專利名稱：制備他汀類藥物的有用的方法和中間化合物的制作方法
專利說明制備他汀類藥物的有用的方法和中間化合物 本發(fā)明涉及制備他汀類藥物(statins)的有用的方法和中間化合物。
根據(jù)本發(fā)明，提供了制備式(7)化合物的方法
其中，R為任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；條件是R不為式(a)化合物
其中， Ra代表烷基，例如C1-6烷基，并且優(yōu)選異丙基； Rb代表芳基，優(yōu)選4-氟苯基； Rc代表氫、保護基或烷基，例如C1-6烷基，并且優(yōu)選甲基；且 Rd代表氫、保護基或SO2Re基，其中Re為烷基，例如C1-6烷基，并且優(yōu)選甲基， 該方法包括 a)羥基化式(1)化合物
以生成式(2)化合物
在式(1)中，Y代表鹵基，優(yōu)選Cl或Br；P1代表氫或保護基，且W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護基， b)氧化式(2)化合物以生成式(3)化合物
c)將式(3)化合物與式(4)化合物
偶聯(lián)，以生成式(5)化合物
在式(4)中，Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X為陰離子，且R11和R12各自獨立為烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選苯基， d)當(dāng)W代表-OP2時，除去任何的P2保護基，并氧化式(5)化合物以生成式(6)化合物
和 e)使W代表＝O時的式(5)化合物，或者使式(6)化合物開環(huán)，除去任何的P1保護基，并任選地除去任何附加保護基以生成式(7)化合物。
在步驟(e)中，任何的P1保護基和任何附加保護基可以在式(5)化合物或式(6)化合物開環(huán)之前、開環(huán)時或開環(huán)之后單獨地或同時地除去。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了制備式(7)化合物的方法
其中，R是選自下列的基團


或
且其中R1代表氫、保護基或任選取代的烴基；優(yōu)選烷基，例如C1-6烷基； R2代表任選取代的?；瑑?yōu)選烷?；鏑1-8烷?；?，并且優(yōu)選-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基團； R3代表任選取代的?；瑑?yōu)選烷?；鏑1-8烷?；?，并且優(yōu)選-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基團； R4代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基； R5代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的烷基，例如C1-6烷基，更優(yōu)選環(huán)丙基； R6代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基； R7代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的烷基，例如C1-6烷基，更優(yōu)選異丙基； R8代表任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，優(yōu)選為任選取代的芳基或任選取代的芳香雜環(huán)基，更優(yōu)選為甲基四唑基(methyltetrazoyl)； R9代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基； R10代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基， 該方法包括 a)羥基化式(1)化合物
以生成式(2)化合物
式(1)中，Y代表鹵基，優(yōu)選Cl或Br；P1代表氫或保護基，且W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護基， b)氧化式(2)化合物以生成式(3)化合物
c)將式(3)化合物與式(4)化合物
偶聯(lián)，以生成式(5)化合物
式(4)中，Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X為陰離子，且R11和R12各自獨立為烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選苯基， d)當(dāng)W代表-OP2時，除去任何的P2保護基，并氧化式(5)化合物以生成式(6)化合物
和 e)使W代表＝O時的式(5)化合物，或者使式(6)化合物開環(huán)、除去任何的P1保護基，并任選地除去任何附加保護基以生成式(7)化合物。
在步驟(e)中，任何的P1保護基和任何附加保護基可以在式(5)化合物或式(6)化合物的開環(huán)之前、開環(huán)時或開環(huán)之后單獨地或同時地除去。
此外，式(8)化合物
可通過還原式(7)化合物而獲得，式(8)化合物中，R具有與上文中R7相同的定義，或者，可將式(5)化合物或式(6)化合物還原為相應(yīng)的式(9)化合物或式(10)化合物
然后，可將W代表-OP2時的式(9)化合物轉(zhuǎn)變成式(10)化合物，可通過除去任何的P2保護基并氧化式(9)化合物以生成式(10)化合物，然后，W代表＝O時的式(9)化合物，或式(10)化合物可通過開環(huán)、除去任何的P1保護基、并且任選地除去任何附加保護基以生成式(8)化合物。任何的P1保護基和任何附加保護基可以在式(9)化合物或式(10)化合物的開環(huán)之前、開環(huán)時或開環(huán)之后單獨地或同時地除去。
可由P1和P2代表的保護基包括醇保護基，其例子為本技術(shù)領(lǐng)域所熟知。特定的例子包括四氫吡喃基、苯甲基和甲基。優(yōu)選的保護基為甲硅烷基，例如三芳基甲硅烷基，尤其是三烷基甲硅烷基。特別優(yōu)選的例子為三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基。
可由P1和P2代表的保護基可以是相同或不同的。當(dāng)保護基P1和P2不同時，有利的是，這可使僅P1或P2選擇性地除去。優(yōu)選地，當(dāng)保護基P1和P2不同時，P1為甲硅烷基且P2為甲基。
可由R1代表的保護基包括醇保護基，其例子為本技術(shù)領(lǐng)域所熟知。
可由Rc和Rd代表的保護基包括胺保護基，其例子為本技術(shù)領(lǐng)域所熟知。特定的例子包括苯甲基、氨基甲酸酯(例如CBZ、Boc、Fmoc)、磷酸酯、硫代磷酸酯、甲硅烷基，并且當(dāng)Rc和Rd一同作為一個單獨的保護基時，其例子為亞胺基。
可由R、R1和R3代表的烴基，獨立地包括烷基、烯基和芳基，以及其任何組合，例如芳烷基和烷芳基，比如說苯甲基。
可由R、Ra、Rc、Rd、R1和R4-10代表的烷基包括包含多達20個碳原子，特別是1至7個碳原子且優(yōu)選1至5個碳原子的直鏈和支鏈烷基。當(dāng)該烷基為支鏈烷基時，該基團通常含有多達10個支鏈碳原子，優(yōu)選多達4個支鏈原子。在某些實施方案中，該烷基可以為環(huán)狀的，其最大環(huán)通常包含3至10個碳原子，并任選地以含有一個或多個橋環(huán)(bridging rings)為特征?？捎蒖、Ra、Rc、Rd、R1和R4-10代表的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基和環(huán)己基。
可由R、R1和R4-10代表的烯基包括C2-20并優(yōu)選C2-6烯基?？纱嬖谝粋€或多個碳-碳雙鍵。該烯基可帶有一個或多個取代基，特別是苯基取代基。烯基的例子包括乙烯基、苯乙烯基和茚基。
可由R、Rb、R1和R4-10代表的芳基可包含1個環(huán)、或者2個或多個稠環(huán)，其可以包括環(huán)烷基環(huán)、芳環(huán)或雜環(huán)?？捎蒖1、Rb和R4-10代表的芳基的例子包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂鐵基。
可由R、R1和R4-10代表的雜環(huán)基，獨立地包括芳族的、飽和的和部分不飽和的環(huán)系統(tǒng)，并可組成1個環(huán)、或者2個或多個稠環(huán)，其包括環(huán)烷基環(huán)、芳環(huán)或雜環(huán)。該雜環(huán)基將含有至少一個雜環(huán)，其中最大的雜環(huán)將通常含有3至7個環(huán)原子，其中至少一個原子為碳，且至少一個原子為N、O、S或P中的任一個。當(dāng)R、R1或R4-10中的任意一個代表或包含雜環(huán)基時，優(yōu)選通過R、R1或R4-10中的碳原子連接?？捎蒖、R1或R4-10代表的雜環(huán)基的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、三唑基和四唑基。
當(dāng)R、R1和R4-10中的任意一個為取代烴基時，該取代基的選擇不應(yīng)該對任何反應(yīng)步驟或總反應(yīng)過程的速率或選擇性產(chǎn)生不利影響。任選的取代基包括鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、巰基、?；N基、雜環(huán)基、烴基氧基(hydrocarbyloxy)、一烴基氨基或二烴基氨基(mono or di-hydrocarbylamino)、烴基硫基(hydrocarbylthio)、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰胺、磺酰基和亞磺酰氨基(sulphonamido)，其中該烴基的定義與上文R1相同?？梢源嬖谝粋€或多個取代基。含有多個取代基的R1和R4-10基團的例子包括-CF3和-C2F5。
式(1)化合物的羥基化可以通過本領(lǐng)域已知的用氫氧化物源(hydroxide source)置換鹵素基團的方法來達到。該方法優(yōu)選地包含將式(1)化合物與氫氧化物源接觸。氫氧化物源包括氫氧化物鹽，尤其是氫氧化銨或堿金屬氫氧化物，特別是氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，以及各種水介質(zhì)，例如存在以下堿性介質(zhì)的水，所述堿性介質(zhì)的例子有N-甲基吡咯烷酮(N-methylpryrrolidinone)、HMPA、Al2O3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3或KO2/18-冠醚-6，以AgNO3或Ag2O為例的銀鹽，或者以過苯甲酸為例的氧化劑。特別優(yōu)選的方法包括在以大約50℃為例的溫度下，將式(1)化合物在二甲亞砜溶劑的存在下與5摩爾當(dāng)量的KOH接觸。
或者，羥基化可以通過下列步驟完成，首先，任選地在銀鹽存在的情況下，用以醋酸酯、三氟甲磺酸酯(triflate)或硫酸酯為例的離去基團來取代鹵素，然后用氫氧化物源來取代該離去基團。特別優(yōu)選的方法包括在以大約100℃為例的溫度下，將式(1)化合物在二甲基甲酰胺溶劑和氯化四(正)丁基銨的存在下與3摩爾當(dāng)量的NaOAc接觸，分離出該乙?；衔?，并在以約0℃為例的溫度下將其在甲醇溶劑的存在下與碳酸鉀接觸。
式(2)化合物的氧化可以通過本領(lǐng)域已知的氧化醇類的氧化系統(tǒng)，特別是本領(lǐng)域已知的氧化一級醇類的氧化系統(tǒng)來達到。例子包括應(yīng)用Dess-Martin periodinane試劑和溴的氧化、Swern氧化或者各種基于金屬的氧化，例如Fetizon試劑、基于錳酸鹽的試劑和以Collins試劑為例的基于鉻酸鹽的試劑。優(yōu)選Swern氧化。當(dāng)采用Swern氧化時，優(yōu)選條件包括在低溫條件下，例如從0至-100℃，優(yōu)選-50至-80℃時，在例如二氯甲烷或二氯甲烷/THF混合物的溶劑中應(yīng)用二甲亞砜和乙二酰氯或乙二酰溴。反應(yīng)物優(yōu)選在低溫下，例如-30至-80℃時加入，然后當(dāng)所有反應(yīng)物加入后，讓反應(yīng)混合物升溫至15至20℃。
式(3)化合物與式(4)化合物的偶聯(lián)可以采用與以下文獻所述類似的條件Bull.Chem.Soc.Japan 1995，68，364-372；Tet.Lett.1992，33(49)，7525-75226；Tetrahedron 1997，53(31)10659-10670和WO01/85702。該條件優(yōu)選地包含，任選在堿存在的情況下將式(3)化合物與式(4)化合物在以THF、甲苯或環(huán)己烷或其混合物為例的烴溶劑中反應(yīng)，然后與以HCl水溶液為例的酸水溶液接觸。
可由R11和R12代表的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基包括以甲基和乙基為例的C1-6烷基，以苯基、甲苯基或萘基為例的C6-12芳基，以乙氧基為例的C1-6烷氧基和以苯氧基為例的C6-12的芳氧基。
可由X代表的陰離子包括鹵化物。
Z優(yōu)選為P(＝O)R11R12，其中R7和R8各自獨立為烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選苯基。
當(dāng)W代表OP2時，該保護基可以通過本領(lǐng)域已知的特定保護基的除去方法而除去，以形成羥基。比如，甲硅烷基保護基可以通過與以氟化四丁基銨為例的氟離子源接觸而除去。
W代表-OP2時的化合物去保護而形成的化合物的氧化，可以采用本領(lǐng)域已知的吡喃醇氧化為吡喃酮的條件，并包括“Comprehensive Organic Transformations”(R.C.Larock著，第二版(1999年)第1670頁，Wiley VCH出版)中的條件，其以引用的方式并入本文。優(yōu)選的氧化系統(tǒng)包括Ag2CO3/C鹽，特別是C鹽J2、溴或Swern。
W代表＝O時的式(5)化合物、或式(6)化合物的開環(huán)，可以采用本領(lǐng)域已知的吡喃酮開環(huán)的條件。優(yōu)選地，該環(huán)通過與以氫氧化鈉為例的堿的接觸來打開。方便的是，使用極性溶劑，例如甲醇、乙氰、四氫呋喃或其混合物。
剩余的保護基可以通過本領(lǐng)域已知的特定保護基的除去方法而除去。比如，甲硅烷基保護基可以通過與以氟化四丁基銨為例的氟離子源接觸而除去。
應(yīng)該認識到，式(2)、(3)和(5)化合物也可以被氧化(當(dāng)W代表-OH時)，或者去保護和氧化(當(dāng)W代表-O-保護基時)以生成相應(yīng)的在其中W代表＝O的化合物。
式(5)、(6)或(7)化合物的還原可以采用本領(lǐng)域已知的雙鍵還原的條件。比如，在過渡金屬或過渡金屬催化劑存在下利用氫氣的氫化，例如在VIII族金屬或金屬催化劑，特別是Ru、Rh、Pd、Ir或Pt金屬或基于金屬的催化劑的存在下利用氫氣氫化。
優(yōu)選的式(1)化合物為下式所示的化合物
其中W、P1和Y的定義如前文所述。
優(yōu)選的式(2)化合物為下式所示的化合物
其中W和P1的定義如前文所述。
優(yōu)選的式(3)化合物為下式所示的化合物
其中W和P1的定義如前文所述。
優(yōu)選的式(5)化合物為下式所示的化合物
其中R1、R2、W和P1的定義如前文所述。
優(yōu)選的式(6)化合物為下式所示的化合物
其中R1和R2的定義如前文所述。
優(yōu)選的式(7)化合物為下式所示的化合物
其中R1和R2的定義如前文所述。
式(7)化合物可以有利地轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是其鈣鹽。
式(4)化合物可以有利地由類似于以下文獻所述的方法而制備Bull.Chem.Soc.Japan 1995，68，364-372；Tet.Lett.1992，33(49)，7525-75226；Tetrahedron 199753(31)10659-10670；WO00/49014和WO01/85702。
特別優(yōu)選的式(4)化合物為下式所示的化合物
式(1)化合物可以有利地通過由酶催化的乙醛和2-鹵代乙醛的縮合反應(yīng)而制備，例如，利用美國專利第5795749號所述的方法。
當(dāng)W為OP2時的式(5)化合物和式(9)化合物為本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明由下列實施例加以闡明。
實施例1-氯內(nèi)半縮醛縮甲醇(Chlorolactol methyl acetal)((2S，4R)-2-氯甲基-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-醇)的制備，其為式(1)化合物，其中Y為Cl，P1為H，且W為-OP2，其中P2為Me。
在0.1ml硫酸存在的條件下，將粗品氯內(nèi)半縮醛(chlorolactol)(15g)溶解于甲醇(150ml)并加熱至40℃，持續(xù)加熱2小時。由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去該溶劑，產(chǎn)生深褐色流動油產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶解于DCM并用碳酸氫鈉溶液洗滌。由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去該溶劑，產(chǎn)生深褐色流動油產(chǎn)物，并通過柱色譜法(16.1g)進行純化，該產(chǎn)物包含端基差向異構(gòu)體的混合物。m/z 179、149和113；1H nmr CDCl3 3.6-3.7(m 2H)、4.1(m 1H)、1.5-1.6(m 2H)、4.0(m 1H)、1.3-1.6(m 2H)、4.9(m 1H)、3.3和3.5(s 3H)；13C nmr CDCl3 32、36、45、55和56、64、65、94。
實施例2-O-苯甲基-氯內(nèi)半縮醛縮甲醇(O-benzyl-chlorolactolmethyl acetal)((2S，4R)-4-芐氧基-2-氯甲基-6-甲氧基四氫-2H-吡喃)的制備，其為式(1)化合物，其中Y為Cl，P1為Bn，且W為-OP2，其中P2為Me。
在室溫下，將氯內(nèi)半縮醛縮甲醇(chlorolactol methyl acetal)(1g)溶解于THF(5ml)，并加入氫化鈉(0.33g 60％在礦物油中)/THF(5ml)中。將芐基溴(1.9g)逐滴加入，并將體系加熱至80℃，持續(xù)加熱2小時。將甲醇(2ml)加入，并將體系在DCM/水間進行分配，然后用水洗滌。干燥有機相，并且利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑以生成橙色流動油(2.1g)，其包含端基差向異構(gòu)體的混合物。m/z 270、238、203、132、91；1H nmr CDCl3 1.6-2.0(m 4H)、3.4和3.5(s 3H)、3.6(m 2H)、3.8(m1H)、4.0(m 1H)、4.5(m 2H)、4.7(m 1H)、7.3-7.5(m 5H)；13C nmr CDCl332和33、46、55和56、58、66、74、96和98、128-131。
實施例3-羥基-O-苯甲基-內(nèi)半縮醛縮甲醇([(2R，4R)-4-芐氧基-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基]甲醇)的制備，其為式(2)化合物，其中P1為Bn，且W為-OP2，其中P2為Me。
醋酸酯中間產(chǎn)物的制備 在充有干燥氮氣的3升的三頸圓底瓶中，將O-苯甲基-氯內(nèi)半縮醛縮甲醇(30g)加入至干燥的N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrollidinone)(756mls)。將無水四丁基銨醋酸鹽(102.57g)也加入至該溶液中。然后將該反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時。將該反應(yīng)混合物按照規(guī)律的時間間隔進行采樣，并直接由TLC(薄層色譜)和GC/MS(氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用)進行分析。
將該黑色溶液用水(150ml)稀釋，并用乙酸乙酯(3×1500ml)萃取。將合并的上層有機層進行水洗(3×1500ml)。此時該水相部分不含產(chǎn)物。然后將層分離、干燥、(Na2SO4)并在真空中除去該溶劑以生成黑色流動油(31g，95％)，其包含端基差向異構(gòu)體的混合物。1H nmrCDCl3 1.4-1.8(m 4H)、2.0-2.1(雙s，3H)、3.4和3.5(s 3H)、3.8(m 1H)、4.0(m 1H)、4.1(m 2H)、4.5(m 2H)、4.7-4.9(m 1H)、7.2-7.3(m 5H)；13C nmr CDCl3 20.8、30-35、55和56、57和64、66和68、69和72、70和71、98和99、127-128和138、170.5；m/z 293、262、221、203、156、91和43。
由該醋酸酯中間產(chǎn)物制備醇 在充有干燥氮氣的50毫升的三頸圓底瓶中，將O-苯甲基-氯內(nèi)半縮醛縮甲醇(2g)加入至含有無水碳酸鉀(1g)的無水甲醇(10ml)。將生成的懸浮液在20℃攪拌30分鐘。G.C./M.S.結(jié)果表明發(fā)生了醋酸酯至醇的完全轉(zhuǎn)化。將該固體過濾除去，并在真空中除去該溶劑以生成褐色的流動油，其包含端基差向異構(gòu)體的混合物(1.6g，93％)。1Hnmr CDCl3 1.4-1.8(m 4H)、3.4和3.5(s 3H)、3.8(m 1H)、3.9(m 1H)、4.0(m 2H)、4.5(m 2H)、4.7-4.9(m 1H)、7.2-7.3(m 5H)；13C nmr CDCl330-38、55和56、65和66、65和69、70和71、72和73、99和100、128和140；m/z 252、221、189、163、114和91。
實施例4-甲酰基-O-苯甲基-內(nèi)半縮醛縮甲醇((2S，4R)-4-芐氧基-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-甲醛(carbaldehyde))的制備，其為式(3)化合物，其中P1為Bn，且W為-OP2，其中P2為Me。
將存在于二氯甲烷(50ml)中的Dess-Martin高碘試劑(1.91g)加入到以干燥氮氣凈化的1000毫升的圓底瓶中。將該羥基-O-苯甲基-內(nèi)半縮醛縮甲醇(1.0g)溶解于二氯甲烷(50ml)，并在20℃加入至Dess-Martin高碘試劑。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。該反應(yīng)由TLC(薄層色譜)監(jiān)控。將該反應(yīng)混合物用二乙醚(500ml)稀釋，以沉淀出過剩的反應(yīng)物。將該懸浮液以10％氫氧化鈉水溶液(200ml)洗滌。將上層有機層進行水洗(250ml)。然后將該上層有機層進行分離、干燥(Na2SO4)并在真空中除去該溶劑以生成包含端基差向異構(gòu)體混合物(0.8g)的黑色流動油。
1H nmr CDCl3 1.6-1.9(m 4H)、3.3和3.5(s 3H)、3.7(m 1H)、3.8(m1H)、4.4(m 2H)、4.7-4.9(m 1H)、7.2-8.1(m 5H)、9.6-9.7(2×s，1H)。
13C nmr CDCl3 30-38、55和56、65和66、65和69、70和71、99和100、128和140、201。
m/z 250、221、189、163、143、117和91。
或者，可以進行Swern氧化，如以下實施例所闡明 將在氮氣下攪拌的，草酰氯(0.037cm3，0.44mmol)于二氯甲烷(4cm3)中形成的溶液冷卻至-78℃，并將DMSO一次性加入其中。將乙醇(100mg，0.40mmol)于二氯甲烷(1cm3)中形成的溶液加入至反應(yīng)混合物中，并將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌5分鐘。將三乙胺(0.272cm3，19.8mmol)加入其中，并將生成的溶液在-78℃下攪拌25分鐘，立即應(yīng)用，而無需分離或純化。Tlc rf 0.40乙酸乙酯∶己烷(1∶1)以2，4-二硝基苯肼染色生成橙色點。
實施例5-式(5)化合物的制備，其中P1為Bz，且W為-OP2，其中P2為Me。
式(5)化合物可以通過以下步驟制備，首先在10ml無水THF中溶解0.21g式(4)化合物，其中Z為PO(Ph)2，冷卻至-60℃，并加入0.2ml2M的六甲基二硅疊氮鈉(sodium hexamethyldisilazide)溶液。20分鐘后，在-30℃加入0.1g甲?；?O-苯甲基-內(nèi)半縮醛縮甲醇于10ml無水THF中形成的溶液。將該反應(yīng)混合物維持在此溫度8小時，并由tlc進行監(jiān)控。令該反應(yīng)混合物緩慢升溫至20℃。加入冰醋酸(5ml)以使該反應(yīng)猝滅。將水(5ml)也加入該混合物中。然后在真空中除去該溶劑，并用甲苯(15ml)和水(15ml)重構(gòu)(reconstitute)。分離上層有機層，并用乙酸乙酯(15ml)洗滌水層。將合并的有機相進行干燥，并在真空下除去該溶劑以生成含有異構(gòu)體混合物的油，該油可以通過色譜進行純化。
實施例5a，R為
其中R1代表氫、保護基或C1-6烷基；且R2代表-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基團。
實施例5b，R為
其中R3代表-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基團。
實施例5c，R為
其中R4代表4-氟苯基；且R5代表C1-6烷基，并且更優(yōu)選環(huán)丙基。
實施例5d，R為
其中R6代表4-氟苯基；且R7代表C1-6烷基，并且更優(yōu)選異丙基。
實施例5e，R為
其中R8代表甲基四唑基；R9代表4-氟苯基；且R10代表4-氟苯基。
實施例6-式(5)化合物的制備，其中P1為H，且W為-OP2，其中P2為Me。
取代-乙烯基-OH-內(nèi)半縮醛縮甲醇可以通過將實施例5(a-e)中的取代-乙烯基-O-苯甲基-內(nèi)半縮醛縮甲醇與TMSI反應(yīng)而制備。
實施例7-式(5)化合物的制備，其中P1為H，且W為-OP2，其中P2為H。
取代-乙烯基-OH-內(nèi)半縮醛可以通過在甲醇中將實施例6(a-e)中的取代-乙烯基-OH-內(nèi)半縮醛縮甲醇用0.1N的HCl處理而制備。
實施例8-內(nèi)酯的制備，其為式(6)化合物，其中P1為H 內(nèi)酯可以通過將存在于二氯甲烷(0.5ml)中的實施例7(a-e)中的取代-乙烯基-OH-內(nèi)半縮醛(35mg，0.065mmol)加入到Dess-Marin高碘試劑(30mg，0.07mmol)，并在室溫下攪拌2.5小時而制備。將該反應(yīng)在1M的氫氧化鈉和二乙醚中進行分配。分離不同相，并在真空中減小有機相體積，以生成粗產(chǎn)物油。
實施例9-羥基酸的制備(內(nèi)酯的水解)，其為式(7)化合物 可以通過以下步驟將實施例8(a-e)中的內(nèi)酯(1.1g)進行開環(huán)，即將其溶解于乙醇(10ml)、加入水(2ml)和Ca(OH)2(0.15g)，并將該懸浮液加熱至60℃并維持3小時。在令混合物緩慢降溫至室溫之前，再加入10ml溫水。將生成的沉淀進行過濾和干燥，以生成該羥基酸的鈣鹽。該物質(zhì)通過混合熔點、NMR和質(zhì)譜分析，與可靠試樣相同。
權(quán)利要求
1.一種制備式(7)化合物的方法
其中，R為任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；條件是R不為式(a)化合物
其中，
Ra代表烷基，例如C1-6烷基，并且優(yōu)選異丙基；
Rb代表芳基，優(yōu)選4-氟苯基；
Rc代表氫、保護基或烷基，例如C1-6烷基，并且優(yōu)選甲基；且
Rd代表氫、保護基或SO2Re基，其中Re為烷基，例如C1-6烷基，并且優(yōu)選甲基，
該方法包括
a)羥基化式(1)化合物
以生成式(2)化合物
在式(1)中，Y代表鹵基，優(yōu)選Cl或Br；P1代表氫或保護基，且W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護基，
b)氧化式(2)化合物以生成式(3)化合物
c)將式(3)化合物與式(4)化合物
偶聯(lián)，以生成式(5)化合物
在式(4)中，Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X為陰離子，且R11和R12各自獨立為烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選苯基，
d)當(dāng)W代表-OP2時，除去任何的P2保護基，并氧化式(5)化合物以生成式(6)化合物
和
e)使W代表＝O時的式(5)化合物，或者使式(6)化合物開環(huán)，除去任何的P1保護基，并任選地除去任何附加保護基以生成式(7)化合物。
2.一種制備式(7)化合物的方法
其中
R是選自下列的基團
且其中
R1代表氫、保護基或任選取代的烴基；優(yōu)選烷基，例如C1-6烷基；
R2代表任選取代的?；?，優(yōu)選烷酰基，例如C1-8烷酰基，并且優(yōu)選-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基團；
R3代表任選取代的酰基，優(yōu)選烷酰基，例如C1-8烷?；?，并且優(yōu)選-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基團；
R4代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基；
R5代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的烷基，例如C1-6烷基，更優(yōu)選環(huán)丙基；
R6代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基；
R7代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的烷基，例如C1-6烷基，更優(yōu)選異丙基；
R8代表任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，優(yōu)選為任選取代的芳基或任選取代的芳香雜環(huán)基，更優(yōu)選為甲基四唑基；
R9代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基；
R10代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基，
該方法包括
a)羥基化式(1)化合物
以生成式(2)化合物
式(1)中，Y代表鹵基，優(yōu)選Cl或Br；P1代表氫或保護基，且W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護基，
b)氧化式(2)化合物以生成式(3)化合物
c)將式(3)化合物與式(4)化合物
偶聯(lián)，以生成式(5)化合物
式(4)中，Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X為陰離子，且R11和R12各自獨立為烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選苯基，
d)當(dāng)W代表-OP2時，除去任何的P2保護基，并氧化式(5)化合物以生成式(6)化合物
和
e)使W代表＝O時的式(5)化合物，或者使式(6)化合物開環(huán)、除去任何的P1保護基，并任選地除去任何附加保護基以生成式(7)化合物。
3.一種制備式(8)化合物的方法，其中
(i)將根據(jù)權(quán)利要求1或2制備的式(7)化合物氫化，以生成式(8)化合物，或者
(ii)將根據(jù)權(quán)利要求1或2中步驟(a)至(c)或(a)至(d)制備的式(5)化合物或式(6)化合物氫化，以生成式(9)化合物或式(10)化合物
然后，當(dāng)W代表-OP2時，除去任何的P2保護基并氧化式(9)化合物以生成式(10)化合物；并且將W代表＝O時的式(9)化合物，或者將式(10)化合物開環(huán)，除去任何的P1保護基，并任選地除去任何附加保護基，以生成式(8)化合物。
4.一種制備式(5)化合物的方法
該方法包括將式(3)化合物
與式(4)化合物
偶聯(lián)，其中，
R為任選取代的烴基，或任選取代的雜環(huán)基；
Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X為陰離子，且R11和R12各自獨立為烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選苯基；
P2代表氫或保護基；且
W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護基；
條件是R不為式(a)化合物
其中，
Ra代表烷基，例如C1-6烷基，并且優(yōu)選異丙基；
Rb代表芳基，優(yōu)選4-氟苯基；
Rc代表氫、保護基或烷基，例如C1-6烷基，并且優(yōu)選甲基；且
Rd代表氫、保護基或SO2Re基，其中Re為烷基，例如C1-6烷基，并且優(yōu)選甲基。
5.一種制備式(5)化合物的方法
該方法包括將式(3)化合物
與式(4)化合物
偶聯(lián)，其中，
R是選自下列的基團
且其中
R1代表氫、保護基或任選取代的烴基；優(yōu)選烷基，例如C1-6烷基；
R2代表任選取代的?；?，優(yōu)選烷?；?，例如C1-8烷酰基，并且優(yōu)選-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基團；
R3代表任選取代的?；?，優(yōu)選烷?；?，例如C1-8烷?；?，并且優(yōu)選-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基團；
R4代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基；
R5代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的烷基，例如C1-6烷基，更優(yōu)選環(huán)丙基；
R6代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基；
R7代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的烷基，例如C1-6烷基，更優(yōu)選異丙基；
R8代表任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，優(yōu)選為任選取代的芳基或任選取代的芳香雜環(huán)基，更優(yōu)選為甲基四唑基；
R9代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基；
R10代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基，
Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X為陰離子，并且R11和R12各自獨立為烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選苯基；
P2代表氫或保護基；且
W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護基。
6.一種式(5)化合物或式(9)化合物
其中，R為任選取代的烴基，或任選取代的雜環(huán)基；
Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X為陰離子，并且R11和R12各自獨立為烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選苯基；
P2代表氫或保護基；且
W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護基；
條件是R不為式(a)化合物
其中，
Ra代表烷基，例如C1-6烷基，并且優(yōu)選異丙基；
Rb代表芳基，優(yōu)選4-氟苯基；
Rc代表氫、保護基或烷基，例如C1-6烷基，并且優(yōu)選甲基；且
Rd代表氫、保護基或SO2Re基，其中Re為烷基，例如C1-6烷基，并且優(yōu)選甲基。
7.一種式(5)化合物或式(9)化合物
其中，R為選自下列的基團
且其中
R1代表氫、保護基或任選取代的烴基；優(yōu)選烷基，例如C1-6烷基；
R2代表任選取代的?；瑑?yōu)選烷?；鏑1-8烷?；⑶覂?yōu)選-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基團；
R3代表任選取代的?；?，優(yōu)選烷酰基，例如C1-8烷?；⑶覂?yōu)選-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基團；
R4代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基；
R5代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的烷基，例如C1-6烷基，更優(yōu)選環(huán)丙基；
R6代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基；
R7代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的烷基，例如C1-6烷基，更優(yōu)選異丙基；
R8代表任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，優(yōu)選為任選取代的芳基或任選取代的芳香雜環(huán)基，更優(yōu)選為甲基四唑基；
R9代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基；
R10代表任選取代的烴基，優(yōu)選為任選取代的芳基，更優(yōu)選4-氟苯基；
Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X為陰離子，并且R11和R12各自獨立為烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選苯基；
P2代表氫或保護基；且
W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護基。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備式(7)化合物的方法，其中R為任選取代的烴基，或任選取代的雜環(huán)基；條件是R不為式(a)化合物，其中Ra代表烷基，例如C1-16烷基，并且優(yōu)選異丙基；Rb代表芳基，優(yōu)選4-氟苯基；Rc代表氫、保護基或烷基，例如C1-16烷基，并且優(yōu)選甲基；且Rd代表氫、保護基或SO2Re基，其中Re為烷基，例如C1-16烷基，并且優(yōu)選甲基。
文檔編號C07D257/04GK101133010SQ200580047969
公開日2008年2月27日 申請日期2005年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月16日
發(fā)明者D·J·穆迪, J·W·維芬 申請人:Npil藥品(英國)有限公司