專利名稱：可用于制備他汀類藥物尤其是羅蘇伐他汀的方法和中間體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于制備他汀類藥物(statins)，尤其是羅蘇伐他汀的方法和中間體化合物。
本發(fā)明提供了一種制備式(7)化合物的方法 其中R1代表烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選異丙基；R2代表芳基，優(yōu)選為4-氟苯基；R3代表氫、保護(hù)基團(tuán)或烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；R4代表氫、保護(hù)基團(tuán)或SO2R5，其中R5為烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；該方法包括a)羥基化如下的式(1)化合物 其中Y代表鹵素，優(yōu)選為Cl或Br；P1代表氫或保護(hù)基團(tuán)；W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護(hù)基團(tuán)，得到式(2)化合物 b)氧化式(2)化合物得到式(3)化合物
c)將式(3)化合物與式(4)化合物偶合 其中R3代表保護(hù)基團(tuán)或烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；R4代表保護(hù)基團(tuán)或SO2R5，其中R5是烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；R6代表(PR7R8)+X-或P(＝O)R7R8，其中X為陰離子，R7和R8各自獨(dú)立地代表烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選為苯基，得到式(5)化合物 其中R3代表保護(hù)基團(tuán)或烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；R4代表保護(hù)基團(tuán)或SO2R5，其中R5是烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基，d)當(dāng)W代表-OP2時(shí)，除去所有P2保護(hù)基團(tuán)，并且氧化式(5)化合物以得到式(6)化合物 以及e)讓W(xué)為＝O的式(5)化合物或者式(6)化合物開環(huán)，除去所有P1保護(hù)基團(tuán)，任選地除去所有額外的保護(hù)基團(tuán)以得到式(7)化合物。
在步驟(e)中，所有P1保護(hù)基團(tuán)和額外的保護(hù)基團(tuán)可以在式(5)或式(6)化合物開環(huán)前、開環(huán)期間或開環(huán)之后，分別或一起除去。
優(yōu)選地，在步驟(a)到(c)中，式(1)、(2)、(3)和(5)化合物中的W為OP2。
可被P1和P2所代表的保護(hù)基團(tuán)包括醇類保護(hù)基團(tuán)，其實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。特別的例子包括四氫吡喃基、芐基和甲基，及其任選被取代的變體。取代基可以有利地用于讓保護(hù)基團(tuán)的引入和除去更容易。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是甲硅烷基團(tuán)，例如三芳基甲硅烷基團(tuán)，特別是三烷基甲硅烷基團(tuán)。特別優(yōu)選的例子是三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
可被P1和P2所代表的保護(hù)基團(tuán)可以相同或不同。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)P1和P2不同時(shí)，有利的是可選擇性地僅除去P1或P2。優(yōu)選地，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)P1和P2不同時(shí)，P1為四氫吡喃基、芐基或甲硅烷基，P2為甲基。更優(yōu)選地，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)P1和P2不同時(shí)，P1為芐基或甲硅烷基，P2為甲基。
可被R3和R4所代表的保護(hù)基團(tuán)包括胺類保護(hù)基團(tuán)，其實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。特別的例子包括芐基、氨基甲酸酯(例如CBZ、Boc、Fmoc)、磷酸酯、硫代磷酸酯、甲硅烷基等，當(dāng)R3和R4并為一個(gè)保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可以是亞胺基。
式(1)化合物的羥基化可以通過(guò)本領(lǐng)域已知方法，用氫氧化物源替換鹵素基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選地，該方法包括將式(1)化合物與氫氧化物源相接觸。氫氧化物源包括氫氧化物鹽類(特別是銨或堿金屬氫氧化物，尤其是氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)，和各種水性介質(zhì)例如水在堿性介質(zhì)(例如N-甲基吡咯烷二酮、HMPA、Al2O3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3或KO2/18-冠-6)，銀鹽(例如AgNO3或Ag2O)，或者氧化劑(例如過(guò)苯甲酸)存在下。一個(gè)特別優(yōu)選的方法包括在溫度為例如約50℃下，在二甲亞砜溶劑存在下，將式(1)化合物與5摩爾當(dāng)量的KOH相接觸。
或者，羥基化也能夠通過(guò)以下方法實(shí)現(xiàn)首先，任選在銀鹽存在下用離去基團(tuán)，例如醋酸酯、三氟甲基磺酸酯(triflate)或硫酸酯，置換鹵素基團(tuán)，然后再用氫氧化物源置換離去基團(tuán)。特別優(yōu)選的方法包括如下步驟在溫度為例如約100℃下在二甲基甲酰胺溶劑和氯化四正丁基銨存在下將式(1)化合物與3摩爾當(dāng)量的NaOAc相接觸，分離乙?；衔铮⑶以跍囟葹槔?℃下，在甲醇溶劑存在下與碳酸鉀相接觸。
式(2)化合物的氧化反應(yīng)可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的氧化醇類的氧化系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，特別是那些已知的氧化伯醇的氧化系統(tǒng)。例子包括使用Dess-Martinperiodinane、溴的氧化反應(yīng)、Swern氧化反應(yīng)，或者使用各種金屬基氧化劑，例如Fetizon試劑，錳酸鹽基試劑和鉻酸鹽基試劑，例如Collins試劑。優(yōu)選Swern氧化反應(yīng)。當(dāng)使用Swern氧化反應(yīng)時(shí)，優(yōu)選的反應(yīng)條件包括在降低的溫度下(例如0至-100℃，優(yōu)選-50至-80℃)在溶劑例如二氯甲烷或二氯甲烷/THF中使用二甲亞砜和乙二酰氯或溴。優(yōu)選地，試劑在降低的溫度下(例如-30至-80℃)加入，一旦所有試劑都加入以后，反應(yīng)混合物可以熱至15至20℃。
或者，式(3)化合物也可以通過(guò)例如使用二甲亞砜和酸受體處理式(1)化合物直接得到。
式(3)化合物與式(4)化合物偶合反應(yīng)可以使用與WO01/85702中給出的相應(yīng)的偶合式(4)化合物相似條件。或者，也可以使用在烴類溶劑如甲苯、環(huán)己烷或其混合物中回流式(3)和式(4)化合物，然后再與含水酸例如HCl水溶液相接觸的條件。
可由R7和R8代表的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基包括C1-6烷基，例如甲基和乙基；C6-12芳基，例如苯基、甲苯基或萘基；C1-6烷氧基，例如乙氧基；以及C6-12芳氧基，例如苯氧基。
可由X代表的陰離子包括鹵離子。
R6優(yōu)選為P(＝O)R7R8，其中R7和R8各自獨(dú)立地代表烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選為苯基。
當(dāng)W代表OP2時(shí)，保護(hù)基團(tuán)可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的除去保護(hù)基團(tuán)的方法除去形成羥基。例如，甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)的除去可以通過(guò)與氟化物離子源(例如氟化四丁基銨)相接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)。
通過(guò)去保護(hù)其中W代表-OP2的化合物所形成的化合物的氧化反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域公知的將吡喃醇類氧化成吡喃酮類的條件，并且包括披露在“Comprehensive Organic Transformations”R.C.Larock，2ndEd(1999)p1670，Wiley VCH出版，中的反應(yīng)條件，該文獻(xiàn)通過(guò)援引并入本文。優(yōu)選的氧化系統(tǒng)包括Ag2CO3/Celite(特別是Celite J2)、溴或Swern。
當(dāng)W代表＝O時(shí)的式(5)化合物或式(6)化合物的開環(huán)反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域公知的吡喃酮開環(huán)反應(yīng)的條件。優(yōu)選地，通過(guò)與堿例如氫氧化鈉或氧化鈣接觸來(lái)打開環(huán)。通常使用極性溶劑，例如甲醇、乙腈、四氫呋喃或者它們的混合物。
剩余的保護(hù)基團(tuán)可以使用本領(lǐng)域公知的除去給定保護(hù)基團(tuán)的方法除去。例如，甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)的除去可以通過(guò)與氟化合物離子源例如氟化四丁基銨相接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)，并且芐基可以通過(guò)用TMSI處理或者在選擇性氫化反應(yīng)條件下除去。
還應(yīng)認(rèn)識(shí)到式(2)、(3)和(5)的化合物也可以通過(guò)氧化反應(yīng)(當(dāng)W代表-OH時(shí))或通過(guò)去保護(hù)和氧化反應(yīng)(當(dāng)W代表-O-保護(hù)基團(tuán)時(shí))來(lái)形成相應(yīng)的化合物(其中W為＝O)。
優(yōu)選的式(1)化合物為下式化合物 其中W、P1和Y如前所述。
優(yōu)選的式(2)化合物為下式化合物 其中W和P1如前所述。
優(yōu)選的式(3)化合物為下式化合物 其中W和P1如前所述。
優(yōu)選的式(5)化合物為下式化合物 其中R1、R2、W和P1如前所述。
優(yōu)選的式(6)化合物為下式化合物 其中R1和R2如前所述。
優(yōu)選的式(7)化合物具有下式 其中R1和R2如前所述。
式(7)化合物可有利地轉(zhuǎn)化成藥物學(xué)上可接受的鹽，特別是它們的鈣鹽(例如WO01/60804)。
式(4)化合物可有利地通過(guò)WO00/49014和WO01/85702中的方法來(lái)制備。特別優(yōu)選的式(4)化合物為下式化合物 式(1)化合物可有利地通過(guò)乙醛和2-鹵化乙醛的酶催化縮合反應(yīng)來(lái)制備，例如使用美國(guó)專利No.5795749中的方法。
式(2)和式(3)化合物以及當(dāng)W為OP2的式(5)化合物形成本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明通過(guò)如下實(shí)施例加以舉例說(shuō)明。
實(shí)施例1制備氯代內(nèi)半縮醛甲縮醛(chlorolactol methyl acetal)((2S，4R)-2-(氯甲基)-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-4醇)，式(1)化合物，其中Y＝Cl，P1＝H，并且W＝-OP2，其中P2＝Me。
將粗制氯代內(nèi)半縮醛(chlorolactol)(15g)溶解于甲醇(150ml)中，并且在0.1ml硫酸存在下，加熱至40℃ 2小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到暗褐色的流動(dòng)油狀產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于DCM中，用碳酸氫鈉溶液洗滌。再通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到暗褐色的流動(dòng)油狀產(chǎn)物。該產(chǎn)物用柱色譜純化(16.1g)含有端基異構(gòu)體的混合物。
m/z 179，149和113；1Hnmr CDCl33.6-3.7(m 2H)，4.1(m 1H)，1.5-1.6(m 2H)，4.0(m 1H)，1.3-1.6(m 2H)，4.9(m 1H)，3.3&3.5(s 3H)；13CnmrCDCl332，36，45，55&56，64，65，94。
實(shí)施例2制備O-芐基-氯代內(nèi)半縮醛甲縮醛((2S，4R)-4-(芐氧基)-2-(氯甲基)-6-甲氧基四氫-2H-吡喃)，式(1)化合物，其中Y＝Cl，P1＝Bn，并且W＝-OP2，其中P2＝Me。
將氯代內(nèi)半縮醛甲縮醛(1g)溶于THF(5ml)中，并于室溫加至在THF(5ml)中的氫化鈉(0.33g 60％在礦物油中)中。逐滴加入芐基溴(1.9g)并整體加熱至80℃ 2小時(shí)。加入甲醇(2ml)，并且整體在DCM/水之間分配，然后用水洗滌。干燥有機(jī)相，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到橙色流動(dòng)油狀物(2.1g)，含有端基異構(gòu)體的混合物。
m/z 270；238；203；132；91；1Hnmr CDCl31.6-2.0(m 4H)，3.4&3.5(s 3H)，3.6(m 2H)，3.8(m 1H)，4.0(m 1H)，4.5(m 2H)，4.7(m 1H)，7.3-7.5(m 5H)；13CnmrCDCl332&33，46，55&56，58，66，74，96&98，128-131。
實(shí)施例3 制備羥基-O-芐基內(nèi)半縮醛甲縮醛([(2R，4R)-4-(芐氧基)-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2基]甲醇)，式(2)化合物，其中P1＝Bn，并且W＝-OP2，其中P2＝Me。
乙酸酯中間體的制備在用干燥的氮?dú)獯迪催^(guò)的3L的圓底三頸瓶中把O-芐基-氯代內(nèi)半縮醛甲縮醛(30g)加向干燥的N-甲基吡咯烷酮(756ml)中。再將無(wú)水乙酸四丁基銨(102.57g)加入該溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至100℃24小時(shí)。按照常規(guī)的時(shí)間間隔對(duì)反應(yīng)混合物取樣，并通過(guò)薄層層析法(TLC)和氣相色譜-質(zhì)譜(GC/MS)法對(duì)樣品直接進(jìn)行分析。
用水(150ml)稀釋黑色的溶液，并且用乙酸乙酯(3×1500ml)萃取。隨后用水(3×1500ml)洗滌合并的上層有機(jī)層。在此處顯示水相部分不含有產(chǎn)品。隨后進(jìn)行相分離，干燥(Na2SO4)，在真空下除去溶劑，得到含有端基異構(gòu)體混合物的黑色流動(dòng)油狀物(31g，95％)。
1Hnmr CDCl31.4-1.8(m 4H)，2.0-2.1(duplicate s，3H)，3.4&3.5(s 3H)，3.8(m 1H)，4.0(m 1H)，4.1(m 2H)，4.5(m 2H)，4.7-4.9(m 1H)，7.2-7.3(m 5H)；13C nmr CDCl320.8；30-35；55&56；57&64，66&68；69&72；70&71；98&99；127-128&138；170.5；m/z 293，262，221，203，156，91和43。
從乙酸酯中間體制備醇在用干燥的氮?dú)獯迪催^(guò)的50ml圓底三頸瓶中把O-芐基-氯代內(nèi)半縮醛甲縮醛乙酸酯(2g)加向含有無(wú)水碳酸鉀(1g)的干燥甲醇(10ml)中。將得到的懸浮液在20℃下攪拌30分鐘。氣相色譜-質(zhì)譜(GC/MS)法分析表明乙酸酯完全轉(zhuǎn)化成醇。濾出固體，在真空中除去溶劑得到包含端基異構(gòu)體混合物的褐色流動(dòng)油狀物(1.6g，93％)。
1Hnmr CDCl31.4-1.8(m 4H)，3.4&3.5(s 3H)，3.8(m 1H)，3.9(m 1H)，4.0(m 2H)，4.5(m 2H)，4.7-4.9(m 1H)，7.2-7.3(m，5H)；13C nmr CDCl330-38；55&56；65&66；65&69；70&71；72&73；99&100；128&140；m/z 252，221，189，163，114和91。
實(shí)施例4制備甲?；?O-芐基-內(nèi)半縮醛甲縮醛(2S，4R)-4-(芐氧基)-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-甲醛)，式(3)化合物，其中P1＝Bn，并且W＝-OP2，其中P2＝Me。
向用干燥的氮?dú)獯祾哌^(guò)的1000ml圓底瓶中加入在二氯甲烷(50ml)中的Dess-Martin periodinane試劑(1.91g)。將羥基-O-芐基-內(nèi)半縮醛甲縮醛(1.0g)溶于二氯甲烷(50ml)中，并且在20℃下加至Dess-Martin periodinane試劑中。隨后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)通過(guò)薄層層析法監(jiān)測(cè)。隨后使用二乙醚(500ml)稀釋反應(yīng)混合物以沉淀多余的試劑。使用10％的氫氧化鈉(200ml)水溶液洗滌懸浮液。隨后用水(250ml)洗滌上層有機(jī)層，將上層的有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶劑得到端基異構(gòu)體混合物形式的黑色流動(dòng)油狀物(0.8g)。
1Hnmr CDCl31.6-1.9(m 4H)，3.3&3.5(s 3H)，3.7(m 1H)，3.8(m 1H)，4.4(m 2H)，4.7-4.9(m 1H)，7.2-8.1(m 5H)，9.6-9.7(2×s，1H)。
13Cnmr CDCl330-38；55&56；65&66；65&69；70&71；99&100；128&140；201。
m/z 250，221，189，163，143，117和91。
或者，可以如下實(shí)施例所示進(jìn)行Swern氧化反應(yīng)將在氮?dú)獯嬖谙碌囊叶Ｂ?0.037cm3，0.44mmol)的二氯甲烷(4cm3)攪拌溶液冷卻至-78℃并一次性加入DMSO。將實(shí)施例3所得的醇(100mg，0.40mmol)的二氯甲烷(1cm3)溶液加入反應(yīng)混合物中，并將反應(yīng)混合物置于-78℃下攪拌5分鐘。加入三乙胺(0.272cm3，19.8mmol)，并將所得溶液在-78℃下攪拌25分鐘，不經(jīng)分離或純化立即使用。薄層層析rf0.40乙酸乙酯∶己烷(1∶1)，用2，4-二硝基苯肼染色呈桔色斑點(diǎn)。
實(shí)施例5制備嘧啶基-乙烯基-O-芐基-內(nèi)半縮醛甲縮醛，式(5)化合物，其中R1＝iPr，R2＝4-FC6H4，R3＝Me，R4＝SO2Me，P1＝Bz，并且W＝-OP2，其中P2＝Me。
首先將0.21g的式(4)化合物(其中R3＝Me，R4＝SO2Me，R6＝PO(Ph)2)溶于10ml干燥的THF中，冷卻至-60℃并且加入0.2ml的2M的六甲基二硅疊氮化鈉，獲得嘧啶基-乙烯基-O-芐基內(nèi)半縮醛甲縮醛。20分鐘后，在-30℃下加入0.1g甲酰基-O-芐基-內(nèi)半縮醛甲縮醛在10ml干燥THF中的溶液。隨后反應(yīng)混合物在該溫度下保持8小時(shí)，并且通過(guò)薄層層析監(jiān)測(cè)反應(yīng)。讓反應(yīng)混合物緩慢升溫至20℃。然后加入冰醋酸(5ml)終止反應(yīng)，再向混合物中加入水(5ml)。隨后在真空條件下除去溶劑，并用甲苯(15ml)和水(15ml)重新組成系統(tǒng)。將上層有機(jī)層分離，水層用乙酸乙酯(15ml)洗滌。隨后干燥合并的有機(jī)層，并在真空下除去溶劑得含有異構(gòu)體混合物的油狀物，其能夠用層析法進(jìn)行純化。所需產(chǎn)物具有預(yù)計(jì)的NMR值。
1Hnmr CDCl31.2(d，6H)，1.6-1.9(m4H)，3.3(s 3H)，3.4(s 3H)，3.2&3.5(2×s，3H)，3.7(m 1H)，3.8(m 1H)，4.2(m 1H)，4.4(m 2H)，4.7-4.9(m 1H)，5.35(dd，1H)，5.85-6.7(d，1H)，7.1-8.1(m，9H)。
實(shí)施例6制備嘧啶基-乙烯基-OH-內(nèi)半縮醛甲縮醛(羅蘇伐他汀內(nèi)半縮醛-OMe)，式(5)化合物，其中R1＝iPr，R2＝4-FC6H4，R3＝Me，R4＝SO2Me，P1＝H，并且W＝-OP2，其中P2＝Me。
通過(guò)嘧啶基-乙烯基-O-芐基-內(nèi)半縮醛甲縮醛與TMSI反應(yīng)可以得到嘧啶基-乙烯基-OH-內(nèi)半縮醛甲縮醛。
實(shí)施例7制備嘧啶基-乙烯基-羥基-內(nèi)半縮醛(羅蘇伐他汀內(nèi)半縮醛)，式(5)化合物，其中R1＝iPr，R2＝4-FC6H4，R3＝Me，R4＝SO2Me，P1＝H，并且W＝-OP2，其中P2＝H在甲醇中，用0.1N HCl處理嘧啶基-乙烯基-OH-內(nèi)半縮醛甲縮醛可以得到嘧啶基-乙烯基-OH-內(nèi)半縮醛。
實(shí)施例8制備內(nèi)酯，式(6)化合物，其中R1＝iPr，R2＝4-FC6H4，R3＝Me，R4＝SO2Me，P1＝H將嘧啶基-乙烯基-OH-內(nèi)半縮醛(35mg，0.065mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入Dess-Martin periodinane(30mg，0.07mmol)中，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)物在1M氫氧化鈉和乙醚之間分配，將各相分離，真空減少有機(jī)相體積得到粗制油狀產(chǎn)品。
實(shí)施例9制備羅蘇伐他汀(水解內(nèi)酯)，式(7)化合物，其中R1＝iPr，R2＝4-FC6H4，R3＝Me，R4＝SO2Me將內(nèi)酯(1.1g)溶于乙醇(10ml)中。加入水(2ml)和Ca(OH)2(0.15g)，將懸浮液加熱至60℃保持3小時(shí)。再加入10ml熱水，然后將混合物緩慢冷卻至室溫。過(guò)濾所形成的沉淀物，并干燥，得到羅蘇伐他汀的鈣鹽。所得到的產(chǎn)品的混合熔點(diǎn)、NMR值和質(zhì)譜分析與標(biāo)準(zhǔn)樣品一致。
權(quán)利要求
1.一種制備式(7)化合物的方法 其中R1代表烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為異丙基；R2代表芳基，優(yōu)選為4-氟苯基；R3代表氫、保護(hù)基團(tuán)或烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；并且R4代表氫、保護(hù)基團(tuán)或SO2R5，其中R5是烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；該方法包括a)羥基化如下的式(1)化合物 其中Y代表鹵素，優(yōu)選為Cl或Br；P1代表氫或保護(hù)基團(tuán)；W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護(hù)基團(tuán)，得到式(2)化合物 b)氧化式(2)化合物得到式(3)化合物 c)將式(3)化合物與式(4)化合物偶合 其中R3代表保護(hù)基團(tuán)或烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；R4代表保護(hù)基團(tuán)或SO2R5，其中R5為烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；R6代表(PR7R8)+X-或P(＝O)R7R8，其中X為陰離子R7和R8各自獨(dú)立地代表烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選為苯基，以得到式(5)化合物 其中R3代表保護(hù)基團(tuán)或烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；R4代表保護(hù)基團(tuán)或SO2R5，其中R5為烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基，d)當(dāng)W代表-OP2時(shí)，除去所有P2保護(hù)基團(tuán)，并且氧化式(5)化合物以得到式(6)化合物 以及e)讓W(xué)為＝O的式(5)化合物或者式(6)化合物開環(huán)，除去所有P1保護(hù)基團(tuán)，任選地除去所有額外的保護(hù)基團(tuán)以得到式(7)化合物。
2.一種制備式(2)化合物的方法 羥基化式(1)化合物 其中Y代表鹵素，優(yōu)選為Cl或Br；P1代表氫或保護(hù)基團(tuán)；W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護(hù)基團(tuán)。
3.一種制備式(3)化合物的方法 包括氧化式(2)化合物 其中P1代表氫或保護(hù)基團(tuán)；W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護(hù)基團(tuán)。
4.一種制備式(5)化合物的方法 包括將式(3)化合物 與式(4)化合物相偶合 其中R1代表烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為異丙基；R2代表芳基，優(yōu)選為4-氟苯基；R3代表保護(hù)基團(tuán)或烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；R4代表保護(hù)基團(tuán)或SO2R5，其中R5是烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；并且R6代表(PR7R8)+X-或P(＝O)R7R8，其中X為陰離子，R7和R8各自獨(dú)立地代表烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，優(yōu)選為苯基；P1代表氫或保護(hù)基團(tuán)；并且W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護(hù)基團(tuán)。
5.式(5)化合物 其中R1代表烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為異丙基；R2代表芳基，優(yōu)選為4-氟苯基；R3代表氫、保護(hù)基團(tuán)或烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；R4代表保護(hù)基團(tuán)或SO2R5，其中R5是烷基，例如C1-6烷基，優(yōu)選為甲基；P1代表氫或保護(hù)基團(tuán)；并且W代表＝O或-OP2，其中P2代表氫或保護(hù)基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備式(7)化合物的方法式(7)化合物中R
文檔編號(hào)C07D309/30GK101022807SQ200580009682
公開日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2005年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者D·J·穆迪, J·W·威芬 申請(qǐng)人:艾夫西亞藥品有限公司