專利名稱：一種制備4－氨基－2－三氟甲基苯甲腈的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的方法。
背景技術(shù)：
比卡魯胺是一種抗雄激素的非皮質(zhì)類固醇，廣泛應(yīng)用于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等頑癥的治療與預(yù)防。比卡魯胺具有很好的耐受性，服用后無(wú)任何甾體活性的效應(yīng)，沒(méi)有明顯血管和代謝方面的副作用，很少有病人(包括高齡者)因服藥有不良反應(yīng)而停藥。該藥是Casodex(英國(guó)Zeneca)研制生產(chǎn)的，于1994年在英國(guó)上市，而后陸續(xù)在美國(guó)、中國(guó)等幾十個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲準(zhǔn)上市。從國(guó)家醫(yī)藥監(jiān)督管理局查證，比卡魯胺(進(jìn)口)在我國(guó)行政保護(hù)期已于2005年10月截止。國(guó)內(nèi)所有醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)均可生產(chǎn)各種劑型的比卡魯胺。目前除了英國(guó)捷利康有限公司生產(chǎn)50毫克片劑外，國(guó)內(nèi)浙江臺(tái)州市東東醫(yī)藥化工有限公司等幾家公司已開(kāi)始仿造生產(chǎn)銷售該產(chǎn)品。由于4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈是合成比卡魯胺的關(guān)鍵中間體，4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的需求量將急劇上升。目前合成該中間體的方法是以鄰三氟甲基苯胺為起始原料，通過(guò)重氮化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、氨基置換、鐵粉還原四步法合成該產(chǎn)品。這種制備方法的技術(shù)路線如下
從上述技術(shù)路線可以清楚地看出，在重氮化步驟中所使用原料多，需要?dú)滗逅帷溲趸c、亞硝酸鈉等原料，操作煩瑣，副產(chǎn)物多，必須提純，且鄰三氟甲基溴苯的收率低，只有60％左右。在鐵粉還原步驟中，必須使用溶劑萃取目標(biāo)物，在萃取過(guò)程中4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈很容易與鐵粉混合在一起，因而萃取十分困難，必須反復(fù)萃取，一般需萃取5～6次，不僅需要大量的溶劑，而且鐵粉還原后還會(huì)影響目標(biāo)物的色澤和純度，整個(gè)制備過(guò)程的反應(yīng)條件不易控制，目標(biāo)物的收率僅有30％左右，質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)品色澤差，生產(chǎn)成本明顯偏高，同時(shí)制備過(guò)程中所產(chǎn)生的污水量大，不宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的新方法。
本發(fā)明所述生產(chǎn)4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的新方法，是以間三氟甲基氟苯為主原料，經(jīng)過(guò)定位溴化、氰基置換和氨解取代三步法合成4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈。
制備步驟如下第一步定位溴化將間三氟甲基氟苯、冰乙酸、濃硫酸放入反應(yīng)鍋中，通過(guò)混合攪拌、升溫回流，分批加入二溴海因，反應(yīng)5～7小時(shí)，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯，其中二溴海因與間三氟甲基氟苯之間的摩爾比為0.6∶1，冰乙酸用量為每公斤間三氟甲基氟苯4～5升；濃硫酸與間三氟甲基氟苯的重量比為(5～20)∶100；第二步氰基置換取喹啉、氰化亞銅在攪拌回流狀態(tài)下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反應(yīng)20小時(shí)左右，水汽蒸餾出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈，喹啉的用量為每公斤4-氟-2-三氟甲基溴苯3～5升；氰化亞銅與4-氟-2-三氟甲基溴苯摩爾比為(1～1.1)∶1；第三步氨解取代將4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于乙醇中，并通入液氨，密閉升溫至120℃反應(yīng)8小時(shí)，得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品，最后用甲苯精制得成品。液氨與4-氟-2-三氟甲基苯甲腈摩爾比為1.5∶1，乙醇用量為每公斤4-氟-2-三氟甲基苯甲腈3～5升；甲苯用量為每公斤4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品4～8升。
本發(fā)明的制備路線如下 由于本發(fā)明是以間三氟甲基氟苯為初始原料，制備過(guò)程中所用冰乙酸、濃硫酸、二溴海因、喹啉、氰化亞銅、液氨和乙醇都是市場(chǎng)易購(gòu)產(chǎn)品，且強(qiáng)酸和氰化亞銅的用量比現(xiàn)有制備方法少，使用量較大的是冰乙酸、二溴海因、喹啉、液氨和乙醇，這種制備工藝不僅原料易取、工藝簡(jiǎn)單、路線短、操作簡(jiǎn)便，只需三步就能獲得含量99％以上的高純度的目標(biāo)物，產(chǎn)品的總收率達(dá)到73％～75％，排放物中有害物極少且容易處理，產(chǎn)品色澤一致，生產(chǎn)成本低。


圖1為本發(fā)明的工藝流程具體實(shí)施例方式下面舉例說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)施方法，
實(shí)施例1第一步定位溴化將200kg間三氟甲基氟苯、80kg冰乙酸、35kg濃硫酸放入反應(yīng)鍋中，混合攪拌、升溫回流，分批加入188kg二溴海因，反應(yīng)6小時(shí)，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯260kg，含量98％以上；第二步氰基置換取250kg喹啉、106kg氰化亞銅在攪拌回流狀態(tài)下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反應(yīng)20小時(shí)，水汽蒸餾出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈200kg；第三步氨解取代將第二步獲得的4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于350kg的乙醇中，通入液氨27kg，密閉升溫至120℃反應(yīng)8小時(shí)得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品185kg，最后用170kg甲苯精制得成品168kg；經(jīng)HPLC分析目標(biāo)產(chǎn)品的純度達(dá)到99.2％。
實(shí)施例2第一步定位溴化將250kg間三氟甲基氟苯、100kg冰乙酸、44kg濃硫酸放入反應(yīng)鍋中，混合攪拌、升溫回流，分批加入235kg二溴海因，反應(yīng)6.5小時(shí)，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯；第二步氰基置換取310kg喹啉、132kg氰化亞銅在攪拌回流狀態(tài)下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反應(yīng)22小時(shí)，水汽蒸餾出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈；第三步氨解取代將第二步獲得的4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于440kg的乙醇中，通入液氨34kg，密閉升溫至122℃反應(yīng)10小時(shí)得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品211kg，最后用215kg甲苯精制得成品186kg；經(jīng)HPLC分析目標(biāo)產(chǎn)品的純度達(dá)到99.3％。
權(quán)利要求
1.制備4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的新方法，其特征是以間三氟甲基氟苯為主原料，經(jīng)過(guò)定位溴化、氰基置換和氨解取代三步法合成獲得，制備步驟如下第一步定位溴化將間三氟甲基氟苯、冰乙酸濃硫酸放入反應(yīng)鍋中，通過(guò)混合攪拌、升溫回流，分批加入二溴海因，反應(yīng)5～7小時(shí)，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯，其中二溴海因與間三氟甲基氟苯之間的摩爾比為0.6∶1，冰乙酸用量為每公斤間三氟甲基氟苯4～5升；濃硫酸與間三氟甲基氟苯的重量比為(5～20)∶100；第二步氰基置換取喹啉、氰化亞銅在攪拌回流狀態(tài)下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完同流反應(yīng)20小時(shí)左右，水汽蒸餾出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈，喹啉的用量為每公斤4-氟-2-三氟甲基溴苯3～5升；氰化亞銅與4-氟-2-三氟甲基溴苯摩爾比為(1～1.1)∶1；第三步氨解取代將4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于乙醇中，并通入液氨，密閉升溫至120℃反應(yīng)8小時(shí)，得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品，最后用甲苯精制得成品，液氨與4-氟-2-三氟甲基苯甲腈摩爾比為1.5∶1，乙醇用量為每公斤4-氟-2-三氟甲基苯甲腈3～5升；甲苯用量為每公斤4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品4～8升。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了制備4－氨基－2－三氟甲基苯甲腈的新方法，它是以間三氟甲基氟苯為主原料，經(jīng)過(guò)定位溴化、氰基置換和氨解取代三步法合成獲得。制備所用冰乙酸、濃硫酸、二溴海因、喹啉、氰化亞銅、液氨和乙醇都是市場(chǎng)易購(gòu)產(chǎn)品，且強(qiáng)酸和氰化亞銅的用量比現(xiàn)有制備方法少，使用量較大的是冰乙酸、二溴海因、喹啉、液氨和乙醇。這種制備工藝不僅原料易取、工藝簡(jiǎn)單、路線短、操作簡(jiǎn)便，只需三步就能獲得含量99％以上的高純度的目標(biāo)物，產(chǎn)品的總收率達(dá)到73％～75％，排放物中有害物極少且容易處理，產(chǎn)品色澤一致，生產(chǎn)成本低。
文檔編號(hào)C07C253/00GK1810775SQ200610038428
公開(kāi)日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2006年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月21日
發(fā)明者唐保清 申請(qǐng)人:唐保清