599;5,545,6335,532,228;5,508,392;5,508,274;5,478,955;5,457,217;5,447,924;5,446,0345,414,098;5,403,940;5,384,313;5,374,629;5,373,004;5,371,249;5,430,1965,260,290;5,393,749;5,395,830;5,250,523;5,247,104;5,397,775;5,194,4315,281,731;5,254,538;5,232,836;5,185,150;5,321,018;5,086,191;5,036,0615,030,772;5，246，925;4,973,584;5,354,744;4,927,815;4,804,502;4,857,5184，851，401;4,851,400;4,847,012;4,755,329;4,940,700;4,619,920;4,594,1924,588,716;4,564,474;4,552,698;4,588,528;4,719,204;4,719,205;4,689,1804,505,906;4,769,181;4,502,991;4,481,198;4,448,726;4,448,721;4,428,9464,411,833;4,367,177;4,336,193;4,360,472;4,360,471;4,307,231;4,307,0254，358,楊;4,305,880;4,279,826和4,248,791。本文所用的術(shù)語(yǔ)"模擬"應(yīng)指非開環(huán)甾類(secosteroidal)維生素D模擬化合物。這些非開環(huán)甾類維生素D模擬物是結(jié)構(gòu)上不屬于通常已知的維生素D化合物類但能調(diào)節(jié)維生素D核受體活性的化合物。這種維生素D模擬物的例子包括美國(guó)專利號(hào)6,218,430和WO公布2005/037755公開的雙芳基衍生物。適合于本發(fā)明的非開環(huán)留類維生素D模擬化合物的其它例子可見美國(guó)專利6,831,106;6,706,725;6,689,922;6,548,715;6,288,249;6,184,422;6,017,907;6,858,595和6,358,939。本發(fā)明一方面涉及式I所示非開環(huán)維生素D模擬化合物；其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或異構(gòu)體的外消旋混合物；其溶劑化物或多晶型物；或其藥物前體或代謝物；或其藥學(xué)上可接受的鹽的使用方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1和R2各自獨(dú)立為鹵素、鹵代垸基、擬卣素、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；或W和112與和它們相連的碳原子一起形成下式構(gòu)成的任選取代的環(huán)烷基其中k是l-6的整數(shù)；或R'和112與和它們相連的碳原子一起形成選自下式的任選取代的雜環(huán)基:y、o、o、禾卩，其中A是-O-、-NRx-、-S-、-S(0)-或-S(0)2-，其中RX是氫、烷基、鹵代垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-R"-C(J)R"、-R"-C(J)OR"、-R"-C(J)R"OR15、-R14-C(J)SR16、-R14-C(J)N(RI8)R19、-R14-C(J)N(R17)N(R18)R19、-R14-C(J)N(R17)S(O)pR20、-R"-S(O)pN(R")RW或-R'4-S(O)pR20;和其中B是-O-、-s-或-NRy，其中Ry是氫、垸基、鹵代垸基、芳基或雜芳基；其中各p獨(dú)立是0-2;W和W各自獨(dú)立為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵素、擬鹵素、硝基、氰基、疊氮基、-R14-OR15、-RI4-N(R18)R19、-R14-SR15、陽(yáng)R'4-OC(J)R15、-R14-NR17C(J)R15、-R14-OC(J)N(R18)R19、-R14-NR17C(J)N(R18)R19、-R14-NR'7C(J)OR15、-R"-C(J)R'5、-R'4-C(J)OR'5、-RI4-C(J)SR'5、-rW-ccon^r'M-rM-c^mr18)!^9;R5、R6、R7、R8、R9、R^獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氨基、擬鹵素、氰基、硝基、垸基、卣代垸基、烷氧基或卣代烷氧基；X是R25;Y獨(dú)立為R30、-OR31、-81132或^(1133)(1134);R"和R^獨(dú)立選自以下(i)或(ii):(i)可用l-10個(gè)取代基任選取代的垸基，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、擬鹵素、硝基、氰基、硫代、疊氮基、脒基、胍基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基垸基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基垸基、任選取代的芳基、任選取代的芳垸基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳垸基、-OR15、-ORl6OR15、-N(R1S)R19、-N(R17)N(R18)R19、陽(yáng)SR15、-SR16SR15、-N(R17)N(Rl7)S(0)PR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(Rl8)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(0)(R21)2、-OP(0)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)(RI8)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R17)S(O)pR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)=NN(R18)R19和-C—NR'7)N(R18)11195或(ii)任選取代的烯基或任選取代的炔基，二者可用1-10個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基任選取代氧代、硫代、鹵素、擬鹵素、硝基、氰基、疊氮基、脒基、胍基、-OR15、-ORl6ORl5、-N(R18)R19、-N(RI7)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-S(O)PR20、-N(Rl7)S(O)PR20、-N(R17)N(R17)S(O)pR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(0)(R2l)2、-OP(0)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)S(0)pR20、-C(J)N(R17)N(R17)S(0)PR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)-NN(R18)R19、-C(=NR17)N(R18)R19、烷基、鹵代垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；R31、R32、R"和R"各自獨(dú)立是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基或任選取代的環(huán)烷基；所有基團(tuán)可用1-10個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基任選取代氧代、鹵素、擬鹵素、硝基、氰基、疊氮基、脒基、胍基、-OR15、-OR16OR15、-N(R18)Rl9、-N(R17)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-S(0)PR20、-N(R17)S(0)PR20、-N(R17)N(R17)S(0)pR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NRI7C(J)N(R18)R19、-NRl7C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(0)(R21)2、-OP(0)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)S(0)pR20、-C(J)N(R17)N(R17)S(0)PR20、-C(Rl7)=NOR15、-C(RI7)=NR17、-C(R17)-NN(R18)R19、-C(=NR17)N(R18)R19、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，R"可以額外是氫；其中各R"獨(dú)立為直接鍵合或亞烷基；其中R"和R"各自獨(dú)立為氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)垸基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，所有基團(tuán)在取代時(shí)可用1-5個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、羥基和氨基；其中各R"和R^獨(dú)立為任選取代的垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，所有基團(tuán)在取代時(shí)可用1-5個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷氧基和氨基；和其中各R"和1119獨(dú)立為氫、任選取代的垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，所有基團(tuán)在取代時(shí)可用1-5個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷氧基和氨基；或者其中R"和1119與和它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)基或雜芳基；R2'各自獨(dú)立是烷基、-0尺22或^(1123)1124;R"是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或芳烷基；R"和R^各自獨(dú)立為氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基或環(huán)垸基；或R23和R^與和它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)基或雜芳基；J各自獨(dú)立為O或S。在一個(gè)實(shí)施方式中，R'和W可形成取代的環(huán)己基，相對(duì)于偕二芳基取代基，所述環(huán)己基在4-位取代時(shí)可用選自以下的取代基取代鹵素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在另一實(shí)施方式中，R25禾卩R3G不是-CH2COOH;-CH2-5-四唑基；-CH2COOMe;-CH2COOEt;-CH2NH(CH2COOH);-CH2N(C(0)Me)(CH2COOH);-012-^0比咯烷-2-酮;-012-(1-甲基吡咯垸-2-酮-3-基);-CH2C(0)NH2;-CH2C(0)NMe2;-CH2C(0)NHMe;-(3112(:(0)陽(yáng)>4陽(yáng)吡咯烷酮；-CH(OH)COOH;-CH(OH)C(0)NH2;-CH(OH)C(O)NHMe;-CH(OH)C(0)NMe2;-CH(OH)C(0)NEt2;-CH2CH2COOH;-CH2CH2COOMe;-CH2CH2COOEt;-CH2CH2C(0)NH2;-CH2CH2C(0)NHMe;-CH2CH2C(0)NMe2;或-(:112(:112-5-四唑基。在另一方面，本發(fā)明涉及以下非開環(huán)甾類維生素D模擬化合物的使用方法3-(2-甲基-4-{2,2,2-三氟-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-苯基-乙基}-苯氧基)-丙垸-1,2-二醇；3-(4-{4-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-4-基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇；3-(4-{4-[4-(2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-4-基}-2-甲基-苯氧基)-丙垸-l,2(S)-二醇；l-(4-[4-(2(S),3-二羥基-丙氧基)-3-甲基-苯基]-4-[4-(2-羥基-3,3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(4-{1-乙?；?4-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-4-基}-2-甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-酮3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-3-甲基丁基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基苯氧基)-丙烷-l，2(S)-二醇；3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-乙基-3-羥戊基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙垸-l，2(S)-二醇；3_(4-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-5-甲基己基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙垸-l,2(S)-二醇；3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4-甲基戊基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-l,2(S)-二醇；3-(2-乙基-4-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4,4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-丙基}-苯氧基)-丙烷-l，2(S)-二醇；3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-l，2(S)-二醇；3-[4-(l-乙基-l-H-[3(S)-羥基-4,4-二甲基戊基]-3-甲基苯基h丙基)-2-甲基-苯氧基]-丙烷-l,2(S)-二醇；3-[4-(1-乙基-1-{4-[3(11)-羥基-4,4-二甲基戊基]-3-甲基苯基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-丙烷-l,2(S)-二醇和3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基戊基)-苯基]-丙基}-2-甲基苯氧基)-丙垸-l,2(S)-二醇。在另一方面，本發(fā)明涉及式II所示非開環(huán)維生素D模擬化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的使用方法R"R38其中E禾口F3蟲立選自O(shè)、S禾口NR";G選自C=0、CH(OR42)和CH(NR43R44);R"和R"獨(dú)立選自任選氟化的垸基；或R"和1136結(jié)合在一起形成任選氟化的、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)亞垸基；R"和R"獨(dú)立選自鹵素；任選氟化的低級(jí)正垸基；和任選氟化的低級(jí)垸氧基；RW選自H;任選取代的烷基；任選取代的烯基；任選取代的炔基；任選取代的芳基；OR45;NR46R47;或與R42、R43或R44在一起形成3-12元環(huán)狀基團(tuán)，其中所述環(huán)狀基團(tuán)選自脒、胺、醚、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、縮酮、半縮酮、縮醛胺、半縮醛胺(hemiaminal)、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲及其組合；R"選自H和垸基，任選地被取代；R"選自H和垸基，任選地被取代；R"選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的酰基；R"和R"獨(dú)立選自H、任選取代的垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的?；籖"獨(dú)立選自H、任選取代的垸基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的?；?；和R"和R"獨(dú)立選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的?；?。在第一實(shí)施方式中，當(dāng)K和L均是O，M是C二O，R45選自O(shè)H和C,-C4垸氧基時(shí)，1146不是羧甲基及其垸基酯。在第二實(shí)施方式中，當(dāng)K和L均是O，M選自CH(OR")和CH(NR"R,時(shí)，R"不是H或伯垸基。在第三實(shí)施方式中，當(dāng)K和L均是O，M是CH(OR")時(shí)，R"和R"不含氮丙啶。在第四實(shí)施方式中，當(dāng)K和L均是O，M是CH(OR48)時(shí)，R45、R"和1148不同時(shí)含有烯基醚。在第五實(shí)施方式中，當(dāng)K和L均是O，M是CH(OR")時(shí)，R"和R"不含有縮水甘油醚。本文所用的術(shù)語(yǔ)"高劑量脈沖給藥"(HDPA)指將活性維生素D化合物或其模擬物的給予某動(dòng)物的方案，從而能在該動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)抗血栓形成作用而不會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的有癥狀高鈣血癥，例如至少0.5pg的劑量，每3天不超過(guò)1次。本文所用的術(shù)語(yǔ)"高鈣血癥"指人血漿中鈣離子濃度大于約10.5mg/dL的醫(yī)學(xué)病癥。本文所用的術(shù)語(yǔ)"有癥狀高鈣血癥"指與高鈣血癥的多種體征或癥狀之一有關(guān)的癥狀。高鈣血癥的早期表現(xiàn)包括虛弱、頭痛、嗜睡、惡心、嘔吐、口干燥、便秘、肌肉疼痛、骨頭疼痛或金屬味。晚期表現(xiàn)包括劇渴(polydypsia)、多尿癥、體重喪失、胰腺炎、畏光、搔癢、腎功能不全、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓、心律不齊、精神病、恍惚或昏迷。測(cè)定血漿中鈣離子濃度的方法在所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"嚴(yán)重的有癥高鈣血癥"指全文納入本文作為參考的美國(guó)專利6,521,608所定義的3級(jí)或4級(jí)毒性水平的高鈣血癥。4級(jí)毒性與以下情況有關(guān)WBC、血小板、血紅蛋白、嗜中性白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少；胃腸問(wèn)題(例如，一天嘔吐超過(guò)10次，腹瀉(l天〉10次)和需要IV營(yíng)養(yǎng)的口炎)；肝功能衰竭(例如，膽紅素升高和肝昏迷)；腎/膀胱功能障礙；心血管疾病(例如不應(yīng)性充血性心力衰竭，急性心肌梗塞，休息時(shí)呼吸困難和急性心包填塞)；神經(jīng)痛疾病(例如，麻痹、昏迷、癲癇發(fā)作、小腦壞死、嚴(yán)重的頭痛、失明、無(wú)法校正的耳聾和自殺情緒)和代謝問(wèn)題(例如，伴有酮酸中毒的高血糖(血糖〉500mg/dL))。雖然3級(jí)毒性比4級(jí)毒性溫和，但它可能威脅生命，其與以下情況有關(guān)WBC、血小板、血紅蛋白、嗜中性白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少；大出血；胃腸問(wèn)題(例如，一天嘔吐6-10次，腹瀉(l天7-9次))和疼痛的潰瘍(患者不能進(jìn)食)；肝功能衰竭(例如，前驅(qū)昏迷和膽紅素升高)；心血管疾病(例如對(duì)治療的緩和性充血性心力衰竭，無(wú)梗塞和有癥狀彌散的心絞痛)；神經(jīng)痛疾病(例如，感覺神經(jīng)的嚴(yán)重喪失或損害、大腦皮質(zhì)挫傷、持續(xù)頭痛和可校正的聽力喪失)和體重變化。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，與維生素D相比，活性維生素D化合物或其模擬物的高鈣血癥效應(yīng)降低，從而能提高該化合物的給藥劑量而不會(huì)在動(dòng)物中誘導(dǎo)高鈣血癥。高鈣血癥效應(yīng)降低定義為某高鈣血癥效應(yīng)低于等劑量la,25-羥基維生素D3(鈣三醇)給藥后誘導(dǎo)的高鈣血癥效應(yīng)。例如，EB1089的高鈣血癥效應(yīng)是鈣三醇的高鈣血癥效應(yīng)的50%。此外，高鈣血癥效應(yīng)降低的活性維生素D化合物包括HoffmannLaRoche的Ro23-7553和Ro24-5531。高,丐血癥效應(yīng)降低的活性維生素D化合物的其它例子見美國(guó)專利號(hào)4,717,721。測(cè)定某活性維生素D化合物的高鈣血癥效應(yīng)是本領(lǐng)域常規(guī)的，可如Hansen等，Curr.Pharm.Des.(6:803-828(2000))所述進(jìn)行。在本發(fā)明一實(shí)施方式中，在血管成形術(shù)過(guò)程或分流術(shù)過(guò)程之前、期間和/或之后將活性維生素D化合物或其模擬物給予動(dòng)物?；钚跃S生素D化合物或其模擬物可在血管成形術(shù)或分流術(shù)過(guò)程之前1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、l天、2天、3天、4天、5天、6天、l周、2周、3周、4周或更早給予?；钚跃S生素D化合物或其模擬物可在血管成形術(shù)或分流術(shù)過(guò)程之后1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、l天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或更晚給予并繼續(xù)給藥直至6個(gè)月。在某些實(shí)施方式中，在某些實(shí)施方式中，在血管成形術(shù)過(guò)程或分流術(shù)過(guò)程之前、期間和/或之后給予活性維生素D化合物或其模擬物。在本發(fā)明的一方面，將除活性維生素D或其模擬物以外的一種或多種治療性藥物給予動(dòng)物。活性維生素D化合物或其模擬物可以在給予一種或多種治療性藥物之前(例如，0.5小時(shí)、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、36小時(shí)、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周或更早)、同時(shí)或之后(例如，0.5小時(shí)、l小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、36小時(shí)、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周或更早)給予。在某些實(shí)施方式中，活性維生素D化合物或其模擬物與一種或多種治療性藥物的聯(lián)合給藥方法可重復(fù)至少一次。該方法可視需要重復(fù)多次以實(shí)現(xiàn)或維持治療性反應(yīng)，例如l-約10次。每次重復(fù)該方法時(shí)，活性維生素D化合物或其模擬物與一種或多種治療性藥物可以與以前重復(fù)中所用的相同或不同。此外，每次重復(fù)之間活性維生素D化合物的給藥期間和方式(即，每日或HDPA)可以不同。使用時(shí)，將一種或多種治療性藥物以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的劑量給予來(lái)預(yù)防、治療或緩解血栓形成。可利用藥物組合物與已知有效的方法給予一種或多種治療性藥物。例如，可全身性(例如，靜脈內(nèi)、口服)或局部給予治療性藥物。可按照下式，根據(jù)效力指數(shù)與鈣血指數(shù)之比成比例地調(diào)節(jié)維生素D類似物和維生素D模擬物的劑量鵬=終三,艘X,O)其中^/#是類似物或模擬物的劑量，-^^#^/_#是鈣三醇的劑量，五/是類似物或模擬物效力指數(shù)，c/是類似物或模擬物的鈣血指數(shù)，其中所述"效力指數(shù)"是相等效力時(shí)活性維生素D類似物或模擬物的濃度與鈣三醇濃度之比。因此，當(dāng)維生素D類似物或模擬物的效力弱于鈣三醇時(shí)，效力指數(shù)是小于1的分?jǐn)?shù)。當(dāng)鈣三醇效力弱于維生素D類似物或模擬物時(shí)，EI是大于1的數(shù)值。如Bouillon等，EndocrineReviews16:200-257，1995所報(bào)道的，藥物的鈣血指數(shù)是該藥物產(chǎn)生鈣血反應(yīng)的相對(duì)能力的量度標(biāo)準(zhǔn)。鈣血指數(shù)為1對(duì)應(yīng)于鈣三醇的相對(duì)鈣血活性。鈣血指數(shù)約為0.01對(duì)應(yīng)于某藥物的鈣血活性約比鈣三醇的低100倍。鈣血指數(shù)為0.5對(duì)應(yīng)于某藥物的鈣血活性約是鈣三醇的一半。某藥物的鈣血指數(shù)可根據(jù)所進(jìn)行的試驗(yàn)而不同，例如是檢測(cè)對(duì)小腸鈣吸收(飲食中的鈣進(jìn)入生理過(guò)程來(lái)促進(jìn)生物的骨架生長(zhǎng)和維持鈣穩(wěn)態(tài)的一種過(guò)程)的刺激作用，還是骨鈣流通活性(mobilizingactivity)(骨基質(zhì)用作鈣的可交換庫(kù)存的過(guò)程)。進(jìn)一步細(xì)節(jié)見美國(guó)專利6,521,608?；钚跃S生素D化合物或其模擬物優(yōu)選以約0.5pg-約300pg，更優(yōu)選以約15約200pg的劑量給予。在一具體實(shí)施方式中，活性維生素D化合物或其模擬物的有效量是3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295或300Mg或更多。在某些實(shí)施方式中，活性維生素D化合物或其模擬物的有效劑量介于約3pg-約300嗎之間、更優(yōu)選介于約15嗎-約260|ag之間、更優(yōu)選介于約30pg-約240pg之間、更優(yōu)選介于約50貼-約220fig之間、更優(yōu)選介于約75pg-約200(ig之間。在另一實(shí)施方式中，活性維生素D化合物貨物模擬物的有效量是約300、400、500、600、700、800、900pg、1、2、3、4或5mg。在某些實(shí)施方式中，活性維生素D化合物或其模擬物的有效劑量介于約300pg-約5mg之間、更優(yōu)選介于約500iag-約4mg之間、更優(yōu)選介于約800pg-約3mg之間。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法包括給予劑量約為0.12pg/kg體重-約3)ug/kg體重的活性維生素D化合物或其模擬物。該化合物可以任何途徑給予，包括口服、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、胃腸道外、直腸、鼻部、局部或透皮。如果要每日給予活性維生素D化合物或其模擬物，應(yīng)維持低劑量，例如約0.5pg-約5ng以避免或減小高鈣血癥的誘導(dǎo)。如果活性維生素D化合物或其模擬物的高鈣血癥效應(yīng)降低，則可給予較高的每日劑量而不導(dǎo)致高鈣血癥，例如約10約20pg或更高(最高至約50pg-約100ng)。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，采用HDPA給予活性維生素D化合物或其模擬物，從而能給予高劑量的活性維生素D化合物或其模擬物而不誘導(dǎo)高鈣血癥。HDPA指采用連續(xù)間歇給藥方案或非連續(xù)間歇給藥方案間歇地給予活性維生素D化合物或其模擬物。高劑量的活性維生素D化合物或其模擬物包括以上章節(jié)所述高于約3)Llg的劑量。因此，在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，預(yù)防、治療或緩解血栓形成的方法包括間歇給予高劑量的活性維生素D化合物或其模擬物。HDPA的頻率受限于許多因素，包括但不限于該化合物或制劑的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)和活性維生素D化合物或其模擬物對(duì)動(dòng)物的藥效學(xué)作用。例如，腎功能受損的動(dòng)物可能需要活性維生素D化合物或其模擬物的給藥頻率低，因?yàn)槟切﹦?dòng)物排出鈣的能力降低。下文只是示范性的，僅用于說(shuō)明術(shù)語(yǔ)HDPA可包括本領(lǐng)域技術(shù)人員設(shè)計(jì)的任何不連續(xù)給藥方案。在一個(gè)實(shí)例中，活性維生素D化合物或其模擬物的給藥不超過(guò)每3天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8天、每9天或每10天1次。給藥可持續(xù)1周、2周、3周或4周或1個(gè)月、2個(gè)月或3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間?？扇芜x在休息一段時(shí)間后，以相同或不同方案給予活性維生素D化合物或其模擬物。根據(jù)活性維生素D化合物或其模擬物對(duì)動(dòng)物的藥效學(xué)作用，休息時(shí)間可以是l周、2周、3周或4周或更長(zhǎng)時(shí)間。在另一實(shí)例中，可每周給予一次活性維生素D化合物或其模擬物，共3周。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，可在4周周期的3周中每周給予一次活性維生素D化合物或其模擬物。休息一周后，可以相同或不同方案給予活性維生素D化合物或其模擬物。本發(fā)明方法可用的給予方案的其它實(shí)例見全文納入本文作為參考的美國(guó)專利號(hào)6,521,608。提供手術(shù)給藥方案只是為說(shuō)明目的，不應(yīng)認(rèn)為是限制性的。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難理解所有活性維生素D化合物或其模擬物屬于本發(fā)明范圍，活性維生素D化合物或其模擬物的確切劑量和給藥方案會(huì)因許多因素而不同。疾病或病癥的急性或慢性控制中藥物試劑的治療有效劑量會(huì)因各種因素(包括但不限于所治療的疾病或病癥，具體藥物試劑和給藥途徑)而不同。根據(jù)本發(fā)明方法，活性維生素D化合物或其模擬物的有效劑量是能有效預(yù)防、治療或緩解血栓形成的化合物的任何劑量。高劑量的活性維生素D化合物或其模擬物可以是約3昭-約300pg的劑量或上述該范圍內(nèi)的任何劑量。劑量、劑量頻率、持續(xù)時(shí)間或其任何組合也會(huì)因動(dòng)物的年齡、體重、反應(yīng)、藥物動(dòng)力學(xué)和既往病史以及藥物試劑的給藥途徑、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)作用而不同。這些因素是本領(lǐng)域技術(shù)人員慣?？紤]的。維生素D化合物或其模擬物的吸收和清除速率受本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種因素的影響。如上所述，活性維生素D化合物的藥物動(dòng)力學(xué)特性限制了維生素D化合物在血液可獲得但不誘導(dǎo)高鈣血癥發(fā)作的峰值濃度。活性維生素D化合物在組織中的吸收、分布、結(jié)合或定位，生物轉(zhuǎn)化和排出的速率和程度均能影響藥物試劑的給藥頻率。在本發(fā)明一實(shí)施方式中，活性維生素D化合物或其模擬物可以足夠?qū)崿F(xiàn)該活性維生素D化合物或其模擬物約0.1nM-約25nM的峰值血漿濃度的劑量給予。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法包括給予以能實(shí)現(xiàn)以下峰值血漿濃度的劑量給予活性維生素D化合物或其模擬物0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、12.5nM、15nM、17.5nM、20nM、22.5nM或25nM或其中濃度的任何范圍。在其它實(shí)施方式中，以能實(shí)現(xiàn)活性維生素D化合物或其模擬物的峰值血漿濃度超過(guò)約0.5nM、優(yōu)選約0.5nM-約25nM、更優(yōu)選約5nM-約20nM、甚至更優(yōu)選約10nM-約15nM的劑量給予活性維生素D化合物或其模擬物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，以至少約0.12ng/kg體重的劑量，更優(yōu)選至少約0.5Hg/kg體重的劑量給予活性維生素D化合物或其模擬物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道這些標(biāo)準(zhǔn)劑量是對(duì)于平均體重約70kg的成年人的，可根據(jù)上述慣?？紤]的因素調(diào)整。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法還包括給予活性維生素D化合物或其模擬物的劑量能快速達(dá)到峰值濃度，例如在4小時(shí)內(nèi)。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明方法包括給予活性維生素D化合物或其模擬物的劑量能快速清除，例如小于12小時(shí)的清除半衰期。雖然獲得高濃度的活性維生素D化合物或其模擬物是有益的，但必須均衡考慮臨床安全性，例如高f丐血癥。因此，在本發(fā)明的一方面，本發(fā)明方法包括在血管成形術(shù)或分流術(shù)之前、期間或之后采用HDPA(給予)活性維生素D化合物或其模擬物，監(jiān)測(cè)動(dòng)物的高纟丐血癥相關(guān)癥狀。這種癥狀包括軟組織(例如，心臟組織)鈣化，骨密度增加和高鈣血腎病。在還有另一實(shí)施方式中，本發(fā)明方法包括在血管成形術(shù)或分流術(shù)之前、期間或之后采用HDPA(給予)活性動(dòng)物維生素D化合物或其模擬物，監(jiān)測(cè)該動(dòng)物的鈣血漿濃度以確保鈣血漿濃度低于約10.2mg/dL。在某些實(shí)施方式中，可安全地獲得高血液水平的維生素D化合物或其模擬物，同時(shí)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)入血液減少。在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)聯(lián)合低鈣食物給予時(shí)，可安全地獲得活性維生素D化合物或其模擬物的較高濃度但不誘導(dǎo)高鈣血癥發(fā)作。在一個(gè)實(shí)例中，可利用不能通過(guò)小腸轉(zhuǎn)運(yùn)入血液的吸附劑、配體、螯合劑或其它結(jié)合部分截留鈣。在另一實(shí)例中，可通過(guò)聯(lián)合給予，例如二膦酸鹽，如唑來(lái)磷酸(zoledronate)、帕米膦酸鈉或阿來(lái)屈酯，或皮質(zhì)類固醇，如地塞米松或潑尼松與活性維生素D化合物或其模擬物來(lái)抑制破骨細(xì)胞活化的速率。在某些實(shí)施方式中，可安全地獲得高血液水平的維生素D化合物或其模擬物，同時(shí)鈣的清除速率最高。在一個(gè)實(shí)例中，確保足夠的水合和鹽攝入可增加鈣排出。在另一實(shí)例中，可采用利尿劑治療以增加鈣排出。當(dāng)活性維生素D化合物或其模擬物局部遞送時(shí)(例如作為支架的包衣)，無(wú)需監(jiān)測(cè)活性維生素D化合物或鈣的血液水平，因?yàn)榫植窟f送不可能導(dǎo)致活性維生素D化合物的全身性可檢測(cè)水平或影響全身性弼水平?？蓪⒒钚跃S生素D化合物或其模擬物作為藥物組合物的一部分給予，所述組合物含有藥學(xué)上可接受的載體，其中所述活性維生素D化合物或其模擬物的含量能有效實(shí)現(xiàn)其目的，即具有抗血栓形成作用。藥物組合物還可包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和與實(shí)施本發(fā)明方法關(guān)系密切的一種或多種賦形劑、稀釋劑或任何其它組分。藥物組合物還可包含通常在預(yù)防、治療或緩解血栓形成期間用作添加劑的其它組分。本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"應(yīng)理解為將組合物的各組分或成分定義為本身是藥學(xué)上可接受的，例如對(duì)于口服應(yīng)用，預(yù)計(jì)口服給藥是可接受的，對(duì)于局部應(yīng)用，預(yù)計(jì)局部給藥是可接受的。可將藥物組合物制備為一種單位劑型。這些劑型適合于口服、粘膜(鼻部、舌下、陰道、含服、直腸)、胃腸道外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi))或局部給藥。本發(fā)明的優(yōu)選劑型包括口服劑型和靜脈內(nèi)劑型。靜脈內(nèi)形式包括但不限于單次快速單柱靜脈內(nèi)注射和滴注。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，靜脈內(nèi)劑型是無(wú)菌的或能在給予對(duì)象前滅菌，因?yàn)樗鼈兺ǔ＠@開了對(duì)象抵御污染物的天然防御系統(tǒng)。靜脈內(nèi)劑型的例子包括但不限于USP注射用水；水性載體，包括但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸林格注射液；水混溶性載體，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性載體，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，包含活性維生素D化合物或其模擬物的藥物組合物是乳劑預(yù)濃縮制劑。本發(fā)明組合物解決或基本上降低了迄今為止本領(lǐng)域遇到的活性維生素D化合物治療有關(guān)的困難，包括具體地說(shuō)給予患者后化合物的不良藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。本發(fā)明一方面提供了含有(a)親脂相組分，(b)—種或多種表面活性劑，(c)活性維生素D化合物或其模擬物的藥物組合物，其中所述組合物是乳劑預(yù)濃縮物，其用水稀釋后(水與組合物之比約1:1或更多的所述水)形成400nm吸光度大于0.3的乳劑。本發(fā)明藥物組合物還可含有親水相組分。本發(fā)明另一方面提供含有水(或其它水性溶液)和乳劑預(yù)濃縮物的藥物乳劑組合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"乳劑預(yù)濃縮物"表示與，例如水接觸后能提供乳劑的系統(tǒng)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"乳劑"表示含有水和有機(jī)組分(包括疏水性(親脂性)有機(jī)組分)的膠體分散液。術(shù)語(yǔ)"乳劑"要包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的常規(guī)乳劑以及下文即將定義的"亞微米液滴乳劑"。本文所用的術(shù)語(yǔ)"亞微米液滴乳劑"表示含有水和有機(jī)組分(包括疏水性(親脂性)有機(jī)組分)的分散液，其中有機(jī)組分形成的液滴或顆粒的平均最大尺寸小于約1000腦。亞微米液滴乳劑可鑒定為具有一種或多種以下特性。當(dāng)它們的組分接觸時(shí)能自發(fā)或基本上自發(fā)形成，即無(wú)實(shí)質(zhì)性能量供應(yīng)，例如不加熱或不利用高剪切裝置或其它實(shí)質(zhì)性的攪拌。它們顯示熱力學(xué)穩(wěn)定性并且是單相的。亞微米液滴乳劑的顆粒可以是球形的，雖然其它結(jié)構(gòu)也是可行的，例如具有層狀、六邊形或各向同性對(duì)稱性的液晶。亞微米液滴乳劑通常含有最大尺寸(例如，平均直徑)介于約50nm-約1000nm之間，優(yōu)選介于約200nm-約300nm之間的液滴或顆粒。用水稀釋后，本發(fā)明藥物組合物通常形成乳劑。按照本發(fā)明，用水以約1:1的水和組合物之比或更多的所述水稀釋乳劑預(yù)濃縮物后可形成乳劑。按照本發(fā)明，水與組合物之比可以是，例如介于1:1和5000:1之間。例如，水與組合物之比可以是約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、200:1、300:1、500:1、1000:1或5000:1。技術(shù)人員不難確定適合于任何給定條件或情況的水與組合物具體比例。按照本發(fā)明，用水稀釋所述乳劑預(yù)濃縮物后，可形成400nm吸光度小于0.3的乳劑。本發(fā)明乳劑預(yù)濃縮物作1:100稀釋后形成的乳劑的400nm吸光度可以是，例如介于0.3-0.4之間。例如，400nm吸光度可以是約0.4、0.5、0.6、1.0、1.2、1.6、2.0、2.2、2.4、2.5、3.0或4.0。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知測(cè)定液體溶液吸光度的方法。技術(shù)人員能確定和調(diào)整本發(fā)明乳劑預(yù)濃縮物各成分的相對(duì)比例，從而能在用水稀釋后獲得屬于本發(fā)明范圍的具有任何具體吸光度的乳劑。本發(fā)明藥物組合物可以是，例如固體、半固體或液體制劑。本發(fā)明的半固體制劑可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何半固體制劑，包括例如凝膠、糊劑、乳膏和油膏。本發(fā)明藥物組合物可包含親脂相組分。用作親脂相組分的合適組分包括預(yù)水不混溶的任何藥學(xué)上可接受的溶劑。這種溶劑適當(dāng)?shù)爻チ嘶蚧旧铣チ吮砻婊钚詣┕δ?。親脂相組分可包含甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。本發(fā)明范圍內(nèi)可用的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯包括衍生自c6、c8、C1G、c12、c14、c16、c18、c21和C22脂肪酸的甘油酯。示范性甘油二酯包括，具體地說(shuō)二油精、二棕櫚油精和混合的三辛酸甘油酯-三癸酸甘油酯甘油二酯。優(yōu)選的甘油三酯包括植物油、魚油、動(dòng)物脂肪、氫化植物油、部分氫化的植物油、合成的甘油三酯、改性的甘油三酯、分餾的甘油三酯、中鏈和長(zhǎng)鏈甘油三酯、結(jié)構(gòu)化甘油三酯(structuredtriglycerides)和它們的混合物。在上述甘油三酯中，優(yōu)選的甘油三酯包括杏仁油；巴巴蘇油；琉璃苣油；黑醋栗籽油(blackcurmntseedoil);低芥酸菜籽油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉籽油；月見草油；葡萄子油；花生油；芥子油；橄欖油；棕櫚油；棕櫚仁油；花生油；菜籽油；紅花油；芝麻油；鯊魚肝油；大豆油；葵花子油；氫化蓖麻油；氫化椰油；氫化棕櫚油；氫化大豆油；氫化植物油；氫化棉籽油和蓖麻油；部分氫化的大豆油；部分(氫化)的大豆油和棉籽油；三己酸甘油酯；三辛酸甘油酯；三癸酸甘油酯；三(十一烷酸)甘油酯；三月桂酸甘油酯；三油酸甘油酯；三亞油酸甘油酯；三亞麻酸甘油酯；三辛酸/癸酸甘油酯；三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯；三辛酸/癸酸/亞油酸甘油酯；和三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯。優(yōu)選的甘油三酯是以商品名LABRAFACCC出售的中鏈甘油三酯。其它優(yōu)選的甘油三酯包括中性油，例如中性植物油，特別是分餾的椰子油，例如已知的和以商品名MIGLYOL常規(guī)使用的，包括以下產(chǎn)品MIGLYOL810;MIGLYOL812;MIGLYOL818;禾卩CAPTEX355。辛酸-癸酸甘油三酯也合適，例如已知的和以商品名MYRITOL常規(guī)使用的，包括產(chǎn)品MYRITOL813。其它合適的此類產(chǎn)品是CAPMULMCT、CAPTEX200、CAPTEX300、CAPTEX800、NEOBEEM5禾卩MAZOL1400。特別優(yōu)選的親脂相組分是產(chǎn)品MIGLYOL812。(參見美國(guó)專利號(hào)5,342,625)本發(fā)明藥物組合物還可含有親水相組分。親水相組分可含有，例如低分子量單氧或多氧垸二醇(alkanediol)的藥學(xué)上可接受的d.5烷基或四氫糠基二醚或部分醚(partial-ether)。合適的親水相組分包括，例如含2-12個(gè)，特別是4個(gè)碳原子的單氧或多氧，特別是單氧或二氧垸二醇的二醚或部分醚，特別是部分醚。優(yōu)選的單氧或多氧烷二醇部分是直鏈的。本發(fā)明所用的示范性親水相組分是那些已知的和以商品名TRANSCUTOL和COLYCOFUROL常規(guī)使用的。(參見，美國(guó)專利號(hào)5,342,625)。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，親水相組分包含1,2-丙二醇。本發(fā)明親水相組分當(dāng)然還可含有一種或多種其它成分。然而，任何其它成分可含有能足以溶解活性維生素D化合物或其模擬物的材料，從而不實(shí)質(zhì)上損傷親水相作為活性維生素D化合物或其模擬物的載體介質(zhì)的效力?？赡艿钠渌H水相組分的實(shí)例包括低級(jí)(例如，C,.5)烷醇，特別是乙醇。本發(fā)明藥物組合物也包含一種或多種表面活性劑。可與本發(fā)明聯(lián)用的表面活性劑包括親水性或親脂性表面活性劑或其混合物。特別優(yōu)選非離子親脂性表面活性劑。合適的親水性表面活性劑包括天然或氫化植物油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，即聚氧乙烯乙醇酸化(polyoxyethyleneglycolated)的天然或氫化植物油，例如聚氧乙烯乙醇酸化的蓖麻油?？刹捎酶鞣N方式獲得這種產(chǎn)物，例如按照德國(guó)Auslegeschriften1,182,388和1,518,819公開的方法，使天然或氫化蓖麻油或其餾份與環(huán)氧乙垸以例如約l:35-約l:60摩爾比的反應(yīng)，任選除去產(chǎn)物中游離的聚乙二醇組分。本藥學(xué)化合物中所用的合適親水性表面活性劑也包括聚氧乙烯-山梨糖醇-脂肪酸酯，例如單和三月桂基、棕櫚基、硬脂?；陀拖┗?，例如類型已知的和以商品名吐溫出售的，包括以下產(chǎn)品吐溫20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇單月桂酸酯)，吐溫40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇單棕櫚酸酯)，吐溫60(聚氧乙烯(20)山梨糖醇單硬脂酸酯)，吐溫80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇monooleate),吐溫65(聚氧乙烯(20)山梨糖醇三硬脂酸酯)，吐溫85(聚氧乙烯(20)山梨糖醇三油酸酯)，吐溫21(聚氧乙烯(4)山梨糖醇單月桂酸酯)，吐溫61(聚氧乙烯(4)山梨糖醇單硬脂酸酯)，和吐溫81(聚氧乙烯(5)山梨糖醇單油酸酯)。本發(fā)明組合物中所用的特別優(yōu)選的此類產(chǎn)品是上述產(chǎn)品吐溫40和吐溫80。(參見Hauer等，美國(guó)專利號(hào)5,342,625)。在本藥物化合物中也適用作親水性表面活性劑的是聚氧乙烯垸基醚；聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇和，例如脂肪酸、甘油、植物油、氫化植物油和固醇的反應(yīng)混合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；琥珀酸二辛酯、丁二酸二辛酯磺酸鈉、二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯或月桂基硫酸鈉；磷脂，特別是卵磷脂，例如大豆卵磷脂；丙二醇單脂肪酸酯和二脂肪酸酯，例如二辛酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯、炔基硬脂酸丙二醇酯、異硬脂酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯、蓖麻油酸丙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯，特別優(yōu)選丙二醇辛酸-癸酸二酯；和膽汁鹽，例如堿金屬鹽，如牛磺膽酸鈉。合適的親脂性表面活性劑包括醇類；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；膽汁酸；脂肪酸甘油酯；乙?；闹舅岣视王ィ恢舅岬图?jí)醇酯；脂肪酸聚乙二醇酯；脂肪酸聚乙二醇甘油酯；脂肪酸聚丙二醇酯；聚氧乙烯甘油酯；乳酸甘油一酯/甘油二酯；丙二醇甘油二酯；脂肪酸山梨糖醇酯；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；反式酯化的植物油；固醇類；糖酯；糖醚；蔗糖甘油酯(sucroglycerides);聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇和脂肪酸、甘油、植物油、氫化植物油和固醇中至少一種的反應(yīng)混合物；和它們的混合物。本發(fā)明藥物化合物中所用的合適親脂性表面活性劑也包含天然植物油甘油三酯和聚亞垸基多元醇的反式酯化產(chǎn)物?？砂凑?，例如美國(guó)專利號(hào)3,288,824所述的通用方法獲得本領(lǐng)域已知的這種反式酯化產(chǎn)物。它們包括各種天然(例如，非氫化)植物油的反式酯化產(chǎn)品，例如玉米油、核油、杏仁油、花生油、橄欖油和棕櫚油以及它們與聚乙二醇的混合物，特別是平均分子量為200-800的聚乙二醇。優(yōu)選將2摩爾份的天然植物油甘油三酯與1摩爾份的聚乙二醇(例如，平均分子量為200-800的)經(jīng)反式酯化獲得的產(chǎn)物。已知的各種形式的此類反式酯化產(chǎn)物以商品名LABRAFIL商業(yè)出售。適用于本發(fā)明藥物組合物的其它親脂性表面活性劑包括油可溶的維生素衍生物，例如育兒酚PEG-100琥珀酸酯("維生素ETPGS")。也適用于本發(fā)明藥物化合物的親脂性表面活性劑是甘油一酯、甘油二酯和甘油一酯/甘油二酯，特別是辛酸或癸酸與甘油的酯化產(chǎn)物；山梨糖醇脂肪酸酯；季戊四醇脂肪酸酯和聚亞烷基二醇醚，例如二油酸季戊四醇酯、二硬脂酸季戊四醇酯、單月桂酸季戊四醇酯、季戊四醇聚乙二醇醚和單硬脂酸季戊四醇酯以及季戊四醇酯脂肪酸酯，例如單油酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯和單硬脂酸甘油酯；三乙酸甘油酯或(l,2,3)-三醋精；和固醇及其衍生物，例如膽固醇及其衍生物，特別是植物甾醇，例如含有谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇及其環(huán)氧乙烷加成物的產(chǎn)品，如大豆固醇及其衍生物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該知道幾種商品化表面活性劑組合物含有少量到中等量的甘油三酯，這些甘油三酯通常是，例如反式酯化反應(yīng)中甘油三酯起始物質(zhì)反應(yīng)不完全所致。因此，適用于本藥物組合物的表面活性劑包括那些含有甘油三酯的表面活性劑。含甘油三酯的商品化表面活性劑組合物的實(shí)例包括表面活性劑家族GELUC1RES、MAISINES和MWITORS的一些成員。這些化合物的具體實(shí)例是GELUCIRE44/14(飽和的聚乙二醇化甘油酯)；GELUCIRE50/13(飽和的聚乙二醇化甘油酯)；GELUCIRE53/10(飽和的聚乙二醇化甘油酯)；GELUCIRE33/01(C8-C,8飽和脂肪酸的半合成甘油三酯)；GELUCIRE39/01(半合成甘油三酯)；其它GELUCIRES，例如37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05等；MAISINE35-1(亞油酸甘油三酯)；和IMWITOR742(辛酸/癸酸甘油三酯)。(參見美國(guó)專利號(hào)6,267,985)。本領(lǐng)域技術(shù)人員也知道甘油三酯含量明顯的其它商品化表面活性劑組合物。應(yīng)該知道含有甘油三酯以及表面活性劑的這種組合物適合于提供本發(fā)明(藥物組合物)中全部或部分的親脂相組分以及全部或部分的表面活性劑。本發(fā)明組合物中各成分的相對(duì)比例當(dāng)然會(huì)根據(jù)有關(guān)組合物的具體類型而極為不同。這些相對(duì)比例當(dāng)然也會(huì)根據(jù)組合物中各組分的具體功能而有所不同。這些相對(duì)比例也會(huì)根據(jù)產(chǎn)品組合物所用的具體組分和所需的物理性質(zhì)而有所不同，例如以局部應(yīng)用的組合物為例，它是自由流動(dòng)的液體還是糊劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員一般能確定任何具體例子中的可操作比例。因此，所有指示的比例和下文所述的相對(duì)重量范圍只應(yīng)理解為優(yōu)選的或個(gè)別的創(chuàng)造性指導(dǎo)，而不是限制本發(fā)明最廣泛的方面。根據(jù)組合物的總重，本發(fā)明親脂相組分的適合含量以重量計(jì)是約30%-約90%。根據(jù)組合物的總重，本發(fā)明親脂相組分的含量以重量計(jì)優(yōu)選約50%-約85%。根據(jù)組合物的總重，本發(fā)明一種或多種表面活性劑的適合含量以重量計(jì)是約1%-約50%。根據(jù)組合物的總重，本發(fā)明一種或多種表面活性劑的含量以重量計(jì)優(yōu)選約5%-約40%。本發(fā)明組合物中活性維生素D化合物或其模擬物的含量當(dāng)然會(huì)根據(jù)，例如所需的給藥途徑和其它組分的存在含量而有所不同。然而，根據(jù)組合物的總重，本發(fā)明活性維生素D化合物或其模擬物的適合含量以重量計(jì)是約0.005%-約20%。根據(jù)組合物的總重，本發(fā)明活性維生素D化合物或其模擬物的含量重量計(jì)優(yōu)選約0.01%-15%。根據(jù)組合物的總重，本發(fā)明親水相組分的適合含量以重量計(jì)是約2%-約20%。根據(jù)組合物的總重，本發(fā)明親水相組分的含量以重量計(jì)優(yōu)選約5%-約15%。本發(fā)明藥物組合物可以采取半固體制劑。屬于本發(fā)明范圍的半固體制劑可包含，例如根據(jù)組合物的總重，含量以重量計(jì)是約60%-約80%的親脂相組分；根據(jù)組合物的總重，含量以重量計(jì)是約5%-約35%的表面活性劑；根據(jù)組合物的總重，含量以重量計(jì)是約0.01%-約15%的維生素D化合物或其模擬物。本發(fā)明藥物組合物可以為液體制劑。屬于本發(fā)明范圍的液體制劑可包含，例如根據(jù)組合物的總重，含量以重量計(jì)是約50%-約60%的親脂相組分；根據(jù)組合物的總重，含量以重量計(jì)是約4%-約25%的表面活性劑；根據(jù)組合物的總重，含量以重量計(jì)是約0.01%-約15%的維生素0化合物或其模擬物；和根據(jù)組合物的總重，含量以重量計(jì)是約5%-約10%的親水相組分?？捎玫钠渌M合物包括以下組合物，其中根據(jù)排除活性維生素D化合物或其模擬物的組合物總重，各組分的百分比以重量計(jì)a.Gelucire44/14約50%Miglyo1812約50%;b.Gelucire44/14約50%維生素ETPGS約10%Miglyol812約40%;Gelucire44/14約50%維生素ETPGS約20%Miglyol812約30%;Gelucire44/14約40%維生素ETPGS約30%Miglyol812約30%;Gelucire44/14約40%維生素ETPGS約20%Miglyol812約40%;Gelucire44/14約30%維生素ETPGS約30%Miglyo812約40%;Gelucire44/14約20%維生素ETPGS約30%Miglyol812約50%;維生素ETPGS約50%Miglyol812約50%;Gelucire44/14約60%維生素ETPGS約25%Miglyol812約15%;Gelucire50/13約50%Miglyol812約50%;Gelucire50/13約50%維生素ETPGS約10%Miglyol812約40%;Gelucire50/13約50%維生素ETPGS約20%Miglyol812約30%;Gelucire50/13約40%36j.Gelucire50/13維生素ETPGSMiglyol812356<5》\》\維生素ETPGS約30%Miglyol812約30%;0.Gelucire50/13約40%維生素ETPGS約20%Miglyol812約40%;p'Gelucire50/13約30%維生素ETPGS約30%Miglyol812約40%;q.Gelucire50/13約20%維生素ETPGS約30%Miglyol812約50%;r.Gelucire50/13約60%維生素ETPGS約25%Miglyol812約15%;s.Gelucire44/14約50%PEG4000約50%;t.Gelucire50/13約50%PEG4000約50%;u.維生素ETPGS約50%PEG4000約50%;V.Gelucire44/14約33.3%維生素ETPGS約33.3%PEG4000約33.3%;w.Gelucire50/13約33.3%維生素ETPGS約33.3%PEG4000約33.3%;X.Gelucire44/14約50%維生素ETPGS約50%;y-Gelucire50/13約50%維生素ETPGS約50%;z.維生素ETPGS約5%Miglyol812約95%;aa.維生素ETPGS約5%Miglyol812約65%PEG4000約30%;ab.維生素ETPGS約10%Miglyol812約90%;維生素ETPGS約5%Miglyol812約85%PEG4000約10%;和ad.維生素ETPGS約10%Miglyol812約80%PEG4000約10%。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，藥物組合物包含活性維生素D化合物或其模擬物、親脂性組分和表面活性劑。所述親脂性組分的含量可以是從約1%-約100%的任何百分比。所述親脂性組分的含量可以是約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、61、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%。所述表面活性劑的含量可以是從約1%-約100%的任何百分比。所述表面活性劑的含量可以是約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、61、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%。在一^個(gè)實(shí)施方式中，所述親脂性組分是MIGLYOL812，所述表面活性劑是維生素ETPGS。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物包含50%MIGLYOL812和50%維生素ETPGS，90%MIGLYOL812和10%維生素ETPGS，或95%MIGLYOL812和5%維生素ETPGS。在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，藥物組合物包含活性維生素D化合物或其模擬物和親脂性組分，例如約100%MIGLYOL812。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物包含50%MIGLYOL812、50%維生素ETPGS和少量BHA及BHT。該制劑在化學(xué)上和物理上均顯示出乎意料地穩(wěn)定(見實(shí)施例3)。穩(wěn)定性提高使組合物的儲(chǔ)存期更長(zhǎng)。重要的是，穩(wěn)定性使得該組合物能在室溫下儲(chǔ)存，從而避免了冷凍保存的復(fù)雜性和成本。此外，對(duì)于過(guò)度增殖性疾病和其它病癥的治療，該組合物適合于口服給藥，其顯示能溶解高劑量的活性維生素D化合物或其模擬物，從而能高劑量脈沖給予活性維生素D化合物或其模擬物。含有活性維生素D化合物或其模擬物的本發(fā)明藥物組合物還包含一種或多種添加劑。本領(lǐng)域已知的添加劑包括，例如防粘劑、消泡劑、緩沖劑、抗氧化劑(如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)和育兒酚，如a-育兒酚(維生素E))、防腐劑、螯合劑、粘度調(diào)節(jié)劑(viscomodulators)、張力劑(tonicifier)、調(diào)味料、著色劑、芳香劑、遮光劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑和它們的混合物。根據(jù)所需的特性，本領(lǐng)域技術(shù)人員不難確定這種添加劑的含量。例如，根據(jù)組合物的總重，抗氧化劑的含量以重量計(jì)是約0.05%-約0.35%。添加劑也可包括增稠劑。合適的增稠劑可以是本領(lǐng)域已知和使用的那些，包括，例如藥學(xué)上可接受的聚合物質(zhì)和無(wú)機(jī)增稠劑。本藥物組合物中所用的示范性增稠劑包括聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物樹脂，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸樹脂；纖維素和纖維素衍生物，包括烷基纖維素，如甲基纖維素、乙基纖維素和丙基纖維素；羥基烷基-纖維素，如羥丙基纖維素和羥丙基垸基-纖維素，如羥丙基-甲基-纖維素；酰化纖維素，如醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose-acetatephthallates)、醋酸琥珀酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；和它們的鹽，如羧甲基纖維素鈉；聚乙烯吡咯烷酮，包括例如聚-N-乙烯吡咯垸酮和乙烯吡咯烷酮共聚物，如乙烯吡咯垸酮-醋酸乙烯酯共聚物；聚乙烯樹脂，例如包括聚乙酸乙烯酯和醇類，以及其它聚合物質(zhì)，包括黃蓍膠(gumtraganth)、阿拉伯樹膠(gumarabicum)、藻酸鹽類，如海藻酸及其鹽，如海藻酸鈉；和無(wú)機(jī)增稠劑，如凹凸棒石(atapulgite)、膨潤(rùn)土和硅酸鹽，包括親水性二氧化硅產(chǎn)物，如烷化(例如甲基化的)硅膠，特別是膠態(tài)二氧化硅產(chǎn)物。例如，可包含上文所述的這種增稠劑來(lái)提供緩釋作用。然而，需要口服給藥時(shí)，通常不需要使用上述增稠劑，其通常不是優(yōu)選的。另一方面，在例如預(yù)計(jì)要局部應(yīng)用時(shí)指明使用增稠劑。本發(fā)明組合物可采用任何合適的方式給予，例如口服給予，如單位劑型，如溶液，硬或軟包裹形式，包括明膠包裹的形式；胃腸道外或局部給予，如涂布至皮膚，如乳膏、糊劑、洗液、凝膠、軟膏、泥敷劑、泥罨劑、硬膏劑、真皮貼劑等；作為醫(yī)學(xué)儀器，例如支架的包衣；或用于眼科應(yīng)用，例如眼-滴劑、-洗液或凝膠制劑。也可采用易于流動(dòng)的形式，例如溶液和乳液，如用于傷口內(nèi)注射，或可直腸給藥，例如作為灌腸劑。當(dāng)將本發(fā)明組合物配制成單位劑型時(shí)，每單位劑量中活性維生素D化合物或其模擬物的含量?jī)?yōu)選介于1-200pg之間。每單位劑量中活性維生素D化合物或其模擬物的含量更優(yōu)選約為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200(ig或其中的任何含量。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，每單位劑量中活性維生素D化合物或其模擬物的含量為約5)ig-約180(ig，更優(yōu)選約10lug-約135貼，更優(yōu)選約45pg。在一個(gè)實(shí)施方式中，單位劑型包含45、卯、135或180iug的鈣三醇。當(dāng)這些組合物的單位劑型是膠囊時(shí)，膠囊中各組分的總含量?jī)?yōu)選約10-1000HL。膠囊中各組分的總含量更優(yōu)選約100-300pL。在另一實(shí)施方式中，膠囊中各組分的總含量?jī)?yōu)選約10-1500mg，更優(yōu)選約100-1000mg。在一個(gè)實(shí)施方式中，總含量約為225、450、675或900mg。在一個(gè)實(shí)施方式中，單位劑型是含有45、90、135或180iag鈣三醇的膠囊。可用本發(fā)明方法治療的動(dòng)物包括可從給予本發(fā)明化合物中獲益的所有動(dòng)物。這種動(dòng)物包括人、寵物，例如狗和貓，以及獸醫(yī)學(xué)動(dòng)物，例如奶牛、豬、綿羊、山羊等。以下實(shí)施例對(duì)于本發(fā)明方法是說(shuō)明性而非限制性的。各種條件和參數(shù)的其它合適改進(jìn)和改動(dòng)是醫(yī)學(xué)治療和藥物科學(xué)中正常遇到的，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)此顯而易見，這些改進(jìn)和改動(dòng)應(yīng)屬于本發(fā)明的構(gòu)思和范圍。實(shí)施例1制備半固體鈣三醇制劑制備含有表1所列成分的5種半固體鈣三醇制劑(SS1-SS5)。最終制劑的每克半固體制劑含有0.28mg鈣三醇。表l:半固體鈣三醇制劑的構(gòu)成<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>所顯示的含量以克計(jì)1.制備載體如下所述制備表1所列的5種100g半固體鈣三醇制劑(SS1-SS5)。除f丐三醇以外，將所列的各成分混合在合適的玻璃容器中，攪拌直至均勻。在6(TC加熱維生素ETPGS和GELUCIRE44/14，再稱重并加入制劑中。2.制備活性制劑在^6(TC加熱半固體載體并均漿。在弱光下，將12±1mg鈣三醇稱入具有螺旋帽的其它玻璃瓶中，每種制劑一瓶。(鈣三醇對(duì)光敏感，操作鈣三醇/鈣三醇制劑時(shí)應(yīng)使用弱光/紅光)。重量記錄精確至0.1mg。將鈣三醇置于瓶中后立即給各瓶蓋上蓋子。然后，采用下式計(jì)算得到0.208mg/g濃度需要的各載體量Cw/0.208=所需的載體量其中(^=鈣三醇的重量，以mg計(jì)，和0.208=鈣三醇的終濃度(mg/g)。最后將合適量的各載體加入含有鈣三醇的各瓶中。加熱(^6(TC)制劑同時(shí)攪拌以溶解鈣三醇。實(shí)施例2制備其它制劑按照實(shí)施例1的方法，制備含有表2所列成分的12種不同的鈣三醇制劑。表2:制劑構(gòu)成<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>所顯示的含量以克計(jì)實(shí)施例3穩(wěn)定的單位劑量制劑制備鈣三醇的制劑以獲得表3所示的組合物。將維生素ETPGS加熱至約50°C，與MIGLYOL812以適當(dāng)比例混合。將BHA和BHT加入各制劑以達(dá)到最終制劑中各自為0.35%w/w。表3:鈣三醇制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>制劑制備后，將制劑2-4加熱至約5(TC，與鈣三醇混合產(chǎn)生O.lng鈣三醇/mg總制劑。然后將含鈣三醇的這些制劑加入(約250pL)25mL容量瓶中，加入去離子水至25mL標(biāo)記處。然后旋振溶液，立即檢測(cè)各制劑在混合(初次)后以及混合后靜置10分鐘的400nm吸光度。如表4所示，所有三種制劑與水混合后產(chǎn)生乳白色溶液。制劑4顯示形成穩(wěn)定的混懸液，10分鐘后400nm吸光度未檢測(cè)到變化。表4:懸浮在水中的制劑吸光度<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>為進(jìn)一步評(píng)估鈣三醇制劑，進(jìn)行溶解性研究來(lái)評(píng)估各種制劑中溶解的鈣三醇含量。將制劑加熱至5(TC，然后加入合適量的鈣三醇來(lái)制備鈣三醇濃度從0.1到0.6pg鈣三醇/mg制劑。然后將這些制劑冷卻至室溫，通過(guò)光學(xué)顯微鏡(使用和不使用偏振光)測(cè)定是否存在未溶解的l丐三醇。對(duì)于各制劑，鈣三醇能溶解得到測(cè)試的最高濃度，0.6ng鈣三醇/mg制劑。目前II期臨床試驗(yàn)使用45pg的鈣三醇劑量。為開發(fā)含該劑量的膠囊，用0.2ng鈣三醇/mg制劑和0.35%w/w的BHA及BHT制備各制劑。將散裝制劑混合物以225mg的質(zhì)量(45)ag鈣三醇)填充入3號(hào)硬明膠膠囊。然后在5。C、25°C/60%相對(duì)濕度(RH)，30°C/65%RH和40。C/75%RH分析膠囊的穩(wěn)定性。在合適的時(shí)間點(diǎn)分析穩(wěn)定性樣品中完整鈣三醇的含量和膠囊的溶解情況。將3粒打開的膠囊溶解在5mL甲醇中，維持于5。C，然后分析測(cè)定膠囊中鈣三醇的含量。然后利用反相HPLC分析溶解的樣品。3(TC利用APhemonexHypersilBDSC18柱，乙腈梯度為55%乙腈水溶液-95%乙腈，洗脫流速為1.0mL/分鐘。在265nm檢測(cè)峰，每次操作注射25pL樣品。如表5所報(bào)道的，比較樣品的峰面積與參比標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)計(jì)算鈣三醇含量。6個(gè)小容量溶解容器中分別放入一粒膠囊，每個(gè)容器中裝有50mL含0.5。/。十二烷基硫酸鈉的去離子水。37°C，75轉(zhuǎn)/分鐘混合后，在30、60和90分鐘取樣。將100pL樣品注射到BetasilC18柱上，3(TC用50:40:10的乙腈水四氫呋喃為流動(dòng)相以1mL/分鐘操作(在265nm檢測(cè)峰)。報(bào)道了6粒膠囊的90分鐘溶解測(cè)試結(jié)果的平均值(表6)。如表5所示，化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)果表明降低MIGLYOL812含量同時(shí)增加維生素ETPGS含量能提高完整鈣三醇的回收率。制劑4(50:50MIGLYOL812/維生素ETPGS)是化學(xué)上最穩(wěn)定的制劑，處于25。C/60。/。RH3個(gè)月后，完整鈣三醇的回收率只有稍許降低，從而能在室溫保存。表5:硬明膠膠囊中C每個(gè)膠囊填充225mg總質(zhì)量，45)iig鈣三醇)鈣三醇制劑的化學(xué)穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>a.試驗(yàn)結(jié)果表明根據(jù)每個(gè)膠囊45pg含量，鈣三醇相對(duì)于預(yù)計(jì)值的百分比。數(shù)值包括作為鈣三醇活性異構(gòu)體的前鈣三醇(pre-calcitriol)。表6:硬明膠膠囊中(每個(gè)膠囊填充225mg總質(zhì)量，45|ag鈣三醇)鈣三醇制劑的物理穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>a.如所述溶解膠囊，根據(jù)每個(gè)膠囊45ng鈣三醇的標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)計(jì)含量計(jì)算鈣三醇％。該活性異構(gòu)體(前鈣三醇)不包括在溶解鈣三醇％的計(jì)算中。所報(bào)道的數(shù)值是90分鐘樣品的。通過(guò)膠囊在各穩(wěn)定性條件保存后的溶解性能評(píng)估這些制劑的物理穩(wěn)定性。與化學(xué)穩(wěn)定性一樣，MIGLYOL812含量降低以及維生素ETPGS含量增加能提高制劑的溶解特性(表6)。制劑4(50:50MIGLYOL812/維生素ETPGS)具有最佳溶解特性以及合適的室溫保存穩(wěn)定性。實(shí)施例4II期臨床試驗(yàn)美國(guó)和加拿大的58個(gè)中心招募了250位前列腺癌患者。該項(xiàng)研究中，所有患者接受Taxotere⑧(一種紫杉垸類化療劑藥物)化療治療。Taxotere⑧批準(zhǔn)用于前列腺癌和其它類型的癌癥。地塞米松也可與Taxotere⑧聯(lián)合給藥以盡可能降低Taxotere⑧相關(guān)的某些副作用(過(guò)敏反應(yīng)和液體潴流)。除Taxotere⑧和地塞米松外，用鈣三醇隨機(jī)治療一半患者，另一半接受安慰劑。在化療前一天給予鈣三醇，3粒膠囊(每粒15pg)，每周一次。在90位以上癌癥患者中(進(jìn)行的)以前研究提示每周給藥使患者能接受高劑量的鈣三醇，同時(shí)盡可能降低高血l丐的副作用(高爭(zhēng)丐血癥)。將75mg/i^體表面積的相同Taxotere⑧劑量給予只接受Taxotere⑧或聯(lián)合接受Taxotere⑧與鐘三醇的患者。與用Taxotere⑧而不用轉(zhuǎn)三醇治療的患者相比，通過(guò)HDPA接受Taxotere和鈣三醇的患者很少發(fā)生心血管問(wèn)題。這些心血管問(wèn)題包括心腦血管問(wèn)題或中風(fēng)，其中單用Taxotere⑧治療的125位患者中有兩位發(fā)生中風(fēng)，而通過(guò)HDPA用Taxotere⑧和鈣三醇治療的125位患者中沒人中風(fēng)。此外，未接受鈣三醇的125位患者中有6位發(fā)生深部靜脈血栓形成或血栓性靜脈炎，而通過(guò)HDPA接受鈣三醇的125位患者中有兩人產(chǎn)生該狀況。另外，單用Taxotere⑧治療的125位患者中有兩位發(fā)生心肌梗塞或心肌缺血，而通過(guò)HDPA用Taxotere⑧和鈣三醇治療的125位患者中沒有?，F(xiàn)已完全描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該知道，可以在廣泛而等價(jià)的條件、制劑和其它參數(shù)范圍中作出同樣發(fā)明而不影響本發(fā)明或其任何實(shí)施方式的范圍。本文引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物全文納入本文作為參考。權(quán)利要求1.一種預(yù)防、治療或緩解血栓性疾病的方法，包括通過(guò)高劑量脈沖給藥(HDPA)給予需要這種治療的動(dòng)物包含有效量的活性維生素D化合物或其模擬物的藥物組合物。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物選自鈣三醇、la-骨化醇和骨化二醇。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物是鈣三醇。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物是la-骨化醇。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物是骨化二醇。6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物作為單位劑型給予，所述劑型含有約10pg-約75pg鈣三醇，約50y。MIGLYOL812和約50%育兒酚PEG-1000琥珀酸酯(維生素ETPGS)。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物作為單位劑型給予，所述劑型含有約45ing鈣三醇，約50%MIGLYOL812，約50%維生素ETPGS，BHA和BHT。8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述單位劑型是膠囊，其中所述膠囊中各成分的總體積介于約10pL-約1000pL之間。9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述HDPA的給予頻率不超過(guò)3天1次。10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D經(jīng)口服、靜脈內(nèi)、胃腸道外、直腸、舌下、肌肉內(nèi)、局部、鼻部或透皮給予。11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，還包括給予一種或多種治療劑。12.如權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于，所述一種或多種治療劑是所述血栓形成的促進(jìn)因素。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述一種或多種治療劑選自血管舒張劑、免疫抑制劑、抗炎藥和膠原合成酶抑制劑、放線菌素D、依立替康、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱、SN-38、氮雜胞苷、沙利度胺、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素、硝酸鹽類、鈣通道阻斷劑、水蛭素、伊洛前列素、西羅莫司、依維莫司、A24、曲尼司特、地塞米松、他克莫司、溴氯哌喹酮、丙基羥化酶、C-蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、皮質(zhì)激素、非類固醇抗炎藥、np-雌二醇、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、秋水仙素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子拮抗劑、組胺拮抗劑、洛伐他丁、硝普鹽、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素抑制劑、蘇拉明、5-羥色胺阻斷劑、硫蛋白酶抑制劑、血小板衍生生長(zhǎng)因子拮抗劑、氧化氮、血管肽素和抗腫瘤藥物，包括紫杉醇和多西他賽。14.如權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于，所述一種或多種治療劑是抗血栓形成藥物。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述一種或多種治療劑選自抗凝劑、抗血小板藥物、肝素、阿司匹林、Ilb/IIa受體的阻斷劑、水蛭素、血小板衍生生長(zhǎng)因子拮抗劑、香豆素、雙羥香豆素、華法林、檸檬酸葡萄糖、來(lái)匹盧定、噻氯匹啶、氯吡格雷、替羅非班、阿戈托班和埃替非巴肽。16.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述一種或多種治療劑是紫杉垸。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述紫杉垸是紫杉醇或多西他賽。18.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述血栓性疾病選自靜脈和動(dòng)脈血栓形成、充血性心力衰竭、短暫缺血發(fā)作、中風(fēng)、肺部栓塞、動(dòng)脈栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血、心肌梗塞、腦血栓形成和缺血、動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化、心絞痛、外周血管病、先兆子癇、和血管成形術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)或移植物吻合術(shù)后的再狹窄。全文摘要本發(fā)明涉及預(yù)防、治療或緩解動(dòng)物的血栓性疾病的方法，包括給予該動(dòng)物活性維生素D化合物或其模擬物。按照本發(fā)明，可通過(guò)HDPA給予活性維生素D化合物或其模擬物，從而能給予動(dòng)物高劑量的該活性維生素D化合物或其模擬物而不誘導(dǎo)嚴(yán)重的有癥狀高鈣血癥。本發(fā)明也涉及通過(guò)聯(lián)合給予動(dòng)物活性維生素D化合物或其模擬物與一種或多種其它治療性藥物來(lái)預(yù)防、治療或緩解動(dòng)物的血栓性疾病的方法。文檔編號(hào)C07C401/00GK101115487SQ200680004423公開日2008年1月30日申請(qǐng)日期2006年1月5日優(yōu)先權(quán)日2005年1月5日發(fā)明者B·S·古德溫,J·G·柯德,T·M·比爾,W·D·埃內(nèi)申請(qǐng)人:諾瓦西股份有限公司